ZİGOMİKOZ- KLİNİK FORMLAR. Dr. Selda Sayın Kutlu Pamukkale Üniversitesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD, Denizli

Transkript

1 ZİGOMİKOZ- KLİNİK FORMLAR Dr. Selda Sayın Kutlu Pamukkale Üniversitesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD, Denizli

2 Klinik formlar Rinoserebral Pulmoner Kutanöz Gastrointestinal Dissemine Nadir görülen formlar

3 İngilizce dilinde yayınlanmış literatürde; yıllarında 1049 vaka bildirilmiş. 120 vaka çalışmaya dahil edilmemiş. Toplam 929 vaka dahil edilmiş. İlk dahil edilen vaka 1940 yılında bildirilmiş

4 Roden MM, et al. CID 2005

5 Roden MM, et al. CID 2005;41:634-53

6 Avrupa da zigomikoz H. Kanser %44 DM %17 Travma %15 HKHT %9 Diğer %21 * 230 vaka yıllları Ortalama 50 yaş %60 erkek *: SOT, diğer kanserler, yanık, AIDS, aplastik anemi, psöriatik artrit, vb. Skiada A, et al. Clin Microbiol Infect 2011 (baskıda)

7 Avrupa da zigomikoz %15 %2 %26 %27 %30 Pulmoner Rinoserebral Kutanöz Dissemine Serebral Skiada A, et al. Clin Microbiol Infect 2011 (baskıda)

8 Hazırlayıcı durum ile infeksiyon yeri ilişkisi Hazırlayıcı durum Diyabetik ketoasidoz, DM Kanser, nötropeni HKHT*, steroid kullanımı Solid organ transplantasyonu İv. ilaç bağımlıları Malnütrisyon Deferoksamin tedavisi Travma, kateter/injeksiyon İnfeksiyon yeri Rinoserebral, sinoorbital, kutanöz Pulmoner, dissemine, kutanöz, sinoorbital Pulmoner, dissemine, rinoserebral Sinüs, kutanöz, pulmoner, rinoserebral, dissemine Serebral, endokardit, kutanöz, dissemine Gastrointestinal, dissemine Dissemine, pulmoner, rinoserebral, serebral, kutanöz, gastrointestinal Kutanöz/subkutanöz, oküler *: Hematopoetik kök hücre transplantasyonu

9 Zigomikoz görülme sıklığı- Yaş ilişkisi Bitar D, et al. Emerg Infect Dis 2009;15(9):

10 Olgu 1 60 y, erkek, çiftçi Yakınma: Sol göz kapağında düşüklük, halsizlik

11 Öykü 3 ay önce Wegener Granülomatozu tanısı konulmuş 3 kez pulse steroid verilmiş. Endoksan başlanmış Kreatinin klerensi 12 ml/dk olması üzerine hemodiyaliz programına alınmış.

12 Öykü Steroide bağlı diyabetes mellitus gelişmiş, insülin tedavisi başlanmış Yakınmalarının düzelmesi üzerine 1 ay önce taburcu edilmiş Sol göz kapağında düşüklük gelişmesi ve halsizlik yakınmalarının olması üzerine tekrar başvurmuş Paranazal sinüs BT de mantar ile uyumlu görünüm saptanması üzerine hasta, Enfeksiyon hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Bölümü ne danışılmış.

13 Özgeçmiş Hipertansiyon Wegener Granülomatozu, Prednol 30 mg/gün Hemodiyaliz DM, insülin

14 Fizik Muayene Genel durumu orta-iyi Bilinci açık, koopere, oryante A:38.9 ºC TA:130/80 mmhg N:92/dk SS:22/dk Sol gözde pitozis, hafif ödem ve kızarıklık Diğer sistem muayeneleri olağan Nörolojik muayenesi olağan

15 Laboratuvar bulguları Glukoz: 383 mg/dl BUN: 48 mg/dl Kr: 3.01 mg/dl Na: 131mmol/L BK: 5600/mm3 %78 PNL Hb: 10.3 g/dl Plt: /mm3 Sedimentasyon: 31 mm/h CRP: 139 ng/l

16 3 ay önceki PNSBT Beyin MR

17 Yeni HRCT Yeni YÇBT

18 Yeni PNSBT-Beyin MR T 1W T 2W

19 Radyoloji Paranazal sinüs BT: Solda sfenoid sinüsde kronik sinüzite sekonder bulgu. Etmoidal hücrelerde yer yer aerasyon kaybı, frontal sinüslerde periferal mukozal kalınlaşma ve solda tamamen, sağda kısmen sfenoid sinüslerde aerasyon kaybı. Sağ orbital medial rektus kası ödemli ve komşu retrobulber yağ dokuda dansite artışı izlenmiştir, sellülitle uyumludur. Beyin MR: Sol orbital apeksde ve süperior orbital fissürde kontrastlanma ve bilateral optik sinirlerde orbital apekslerden başlayacak şekilde kontrastlanma izlenmektedir. Bilateral ethmoid sinüslerde aerosyon kaybı var. Bilateral gyrus rektuslar düzeyinde menenjit ile uyumlu piyal kontrastlanma izlenmektedir. Solda daha belirgin olmak üzere bilateral sfenoidal sinüslerde mantar infeksiyonu açısından şüpheli görünüm vardır.

20 Tedavi Vorikonazol po Meropenem 3X1 g iv başlandı Debridman yapıldı

21 Kültür Mantar kültürü: Hif görüldü. Aspergillus flavus üredi Nonspesifik kültürü: 1- Enterobacter spp (IBL +) 2- Koagülaz negatif stafilokok 3- Küf üredi (A. flavus olarak tiplendirildi)

22 Patoloji Aspergillus topluluğu Ancak mukoza olmadığından invazyon konusunda yorum yapılamadı

23 İzlem İzlemde üçüncü günden sonra ateşi olmadı BK:5400 /mm3 %80 PNL CRP:58 ng/l Göz kapağı ödemi geriledi, kızarıklığı kayboldu, görmede bulanıklık azaldı, pitozu geriledi. Kreatinin değerleri normale döndüğünden hemodiyaliz ihtiyacı kalmadı. Steroid dozu kademeli olarak azaltıldı. Vorikonazol iv olarak sürdürüldü.

24 İzlem KBB tarafından tekrar debridman yapıldı Kültür: Hif görüldü. A. flavus Nonspesifik kültürde Panrezistan Acinetobacter spp, ESBL(+) E. coli, K. pneumoniae üredi Vorikonazol iv olarak sürdürüldü Meropenem 21. günün sonunda kesildi CRP:1.26 Sedimentasyon: 15 mm/h

25 İzlem Meropenem kesildikten sonraki ikinci günde, vorikonazolün 23.gününde; Ateşsiz iken ateş yüksekliği ortaya çıktı, düzeltilemeyen hipoglisemi, hipotansiyon, terleme, solunum güçlüğü gelişti. Meropenem, vankomisin ve Amfoterisin B 3 mg/kg iv eklendi. BK:4500/mm3 %87 PNL Hasta bu klinik tablo geliştikten sonraki 36 saat içinde kaybedildi.

26 İzlem Hastanın kaybedildiği gün: BK:500/mm3 %30 PNL Hb:13.3 Plt:85 000/mm3 AST:120 IU/L ALT:75 IU/L ALP:272 IU/L GGT:418 IU/L T.Bil:2.5 mg/dl D.Bil:1.4 mg/dl Kr:1.30 mg/dl Kan kültürü: Panrezistan Acinetobacter spp. üredi. Hasta neden kaybedildi? Sepsis Adrenal yetmezlik İlaç yan etkisi Mukormikoz

27 Patoloji Dokuz Eylül Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Patoloji Anabilim Dalı ndan Prof. Dr. Uğur Pabuççuoğlu nun arşivinden alınmıştır.

30 Dokuz Eylül Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Kulak Burun Boğaz Hastalıkları Anabilim Dalı ndan Doç. Dr. Cenk Ecevit in arşivinden alınmıştır.

31 I. evre Sinüzit Periorbital selülit Rinoserebral zigomikoz Rinosinüzit Etmoid sinüs II. evre Orbita Sinoorbital Süperior orbital sendrom (II. ve VI. sinir kraniyal sinir tutulumu) III. evre Beyin Rinoserebral/ Rino-orbito-serebral Superior orbital fissür Kavernöz sinüs Superior orbital fissür İnternal karotid arter Cribriform Anterior kraniyal fossa, frontal lob Sharma RR, et al. J Clin Neurosci 2001;8(6):583-6

32 Rinoserebral zigomikoz Maksiller sinüs kavite ve etmoid sinüs Sert damak, nazal Sfenoid sinüs Kavernöz sinüs, komşusu temporal lob ve internal karotid arterfrontal ve parietal lob Etmoid sinüs Yüz, frontal lob ve orbita

33 Rinoserebral zigomikoz Sinüs ağrısı, nazal konjesyon, ateş Serosanginöz burun akıntısı veya epistaksis Tek taraflı yüz ağrısı veya ödem, baş ağrısı ve diş ağrısı, Özgül değildir Damak veya nazal mukozada ağrılı siyah nekrotik eskar Tanısaldır Olmaması ekarte ettirmez

34 Rinoserebral zigomikoz Hastalık ilerlediğinde periorbital ödem, orbital selülit, bulanık görme veya görme kaybı, eksternal oftalmopleji, diplopi, pitozis, proptozis, kemozis, göz kapağı gangreni, retinal ayrılma ve endoftalmit ortaya çıkabilmektedir. Serebral tutulum halinde ise, kraniyal nöropatiler, bilinçte değişiklik, kemik harabiyeti, retinal arter trombozu, kavernöz sinüs tromboflebiti, frontal lob nekrozu, serebral abse, baziller arter anevrizması ve internal karotid arter ve sagittal sinüs trombozları, epidural veya subdural abse gelişebilmektedir.

35 Rinoserebral zigomikoz Rinoserebral tutulum %62 Mortalite Sinüs tutulumu %16 Roden MM, et al. CID 2005;41:634-53

36 Olgu 2 47 yaşında erkek hasta, 13 yıldır tip II DM Diyabetik nefropatiye bağlı son evre böbrek hastalığı Renal transplantasyon yapılmış. Siklosporin, azotioprin, prednizolon kullanmış Transplantasyondan bir ay sonra intermittan ateş ve plöritik göğüs ağrısı gelişmiş AC grafisi: Bilateral nodüler infiltrasyonla sağ AC üst lobda kavitasyon saptanmış. Balgam ARB (-) olmasına rağmen tüberküloz tedavisi başlanmış. Hasta tüberküloz tedavisine cevap vermemiş. Chakrabarti A, et al. J Clin Microbiol 2010; 48(5):

37 Olgu 2 Sağ üst lobun posterior segmentinde kalın, düzgün duvarlı kavitasyon, pretrakeal lokalziasyonda birkaç adet LAP ve her iki akciğerde çok sayıda nodül saptanmış. Plevral efüzyon görülmemiş. Chakrabarti A, et al. J Clin Microbiol 2010; 48(5):

38 Olgu 2 Vankomisin ve piperasilin tazobaktam başlanmış. Ultrason eşliğinde kaviter lezyondan biyopsi alınmış. Calcofluor beyazı boyamasında ve SDA da mantar saptanmamış. Açık akciğer biyopsisi yapılmış PAS boyaması: Yoğun, akut inflamasyon, Fibrozis, nekroz ve septasız hifal elementler SDA : Rhizopus homothallicus Chakrabarti A, et al. J Clin Microbiol 2010;48(5):

39 Pulmoner zigomikoz Uzamış nötropeni Hematopoetik kök hücre transplantasyonu Solid organ transplantasyonu Deferoksamin tedavisi

40 Pulmoner zigomikoz Geniş spektrumlu antibiyotiklere cevap vermeyen uzamış ateş Plöritik göğüs ağrısı ve ilerleyici dispne Zigomikoz? İnvaziv pulmoner aspergilloz gibi diğer küf infeksiyonlardan ayırt etmek zor!

41 Pulmoner zigomikoz Fungal pnömonili organ transplant ve lösemi hastalarından oluşan bir olgu serisinde, pulmoner zigomikoz olgularının %84 ü, tanı sırasında etkili olmayan antifungal almakta olduğu gösterilmiştir. Lass-Flörl C, et al. CID 2007; 45(7): e101-4 Pulmoner zigomikozlu hematolojik kanserli hastaların değerlendirildiği başka bir çalışmada, uygun tedavinin altı gün ve daha fazla gecikmesi, dördüncü ve 12. haftalardaki ölüm oranını iki kat artırmaktadır. Chamilos G, et al. CID 2008; 47(4): 503-9

42 , retrospektif, lojistik regresyon analizi 16 pulmoner zigomikoz, 29 invaziv pulmoner aspergilloz Pulmoner zigomikoz için göstergeler Eşlik eden sinüzit (OR= 25.7, p=0.026) Vorikonazol profilaksisi (OR=7.8, p=0.003) >=10 nodül (OR=19.8, p=0.012), eşlik eden plevral sıvı (OR=5.07, p=0.042) Diğer BT bulguları farklı değil (halo, hava-hilal, kavite, kitle)

43 Kutanöz zigomikoz Kutanöz ve subkutanöz dokuların tutulumu Lokalize infeksiyon Kas, tendon veya kemik tutulumu Derin doku infeksiyonu Diyabet, lösemi ve transplantasyon Altta yatan hastalıkø

44 Kutanöz zigomikoz Çocuklarda sık görülmekte Cildin primer tutulumu sık, cilde sekonder yayılım nadir 178 kutanöz olgunun sadece %3 ünde sekonder yayılım sonucu cilt tutulmuş Roden MM, et al. CID 2005;41: Nekrotik eskar görülmesi önemli bir bulgudur!

45 Kutanöz zigomikoz Nekrotizan yumuşak doku infeksiyonlu kutanöz zigomikozlu olgular, tsunami veya yanardağ patlaması gibi felaketler ile ilişkili olgular bildirilmiştir. Andresen D, et al. Lancet 2005;365(9462): Patino JF, et al. World J Surg 1991;15:240-7 Kontamine sargı bezleri ve iğnelerden kaynaklanan hastane salgınları bildirilmiştir. Gartenberg G, et al. N Engl J Med 1978;299: Mead JF, et al. JAMA 1979;242:272-4.

46 Kutanöz zigomikoz Mortalite Lokalize infeksiyon %4-10 Derin doku infeksiyonu %26-29 Dissemine infeksiyon %83-94 Roden MM, et al. CID 2005;41: Skiada A, et al. Clin Microbiol Infect 2009; 15 (Suppl 5) : 41-5.

47 Olgu 3 45 yaşında AML li hasta Sidarabin ve idarubisin tedavisi Nötropenik ateş S. epidermidis bakteriyemisi Taburcu (levofloksasin, daptomisin, rifampisin) Asiklovir, vorikonazol proflaksisi Nötropenik ateş, tekrar yatış BT: Plevral efüzyon ile birlikte lingulada yeni konsolidasyon Karın cildinde hafif hassas, eritamatöz papül Biyopsi Hocker TL, et al. Dermatol Online J 2010;16(9):3

48 Olgu 3 Histolojik inceleme: Dermal ödem, dermal inflamasyon Doku kültürü ve PCR: Rhizomucor spp. Hocker TL, et al. Dermatol Online J 2010;16(9):3

49 Dissemine zigomikoz Uzun süredir nötropenisi olan lösemili hastalar Graft versus host hastalığı nedeniyle yüksek doz steroid tedavisi veya TNF alfa inhibitörü alan allojenik kök hücre alıcıları Deferoksamin alan hastalar En sık akciğerlerden yayılım olmaktadır! En fazla beyine yayılım görülmektedir!

50 Olgu 4 38 yaşında erkek hasta B hücre akut lenfoblastik lösemi Klofarabin tedavisi almış Kemoterapiden sonraki sekizinci günde abdominal BT: Apendiks absesi ile birlikte şüpheli pnömoperitoneum Laporatomi: Lokalize retroçekal abse ile birlikte gangrenöz apendisit İlioçekal rezeksiyon ve primer anastomoz Lo OS, Law WL. World J Gastroenterol 2010;16(9):

51 Olgu 4 Kültür: Rhizopus spp. Tedavi: Lipozomal amfoterisin B, kaspofungin, posakonazol Ciddi nötropeni: Granülosit koloni stimule edici faktör Hasta daha iyi Bir hafta sonra abdominal distansiyon sağ alt bacakta derin venöz tromboz gelişiyor. Abdominal BT: Terminal ileumda kontrastlanma Lo OS, Law WL. World J Gastroenterol 2010;16(9):

52 Olgu 4 İlk operasyondan 12 gün sonra laporatomi yapılmış. Omentum ve ince barsakta çok sayıda sertleşmiş fungal koloniler saptanmış Sağ iliak arterde inflamatuvar kitle venöz akımının azalmasına neden olmuş. Lo OS, Law WL. World J Gastroenterol 2010;16(9):

53 Olgu 4 Daha önceki ileokolik anastomuzun proksimalinde 20 cm lik incebarsak bölümü iskemik saptanmış. İncebarsak rezeksiyonu + ileostomi + omentektomi Kolon duvarınında çok sayıda yama tarzında iskemi Histolojik inceleme: Mukormikoz Geniş. cerrahi debridman ve medikal destek yapılmış. Hasta. ikinci laparotomiden dört gün sonra kaybedilmiş. Lo OS, Law WL. World J Gastroenterol 2010;16(9):

54 Gastrointestinal zigomikoz Yenidoğan Nekrotizan enterokolit Malnutrisyon Periton diyalizi Steroid kullanımı Diyabetes mellitus Akkiz immün yetmezlik sendrom Organ ve hematopoetik kök hücre transplantasyonu Hematolojik kanser

55 Gastrointestinal zigomikoz Mide> kolon> ileum Ateş, karın ağrısı, distansiyon, bulantı, kusma, ishal, hematemez, melena ve hematokezya gibi özgül olmayan bulgularla başlayarak, iskemi, nekroz ve perforasyona ilerleyebilmektedir. Tanının gecikmesi + Barsak perforasyonu Mortalite yüksek

56 Nadir görülen zigomikoz formları İntravenöz ilaç kullanıcılarında en fazla serebral zigomikoz bildirilmiştir. İnfeksiyonun çoğu bazal ganglionlarda yerleşmiştir. Hopkins RJ, et al. Clin Infect Dis 1994;19(6): Periton diyaliz tedavisi alan hastalarda peritonit bildirilmiştir Nayak S, et al. Perit Dial Int 2007;27:216-7

57 Olgu 5 72 yaşında erkek hasta, miyelodisplastik sendrom tanısı konmuş. Sidarabin (ARA-C) tedavisi başlanmış. Tanıdan dört ay sonra sağda kanlı plevral efüzyon gelişmiş. Amfoterisin B başlanmış. Bir ay sonra göbek çevresinde olan karın ağrısı ve sol yanda kosta ağrısı gelişmiş. AC grafisinde sol orta lobda yeni ortaya çıkan para şeklinde lezyon saptanmış. Joshita S, et al. Inter Med 2008; 47:

58 Olgu 5 EKO: Kardiak septal duvarda hareket azlığı Aniden hipotansiyon, sinüs bradikardisi ve siyanoz gelişen hasta kaybedilmiş. Otopsi: Fungal hifalar ile koroner arter tıkanıklığı, anteroseptal, lateral miyokard infaktüsü ve kardiyak ventrikül duvarı, sol akciğer, jejunum, ileum, kolon ve böbrekte hifal invazyonun olduğu sistemik fungal trombüs saptanmış. Joshita S, et al. Inter Med 2008; 47:

59 Olgu 5 Anteroseptal ve lateral Miyokard infaktüsü Fungal hifa koroner arter tıkanıklığı bulguları Joshita S, et al. Inter Med 2008; 47:

60 Nadir görülen zigomikoz formları Trakea (Schwartz JR, et al. Chest 1982;81:653-4) Mediasten (Connor BA, et al. Chest 1979;75:525-6) Kemik (Echols RM, et al. Am J Med 1979;66:141-5) Kalp (Mishra B, et al. J Hosp Infect 1992;20:122-5) Böbrek (Lussier N, et al. Urology 1998;52:900-3) Karaciğer ve adrenal bez (Li KW, et al. World J Gastroenterol 2010;16(8): ) Otitis eksterna (Tierney MR, et al. Infect Dis Clin North Am 1995;9: ) Korneal infeksiyon ve süperior vena kava sendromu (Bosken CH, et al. Mt Sinai J Med 1987;54:508-11) Spinal kord tutulumu (Giuliani A, et al. Int J Immunopathol Pharmacol 2010;23(1):355-8)

61 Mortalite Çoklu değişkenli analiz Mortalite Risk P değeri Dissemine form 11.2 <0.001 Renal yetmezlik 7.16 <0.001 Cunninghamella türleri Amfoterisin B deoksikolat 0.21 <0.001 Lipid Amfoterisin B 0.10 <0.001 Amfoterisin B + azol 0.09 <0.001 Cerrahi 0.24 <0001 Roden MM, et al. CID 2005;41:634-53

62 Mortalite İnfeksiyon tutulum yerleri kutanöz infeksiyonla karşılaştırılarak analiz edilmiş Aynı modelde ek risk faktörleri Mortalite Risk P değeri Pulmoner form 7.5 <0.001 Rinoserebral form 6.39 <0.001 Böbrek infeksiyonu GIS infeksiyon <0.001 Roden MM, et al. CID 2005;41:634-53

63 Mortalite Avrupa da zigomikoz Hastalık Mortalite oranı Dissemine form %58 Rinoserebral form %48 Pulmoner form %56 Kutanöz form %28 Toplam %47 Skiada A, et al. Clin Microbiol Infect 2011 (baskıda)

64 Mortalite Avrupa da zigomikoz Altta yatan hastalık Mortalite oranı Hematolojik kanser %52 Diyabetes mellitus %55 HKHT %76 Kutanöz form %28 Travma %41 Yanık %33 İmmün sistemi sağlam %6 Toplam %47 Skiada A, et al. Clin Microbiol Infect 2011 (baskıda)

65 Mortalite Çoklu değişkenli analiz Faktörler OR P değeri İleri yaş Yumuşak doku Öncesinde kaspofungin kullanımı (CI: ) Cerrahi tedavi O.21 <0.001 Amfoterisin B Amfoterisin B posakonazol Skiada A, et al. Clin Microbiol Infect 2011 (baskıda)

66 Sonuç Zigomikoz, konak özelliklerine göre değişen farklı klinik tablolara neden olmaktadır. Klinik bulgular çoğunlukla özgül olmasa da, özellikle risk faktörleri bulunan hastalarda, akla zigomikoz gelmelidir.