PİNGEL 75 mg Film Tablet

Transkript

1 PİNGEL 75 mg Film Tablet FORMÜLÜ Bir tablette, 75 mg klopidogrel baza eşdeğer mg klopidogrel hidrojen sülfat bulunur. Boyar maddeler : Titanyum dioksit, kırmızı demir oksit FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ Farmakodinamik özellikleri: Klopidogrel trombosit agregasyonunun güçlü ve seçici bir inhibitörüdür. Klopidogrel, adenozin difosfatın (ADP) trombosit yüzeyindeki resetörlerine bağlanmasını inhibe ederek, ADP-bağımlı glikoprotein GPIIb/IIIa aktivasyonunu ve buna bağlı trombosit agregasyonunu engeller. Klopidogrelin bu etkiyi oluşturabilmesi için biyotransformasyona uğraması gereklidir. Ancak, klopidogrelin anti-agregan etkinliğinden tek başına sorumlu bir metabolit saptanmamıştır. Klopidogrel ADP-bağımlı aktivasyonu bloke ederek, diğer agonistler tarafından tetiklenen trombosit agregasyonunun da ilerlemesini engeller. Klopidogrel, fosfodiesteraz etkinliğini inhibe etmez. Klopidogrel, trombositteki ADP reseptörünü geri dönüşümsüz olarak değiştirir. Sonuç olarak, klopidogrele maruz kalan trombositler, geri kalan yaşam sürelerinde de bu etki altında kalır. Normal trombosit işlevlerine geri dönüş, trombosit siklusunun hızına bağlıdır (yaklaşık 7 gün). Tek doz klopidogrel uygulandığında, trombosit agregasyonunun inhibisyonu 2 saat sonra belirgin duruma gelir. Günde tek doz 75 mg klopidogrelin tekrarlanan uygulamalarında, ilk günde trombosit agregasyonunun inhibisyonu gözlenmekle birlikte, inhibisyon oranı 3. ve 7. günler arasında sabit bir değere ulaşır. Sabit bir dengede, günde tek doz 75 mg klopidogrelin gözlenen ortalama inhibisyon düzeyi %40 ile %60 arasındadır. Trombosit agregasyonu ve kanama süresi, tedavinin kesilmesinden 5-7 gün sonra kademeli olarak başlangıç değerine geri dönmektedir. Klopidogrelin vasküler iskemik olayların önlenmesindeki güvenilirliği ve etkinliği; biri klopidogreli asetil salisilik asit (ASA) ile karşılaştıran, diğeri bu 2 ilacın kombine kullanımı ile plasebo ve ASA kombinasyonunu karşılaştıran 2 adet çift-kör çalışmayla değerlendirilmiştir. ASA ile karşılaştırıldığında klopidogrel, yeni iskemik olay (miyokart enfarktüsü, iskemik inme-felç ve vasküler nedenli ölüm) insidansını anlamlı düzeyde azaltmıştır. Tedavi amaçlanan hastanın analizinde; klopidogrel grubunda 939 olay, ASA grubunda ise 1020 olay gözlenmiş ve %8.7 oranda rölatif risk azalması (RRA) tespit edilmiştir. Akut koroner sendromu olan (Q-dalgasız miyokart enfarktüsü ya da stabil olmayan angina) 12,562 hastada klopidogrel ve ASA kombinasyonu ile plasebo ve ASA kombinasyonu karşılaştırılmıştır. Bu çalışmada, primer sonlanım noktasına [vasküler nedenli ölüm, miyokart enfarktüsü veya inme-felç] ulaşan hastaların sayısı; klopidogrel ile tedavi gören grupta %9.3, plasebo ile tedavi görenlerde %11.4 oranında bulunmuştur. Bu da, klopidogrel ile tedavi edilen grupta %20 oranında RRA olduğunu göstermektedir (RRA, hastalar konservatif olarak tedavi edildiklerinde %17, stentli veya stentsiz perkütan koroner girişim ile %29 ve koroner bypass graft cerrahisi durumunda ise %10 olarak bulunmuştur). Ayrıca klopidogrel kullanımı trombolitik tedavi (RRA:%43.3) ve GPIIb/IIIa inhibitör (RRA:%18.2) ihtiyacını düşündürmüştür. 1/7

2 Farmakokinetik özellikleri: Emilim: Günde 75 mg klopidogrelin tekrarlanan oral dozlarında, klopidogrel hızla absorbe olur. Klopidogrel metabolitlerinin idrardaki atılımı esas tutulduğunda, emilim oranı en az %50 dir. Dolaşımdaki metabolitlerin farmakokinetik ölçümleri, besinlerle birlikte alınan klopidogrelin biyoyararlanımında anlamlı bir değişme olmadığını göstermektedir. Dağılım: Klopidogrel ve önemli metabolitlerinin, in vitro koşullarda %94-98 oranında geri dönüşümlü olarak plazma proteinlerine bağlandığı gösterilmiştir. Metabolizma: Klopidogrel büyük oranda karaciğerde metabolize olur ve inaktif olan ana metaboliti dolaşımdaki bileşiğin %85 ini oluşturan karboksilik asit türevidir. Bu metabolitin uygulama sonrası doruk plazma yoğunluğuna ulaşma süresi 1 saattir ve mg klopidogrel dozu aralığında lineer bir farmakokinetik (dozla uyumlu bir plazma konsantrasyonu) gösterir. Klopidogrel bir ön-ilaçtır. Bir tiyol türevi olan aktif metabolit, klopidogrelin 2-okzoklopidogrele oksidasyonu ve daha sonra gerçekleşen hidrolizlerle oluşur. Oksidasyon aşaması esas olarak Sitokrom P450 izoenzimleri olan 2B6 ve 3A4 tarafından, daha az oranda da 1A1, 1A2 ve 2C19 tarafından kontrol edilir. İn vitro ortamda izole edilen aktif tiyol metaboliti, hızla ve geri dönüşümsüz olarak trombosit reseptörlerine bağlanarak, trombosit agregasyonunu inhibe eder. Bu metabolit plazmadan izole edilememiştir. Atılım: İlacın yaklaşık %50 si idrar yoluyla, yaklaşık %46 sı feçes yoluyla atılmaktadır. Dolaşımdaki metabolitin eliminasyon yarı-ömrü tek veya tekrarlanan uygulamalarda yaklaşık 8 saattir. Özel Popülasyonlardaki Durumu: Geriatrik Hastalar: Yaşlılarda ( 75) ana metabolitin plazma yoğunluğu, genç sağlıklı gönüllülere oranla belirgin olarak daha yüksektir. Ancak bu yüksek plazma düzeylerinin trombosit agregasyonu ve kanama zamanı ile ilişkisi bulunmamaktadır. Bu nedenle, yaşlılarda doz ayarlaması gerekmez. Böbrek Yetmezliğinde: Günde 75 mg tekrarlayan dozlarda klopidogrelin ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatin klirensi 5-15 ml/dk) dolaşımdaki ana metabolitin plazma düzeylerinin, orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalara (kreatinin klirensi 30-60ml/dk) veya sağlıklı gönüllülere oranla daha az olduğu saptanmıştır. Böbrek yetmezliği olan hastalarda ADP-bağımlı trombosit agregasyonu sağlıklı gönüllülere oranla %25 daha düşük olmasına karşın, kanama zamanındaki uzama günde 75 mg klopidogrel uygulanan sağlıklı gönüllülerle aynı oranda saptanmıştır. Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanması gerekmez. Karaciğer Yetmezliğinde: Klopidogrelin farmakokinetiği ve farmakodinamiği, hem sağlıklı kişilerde hem de sirozlu hastalarda tek ve çoklu doz çalışmalarında değerlendirilmiştir (Child- Pugh sınıf A ya da B). Klopidogrelin 75 mg/gün ile 10 günlük kullanımı güvenilirdir ve iyi tolere edilmiştir. Klopidogrel için C max değeri, sirozlu hastalarda hem tek doz hem de sabit durumda, normal kişilerden çok daha yüksektir. Bununla birlikte, klopidogrelin ADP ile 2/7

3 tetiklenen trombosit agregasyonu ve kanama zamanı üzerindeki etkisiyle birlikte dolaşımda bulunan ana metabolitinin plazma düzeyleri bu gruplar arasında karşılaştırılabilir durumdadır. ENDİKASYONLARI: Aterotrombotik olayların azaltılması; Geçirilmiş miyokart enfarktüsü, geçirilmiş inme-felç veya periferik arter hastalığı Semptomatik aterosklerotik hastalık öyküsü olan hastalarda (geçirilmiş inme-felç, geçirilmiş miyokart enfarktüsü, periferik arter hastalığı gibi) vasküler iskemik olayların (miyokart enfarktüsü, inme-felç, vasküler nedenli ölüm) önlenmesi. Akut koroner sendrom Medikal olarak tedavi edilmesi gereken veya perkütan koroner girişim yapılan (stentli veya stentsiz) veya koroner arter bypass graft cerrahisi (CABG) geçirenler de dahil olmak üzere akut koroner sendromu olan (Q-dalgasız miyokart enfarktüsü ya da stabil olmayan angina) hastalardaki; vasküler nedenli ölüm, miyokart enfarktüsü veya inme-felç kombine sonlanım oranının yanısıra vasküler nedenli ölüm, miyokart enfarktüsü, inme-felç veya refrakter iskemi kombine sonlanım oranının azaltılması. KONTRENDİKASYONLARI: İlacın bileşimindeki herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılık, ciddi karaciğer hastalığı, emzirme dönemi, peptik ülser, intrakraniyal kanama veya diğer aktif patolojik kanamalar gibi durumlarda kullanılmaz. UYARILAR / ÖNLEMLER: Hastalara verilmesi gereken bilgiler: Pingel kullanan hastalara, kanamalarının normalden daha uzun sürede duracağı ve olağan dışı kanamaları derhal doktorlarına bildirmeleri gerektiği uyarısı yapılmalıdır. Hastalar, cerrahi veya dental girişim öncesinde, doktorlarına veya diş hekimlerine Pingel kullandıklarını bildirmelidir. Diğer anti-agregan ilaçlarda olduğu gibi Pingel, travma, cerrahi girişim veya diğer nedenlere bağlı artmış kanama riski olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Elektif cerrahi planlanan hastalarda anti-agregan etkinin istenmediği durumlarda, Pingel cerrahi girişimden 7 gün önce kesilmelidir. Pingel kanama zamanını uzattığından, kanama eğilimi olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Peptik ülser gibi kanama eğilimi olan lezyonlarda dikkatle kullanılmalıdır. Pingel kullanan hastalarda, bu tür lezyonların oluşmasını tetikleyen ilaçlar (asetil salisilik asit, non-steroid anti-enflamatuvar ilaçlar) dikkatle kullanılmalıdır. Klopidogrel kullanımı sonrasında nadiren trombotik trombositopenik purpura (TTP) bildirilmiştir; bazen bu durum kısa bir sürede (< 2 hafta) gözlenmiştir. TTP, hızlı tedavi gerektiren ciddi bir durumdur. TTP, trombositopeni, mikro-anjiyopatik hemolitik anemi (şistosit- parçalı eritrosit), nörolojik bulgular, böbrek işlev bozukluğu ve ateş gibi belirtilerle kendini gösterebilir. Yapılan klinik çalışmalarda, klopidogrel kullanılan hastada hiçbir TTP olgusu bildirilmemiştir. Bununla birlikte, pazarlanma sonrası deneyimlerde, tüm dünyada klopidogrel tedavisi alan her bir milyon hastada 4 TTP ve her bir milyon hasta 3/7

4 yılında 11 TTP olgusu bildirilmiştir. Klopidogrel kullanımına bağlı TTP oranının her bir milyon hastada 4 vaka olduğu düşünülmektedir. Klopidogrelin kanama diyatezi yaratabilen ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalardaki kullanımı konusunda yeterli deneyim yoktur. Bu nedenle Pingel, bu tür hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Klopidogrelin akut iskemik inme-felçte kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır. Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda klopidogrel kullanımı ile ilgili deneyim yetersizdir. Bu nedenle, ciddi böbrek yetersizliğinde klopidogrel dikkatle kullanılmalıdır. Gebelik ve emzirme döneminde kullanım: Gebelik kategorisi B Hayvan çalışmalarında klopidogrele bağlı fertilitede bozulma veya fetotoksisite saptanmamıştır. Ancak, gebelerde kullanımı konusunda deneyim olmadığından, klopidogrel ancak açıkça endike olduğu durumlarda kullanılmalıdır. Klopidogrelin insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Süte geçen diğer tüm ilaçlarda olduğu gibi, bebek üzerine olan muhtemel etkilerden korumak amacıyla, bu ilacın emziren annedeki klinik önemi dikkate alınarak, emzirmenin ya da ilacın kesilmesine karar verilmelidir. Araç ve makine kullanımı üzerine etkileri: Klopidogrel uygulaması sonrasında araç kullanma yeteneği ve psikometrik performansta herhangi bir bozulma saptanmamıştır. ADVERS ETKİLER /YAN ETKİLER Pıhtılaşma üzerine etkili olan tüm ilaçlarda olduğu gibi, klopidogrel kullanımı da kanama ile ilişkilidir. Bu kanama vücudun herhangi bir yerinde olabilir. Kanama riski, eş zamanlı olarak pıhtılaşma üzerine etkili ve hastanın durumuna yönelik kullanılan diğer ilaçların etkisini de içeren birden fazla değişkene bağlıdır. %10 un üzerindeki sıklıkla görülen yan etkiler: Gastro-intestinal: Karın ağrısı, kusma, hazımsızlık, gastrit ve kabızlık gibi şikayetlerin toplam sıklığı, %27 olarak bildirilmiştir. Asetil-salisilik asit kullanımında bu oran % 30 dur. %3 ila %10 arasında görülen yan etkiler: Kardiyovasküler: Göğüs ağrısı (%8), ödem (%4), hipertansiyon (%4) Merkezi Sinir Sistemi: Baş ağrısı (%3-8), sersemleme (%2-6), depresyon (%4), yorgunluk (%3), genel ağrı (%6) Deri: Döküntü (%4), kaşıntı (%3) Endokrin/Metabolik: Hiperkolesterolemi (%4) Gastro-intestinal: Karın ağrısı (%2-6), hazımsızlık (%2-5), diyare (%2-5), bulantı (%3) Genital/Üriner Sistem: İdrar yolu enfeksiyonu (%3) Hematolojik: Purpura (%5), Epistaksis (%3) Karaciğer: Karaciğer fonksiyon testlerinde sapmalar (<%3, tedaviyi bırakma oranı < %0.11) Nöromüsküler/İskelet: Artralji (%6), sırt ağrısı (%6) Solunum Sistemi: Dispne (%5), rinit (%4), bronşit (%4), öksürük (%3), Üst solunum yolu enfeksiyonu (%9) 4/7

5 Diğer: Flu-like sendromu %1-3 arasında görülen yan etkiler: Kardiyovasküler: Atriyal fibrilasyon, kalp yetmezliği, çarpıntı, senkop Merkezi Sinir Sistemi: Ateş, uykusuzluk, baş dönmesi, anksiyete Deri: Egzema Endokrin/Metabolik: Gut, hiperürisemi Gastro-intestinal: Kabızlık, kanama, kusma Genital/Üriner: Sistit Hematolojik: Hematom, anemi Nörümüsküler/İskelet: Artrit, bacaklarda kramp, nevralji, parestezi, güçsüzlük Göz: Katarakt, konjunktivit Nadiren (<%1) görülen, önemli olabilecek yan etkiler: Agranülositoz, alerji, anafilaksi, angio-ödem, aplastik anemi, bilirubinemi, bronkospazm, bül, karaciğer yağlanması, ateş, granülositopeni,hematüri, hemoptizi, hemotoraks, hepatit, hipokrom anemi, intrakraniyal kanama (%0.4), iskemik nekroz, lökopeni, makülopapüler döküntü, menoraji, nötropeni (%0.05), oküler kanama, pulmoner kanama, purpura, retroperitoneal kanama, trombositopeni, trombotik trombositopenik purpura, ürtiker BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA MÜRACAAT EDİNİZ. İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ VE DİĞER ETKİLEŞİMLER Asetil-salisilik asit: Asetil-salisilik asit, Pingel tarafından oluşturulan ADP-bağımlı trombosit agregasyon inhibisyonunu değiştirmemiştir. Klopidogrel, asetil-salisilik asitin kolajen uyarımlı trombosit agregasyonunu artırmıştır. Bir gün süreyle 2 kez 500 mg asetil-salisilik asit ve klopidogrelin birlikte uygulanması, klopidogreli kanama zamanını uzatıcı etkisini anlamlı olarak artırmamıştır. Bununla birlikte, klopidogrelin asetil-salisilik asitle birlikte kullanımı konusunda yeter güvenilirlik verisi yoktur.(bkz. UYARILAR/ÖNLEMLER). Heparin: Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada, klopidrogrel heparinin doz gereksinimi veya koagülasyon üzerine olan etkisinde değişime neden olmamıştır. Heparin ve klopidogrelin birlikte kullanımında, klopidogrelin trombosit agregasyonu üzerine olan inhibitör etkisinde herhangi bir değişiklik olmamıştır. Bununla birlikte, heparin ve klopidogrelin birlikte kullanımının güvenilirliği konusunda yeterli veri olmadığından, kombine kullanım dikkatle uygulanmalıdır. Non-steroidal anti-enflamatuvar ilaçlar (NSAİD): Sağlıklı gönüllülerle yapılan bir klinik çalışmada, klopidogrel ve naproksenin birlikte uygulanmasının gizli gastro-intestinal kan kaybını artırdığı gözlenmiştir. Bu nedenle, Pingel kullanılan hastalarda NSAİD grubu ilaçların dikkatle kullanımı gerekmektedir. Varfarin: Klopidogrelin varfarinle birlikte kullanımı konusunda yeterli deneyim olmadığından, birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır. Rekombinant Doku Plazminojen Aktivatörü (rtpa): Yakın zamanda MI geçirmiş hastalarla yapılan bir klinik çalışmada, klopidogrelin, rtpa ve heparinle birlikte kullanımının, rtpa, heparin ve astilsalisilik asitle birlikte kullanıldığı hastalarla klinik açıdan önemli aynı kanama sıklığına sahip olduğu saptanmıştır. Klopidogrelin diğer trombolitik ilaçlarla birlikte kullanımının güvenilirliği tam olarak bilinmemektedir, bu nedenle birlikte kullanımı dikkatle uygulanmalıdır. 5/7

6 Diğer ilaçlar: Atenolol, nifedipin ve ikisinin kombinasyonu ile uygulanan tedavilerle, Pingel kullanımında herhangi bir farmakodinamik etkileşim gözlenmemiştir. Fenobarbital, simetidin ve östrojenin kullanımı, klopidogrelin farmakodinamik etkinliğini anlamlı oranda değiştirmemiştir. Digoksin ve teofilin, klopidogrelin farmakokinetik özelliklerini etkilememiştir. Antasitler, klopidogrelin emilim oranlarını etkilemiştir. Klopidogrelin karaciğerdeki metabolizması başlıca Sitokrom P450 2C9 (CYP4502C9) üzerinden olduğundan, fenitoin ve tolbutamid gibi aynı enzimi kullanan ilaçların plazma düzeyinin yükselmesi görülebilir. Diüretikler, beta-blokerler, ACE-inhibitörleri, Kalsiyum kanal blokerleri, kolesterol düşürücü ilaçlar, koroner vazodilatörler, anti-diyabetik ilaçlar ve hormon replasman tedavisinde kullanılan ilaçlarla birlikte uygulanmasında, herhangi bir etkileşim bildirilmemiştir. KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU: Yetişkinlerde ve yaşlılarda: Geçirilmiş miyokart enfarktüsü, geçirilmiş inme-felç veya periferik arter hastalığında: Klopidogrel 75 mg lık tek doz halinde verilebilir. Akut Koroner Sendrom: Akut koroner sendromu (Q-dalgasız miyokart enfarktüsü ya da stabil olmayan angina) olan hastalarda, klopidogrel tedavisine 300 mg lık tek bir yükleme dozuyla başlanmalı ve daha sonra uzun vadede günde bir kez 75 mg lık doz ile devam edilmelidir (günde 75 mg ile 325 mg dozunda ASA ile birlikte). Klopidogrel yemekle beraber veya yemek aralarında alınabilir. Çocuklar ve gençlerde: 18 yaşından küçük hastalarda güvenilirliği ve etkinliği tesbit edilmemiştir. Kullanılmamalıdır. DOZ AŞIMI: Klopidogrel ile bir adet kasıtlı doz aşımı vakası bildirilmiştir. 34 yaşında bir kadın tek doz halinde 1050 mg klopidogrel almış (75 mg lık 14 adet standart tablete eş) ve herhangi bir istenmeyen etki gözlenmemiştir. Doz aşımında özel bir tedavi uygulanmamış ve hasta sekelsiz bir biçimde iyileşmiştir. Sağlıklı gönüllülerde tek dozda 600 mg (8 tablete eşdeğer) klopidogrel uygulanmasında herhangi bir yan etki bildirilmemiştir. Kanama süresi 1.7 kat uzamıştır, ancak bu süre 75 mg klopidogrel ile görülen süreye eşittir. Klinik deneyimlere dayanarak, doz aşımına bağlı herhangi bir kanama artışı görüldüğünde, trombosit transfüzyonu önerilmektedir. Klopidogrelin farmakolojik etkinliğine karşı bir antidot bulunmamaktadır. Uzamış kanama zamanını hızla düzeltmek gerektiğinde, klopidogrelin etkilerini trombosit transfüzyonu tersine çevirebilir. SAKLAMA KOŞULLARI 25 C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır. Çocukların ulaşamayacakları yerlerde ve ambalajında saklayınız. TİCARİ TAKDİM ŞEKLİ VE AMBALAJI 28 Film tablet içeren blister ambalajlarda. 6/7

7 Ruhsat sahibi Eczacıbaşı İlaç San. ve Tic. A.Ş. Büyükdere Cd. Ali Kaya Sk. No:7 Levent İstanbul Üretim Yeri Eczacıbaşı Sağlık Ürünleri San.ve Tic. A.Ş. Küçükkarıştıran Lüleburgaz Ruhsat tarihi : Ruhsat no : 205/43 Prospektüs onay tarihi: Reçete ile satılır. 7/7