MOTOR ÜNİTE. Sunu Planı. Nöromüsküler İle3m. Bir motor sinir lifinin innerve eiği kas liflerinin oluşturduğu birim. Nöromusküler Kavşağın Yapısı

Transkript

1 Sunu Planı Nöromüsküler İle3m Sinir Kas Kavşağı Kavşak Öncesi ve Sonu Niko3nik Reeptörlerin Biyolojisi Yrd.Doç.Dr.Harun Aydoğan Harran Üniversitesi Tıp Fakültesi Anesteziyoloji ve Reanimasyon AD. Yenidoğan ve Yaşlılarda Nöromusküler Kavşak Kavşak Sonu Reseptörlerde İlaçların Etkileri Nöromüsküler Bloğun Antagonizması TARD GELİŞTİRME KURSU 2-6 Aralık 2015 Su Sesi Otel Antalya MOTOR ÜNİTE Nöromüsküler İle3m Dışarıdaki Na membrandan hücre içine girer Bir motor sinir lifinin innerve eiği kas liflerinin oluşturduğu birim Depolarizan voltaj Ca iyonlarının hücre içine girer Ca kanalları açılır Ach salınır Bir motor ünitedeki tüm kas hücreleri tek bir nöron tarafından uyarılır Nöromusküler Kavşağın Yapısı Elektriksel uyarı, agonistlerle sinir s3mülasyonu Motor ünitedeki hücrelerin senkronize kontraksiyonu Fasikülasyon

2 Kolinesteraz Kolin Ase3l CoA Ach Ach Kolin Asetat Ase3lkolinesteraz Ach Potent bir habercidir Fakat salınımından 1 msn den daha az sürede yıkılır Etkisi çok kısa sürelidir Denervasyon; kavşak ve kavşak dışı alandaki AchE ı azalur Torpedo Balığı Bol miktarda AchR ü içerir Kazanılmış kolinesteraz hastalıkları Organofosfat pes3sitler veya sinir gazı ile inhibisyon Sinir gazı zehirlenmesinde kronik piridos3gmin tedavisi Sinap3k Veziküller Ach Vezikülü VP1 Hemen kullanılabilir havuz Ak3f zona yakın Tüm Ach in küçük bir kısmını içerir Sinaptofizin Vezikülün glikoprotein komponen3dir Sinaptotagmin Veziküllerin Ca sensörüdür VP2 Depo havuzu Membrana yakın bir bölgeye taşınmalı Salınabilir olmadan önce VP1 in bir parçası olmalı Sinapsin Sinaptobrevin (VAMP) Vezikülden Ach salınımını kolaylaşurır SNARE proteinin bir parçası

3 Kavşak Dışı Alan Ekstraoküler Kaslar Düşük yoğunlukta AchR Yüksek yoğunlukta Na kanalı Mul3ple innerve olur γ veya α7 AChR içerir Yavaş kontrakte ve relakse olur Depolarizanlar; uzun süreli kontraktür Göz orbitaya çekilir ve göziçi sıvı basıncı artar AchR ve Na kanallarındaki mutasyonlar Kas gevşe3cilere farklı yanıtlar PosKetanik Potansiyasyon MİYASTENİA GRAVİS Sıklıkla etkilenen cinsiyet Kadın Erkek LAMBERT- EATON SENDROMU Uyarı Ca +2 sinir içine girer ve sinirin uyarıldığı hızla dışarı aulamaz Tetanik dönemde birikir Başlangıç yaşı Sıklıkla etkilenen kas grubu Oküler, bulbar, fasial Proksimal kaslar Ak3vite Kas güçsüzlüğü Kas gücü Elektromyografik cevap Tekrarlayan s3müluslarda azalma ve Tekrarlayan s3müluslarda artma ve an3kolinesterazlara iyi cevap an3kolinesterazlara kötü cevap Patoloji Timus hiperplazisi yaygındır Genellikle küçük hücreli AC Ca da görülür Sinir ucu normalden fazla Ca +2 içerir Uyarı ile normalden daha fazla Ach salınır Kas gevş3celere cevap An3korlar Süksinilkoline karşı tedavi edilmeyenlerde direnç tedavi edilenlerde ise cevap değişkendir Nondepolarizan kas gevşetcilere karşı hassasiyet Süksinilkolin ve Nondepolarizan kas gevşetcilere karşı hassasiyet Postsinap3k nöromusküler kavşakta Ach e karşı oluşur Ca kanalıyla ilişkili bir protein olan sinaptotagmin e karşı oluşur Kas gevşe3ciyi antagonize olur. Seğirme boyutunda karakteris3k aruş Tedavi Steroid, Plazmaferez, İmmünosüpresanlar Steroid, Plazmaferez, İmmünosüpresanlar Mg: Ca un P kanallarından girişini bloke eder Öp ve Kaç- Kompansatuar- Karaya oturma NM ile3m büyük oranda zayıflar Sinaptobrevin Sintaksin SNAP- 25 SNARE Protein

4 AchE KAVŞAK ÖNCESİ VE KAVŞAK SONU NİKOTİNİK RESEPTÖRLERİN BİYOLOJİSİ Tip B karboksiesteraz enzimi Kavşak dışı alanda düşük konsantrasyonda Kavşak- Matür Reseptör Kavşak dışı- İmmatür Reseptör 2 α1,β1, δ, ε 2 α1,β1, δ, γ Kastan sentez edilir α7 Reseptör 5 α7 İnce kollojen saplarla bazal membrana bağlı kalır Agonist ve antagonistler α ünitesinin teki AA leri işgal eder Na + kanalları Kobra α- bungarotoksini α ünitesinin heptapep3t bölgesine bağlanır İs3rahat Zaman bağımlı kapı açık. Voltaj bağımlı kapı kapalı Depolarizasyo n Voltaj bağımlı kapı açılır Na + geçişi olur Voltaj bağımlı kapı açıldıktan kısa bir süre sonra zaman bağımlı kapı kapanır Voltaj bağımlı kapı kapanır. Zaman bağımlı kapı tekrar açılır İmmatür AchR Kas membranının herhangi bir yerinde oluşabilir Alt ve Üst Motor Denervasyonu Yanık Elektriksel ak3vite kaybı Elektriksel ak3vite, BF uyarısı azalması Kavşak dışı reseptör oluşumu İmmobilizasyon Kronik Kas Gevşe3ci Kullanımı Yenidoğan Kavşağı

5 α7 AChR α7 AChR Yanık İmmobilizasyon Ach veya Sch in her bir subünite bağlama potansiyeli var Niko3n, Kolin NMB ler, Kobra toksini, α- bungarotoksin bağlanabilir Kolin AchR ne karşı zayıf agonist Denervasyon α7 AChR e karşı tam agonist Kolin ile desensi3ze olmaz ve daha çok K + çıkışı olur A:Fetal erken sawa Postsinap3k Reseptörlerin Sentez ve Stabilizasyonu B: Fetal erken sawa C: Sinir kas teması, R lerin kümelenmesi D: Kavşak matürasyonu E: Denervasyon, yanık, immobilizasyon, kronik NMB kullanımı β integrin Motor sinir aksonları gelişen kasın içine doğru büyür Aksonlar; Agrin ve Nörogulin (NRβ- 1 ve NRβ- 2) gibi sinirden türe3lmiş uyaranları ge3rirler Doğumdan kısa bir süre sonra γ subünitesi ε subünitesine dönüşür ErbB R lerine bağlanan nörogulin, NRβ- 1 ( ARIA) rol alabilir

6 Postsinap3k membran özelleşmemiş3r AchR sayısı oldukça az Olgunlaşmayla pretzel benzeri yapı kazanır İnnerve olmuş bağlanuya dönüşüm Yenidoğan Sinap3k katlanma nedeyse yok Erken postnatal dönemdeki AchR kümeleri ovaldir Çoklu innervasyon Sinap3k alan genişlemiş3r Bir kaç gün içerisinde basit yapıda katlanmalar Terminalin retraksiyonu Postsinap3k bölge MG hastasındaki membrana benzer; AchR ve postsinap3k katlanma sayısı azalmışur Yenidoğan YD ve MG hastalarında nörotransmisyonun etkin olmaması saşırucı değildir NDNM ler uygulandığında neonatallar ve infantlar ile MG hastalarının gösterdiği tepkiler benzerdir YAŞLI Çocuk Genelde 2 Yaşındadır Fonksiyonel denervasyon Kas zayıflaması Sinir Kas Temasları Matür NM ler bağlanulardaki preterminal ve aksonal dallanmalarda aruş Pre ve post bağlanma membranlarındaki temasta azalma Sinir ve kas arasındaki uyarı transmisyonunda düşüş Nörotransmisyonun Temel Elektrofizyolojisi KAVŞAK SONU RESEPTÖRLERİ ÜZERİNE İLAÇ ETKiLERi Nondepolarizan Kas Gevşe3ciler Oluşan merkezi kanaldan iyonlar konsantrasyon gradiyen3 ile akar AnyonIar (örn: Cl) içeri giremez Ach nin R e bağlanmasını engeller nörotransmisyonu bozar veya bloke eder Agonist her 2 α- alt ünitesini işgal eder Hücreye Na + ve Ca +2 girer, K + çıkar Nihai sonuç kimyasalların röla3f konsantrasyonlarına ve reseptöre olan kompara3f afinitelerine bağlıdır Antagonistler α alt ünitelerin bir ya ikisine birden bağlanır Kanalda ne olacağı hangi molekülün bağlandığına bağlıdır

7 Depolarizan Kas Gevşe3ciler Başlangıçta Ach etkisini taklit eder Süksinilkolin 2 Ach den oluşur Kanal açılır, akım geçer ve son plak depolarize olur Her açılış 1 msn veya az sürer Bifazik etki AchE ile hidroliz edilmez Plazmadan elimine olmadıkça kavşak aralığından elimine olmaz Desensi3zasyon Bloğu Agonistlerin bağlandığı bazı R ler kanalı açacak olan değişime girmez Agonistlerin kanal açma etkilerine sensi3f değildir Agonistler ve antagonistler daha sıkı tutunarak R ü bu evrede tutar NM ile3m bozulur,ndma larla blokaj daha yatkın hale gelir Niko3nik AchR erin Desensi3zasyonuna Neden Olan veya Kolaylaş\ran İlaçlar Lokal Anestezikler AchE inhibitörleri Alkoller Dibukain Neos3gmin Etanol Lidokain Piridos3gmin Butanol Pirilokain Diflorofosfat (DFP) Propanol E3dokain Edrofonyum Oktanol Agonistler Vola3l Anestezikler Feno3azinler Ach Halotan Klorpromazin Dekametonyum Sevofluran Trifluperazin Karbakol İzofluran Prokorperazin Sch An3biyo3kler Barbitüratlar Ca ++ Kanal blokerleri Polimiksin B Tiyopental Verapamil Fensiklidin Pentobabütal Kokain Kapalı kanal bloğu Açık kanal bloğu Normal iyon akımı bozulur Kanal Bloğu Kanalın girişini tutulur ve iyonların kanaldan geçişi engellenir İlaç molekülü, Ach tarazndan açılmış kanala girer fakat tüm yolu kat etmez Etki Ach tanınma alanında olmadığı için Ach kompe33f antagonist değildir Neos3gmin kanal bloke edici ajanlarla birlikte hareket ediyor olabilir FAZ II BLOK Bazı an3biyo3kler, kokain, kinidin, piperokain, TSA, naltrekson, naloksan NMA lar Panküronyum tercihli tanınma alanına bağlanır Gallamin her iki alanda eşit SCh in yüksek dozları Uzun süreli maruziye3 Nondepolarizan bloğa benzer Tekrarlayan uyarıya sönme yanıu Yüksek frekansta uyarı sonrası kas yanıtlarının artması Tübokürarin yüksek dozda kanalın içine girer Dekametonyum ve Sch kanalın içinede girebilir

8 Kri3k hastalık Myopa3si ve Ach R leri Strok sonrası saat içinde kas gevşe3cilere karşı sensi3vite başlar Sepsis, travma, yanık; Sch e hiperkalemik yanıt, NDNM e karşı direnç İmmatür izoform artar R deki konjenital mutasyonlarda uzamış açik kanal süresi Sitozelde artmış Ca yüklenmesi, progresif genişleme, sinap3k aralıkta debris birikimi İmmatür ekspresyonu sonucu 3rozin kinaz ve büyüme faktörleri ile uyarılma bozulur Nöromüsküler Nöromüsküler Bloğun Bloğun Antagonizması Antagonizması AchE inhibitörleri γ- siklodekstrin türevleri Kalabadion Sistein K + kanal blokerleri Neos3gmin Aralıktaki Ach konsantrasyonunu yüksek tutar Nondepolarizan- Ach arasında kompete3f antagonizma Kanal sadece iki tanıma alanı Ach ile bağlanınca açılır Nondepolarizan konsantrasyonu 2 kat artarsa kompete3f kalmak için Ach 4 kat artmalı Sugammadex Kalabadion Kurkubit ailesinin bir asiklik üyesidir Tüm NDMA lara etkili Kuarterner aminlere bağlanır Sistein Tiyol yan zinciri içeren bir AA dir Benzilizokinolonlara etkili

9 TEŞEKKÜRLER