Ülkelerin sanayileþmeleri neticesinde görülen

Transkript

1 Alzheimer Hastalýðýnda Hormon Replasman Tedavisi ve Diðer Potansiyel Tedavi Yöntemleri Yrd. Doç. Dr. A. Kemal ERDEMOÐLU,* Dr. Ayhan VARLIBAÞ* Ülkelerin sanayileþmeleri neticesinde görülen yaþam sürelerindeki artýþ ile demansiyel hastalýklar güncellik kazanmaktadýr. Alzheimer hastalýðý (AH) demansýn en sýk nedenidir. AH günlük yaþam aktivitelerinde yetersizliðe yol açan hafýza ve zihinsel yetilerdeki bozukluklarýn görüldüðü, ilerleyici klinik tablodur. AH ekonomik ve sosyal boyutlarý ile toplumda önemli bir saðlýk problemi oluþturmaktadýr. Bu nedenle AH'nin oluþumunu ve ilerlemesini önlemeye yönelik çabalar hastalýðýn semptomatik tedavisi kadar önem kazanmaktadýr. Bu amaçla çeþitli ilaçlar ve tedavi protokolleri denenmektedir. AH'de bozulan kognitif fonksiyonlarýn küratif tedavisi yoktur. Primer amaç kognitif fonksiyonlarýn iyileþtirilmesi ve hastalýðýn ilerleyiþinin durdurulmasýdýr. Kolinerjik ilaçlar, özellikle kolinesteraz inhibitörleri kognitif semptomlarýn tedavisinde kullanýlmaktadýr. Hastalýðýn semptomlarýnýn ortaya çýkýþýný geciktirmeye ve progresyonunu önlemeye yönelik tedavi arayýþlarý devam etmektedir. Bu konuda bir çok ilaç denenmiþ olsa da günümüzde antioksidantlar, östrojenler ve nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlar (NSAI) potansiyel tedavi yöntemlerini oluþturmaktadýr. * Kýrýkkale Üniversitesi Týp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalý, KIRIKKALE HORMON REPLASMAN TEDAVÝSÝ Son yýllarda hormonlarýn santral sinir sistemi üzerine etki mekanizmalarý incelenmiþtir. Nöropsikolojik ve kognitif fonksiyonlardaki bozulmanýn hormon yetersizliklerine baðlý olabileceði düþünülürek bu konuda araþtýrmalar yapýlmýþtýr. AH sýklýðý, kadýnlarda erkeklere göre yaklaþýk iki kat fazladýr (McBee ve ark. 1997). Kadýnlarýn erkeklere oranla yaþam ömrünün daha uzun olmasý nedeniyle rölatif prevelansta bir artýþ olduðu öne sürülmüþtür (Grundman ve Thal 2000). Bu durum postmenopozal kadýnlarda östrojen düzeylerinde ani düþüþ olurken erkeklerde testesteronun aromatizasyonu sonucu östrojene dönüþüm nedeniyle östrojen düzeylerinde düþüþün olmamasý ile açýklanmaktadýr. Östrojenin AH'de oluþan amiloid öncü protein oluþumunu engellediði, bu þekilde beta-amiloid ve senil plak birikimini azaltarak koruyucu etki gösterdiði ileri sürülmüþtür (Birge 1997). Bu etkisinin yanýsýra östrojenin anti-inflamatuvar ve antioksidan etkilerinin de bulunduðu belirtilmiþtir. Destekleyici östrojen replasman tedavisinin AH'li kadýnlarda kognitif fonksiyonlarý iyileþtirdiði, nöropatolojik, preklinik ve klinik çalýþmalar ile desteklenmiþtir. (Grundman ve Thal 2000, Sherwin ve ark. 2000, McDermott ve ark. 1994). Düþük östrojen seviyesinin kognitif fonksiyonlarýn 105

