HEMATOPOETİK KÖK HÜCRE NAKLİ OLGULARINDA DESTEK TEDAVİSİ

Transkript

1 TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Dr. Teoman Soysal İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Hematoloji Bilim Dalı, Hematopoetik Kök Hücre Nakli Ünitesi, İstanbul Tel: Anahtar Sözcükler Hematopoetik kök hücre, nakil, destek tedavi, beslenme, koloni uyarıcı faktör HEMATOPOETİK KÖK HÜCRE NAKLİ OLGULARINDA DESTEK TEDAVİSİ ÖZET Hematopoetik kök hücre nakli sonuçları giderek daha yüz güldürücü olmaktadır. Bunun nedenleri arasında HLA tipleme ve donör seçimindeki gelişmeler, hazırlık rejimlerinin toksik etkilerinin farkına varılmış ve neredeyse hastalık kadar hastanın durumuna göre seçilebilecek çeşitlilikte hazırlık rejimlerinin kullanılabilir hale gelmesi çok önemli paya sahiptir. Bunlara ek olarak infeksiyonların önlenme ve tedavisi ve diğer destek tedavilerinde sağlanan gelişmelerin de nakil sonuçlarına kuşkusuz önemli ölçüde olumlu katkıları olmuştur. Bu bölümde destek tedavisi başlığı altında beslenme ve hematopoetik büyüme faktörleri kullanımına değinilmektedir. Hematopoetik kök hücre nakli (HKHN) işleminin bütünü bir anlamda çeşitli komplikasyonlar ve bu komplikasyonların önlenmesi ve giderilmesi sürecidir. Bu süreçte verici seçimi, nakil öncesi dönem, nakil sırasında uygulanan tedaviler ve nakil sonrasında oluşabilecek komplikasyonlara yönelik girişimler tedavinin bütününü meydana getirir. Geçmişten günümüze giderek daha iyi sonuçlar elde edilen bir tedavi yöntemidir. Bu anlamda daha iyi HLA tipleme yöntemleri, toksisitesi daha düşük hazırlık rejimleri, infeksiyonların önlenmesi ve tedavisinde sağlanan ilerlemeler, koloni uyarıcı faktörler 57

2 58 ve engraftman süresindeki kısalma ile graft-versus-host hastalığının (GVHH) profilaksi ve tedavisinde sağlanan her türlü gelişmenin katkısı vardır ve bunların önemli bölümü destek tedaviler kapsamındadır. Destek tedavilere ayrılan bu bölümde HKHN olgularında beslenme desteği, miyeloid hematopoetik büyüme faktörleri (HBF) kullanımına değinilecektir. HKHN destek tedavileri kapsamında değerlendirilebilecek diğer konular olan infeksiyon profilaksi ve tedavisi, erken komplikasyonlarla mücadele, ABO uyumsuzluğu ve transfüzyon desteği gibi konulara başka bölümlerde yer verilmektedir. Hematopoetik Kök Hücre Nakli ve Beslenme HKHN seyrinde ortaya çıkan çeşitli problemler ile beslenme durumu veya protein/enerji dengesi arasında karşılıklı ilişki mevcuttur. HKHN beslenme gereksinimini arttıran bir süreçtir. Oysa hastaların daha başlangıçta beslenme yetersizliği olabileceği gibi, nakil sırasında ortaya çıkan iştahsızlık, tad alma bozuklukları, bulantı-kusma, dispepsi, mukozit, disfaji-odinofaji gibi sebeplerle oral beslenmenin sürdürülmesi güçleşir. Ayrıca infeksiyonlar, GVHH ve bunlarla ilişkili veya diğer nedenlere bağlı diyare ve emilim bozukluları ile ilişkili beslenme yetersizliği tablosu ortaya çıkabilir. Bunun yanında diyabet veya siklosporin ya da kortikosteroid kullanımı gibi nedenlerle glukoz regulasyonu da bozulabilir. Sıvı-elektrolit vd biyokimyasal denge bozuklukları da bu kapsamda karşılaşılan önemli problemlerdendir. HKHN öncesinde uygulanan hazırlık rejimi, transplantasyon tipi (otolog/allogeneik vs) gibi nakil uygulamalarına dair faktörler ile beslenme bozukluğu arasında kuşkusuz doğrudan ilişki vardır. Diğer taraftan beslenme yetersizliğinin transplantasyon seyri üzerinde bazı olumsuz etkiler yapabileceği, örneğin HKHN nakli öncesinde malnutrisyon varlığının yatış süresini uzatabileceği veya HKHN ni izleyen beslenme yetersizliğinin ağır akut GVHH ile ilişkisi olduğu da belirtilmektedir (1-3). Beslenmenin nakil ile ilişkisi o kadar netleşmiştir ki, özellikle HKHN olguları için ayrılmış bir beslenme servisi nakil programının olmazsa olmaz bir parçası olarak algılanmaktadır. HKHN nakli öncesinde veya seyrinde hastaların beslenme durumlarını değerlendirmede çeşitli parametreler kullanılabilir. Beden kitle indeksi, vücut ağırlığı, triseps cilt kalınlığı gibi antropometrik indeksler, Buzby indeksi, son altı ay içindeki kilo kaybı, azot dengesi, prealbumin, transferrin, retinol bağlayıcı protein, serum albumin düzeyi, kan şekeri, elektrolitler bu kapsamda sayılabilecek parametrelerden sadece bir kısmıdır (4,5). Bu parametreler arasında HKHN olgularında nutrisyon durumunu değerlendirmede en güvenilir yöntemin azot dengesinin ölçülmesi olduğu ifade edilmektedir (1,4). Ancak idrar ve dışkı ile olan kayıp miktarının saptanmasındaki güçlük bu yöntemin dezavantajlarını oluşturmaktadır. HKHN olgularında oral beslenme güçlüğü allogeneik nakillerde otolog nakillere göre, miyeloablatif hazırlık rejimi alanlarda da miyeloablatif olmayan

3 HEMATOPOETİK KÖK HÜCRE NAKLİ OLGULARINDA DESTEK TEDAVİSİ 59 hazırlık rejimi alanlara göre daha belirgin olur. Her ne sebeple olursa olsun oral beslenmenin sürdürülemediği durumlarda hastaların enteral (ör: nazogastrik tüp ile) veya parenteral beslenme ile desteklenmesi gerekir. Enteral beslenme ile normal gastrointestinal sistem fizyolojisi bir ölçüde korunabilir, safra kesesi fonksiyonu devam eder. Gastrointestinal sistem immünitesi (IgA düzeyi ve lenfoid sistem fonksiyonları) üzerinde olumlu katkıları olduğu belirtilmektedir. Buna karşılık trombositopeni, gastrointestinal komplikasyonlar, oro-faringeal mukozit, özofajit ve hastanın uyum sağlayamaması gibi nedenlerle uygulanması güç olabilmektedir. Oysa zaten mukozit nedeniyle oral beslenmesi yetersiz olan hastaların çoğunda santral venöz kateter varlığı parenteral beslenmeyi kolaylaştırmaktadır. Parenteral beslenme ile sıvı ve elektrolit dengesi de daha kolay sağlanmaktadır. Buna karşılık parenteral beslenmenin risk ve komplikasyonları da vardır ve bunlar arasında kateter komplikasyonları (infeksiyon,tromboz-embolizm, mekanik obstrüksiyon, kateterin yerinden çıkması vd), hiperglisemi, karaciğer enzimlerinde artış, safra kesesi disfonksiyonu (ve buna bağlı safra çamuru-safra taşı oluşumu), sıvı retansiyonu sayılabilir. Weisdorf ve ark. tarafından 1987 yılında yayımlanan bir çalışmada total perenteral beslenme yapılan hem pediatrik, hem de erişkin olgularda sağkalımın daha iyi olduğunun gösterilmesi nedeniyle HKHN olgularında parenteral beslenme neredeyse standart bir tedavi olarak yaygın şekilde uygulanmıştır (6). HKHN olgularında parenteral beslenmeyi destekleyen nitelikte karşılaştırmalı çalışmaların varlığına karşılık bunu desteklemeyen, veya en azından rutin olarak uygulanmasının doğru olmadığına işaret eden yayınlar da vardır. İki yıl önce yapılmış bir Cochrane meta analizinde rutin parenteral beslenme yerine, oral beslenmenin sürdürülebildiği durumlarda intravenöz sıvılarla desteklenen oral beslenmenin tercih edilmesi gerektiği, gastrointestinal yetersizlik varlığında parenteral beslenme yapılabileceği ve glutamin katkılı parenteral beslenmenin standart parenteral beslenmeye göre pozitif hemokültür sıklığını azaltabileceği belirtilmektedir (7). HKHN öncesinde ağır malnutrisyonu olan, en az 7-10 gün süreyle oral beslenmenin çok az olduğu veya tedavi sırasında %10 u aşan kilo kaybı varlığında parenteral beslenmeye geçilebileceği önerilir (8,9). Bu kriterler uygulandığında otolog nakil olgularında tüm beden ışınlaması (TBI) uygulanıp uygulanmamasına bağlı olarak %37 veya %50,TBI yapılmış HLA tam uyumlu allogeneik nakillerde %58, TBI ve HLA uyumsuz nakillerde %92 sıklıkla total parenteral beslenme gerektiği bildirilmektedir (8). HKHN olgularının enerji gereksinimi bazal gereksinimlerinin % si civarındadır ve bu kcal/kg-gün olarak tanımlanır(4). Günlük protein gereksinimi 1,5-2,5 g/kg miktarında amino asit (solusyonu) ile karşılanır. Karbohidratlar 3-5 g/kg-gün ve lipidler 1,5-2 g/kg-gün miktarında verilebilir(4). Lipidler uzun zincirli veya uzun ve orta zincirli trigliserid karışımı TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ

4 60 olarak seçilebilir. Protein dışı enerjinin %30-40 ı lipidler ve %50-65 i karbohidratlardan sağlanabilir(4). Yağların enerji kaynağı olarak kullanımı desteklenmektedir. Ayrıca yağdan fakir bir total parenteral beslenmenin karaciğer yağlanması ve glukoneogenez nedeni olduğu belirtilmektedir (10). Ek olarak sıvı-elektrolit dengesinin korunması, vitamin ve eser eleman ihtiyacının da karşılanması gerekir. Hipergliseminin infeksiyon, nefropati gibi organ disfonksiyonlarını arttırdığı, hastanede yatış süresini uzattığını belirten yayınlar vardır. Bu nedenle hiperglisemi ile de mücadele etmek gerekir (9). Üzerinde fazlaca tartışılan bir diğer konu da HKHN olgularında glutamin desteği verilmesinin gerekliliğidir. Glutamin organizmada çeşitli işlevsel önemlerinden söz edilen, esansiyel olmayan bir amino asittir. Transplantasyon olguları özelinde önemli olan immün sistem ve hızlı çoğalan gastrointestinal sistem epitel hücreleri başta olmak üzere organizmada bazı dokular için çok gerekli olduğu belirtilmektedir (4). Glutamin verilmesinin HKHN olgularında nitrojen dengesinin düzelmesinde ve immün sistem yapılanmasında olumlu katkısı olduğu, infeksiyon riskini azaltabileceği ve kemoradyoterapiye bağlı gastrointestinal hasarı ve parenteral beslenmeye bağlı barsak mukoza atrofisini azaltabileceği düşünülerek bu olgularda kullanılmasının olası yararlarına işaret eden yayınlar vardır (11-14). Sinüzoidal obstrüksiyon sendromunun önlenmesi ve tedavisinde de olumlu rolüne işaret edilmiştir (15). Allo-HKHN olgularında yapılan randomize bir çalışmada parenteral beslenmede glutamin varlığının ilk 6 aylık sağkalım oranında olumlu katkısı olduğu ileri sürülmüştür (16). Buna karşılık bazı çalışmalarda klinik olarak faydasının gösterilemediği de bilinmektedir. Cochrane metodolojisi kullanılarak yapılan bir meta analizde, metodolojileri mükemmel olmayan az sayıda çalışmaya dayanarak, oral glutamin uygulamasının mukozit ve GVHH nı azaltabileceği, parenteral verildiğinde infeksiyonları azltabileceği buna karşılık nüks olasılığını arttırabileceği, 100. gün sağkalım sonucuna katkısı olmadığı, sonuç olarak HKHN olgularında rutin kullanımının önerilmesini haklı kılacak veri olmadığı ifade edilmiştir(17). Özetle bu konudaki veriler aynı doğrultuda değildir ve bu nedenle tartışma henüz sonuçlanmamıştır. Hematopoetik Kök Hücre Naklinde Miyeloid Hematopoetik Büyüme Faktörleri Kullanımı HKHN sürecinde periferik kök hücre mobilizasyonu ya da nakilden sonraki dönemde nötropeni döneminin kısaltılması amacını taşıyan iki gerekçe ile miyeloid HBF (G-CSF, GM-CSF) kullanımı söz konusu olabilir. Kök hücre mobilizasyonu derginin bu sayısında ayrı bir başlıkta derlenmiştir. Bu bölümde nakilden sonraki dönemde nötrofil engraftmanını veya toparlanmasını hızlandırma amaçlı HBF kullanımına değinilmektedir. Halen sadece G-CSF kullanılıyor olmakla birlikte, HKHN olgularında hem G-CSF hem de GM-CSF uygulanmasının sonuçlarını irdeleyen çalışmalar var-

5 HEMATOPOETİK KÖK HÜCRE NAKLİ OLGULARINDA DESTEK TEDAVİSİ 61 dır. Genel olarak HKHN ardından G-CSF kullanıldığında nötrofil toparlanma veya engraftman süresi 1-6 gün (ortalama 2 gün) kısalmaktadır (18). Bu bilgiye dayanak olan yayınların önemli bir kısmı küçük olgu serileri, bir kısmı metodolojileri ve hedefleri değişken randomize çalışmalar ve bir kısmı da çok merkezli kayıt verileri ya da meta analizleri şeklindedir. Dekker ve arkadaşlarının otolog ve allogeneik HKHN yapılmış 2669 olguyu kapsayan, 34 çalışmayı gözden geçirdikleri ve 2006 yılında yayımladıkları bir meta analizde, miyeloid HBF kullanılan olgularda nötropeni ve yatış süresinin hafifçe daha kısa olduğu, kanıtlanmış infeksiyon ve parenteral antibiyotik kullanımının azaldığı, buna karşılık toplam sağkalım, toplam veya infeksiyona bağlı mortalitenin ve II-IV. derece akut GVHH sıklığının değişmediği izlenimi doğmuştur (19). Aynı çalışmanın alt grup analizlerinde sadece allogeneik nakillerde kanıtlı infeksiyonlar ve infeksiyona bağlı mortalitenin azalabileceği bildirilmektedir. Sung ve arkadaşlarının yaptıkları, hem otolog hem de allogeneik nakilleri kapsayan 21 çalışmanın- toplam 2142 olguluk meta analizde ise miyeloid HBF kullanılan olgularda, kullanılmayan olgulara göre erken dönem mortalitesi ve infeksiyon mortalitesi açısından bir fark bulunmadığı ileri sürülmüştür (20). Trivedi ve arkadaşlarının 2009 yılında yayımlanan meta analizlerinde karşılaştırmalı çalışmalardan elde edilen izlenimin allogeneik HKHN ardından G-CSF kullanılan olgularda nötrofil engraftmanının kontrollere göre 1-4 gün önce oluştuğu, buna karşılık trombosit engraftmanı, febril nötropenik gün ya da enfeksiyon atağı sayısı veya eritrosit-trombosit transfüzyon miktarı ve hastanede yatış sürelerinin ve transplantasyona bağlı mortalite ve sağkalım oranlarının değişmediği şeklindedir (18). EBMT ye kayıtlı 1789 allogeneik HKHN olgusu üzerinden yapılan retrospektif bir çalışmada miyeloid HBF kullanımının trombosit engraftmanını geciktirdiği belirtilmiştir (21). Aynı çalışmada miyeloid HBF kullanımının kemik iliği nakli olgularında akut GVHH (II-IV. derece) ve mortalite oranında artış nedeni olabileceği ileri sürülmüş, periferik kök hücre nakli yapılanlarda ise bu olumsuz etki gözlenmemiştir. Buna karşılık 2003 yılı öncesine ait ve %88 i kemik iliği nakli olan 1198 olguyu kapsayan 18 çalışmanın bir meta analizinde GM-CSF veya G-CSF kullanımının akut veya kronik GVHH nı arttırmadığı bildirilmiştir (22). Buradan da anlaşılacağı gibi miyeloid HBF ve GVHH arasındaki bağlantı konusundaki görüşler henüz netleşmemiştir. Miyeloid malignitelerde G-CSF kullanılması ile ilgili çekinceler açısından bakıldığında ise özellikle 7. kromozom bozukluğu olan olgularda malign klonun G-CSF ile proliferasyonu söz konusu olabileceğinden HKHN yapıldığında da bu olgularda G-CSF kullanılmasından kaçınılması gerektiği hatırlatılmaktadır (23,24). TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ

6 62 Özetle allogeneik HKHN yapılan olgularda miyeloid HBF kullanılmasının nötrofil engraftmanını hızlandırdığı, buna karşılık trombosit engraftmanı süresi üzerinde olumlu etkisi olmadığı, enfeksiyon sıklığında azalmayı garanti etmediği ve hastanede yatış süresi, erken dönem mortalitesi veya sağkalım üzerinde fayda sağlamadığı düşünülmektedir. İleriye dönük karşılaştırmalı çalışmalarda kullanımları konusunda bir güvenlik sorunu bildirilmemiş, geriye dönük çok merkezli verilerde ise sadece kemik iliği nakli yapılan olgularda (periferik kök hücre naklinde değil) GVHH ve mortaliteye ilişkin çekinceli sonuçlar bildirilmiştir (18,21). Varılan noktada allogeneik HKHN olgularında rutin olarak G-CSF kullanılmasını önermeye gerekçe olacak fayda gösterilemediği anlaşılmaktadır. Otolog nakillerde yapılan çoğu çalışmanın meta analizi miyeloid HBF kullanımı ile plasebo veya kontrol grubuna göre nötropeni süresinin kısaldığını göstermektedir (18). G-CSF kullanımı ile nötrofil engraftmanı süresi 2-9,5 gün arasında kısalmaktadır. Bazı çalışmalarda bu etkinin verilen CD34+ hücre miktarından bağımsız olduğu ve çoğu çalışmada G-CSF kullanılan olgularda sanıldığının aksine trombosit engraftmanının da gecikmediği sonucuna varılmıştır (18). Nötrofil engraftmanındaki hızlanmaya karşılık febril nötropenik gün sayısı açısından fark oluşmadığı, antibiyotik kullanımının azalıp azalmadığı konusunda görüş birliği olmadığı görülmüştür (18). Olgu sayısı 100 ün üzerinde olan randomize çalışmalardan anlaşıldığı kadarıyla G-CSF kullanımı hastanede yatış süresini kısaltmaktadır(18). Çalışmaların çoğu otolog HKHN ardından G-CSF uygulamasının ilk 5 günde veya 5. günden sonra başlanması da nötrofil veya trombosit engraftman süresi veya febril nötropenik gün sayısı veya yatış süresi üzerinde fark oluşturmadığını ortaya koymaktadır (18). Sonuç olarak otolog HKHN olgularında G-CSF kullanılması ile ilgili güvenlik sorunu olmadığı, nakil ardından G-CSF kullanımı ile nötrofil engraftmanı ve hastanede yatış sürelerinin kısaldığı ve bu etkilerin CD34+ hücre dozundan bağımsız olduğu ve geç (+5. veya +7. günlere kadar) başlandığında etkinin azalmadığı anlaşılmaktadır (18). Amerikan Klinik Onkoloji Derneği (ASCO) tarafından hazırlanan ve 2006 yılında güncellenmiş olan rehberde de sadece otolog nakillerden sonra G-CSF kullanımı önerilmektedir (25). Otolog HKHN olgularında pegfilgrastim ile filgrastimin karşılaştırıldığı çalışmalarda nötrofil toparlanması, hemokültür pozitifliği, febril nötropeni sıklığı, febril gün sayısı, eritrosit ve trombosit transfüzyonları açısından bu iki HBF arasında fark bulunmadığı belirtilmektedir(18,26). Aynı konudaki bir faz III çalışmada da benzer sonuçlara ek olarak trombosit engraftmanı ve yatış süresi arasında da fark görülmemiştir (27). Engraftman kinetikleri açısından lenograstim ile filgrastim arasında da fark olmadığını belirten karşılaştırmalı çalışma mevcuttur (28).

7 HEMATOPOETİK KÖK HÜCRE NAKLİ OLGULARINDA DESTEK TEDAVİSİ 63 Kaynaklar 1. Hadjibabaie M, Iravani M, Taghizadeh M,et al. Evaluation of nutritional status in patients undergoing hematopoietic SCT.Bone Marrow Transplantation. 2008; 42: Mattsson J, Westin S, Edlund S, Remberger M. Poor oral nutrition after allogeneic stem cell transplantation correlates significantly with severe graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplantation. 2006; 38: Horsley P, Bauer J, Gallagher B. Poor nutritional status prior to peripheral blood stem cell transplantation is associated with increased length of hospital stay. Bone Marrow Transplantation. 2005; 35: Martin-Salces M, de Paz R, Canales MA, Mesejo A, Hernandez-Navarro F.Nutritional recommendations in hematopoietic stem cell transplantation. Nutrition. 2008; 24: P. Rzepecki, J. Barzal, T. Sarosiek, S. Oborska, and C. Szczylik. Which Parameters of Nutritional Status Should We Choose for Nutritional Assessment During Hematopoietic Stem Cell Transplantation? Transplantation Proceeding. 2007; 39: Weisdorf SA, Lysne J, Wind D et al. Positive effect of prophylactic total parenteral nutrition on long-term outcome of bone marrow transplantation. Transplantation 1987; 43: Murray SM, Pindoria S. Nutrition support for bone marrow transplant patients. Cochrane Database Syst Rev Jan 21;(1):CD Iestra JA, Fibbe WE, Zwinderman AH, Romijn JA, Kromhout D.Parenteral nutrition following intensive cytotoxic therapy: an exploratory study on the need for parenteral nutrition after various treatment approaches for haematological malignancies.bone Marrow Transplantion. 1999; 23: Thompson J L., Duffy J. Nutrition Support Challenges in Hematopoietic Stem Cell Transplant Patients.Nutr Clin Pract. 2008; 23: Masszi T Supportive care.chapter 8 (in) Haematopoetik Stem Cell Transplantation- The EBMT Handbook. ESH.Apperley J, Carreras E, Gluckman E, Gratwohl A, Masszi T. Editörler. Revised Edition, 2008; Coghlin Dickson TM, Wong RM, Offrin RS, et al. Effect of oral glutamine supplementation during bone marrow transplantation. JPEN. 2000; 24: Wilmore DW, Schloerb PR, Ziegler TR. Glutamine in the support of patients following bone marrow transplantation. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 1999; 2: Mercadal Orfila G, Llop Talaverón JM, Gracia García B, et al. Glutamine use for parenteral nutrition in the critically ill patient: effects on morbidity/mortality. Nutr Hosp. 2007; 22: Gómez Candela C, Castillo R, de Cos AI, et al. Effects of parenteral glutamine in patients submitted to bone marrow transplantation. Nutr Hosp. 2006; 21: Brown SA, Goringe A, Fegan C, et al. Parenteral glutamine protects hepatic function during bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplantation. 1998; 22: HO da Gama Torres, EG Vilela, AS da Cunha,et al. Efficacy of glutaminesupplemented parenteral nutrition on short-term survival following allo-sct: a randomized study. Bone Marrow Transplantation 2008; 41: Crowther M, Avenell A, Culligan DJ. Systematic review and meta-analyses of studies of glutamine supplementation in haematopoietic stem cell transplantation, Bone Marrow Transplantation.2009; 44: TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ

8 Trivedi M, Martinez S, Corringham S, Medley K, BallED. Optimal use of G-CSF administration after hematopoietic SCT, Bone Marrow Transplantation.2009; 43: Dekker A, Bulley S, Beyene J, Dupuis LL, Doyle JJ, Sung L: Meta-analysis of randomized controlled trials of prophylactic granulocyte colony-stimulating factor and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor after autologous and allogeneic stem cell transplantation. J Clin Oncol 2006; 24: Sung L, Nathan PC, Alibhai SM, Tomlinson GA, Beyene J: Meta-analysis: effect of prophylactic hematopoietic colony-stimulating factors on mortality and outcomes of infection. Ann Intern Med. 2007; 147: Ringden O, Labopin M, Gorin NC, Le Blanc K, Rocha V, Gluckman E, Reiffers J, Arcese W, Vossen JM, Jouet JP, Cordonnier C, Frassoni F: Treatment with granulocyte colonystimulating factor after allogeneic bone marrow transplantation for acute leukemia increases the risk of graft-versus-host disease and death: a study from the Acute Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation.J Clin Oncol 2004; 22: Ho VT, Mirza NQ, del Junco D, Okamura T, Przepiorka D.The effect of hematopoietic growth factors on the risk of graft-vs-host disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation:a meta-analysis. Bone Marrow Transplantation, 2003; 32: Sloand EM, Yong AS, Ramkissoon S, Solomou E, Bruno TC,Kim S et al. Granulocyte colony-stimulating factor preferentially stimulates proliferation of monosomy 7 cells bearing the isoform IV receptor. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: Battiwalla M and McCarthy PL. Filgrastim support in allogeneic HSCT for myeloid malignancies: a review of the role of G-CSF and the implications for current practice.bone Marrow Transplantation, 2009; 43: Smith TJ, Khatcheressian J, Lyman GH, Ozer H, Armitage JO, Balducci L et al update of recommendations for the use of white blood cell growth factors: an evidence-based clinical practice guideline. J Clin Oncol 2006; 24: Rifkin R, Spitzer G, Orloff G,et al. Pegfilgrastim Appears Equivalent to Daily Dosing of Filgrastim to Treat Neutropenia After Autologous Peripheral Blood Stem Cell Transplantation in Patients With Non-Hodgkin Lymphoma Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia, 2010; 10: Gerds A, Fox-Geiman M, Dawravoo K, Randomized Phase III Trial of Pegfilgrastim versus Filgrastim after Autologus Peripheral Blood Stem Cell Transplantation Biol Blood Marrow Transplant, 2010; 16: Huttmann A, Schirsafi K, Seeber S, Bojko P. Comparison of lenograstim and filgrastim: effects on blood cell recovery after high-dose chemotherapy and autologous peripheral blood stem cell transplantation. J Cancer Res Clin Oncol 2005; 131: