Giderek Büyüyen Sorun: BCG Yokluğu Alternatif İntravezikal Tedaviler. Dr. N. Aydın Mungan, Ph.D. ZBEÜ Tıp Fakültesi Üroloji A.D.

Ebat: px

Şu sayfadan göstermeyi başlat:

Download "Giderek Büyüyen Sorun: BCG Yokluğu Alternatif İntravezikal Tedaviler. Dr. N. Aydın Mungan, Ph.D. ZBEÜ Tıp Fakültesi Üroloji A.D."

Bulut Akburç
4 yıl önce
İzleme sayısı:

1 Giderek Büyüyen Sorun: BCG Yokluğu Alternatif İntravezikal Tedaviler Dr. N. Aydın Mungan, Ph.D. ZBEÜ Tıp Fakültesi Üroloji A.D.

2 Neden BCG Bulunmasında Sorun Var? 2011: Toronto, Sanofi Pasteur, sudaki mantar ürünlere hasar verdi FDA incelemesi: Geçici olarak fabrika kapatıldı 2012: Kuzey Amerika ve Avrupa daki ana tedarikçi Merck& Co. talebi karşılayamadı 2016:Sanofi Pasteur, uzun süreli ürün temin edemeyeceğini bildirdi 2017: Sanofi Pasteur ABD de BCG üretimini durdurdu, sadece Kanada ya ürün temin etmeye başladı

3 Neden BCG Bulunmasında Sorun Var? 2018: Fransa ve İngiltere nin stokları sadece 2018 in sonuna kadar yetiyor Üretim süreci çok yavaş Albert Calmette ve Camille Guérin tbc için aşı üretimine 1908 de başladı 110 yıldır üretim sürecini hızlandıracak bir yöntem henüz geliştirilemedi

4 Mach 2015 June 2016 Novamber 2018

5 Sonuç: BCG Düzenli Bulunmuyor?

6 BCG Suşları Arasında Fark Var mı?

Increased survival vs control % BCG Doz Cevabı ve Suşlar 60 40 Pasteur

7 Increased survival vs control % BCG Doz Cevabı ve Suşlar Pasteur Tice Glaxo Over all BCG colony forming units

8 BCG kararı aldık ama elimizde az sayıda BCG var. Kullanalım mı?

9 EORTC-GU ve CUETO çalışmaları 1/3 doza kadar etkinlik farkı yok, multifokal tümörlerde tam doz öneriliyor EAU Guidelines 2018 ¼ ve daha az dozlar önerilmiyor

10 Kısıtlı BCG Varlığında Pratik Doz Azaltımı BCG de CFU hesabı: 1/3 e azaltmak zor Hazırlarsanız bekletemezsiniz Her vial hazırlandıktan sonra 3 hastaya aynı anda verilmelidir

11 Kısıtlı BCG Varlığında Re-TUR endikasyonunu geniş tut Doz azaltımı: 1/3=1/1 MMC veya EPI ile dönüşümlü ver

12 Elinizde Kısıtlı Sayıda BCG Var ama Hasta Yüksek Risk Grubu

13 Kısıtlı BCG Varlığında Azalan Rezervlerde BCG nin akılcı kullanımı önemlidir Alternatif 1: CIS (-) hastada 1 yıl BCG=3 yıl BCG Tümör progresyonunda ve ölüm riskinde artış yok Yüksek risk grubunda daha fazla nüks bildirilmiş Alternatif 2: 6 hafta indüksiyon full doz BCG ile İdame 1/3 azaltılmış doz ile Veeratterapillay R. Clin Urol Rep, 2016

14 BCG Hiç Yok Sadece KT Var! KT Doğru Tercih Olur mu?

15 Meta analiz: Randomize çalışmalar 2800 hasta MMC 1 yıl idame kullanılır ise Progresyon, genel sağ kalım, kanser spesifik sağ kalım BCG ile benzer Nüks oranları MMC de daha fazla, ilk nükse kadar ki süre MMC de daha iyi Dikkatli olunmalı, daha fazla dataya ihtiyaç var

17 BCG en az 1 yıl idame veremeyecek iseniz en azından 1 yıllık KT idamesini tercih edilebilirsiniz 1 yıldan fazla vermenin anlamı yok. İntravesikal KT ler arasında etkinlik farkı yok.

Elektromotiv ilaç uygulaması (EMDA) Yeni ilaç taşıyıcı sistemler

18 Yeni Yöntemler Yeni intravezikal KT ajanları Gemsitabin Araç yardımlı tedavi Radyofrekans yardımlı hipertermi (RITE; SYNERGO) Elektromotiv ilaç uygulaması (EMDA) Yeni ilaç taşıyıcı sistemler Nanopartiküller Yeni immün sistem etkili ajanlar PD-L1 antagonistleri

19 İntravezikal Gemcitabine

20 BCG dirençli hastada etki Tam cevap 50%, 37% hastada R. Sistektomi gerekmiş

21 Gemcitabine vs MMC 42 Nükste etki Randomize, Faz III Tekrarlayan veya BCG dirençli hastalar Nüksüz hastalık oranları GC 72% MMC 61% Hastalıksız yaşamda belirgin fark var

22 BCG başarısızlığında Gemcitabin %87.5 Gemcitabine %52.5 BCG

23 İntravezikal Gemcitabine Şu soruların yanıtları nerede? Progresyona kadar geçen süre? Kanser spesifik sağ kalım? Genel sağ kalım?

24 Radiofrequency-induced Thermochemotherapy: RITE (Synergo)

25 RITE (Synergo) thermocoupled kateter ve mikrodalga cihazı Mesane duvarı RF ile hipertermisinin intravesikal MMC ile kombinasyonu Mesane duvarı yaklaşık 42 C ye ısıtılır 10 kat daha yüksek miktarda MMC mesane duvarına geçiyor. RITE MMC 665 ng/g vs pasif MMC 64 ng/g

26 The European Synergo Working Party KIOMK+CIS hastaları 51% i BCG başarısızlığı olan hastalar Erken dönem tam yanıt 92% >2yıl tam yanıt 50% Nativ O, J Urol 2009

27 RITE (Synergo) 111 hasta, BCG dirençli yüksek riskli KİOMK Hastalıksız sağ kalım 85%,1 yıl 50%, 2 yıl Nativ O, J Urol, 2009

28 2018 yılı, HYMN çalışması Randomize, kontrollü, çok merkezli, Faz III BCG cevapsızlığında 2. seçenek olarak BCG vs RITE MMC CIS (-) lerde DFS %53 RITE vs %24 ikinci kez BCG (p:0,11) CIS (+) CIS (-)

29 Electromotive Drug Administration (EMDA)

30 Electromotive Drug Administration (EMDA) İntravezikal ilaç verilmesini takiben bir elektrik kaynağı kullanılarak mesane epitelinden ilacın geçirgenliği artar Mesane duvarında artmış ilaç birikimine neden olur Pasif MMC transportuna üstündür.

31 EMDA Randomize prospektif çalışma 108 yüksek riskli BCG-naive KİOMK EMDA+MMC vs pasif MMC vs standard BCG Tam yanıt 53% EMDA MMC 28% PD MMC 56% BCG Nükse kadar geçen süre 35 mo. EMDA MMC??? 20 mo. PD MMC 26 mo. BCG Progresyon???? Di Stasi MS, World J Urol, 2009

32 Ardışık BCG+EMDA MMC

33 Ardışık Tedavi BCG kısıtlılığında gündeme geldi BCG mesane epitelinde enflamasyon yapıyor ardışık olarak EMDA ile MMC mesaneye veriliyor 2 permabilite artışı bir arada Ardışık BCG+ EMDA MMC, tek başına BCG ile kıyaslandı Yüksek riskli hastalar

34 Di Stasi, Lancet, 2006

35 EMDA TUR-Tm öncesi EMDA Di Stasi MS, Lancet Oncology, 2011

36 RITE, EMDA veya Gemcitabin Progresyon üzerine net etkisi olduğu kesin olarak gösterilememiş Heterojen hasta grubu Farklı protokol uygulamaları Genel sağ kalım avantajı kesin olarak gösterilememiş BCG yokluğunda veya BCG cevapsızlığında RS kabul etmeyen veya uygun olmayan hastalarda alternatif olarak kullanılmalıdır

37 KT Neden BCG Kadar Etkili Değil?

38 İntravezikal KT Ajanları İdrar ph sından etkilenir: unstabil forma dönüşür Dokuya bağlanması zayıf: wash out Tüm tabakalar tutulmuyor Etkinlik uzun süreli değil: degrate oluyor Düzenli instillasyonlar pratik ama hücre siklusu için uygun değil İntravezikal KT ajanlarının etkisi nasıl arttırılır?

39 Yeni İntravezikal İlaç Taşıyıcı Sistemleri İlaç aynı ama taşıyıcı sistemler yeni ve gelişmiş teknoloji: Nanopartiküller

40 Nanopartiküller ve İntravezikal KT 100 MFI Ratio Rho Rho-CS Rho-PLL-PCL Rho-CS-PCL C umulative MMC R eleas e (% ) C S -P C L CS 40 P L L -P C L T ime (hours )

Nanopartiküller ve IVKT J Control Release. 2010 Nov 20;148(1):e78-9.

techniques. Bilensoy E, Mungan NA J Microencapsul. 2012;29(6):576-82.

41 Nanopartiküller ve IVKT J Control Release Nov 20;148(1):e78-9. Preparation and characterization of cationic nanoparticles loaded with Mitomycin C by double emulsion and ionotropic gelation techniques. Bilensoy E, Mungan NA J Microencapsul. 2012;29(6): Prolonged retention and in vivo evaluation of cationic nanoparticles loaded with Mitomycin C designed for intravesical chemotherapy of bladder tumours Bilensoy E, Mungan NA Bilensoy E, Mungan NA, Journal of Nanoscience and Nanotechnology, 2014

42 J Nanosci Nanotechnol Nanopartiküllerin kullanıldığı yeni ilaç taşıyıcı sistemleri KİOMK intravezikal tedavisinde yüksek etkinlik, düşük yan etki ve kanserli hücrelere spesifik bağlanma özellikleri nedeniyle gelecek için ümit vaat etmektedir

43 Gelecekteki Çalışmalar: BCG ye alternatif. İmmmün sistem üzerinden etkili ajanlar PD-L1 (programmed death ligand), PD1 (programmed cell death protein) ve CTLA-4 (cytotoxic Tlymphocyte associated protein 4) mesane kanserinde immün etkileri vardır PD-L1 düzeyleri mesane kanseri prognozu ile yakın ilişkili: hem KİOMK hem de KİMK, fark yok PD-L1 yüksek ekspresyonu yüksek grade, yüksek nüks,kötü prognoz ile ilişkili PD-L1 yüksek ekspresyonu artmış BCG cevapsızlığı ile ilişkili: immun sistemi baskılıyor Bellmunt J et. Al., Cancer Treatment Reviews, 2017

44 Gelecekteki Çalışmalar: PD-L1 antagonistleri Çalışma numarası Faz Tedavi Hastalık Hasta Sayısı NCT Atezolizumab Yüksek Risk KİOMK NCT Atezolizumab BCG cevapsız nüks KİOMK NCT Atezolizumab BCG dirençli KİOMK NCT Pembrolizumab + BCG NCT Pembrolizumab + BCG Yüksek risk BCG dirençli KİOMK NCT Pembrolizumab Yüksek risk BCG cevapsız KİOMK Başlama Zamanı Bitiş Zamanı Yüksek risk KİOMK

45 İlginize Teşekkürler..

Benzer belgeler

Dr. Murat Koşan. Başkent Üniversitesi Üroloji AD Konya Arş. ve Uyg. Merkezi

Dr. Murat Koşan. Başkent Üniversitesi Üroloji AD Konya Arş. ve Uyg. Merkezi Dr. Murat Koşan Başkent Üniversitesi Üroloji AD Konya Arş. ve Uyg. Merkezi Giriş ABD; 72570 yeni olgu / 15210 ölüm (2013 verileri) Kas invaziv olmayan mesane tümörleri (KİOMT) %70 Tedavi; lokal rezeksiyon