2 ERDEMOÐLU AK, VARLIBAÞ A. azalmasýna neden olduðu öne sürülmüþtür. Hayvan çalýþmalarýnda düþük endojen östrojen düzeyi ile öðrenme ve hafýza arasýndaki iliþki gösterilmiþtir. Overektomi yapýlmýþ genç sýçanlarda östrojen eksikliðine baðlý uzaysal öðrenme bozukluklarý gözlenmiþ ve östrojen tedavisi ile bozukluðun düzeldiði izlenmiþtir (Singh ve ark. 1994). Klinik çalýþmalarda östrojen düzeyi ile kognitif fonksiyonlar arasýnda iliþki saptanmýþ olmasýna karþýn son yýllarda yapýlan çalýþmalarda farklý bulgular elde edilmiþtir (Drake ve ark. 2000, Barret- Connor ve Goodman-Gruen 1999, Cunningham ve ark. 2001). Epidemiyolojik çalýþmalarda östrojenin demans riskini azalttýðý gözlenmiþtir (Waring ve ark. 1999, Yaffe ve ark. 1998, Kawas ve ark. 1997, Paganini- Hill ve Henderson 1996, Tang ve ark. 1996). AH hastalarýnda yapýlan epidemiyolojik çalýþmalarda, östrojenin hastalýðýn ortaya çýkýþýný geciktirici etkisinin olduðu sonucuna varýlmýþtýr (Waring ve ark. 1999, Kawas ve ark. 1997, Paganini-Hill ve Henderson 1996). Çok sayýda açýk ve randomize klinik çalýþmada, östrojen replasman tedavisi alan demanslý hastalarýn kognitif fonksiyonlarýnda düzelme olduðu bildirilmiþtir (Asthana ve ark. 2001, Henderson ve ark. 2000, Mulnard ve ark. 2000, Asthana ve ark. 1999). Ancak bu çalýþmalar 6-8 hafta gibi kýsa süreli, hasta sayýlarýnýn az olduðu çalýþmalardýr. Bu çalýþmalarýn yanýsýra, randomize klinik çalýþmalarda östrojenin AH'de etkinliði saptanamamýþtýr (Wang ve ark. 2000, Henderson ve ark. 2000, Mulnard ve ark. 2000). AH'de uzun dönem östrojen tedavisinin etkinliðini inceleyen çalýþmalarýn sayýsý azdýr. Son yýllarda yapýlan randomize çift-kör plasebo kontrollü 120 histerektomi olmuþ AH hastasýnda, östrojen replasman tedavisinin kognitif ve fonksiyonel kötüleþmeye olan etkisi incelenmiþtir (Mulnard ve ark. 2000). Konjuge östrojen ve 1.25 mg/gün dozlarýnda 12 ay boyunca uygulanmýþtýr. Bu çalýþma sonucunda, tedavi gruplarý arasýnda kognitif fonksiyonlarda anlamlý bir deðiþikliðin olmadýðý ve hastalýðýn progresyon hýzýnýn yavaþlamadýðý bildirilmiþtir. 42 AH hastasýný içeren benzer bir çalýþmada, 16 haftalýk östrojen (1.25/mg/gün) tedavisinin plaseboya oranla üstün bulunmadýðý bildirilmiþtir (Henderson ve ark. 2000). Erkek AH hastalarýnda hormon tedavisi ile ilgili çalýþmalarýn sayýsý azdýr. Östrojen ve antiandrojen ilaçlarýn erkek AH hastalarý üzerine etkisini inceleyen kontrollü çalýþmalar yoktur. Testesteronun yaþlý saðlýklý kiþilerde kognitif fonksiyonlarýn bazý öðelerini arttýrdýðý bildirilmiþtir (Cherrier ve ark. 2001). Dihidroepiandresteron sulfat ile kognitif fonksiyonlar arasýnda bir iliþki saptanmamýþtýr (Kalmijn ve ark. 1998). Çalýþmalarýn sonucunda, uzun süre östrojen kullanýmýnýn AH progresyonunu önlediðini gösteren çalýþmalarýn olmamasý sebebiyle, AH hastalýðýnýn tedavisindeki yerininin tam olarak belirlenebilmesi için uzun süreli ve kontrollü çalýþmalara ihtiyaç duyulmaktadýr. Bu konuda uzun dönem östrojen kullanýmýnýn AH ortaya çýkýþýna ve progresyona etkinliðinin incelenmesi gerekmektedir. ANTÝOKSÝDAN TEDAVÝ Günümüzde, birçok dejeneratif hastalýðýn patogenezinde ve biyolojik yaþlanma proçesinin baþlangýcýnda serbest radikal oluþumunun rol aldýðý düþünülmektedir (Pitchumoni ve Doraiswamy 1998). Dejeneratif beyin hastalýklarý ile oksidatif hasar arasýnda iliþkinin tespit edilmiþ olmasý, son yýllarda araþtýrmacýlarýn nöronal patolojide serbest radikallerin zararlý etkilerini antioksidan ilaçlarýn koruyucu ve terapötik etkileri ile gidermeye karþý ilgilerini giderek arttýrmýþtýr (Galasko 2001). AH'de görülen kompleks nörodejenerasyonda, nöronal ölüme doðru giden nörodejeneratif kaskatta, oksidatif hasarýn önemli bir rol aldýðý ve oksidatif hasarýn AH hastalarýnýn beyinlerinde kalýcý hasar oluþturduðu düþünülmektedir (Selkoe 1999). Bu hasar sýrasýnda membran lipidleri, proteinler ve DNA gibi hücresel komponentler zarar görür. AH'deki oksidatif hasarý arttýran bir çok faktör vardýr. Bunlar; hastalarýn çoðunluðunda gözlenen ileri yaþ, nöronlarýn lipidden zengin ortamý ve hastalýða spesifik mekanizmalar olan nörotoksik amiloidozis, inflamasyon, anormal oksidatif fosforilasyon ve demir metabolizmasýndaki deðiþikliklerdir. Selejilin belirli protoksinleri toksinlere çeviren MAO-B enzimini inhibe eder. Selejilin MAO-A enzimini etkilemeden nöronlarý hasarlardan korur. Selejilinin Parkinson hastalýðýnda da koruyucu etkisi olduðu bilinmektedir. Vitamin E (alfa-tokoferol) lipid peroksidasyonunu suprese eder. Vitamin 106

3 ALZHEÝMER HASTALIÐINDA HORMON REPLASMAN TEDAVÝSÝ VE DÝÐER POTANSÝYEL TEDAVÝ YÖNTEMLERÝ E hücre lipid membranýna lokalize olarak kalýr ve lipid peroksidasyonunu önler. Epidemiyolojik çalýþmalarda, demansý olmayan yaþlý hastalarda düzenli olarak antioksidatif vitamin kullanýmýnýn kognitif testlerde iyileþme ve AH'deki geliþme riskini azaltacaðý ileri sürülmüþtür (Morris ve ark. 1998, Pitchumoni ve Doraiswamy 1998, La Rue ve ark. 1997, Gale ve ark. 1996). Vitamin E'nin demansýn kognitif fonksiyonlarý üzerine etkisini inceleyen klinik çalýþma sayýsý sýnýrlýdýr ve etkinliði halen araþtýrýlmaktadýr. Vitamin E (2000 IU) ve selejilinin (10 mg/gün) etkinliðinin incelendiði çift kör plasebo kontrollü bir çalýþmada, AH progresyonunun yavaþladýðý saptanmýþtýr (Sano ve ark. 1997). Ancak takip eden çalýþmalarda selejilinin kognitif fonksiyonlar üzerine etkinliði gösterilememiþtir (Farlow M ve ark. 1999, Freedman ve ark. 1998). Vitamin E'nin etkinliði ise halen araþtýrýlmaktadýr (Grundman 2000). Vitamin E'nin AH'de kullanýlan diðer tedavi ajanlarý ile beraber etkinliðinin araþtýrýldýðý bir çalýþma yapýlmamýþtýr. Ýdebanon yapýsal olarak koenzim-q'ya benzer ve antioksidan özellik gösterir. Hücre membranlarýný lipid peroksidasyonundan korur (Weyer ve ark. 1997). Hücre kültürlerinde glutamat ve beta amiloidin indüklediði oksidasyona karþý nöronlarý koruduðu görülmüþtür. Bu bileþiklerin etkinliðinin yetersiz olmasý nedeni ile günümüzde çalýþmalar yapýlmamaktadýr. Ginkgo ekstresinde ginkolit-b bulunur. Bu madde trombosit agregasyonunu inhibe etmektedir. Ginkgo bilobanýn AH tedavisindeki etkinliði halen araþtýrýlmaktadýr. Ginkgo bilobanýn, AH'de baþlýca antioksidan mekanizma ile etki ettiði düþünülmektedir. Ginkgo bilobanýn AH ve vasküler demanslý hastalarda etkinliði ve güvenirliðini inceleyen çok merkezli ve randomize bir çalýþma yapýlmýþtýr. Çalýþmada Ginkgo biloba (120 mg/gün) ile plasebo karþýlaþtýrýlmýþ ve Ginkgo bilobanýn demanslý hastalarýn kognitif fonksiyonlarý ve davranýþlarý üzerine yararlý olduðu gözlenmiþtir (Le Bars ve ark. 1997). Hasta sayýsýnýn az olduðu çalýþmalarda, Ginkgo bilobanýn deðiþen dozlarýnýn demanslý ve AH hastalarýnýn kognitif fonksiyonlarýný düzeltici etkisi gösterilmiþtir (Kanowski ve ark. 1996, Hofferberth 1994). Klinikte, antioksidan ilaçlarýn kolay tolere edilebilmesinden dolayý, kombine ilaç tedavisi ile sinerjistik etkiden faydalanýlabilinir. Ancak kombine ilaç kullanýmýný öneren veriler günümüzde bulunmamaktadýr. Antioksidan ilaçlarýn nöroprotektif etkinlerinin varlýðý, optimal dozu ve süresi, etkinliðin gözlenebilmesi için antioksidan tedavinin ne zaman baþlanýlmasý gerektiði ve hangi kombinasyonlarla kullanýlabileceði prospektif çalýþmalar ile belirlenmelidir. NON-STEROÝDAL ANTÝÝNFLAMATUVAR ÝLAÇLAR NSAI'nýn kullanýmý günümüzde AH'nin önlenmesinde ve progresyonunda günümüzde incelenen potansiyel tedavi yöntemlerinden birisidir. AH'de oluþan nörodejenerasyonda inflamasyonun önemli bir komponent olduðuna iliþkin bulgular bulunmaktadýr. Bir çok inflamasyon markerý demansif olmayan yaþlý hastalarýn beyin dokularýnda izlenmez iken, AH hastalarýnda görülmüþtür (Akiyama ve ark. 2000). Son yýllarda NSAI ajanlarýn AH'nin tedavisinde kullanýlmasý üç temel esasa dayanmaktadýr. Bunlardan birincisi; epidemiyolojik çalýþmalarda NSAI ilaçlarýn AH'de koruyucu etkisinin olduðudur (Stewart ve ark. 1997, McGeer ve ark. 1996). Ýkincisi, AH hastalarýnýn beyin dokusunda aktive olmuþ mikroglialar, proinflamatuvar sitokinler (özellike IL-6), akut faz proteinleri, klasik yol komplemanlarý ve kompleman regülatörleri içine alan inflamatuvar markerlarý ile inflamatuvar deðiþiklikler gösterilmiþtir (Bauer ve ark. 1992). Sonuncusu; plasebo kontrollü yapýlan bir çalýþmada indometasin tedavisinin kognitif fonksiyonlarý plaseboya oranla anlamlý olarak düzelttiði gözlenmiþtir (Roger ve ark. 1993). Ancak son yýllarda diklofenak ile yapýlan bir pilot çalýþmada ise belirgin bir etkinlik gözlenmemiþtir (Scharf ve ark. 1999). Bunlarýn yanýsýra, retrospektif ve prospektif çalýþmalarda konvansiyonel NSAI'larýn AH'nin progresyonunu yavaþlattýðý ileri sürülmüþtür (McGeer ve ark. 1996, Rozzini ve ark. 1996). Asetil salisilik asit ve benzeri bileþiklerin AH'yi yavaþlatabileceði veya durdurabileceði ileri sürülse de yeterli veri yoktur (Rozzini ve ark. 1996). NSAI ilaçlarýn uzun süre kullanýmýnda ciddi gastrointestinal yan etkilerin bulunmasý nedeni ile tedavide kullanýmlarý tartýþmalýdýr. Bu riskler, yaþla 107

4 ERDEMOÐLU AK, VARLIBAÞ A. birlikte artmaktadýr. Bu nedenle selektif siklo-oksijenaz (COX-2) özelliði olan antiinflamatuvar ilaçlarýn AH hastalarýnda etkinliði ve güvenilirliði araþtýrýlmalýdýr. AH'de NSAI'nýn uzun dönemde kullanýlmasýný destekleyecek yeterli belirtiler elde edilememiþtir. NSAI'larýn prospektif, randomize ve plasebo kontrollü çalýþmalar ile daha fazla incelenmeleri gerekmektedir. Akiyama H, Barger S, Barnum S ve ark. (2000) Inflammation and Alzheimer's disease. Neurobiol Aging, 21:383. Asthana S, Baker LD, Craft S ve ark. (2001) High-dose estradiol improves cognition for women with AD: Results of a randomized study. Neurology, 28;57(4): Asthana S, Craft S, Baker LD ve ark. (1999) Cognitive and neuroendocrine response to transdermal estrogen in postmenopausal women with Alzheimer's disease: Results of a placebo-controlled, double-blind, pilot study. Psychoneuroendocrinology, 24: Barrett-Connor E, Goodman-Gruen D (1999) Cognitive function and endogenous sex hormones in older women. J Am Geriatr Soc, 47(11): Bauer J, Ganter U, Strauss S ve ark. (1992) The participation of interleukin-6 in the pathogenesis of Alzheimer's disease. Res Immunol, 143: Cherrier MM, Asthana S, Plymate S ve ark. (2001) Testosterone supplementation improves spatial and verbal memory in healthy older men. Neurology, 10;57(1): Cunnigham CJ, Sinnott M, Denihan A ve ark. (2001) Endogenous sex hormone levels in postmenopausal women with Alzheimer's disease. J Clin Endocrinol Metab, 86(3): Drake EB, Henderson VW, Stanczyk FZ ve ark. (2000) Associations between circulating sex steroid hormones and cognition in normal elderly women. Neurology, 54(3): Farlow M, Tariot P, Hochadel T ve ark. (1999) Disease stage severity at baseline influenced progression rate in a 48-week selegiline Alzheimer's disease treatment trial. Neurology, 52(6 Suppl 2): Freedman M, Rewilak D, Xerri T ve ark. (1999) L-deprenyl in Alzheimer's disease: Cognitive and behavioral effects. Neurology, 50: Galasko D (2001) New approaches to diagnose and treat Alzheimer's disease: A glimpse of the future. Clin Geriatr Med, 17(2): Gale CR, Martyn CN, Cooper C (1996) Cognitive impairment and mortality in a cohort of elderly people. Br Med J, 312: Grundman M, Thal LJ (2000) Treatment of Alzheimer's disease: rationale and strategies. Neurol Clin, 18(4): Grundman M (2000) Vitamin E and Alzheimer's disease: The basis for additional clinical trials. Am J Clin Nutr, 71(Suppl 2): Henderson VW, Paganini-Hill A, Miller BL ve ark. (2000) Estrogen for Alzheimer's disease in women: Randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology, 54: KAYNAKLAR Hofferberth B (1994) The efficacy of EGb 761 in patients with senile dementia of the Alzheimer's type, a double-blind, placebocontrolled study on different levels of investigation. Hum Psychopharmacol, 9: Kalmijn S, Launer LJ, Stolk RP ve ark. (1998) A prospective study on cortisol, dehydroepiandrosterone sulfate, and cognitive function in the elderly. J Clin Endocrinol Metab, 83(10): Kanowski S, Herrmann WM, Stephan K ve ark. (1996) Proof of efficacy of the Ginkgo biloba special extract EGb 761 in outpatients suffering from mild to moderate primary degenerative dementia of the Alzheimer's type or multi-infarct dementia. Pharmacopsychiatry, 29: Kawas C, Resnick S, Morrison A, ve ark. (1997) A prospective study of estrogen replacement therapy and the risk of developing Alzheimer's disease: The Baltimore Longitudinal Study of Aging [published erratum appears in Neurology 1998 Aug; 51(2):654.], Neurology, 48: La Rue A, Koehler KM, Wayne SJ ve ark. (1997) Nutritional status and cognitive functioning in a normally aging sample: A 6-y reassessment. Am J Clin Nutr, 65: Le Bars PL, Katz MM, Berman N ve ark. (1997) A placebo-controlled, double-blind, randomized trial of an extract of Ginkgo Biloba for dementia. JAMA, McBee WL, Dailey ME, Dugan E ve ark. (1997) Hormone replacement therapy and other potential treatments for dementias. Endocrinol Metab Clin North Am, 26: McDermott JL, Kreutzberg JD, Liu B ve ark. (1994) Effects of estrogen treatment on sensorimotor task performance and brain dopamine concentrations in gonadectomized male and female CD-1 mice. Horm Behav, 28: McGeer P, Schulzer M, McGeer E (1996) Arthritis and antiinflammatory agents as possible protective factors for Alzheimer's disease. Neurology, 47: Morris MC, Beckett LA, Scherr PA ve ark. (1998) Vitamin E and vitamin C supplement use and risk of incident Alzheimer disease. Alzheimer Dis Assoc Disord, 12: Mulnard R, Cotman C, Kawas C ve ark. (2000) Estrogen replacement therapy for treatment of mild to moderate Alzheimer disease: A randomized controlled trial. JAMA, 283: Paganini-Hill A, Henderson VW (1996) Estrogen replacement therapy and risk of Alzheimer disease. Arch Intern Med, 156: Pitchumoni SS, Doraiswamy PM (1998) Current status of antioxidant therapy for Alzheimer's Disease. J Am Geriatr Soc, 46(12): Rogers J, Kirby L, Hempelman S, ve ark. (1993) Clinical trial of indomethacin in Alzheimer's disease. Neurology, 43:

5 ALZHEÝMER HASTALIÐINDA HORMON REPLASMAN TEDAVÝSÝ VE DÝÐER POTANSÝYEL TEDAVÝ YÖNTEMLERÝ Rozzini R, Ferrucci L, Losonczy K ve ark. (1996) Protective effect of chronic NSAID use on cognitive decline in older persons. J Am Geriatr Soc, 44(9): Sano M, Ernesto C, Thomas RG ve ark. (1997) A controlled trial of selegiline, alpha-tocopherol, or both as treatment for Alzheimer's disease. New Eng J Med, 336: Scharf S, Mander A, Ugoni A ve ark. (1999) A double-blind, placebo-controlled trial of diclofenac/misoprostol in Alzheimer's disease. Neurology, 53(1): Selkoe DJ (1999) Translating cell biology into therapeutic advances in Alzheimer's disease. Nature, 399(Suppl 6738):23. Sherwin BB (2000) Mild Cognitive Impairment: Potential Pharmacological Treatment Options. J Am Geriatr Soc, 48(4): Singh M, Meyer EM, Millard WJ ve ark. (1994) Ovarian steroid deprivation results in a reversible learning impairment and compromised cholinergic function in female Sprague-Dawley rats. Brain Res, 644: Stewart WF, Kawas C, Corrada M ve ark. (1997) Risk of Alzheimer's disease and duration of NSAID use. Neurology, 48: Tang MX, Jacobs D, Stern Y ve ark. (1996) Effect of oestrogen during menopause on risk and age at onset of Alzheimer's disease. Lancet, 348: Yaffe K, Sawaya G, Lieberburg I ve ark. (1998) Estrogen therapy in postmenopausal women: Effects on cognitive function and dementia. JAMA, 279: Waring SC, Rocca WA, Petersen RC ve ark. (1999) Postmenopausal estrogen replacement therapy and risk of AD: A population-based study. Neurology, 52: Wang P, Liao S, Liu R ve ark. (2000) Effects of estrogen on cognition, mood, and cerebral blood flow in AD. Neurology, 54: Weyer G, Babej-Dolle R, Hadler D ve ark. (1997) A controlled study of two doses of idebenone in the treatment of Alzheimer's disease. Neuropsychobiology, 36: