KOAH LI HASTALARDA KOMORBİDİTELER İLE SİSTEMİK İNFLAMASYON ARASINDAKİ İLİŞKİ

Transkript

1 T.C. ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ GÖĞÜS HASTALIKLARI ANABİLİM DALI KOAH LI HASTALARDA KOMORBİDİTELER İLE SİSTEMİK İNFLAMASYON ARASINDAKİ İLİŞKİ Dr. Gülsüm TEZÇAĞIRIR UZMANLIK TEZİ TEZ DANIŞMANI Prof. Dr. Ali KOCABAŞ ADANA 2011

2 TEŞEKKÜR Uzmanlık eğitimim süresince, bilgi, hoşgörü ve yardımlarını esirgemeyen Prof. Dr. Ali KOCABAŞ a, uzmanlık eğitimime katkılarından dolayı Doç. Dr. İsmail HANTA ve Yrd. Doç.Dr. Sedat KULECİ ye, tezimin hazırlanmasında emeği geçen Patoloji Anabilim Dalından Doç Dr. Aysun UĞUZ, Biyoistatistik Anabilim Dalından Doç. Dr. Gülşah ŞEYDAOĞLU, Uzm. Dr. Yasemin SOYDAŞ, Göğüs Hastalıkları sorumlu hemşiresi Hayriye TURGUT a, Asistanlık süresi boyunca bana her konuda destek olan, acı tatlı tüm paylaşımlarımız için, asistan arkadaşlarım ve tüm Göğüs Hastalıkları Kliniği hemşire ve yardımcı personeline, Tezimin hazırlanması sürecinde, her konuda sevgi, ilgi ve desteğini hissettiğim ailem, arkadaşlarım ve bu süreçte, yokluğuyla beni bir an yalnız bırakmayan, ağabeyim Behlül TEZÇAĞIRIR a sonsuz sevgi ve teşekkürlerimle Dr. Gülsüm TEZÇAĞIRIR I

3 İÇİNDEKİLER Sayfa No: TEŞEKKÜR I İÇİNDEKİLER II TABLO LİSTESİ IV ŞEKİL LİSTESİ V ÖZET ve ANAHTAR KELİMELER VI ABSTRACT and KEYWORDS VII KISALTMALAR LİSTESİ VIII 1. GİRİŞ 1 2. GENEL BİLGİLER Kronik Obstruktif Akciğer Hastalığı Tanım Epidemiyoloji Risk Faktörleri Patoloji Patogenez İnflamasyon Oksidatif stres Proteaz/antiproteaz Dengesizliği Fizyopatoloji Tanı Tedavi KOAH da Sistemik İnflamasyon Akut faz Proteinleri C Reaktif Protein Fibrinojen Serum Amiloid A Sürfaktan Protein D İnflamatuar Sitokinler Tümör Nekroze Faktör-α İnterlökin İnterlökin 1β KOAH da Sistemik İnflamasyon- Lokal İnflamasyon İlişkisi KOAH da Sistemik Etkiler ve Komorbiditeler KOAH ve Kardiyovasküler Hastalık Koroner Arter Hastalığı ve Aterogenez Kalp Yetmezliği Pulmoner Hipertansiyon Arteryal Stiffnes İskelet Kas Disfonksiyonu ve Malnutrisyon Osteoporoz Anemi Anksiete ve Depresyon Diabetes Mellitus Obstruktif Uyku Apne Sendromu Akciğer Kanseri Gastroözefagial Reflü Metabolik Sendrom 35 II

4 2.5. Sistemik İnflamasyon-Komorbidite İlişkisi Sistemik İnflamasyon ve Kardiyovasküler Hastalıklar Sistemik İnflamasyon ve İskelet Kas Disfonksiyonu ve Malnutrisyon Sistemik İnflamasyon ve Osteoporoz Sistemik İnflamasyon ve Anemi Sistemik İnflamasyon ve Anksiete- Depresyon Sistemik İnflamasyon ve OSAS Sistemik İnflamasyon ve Akciğer Kanseri Sistemik İnflamasyon ve Diabetes mellitus Sistemik İnflamasyon ve Metabolik Sendrom GEREÇ ve YÖNTEM Çalışma Grubu İnceleme Yöntemleri BULGULAR TARTIŞMA SONUÇ KAYNAKLAR 83 8.ÖZGEÇMİŞ 96 EKLER 97 III

5 TABLO LİSTESİ Tablo No: Sayfa No: Tablo 1. KOAH da Risk Faktörleri 4 Tablo 2. KOAH da Patolojik Değişiklikler 5 Tablo 3. KOAH da Spirometrik Sınıflandırma 12 Tablo 4. Stabil KOAH Tedavisi 14 Tablo 5. KOAH la İlişkili Sistemik İnflamasyonun Temel Biyobelirteçleri 18 Tablo 6. KOAH da ki Sistemik Belirtilerin Potansiyel Mekanizmaları 24 Tablo 7. Metabolik Sendromun Farklı Tanımlamaları 36 Tablo 8. MRC Dispne Skorlaması 46 Tablo 9. BODE İndexi Skorlaması 47 Tablo 10. KOAH Şiddetinin Spirometrik Değerlendirmesi 48 Tablo 11. Hasta ve Kontrol Grubunun Demografik ve Klinik Özellikleri 56 Tablo 12. Hasta ve Kontrol Grubunda Komorbiditelerin Dağılımı 57 Tablo 13. Hasta ve Kontrol Grubunda Komorbiditelerin Sayısal Dağılımı 58 Tablo 14. KOAH lı Hastalarda Komorbidite Sayısını Etkileyen Faktörler 59 Tablo 15. Serum ve Balgam İnflamasyon Belirteçlerinin Hasta ve Kontrol Grubunda Dağılımı 60 Tablo 16. KOAH lı Hastalarda Serum İnflamasyon Belirteçlerini Etkileyen Faktörler Tablo 17. KOAH lı Hastalarda Balgam İnflamasyon Belirteçlerini Etkileyen Faktörler Tablo 18. KOAH lı Hastalarda Komorbiditeler İle Sistemik İnflamasyon Arasındaki İlişki Tablo 19. KOAH lı Hastalarda Komorbiditeler İle Yerel İnflamasyon Arasındaki İlişki Tablo 20. Kontrol Grubunda Komorbiditeler İle Sistemik İnflamasyon Arasındaki İlişki Tablo 21. Kontrol Grubunda Komorbiditeler İle Yerel İnflamasyon Arasındaki İlişki 65 Tablo 22. KOAH lı Hastalarda Komorbidite Sayısı İle Sistemik İnflamasyon Arasındaki İlişki Tablo 23. CRP ve/veya Fibrinojene Göre Sistemik İnflamasyon Bulunan ve Bulunmayan Hastaların Özellikleri Tablo 24. CRP ve/veya Fibrinojene Göre Sistemik İnflamasyon Bulunan ve Bulunmayan Hastalarda Balgam İnflamasyon Belirteçleri Tablo 25. Çalışma Grubunda Klinik ve Laboratuvar Özellikler İle Komorbiditeler Arasındaki Korelasyon IV

6 ŞEKİL LİSTESİ Şekil No: Sayfa No: Şekil 1. KOAH da Pulmoner Hipertansiyon Mekanizmaları 28 Şekil 2. KOAH da Komorbiditeler İle Fiziksel Aktivite Arasındaki 41 Etkileşim V

7 ÖZET KOAH lı Hastalarda Komorbiditeler ile Sistemik İnflamasyon Arasındaki İlişki Amaç: Son yıllarda KOAH la ilişkili komorbiditelerin hastalık morbidite ve mortalitesi üzerindeki etkileri daha iyi anlaşılmıştır. Fakat komorbiditelerin oluşumunda, sistemik inflamasyonun rolü ve mekanizması konusundaki tartışmalar sürmektedir. Bu çalışmada KOAH da komorbiditeler ile sistemik inflamasyon arasındaki ilişkinin araştırılması ve böylece bu hastalıklardaki sistemik inflamasyonun niteliği hakkında daha kapsamlı bilgi edinilmesi amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem: Bu çalışmada Şubat 2010-Temmuz 2010 tarihleri arasında Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Balcalı Hastanesi Göğüs Hastalıkları polikliniğine başvuran, klinik olarak KOAH düşünülen ve solunum fonksiyon testi ile GOLD 2009 a göre KOAH tanısı konulan 40 yaş üzeri, halen sigara içen veya bırakmış 50 stabil hasta ve benzer yaş ve cinsiyete sahip 42 sağlıklı yetişkinde, komorbiditeler, sistemik ve yerel inflamasyon belirteçleri incelendi. Sistemik inflamasyon belirteçleri (CRP, fibrinojen, AAT, TNF-α, stnf-r, IL-1, IL-6, IL-8, nötrofil, lenfosit, eozinofil) için venöz kan örneği incelemesi, yerel inflamasyon belirteçleri (TNF-α, IL-6, nötrofil, lenfosit, eozinofil) için indükte balgam örneği incelemesi yapıldı. Bulgular: Yapılan tetkiklerle, KOAH lı hastaların %80 inde, kontrol grubunun ise %47,6 sında en az bir komorbidite saptandı. Bu komorbiditelerden depresyon, kaşeksi, pulmoner hipertansiyon ve koroner arter hastalığı prevelansının KOAH lı hastalarda kontrol grubuna göre anlamlı düzeyde yüksek olduğu gösterildi. KOAH lı hastalarda serum ortalama IL-6 düzeyi ve periferik yaymada ortalama eozinofil yüzdesi dışındaki tüm serum ve balgam inflamatuar belirteçleri, kontrol grubuna göre istatiksel anlamlı düzeyde yüksek bulundu. Buna ek olarak KOAH lı hastalarda serum ortalama TNF-α ve IL-8 düzeyinin komorbidite varlığı ile ilişkili olduğu ve saptanan komorbiditelerden anksiete, depresyon, anemi, KAH, osteoporoz ve metabolik sendromun bir ya da birkaç sistemik inflamatuar belirteçle ilişkili olduğu saptandı. Sonuç: Bu çalışmadan elde edilen sonuçlara göre, KOAH da gözlenen komorbiditeler, sistemik inflamasyon ile yakından ilişkilidir. Elde edilen bulgular, yerel inflamasyon ve sistemik inflamasyon arasında yakın bir ilişki bulunduğunu düşündürmekte, yerel ve sistemik inflamasyonun farklı mekanizmalarla geliştiği veya yerel inflamasyonun sistemik inflamasyondan daha önce geliştiği tezlerini desteklememektedir. Anahtar Sözcükler: KOAH, komorbidite, sistemik inflamasyon VI

8 ABSTRACT The Relationship Between Comorbidities And Systemic Inflammation in Patient with COPD Objectives: In recent years the effects of the comorbidities related with COPD on morbidity and mortality of the disease is well understood. However, the debate over the role and exact mechanisms on systemic inflammation is stil going on the development of comorbidities. In this study, it is aimed to evaluate the relationship between the systemic inflammation and comorbidities in COPD patients and and thus to gain more comprehensive information about the nature of systemic inflammation in such diseases. Materials and Methods: In this study, comorbidities, systemic and local inflammation markers were analyzed on patients who admitted to the Chest Diseases out-patient clinic in Cukurova Unıversity Balcalı Medical Faculty Hospital between February 2010 and July 2010, clinically suspected diagnosis of COPD and were diagnosed COPD by lung function tests according to GOLD 2009, over 40 years who still smoke or stopped smoking 50 stable patients and 42 healthy adults with similar age and sex. Venous blood sample was examined for markers of systemic inflammation (CRP, fibrinogen, AAT, TNF-α, stnf-r,il-1, IL-6,IL-8, neutrophils, lymphocytes, eosinophils), induced sputum sample was examined for local inflammation markers (TNF-α, IL-6, neutrophils, lymphocytes, eosinophils). Results: With the mentioned examinations, at least one comorbidity was determined in 80 % of patients with COPD and 47.6 % in the control group. The depression, cachexia, pulmonary hypertension and prevalence of coronary artery disease from these comorbidities in patients with COPD were shown to be significantly higher than the control group. The patients with COPD exclusive of the average serum IL-6 levels and average percentage of eosinophils on the peripheral smear, all peripheral blood serum and sputum inflammatory markers were statistically significantly found higher than the control group. In addition, the mean serum TNF- α and IL-8 levels were found to be associated with presence of comorbidity in patients with COPD. The determined comorbidities which are anxiety, depression, anemia, heart rate, osteoporosis and metabolic syndrome were found to be associated with one or more systemic inflammatory markers. Conclusion: We found that, the observed comorbidities in COPD, is closely related to systemic inflammation.it is suggest that there is a close relationship between the local inflammation and systemic inflammation, however these do not support the thesis of local and systemic inflammation were devoloped on different mechanisms or local inflammation devoloped earlier than systemic inflammation. Key words: COPD, comorbidity, systemic inflammation VII

9 KISALTMALAR LİSTESİ AAT : Alfa-1 antitripsin AP-1 : Apoprotein-1 ATS : The American Thoracic Society BAL : Bronkoalveolar lavaj BMI : Vücut kitle indeksi BNP : B tipi natriüretik peptid CIIS : Kardiyak zedelenme skoru CRP : C Reaktif protein DEXA : Dual enerji x-ray arbsorsimetri DM : Diabetes Mellitus DTT : Dithiothretiol EF : Ejeksiyon fraksiyonu EGF : Epidermal büyüme faktörü EGFR : Epidermal kaynaklı büyüme faktörü EKG : Elektrokardiyografi EPO : Eritropoietin ERS : The European Respiratory Society FEV 1 : Birinci saniyedeki zorlu ekspiratuar volüm FFM : Yağsız vücut kitlesi FFMI : Yağsız vücut kitle indeksi FVC : Zorlu vital kapasite G-CSF : Granülosit-koloni stimüle edici faktör GM-CSF : Granülosit-makrofaj koloni stimüle edici faktör GOLD : The Global İnitiative for Chronic Obstrictive Lung Disease GÖRH : Gasroözefagial reflü HADS : Hastane anksiyete depresyon ölçeği HDL : Yüksek dansiteli lipoprotein HOMA : Homeostazis model assesment ICAM- : İntraselüler adezyon molekülü1 IFN-γ : İnterferon-gama IL : İnterlökin KAH : Koroner arter hastalığı KOAH : Kronik Obstriktif Akciğer Hastalığı LDL : Düşük dansiteli lipoprotein LTB-4 : Lökotrien B4 MCP-1 : Monosit Kemoatraktan Protein-1 MMP : Matriks metalloproteinaz NF-κβ : Nükleer faktör-kappa beta NT-pro BNP : N terminal pro B natriüretik peptid OSAS : Obstrüktif uyku apne sendromu PAB : Pulmoner arter basıncı PHT : Pulmoner hipertansiyon SA-A : Serum amiloid A SP-D : Sürfaktan protein D stnf- R : Çözünür Tümör nekroze faktör reseptörü TGF-β : Transforme edici büyüme faktör beta TNF-α : Tümör nekroze faktör-alfa VCAM-1 : Vasküler hücre adezyon molekülü -1 VLDL : Çok düşük dansiteli lipoprotein WHO : Dünya sağlık örgütü VIII

10 1. GİRİŞ Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (KOAH), tam olarak geri dönüşlü olmayan hava akımı kısıtlaması ile karakterize, hastalığın şiddetine katkıda bulunabilen bazı önemli akciğer dışı etkilere (komorbiditelere) sahip tedavi edilebilir ve önlenebilir bir hastalıktır. 1 Hastalığın mortalite ve morbiditesi tüm dünyada giderek artmaktadır. Dünya Sağlık Örgütü verilerine göre KOAH, 2000 yılında en sık görülen dördüncü ölüm nedeni iken 2020 yılında üçüncü ölüm nedeni olması beklenmektedir. 2,3 KOAH lı hastaların çoğu kronik komorbiditeler yüzünden kaybedilmektedir. KOAH la ilişkili en sık görülen komorbiditeler; iskelet kas anormallikleri, hipertansiyon, diabet, koroner arter hastalıkları, kalp yetmezliği, solunum yolu enfeksiyonları, kanser ve pulmoner vasküler hastalıktır. Genetik eğilim, iç ortam hava kirliliği ve mesleki nedenler önemli risk faktörleri olmakla birlikte, hastalığın gelişiminden büyük oranda sigara içimi sorumludur. 4 Sigara dumanı sadece havayolları ve akciğerde inflamasyona sebep olmaz; aynı zamanda sistemik hücresel ve hümoral inflamasyon, sistemik oksidatif stres, vazomotor ve endotel fonksiyonlarında değişiklik, prokoagülan faktörlerde artışa da sebep olur. 5,6 Sistemik inflamasyon, kronik havayolu inflamasyonuna ikincil gelişen akciğer fonksiyonlarındaki bozulmayla paralellik göstermektedir. Dolaşımdaki proinflamatuar sitokinler, örneğin; TNF-α, IL- 6, serbest radikaller ve bu sitokinlerin ürünü olan CRP, sistemik inflamasyonun önemli belirteçleridir. Günümüzde sistemik inflamasyonun komorbid hastalıkların oluşmasında ve mortalite üzerinde çok önemli rol oynadığı düşünülmektedir. Sistemik inflamatuar yanıt, dolaşımdaki inflamatuar hücrelerin ve akut faz proteinlerinin artışı ile karakterizedir. Yapılan bir meta analizde stabil KOAH lı hastalarda, sistemik inflamasyon varlığının araştırıldığı 19 çalışma incelenmiş; azalmış akciğer fonksiyonu CRP düzeyindeki artışla ilişkili bulunmuştur. Benzer şekilde KOAH lı hastalarda serum fibrinojen, TNF-α ve lökosit düzeylerinin kontrol grubuna göre yüksek olduğu saptanmıştır. 7 KOAH daki persistan sistemik inflamasyon ateroskleroz, iskemik kalp hastalığı, inme ve kardiyovasküler mortalite ile ilişkili bulunmuştur. 8 KOAH da hem akciğer hem de sistemik inflamasyonun merkezinde TNF-α nın yeraldığı düşünülmektedir. Plazma TNF-α ve çözünür reseptör düzeyleri KOAH lı hastalarda artmıştır. 9,10 Yapılan çeşitli çalışmalarda kaşeksi, kas güçsüzlüğü, osteopeni ve osteoporoz varlığının yüksek TNF-α ile ilişkili olduğu saptanmıştır. 11,12,13 1

11 Sigara, yaş, hiperlipidemi, obezite ve hipertansiyon gibi temel risk faktörlerinin kronik hastalıklara yol açmasındaki ortak mekanizmanın da sistemik inflamasyon olduğu düşünülmektedir. 14,15 KOAH lı hastalardaki düşük dereceli sistemik inflamasyonun kaynağı kesin olarak anlaşılamamıştır ve bu konuda iki farklı görüş bulunmaktadır. Birincisi; akciğerde başlayan inflamasyonun sistemik dolaşıma dökülmesi, ikincisi ise multipl organ tutulumu ile seyreden sistemik inflamatuar durumun akciğer komponentinin KOAH olduğudur. Yaşlılarda yaygın olarak görülen çoğu kronik hastalıkta da sistemik inflamasyonun bulunması, bazı KOAH lı hastalarda sistemik inflamasyon parametrelerinde artış görülmemesi, sistemik inflamasyon oluşumuna katkıda bulunabilen bazı faktörlerin (hipoksi, otoimmunite, yaşlılık, hiperinflasyon vb.) tanımlanması, fiziksel inaktivite ve metabolik sendromun akciğerlerden bağımsız olarak sistemik inflamasyona neden olabilmesi, KOAH da görülen sistemik inflamasyonun kaynağı ve komorbiditelerle ilişkisi konusunu tartışmalı hale getirmiştir. Bu çalışmada KOAH da komorbiditeler ile sistemik inflamasyon arasındaki ilişkinin araştırılması ve böylece bu hastalıklardaki sistemik inflamasyonun niteliği hakkında daha kapsamlı bilgi edinilmesi amaçlanmıştır. Çünkü sistemik inflamasyonun kökeni, sonuçları ve olası tedavilerinin daha iyi anlaşılması, KOAH hastalarının daha iyi bakımı ve daha az mortalite ve morbidite oranları ile sonuçlanacaktır. 2

12 2. GENEL BİLGİLER 2.1. Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı Tanım KOAH; tam olarak geri dönüşlü olmayan hava akımı kısıtlaması ile karakterize, her hastada, hastalığın şiddetine katkıda bulunabilen bazı önemli sistemik etkilere yol açabilen tedavi edilebilir ve önlenebilir bir hastalıktır. KOAH ın temel özelliği olan yerleşik hava akımı kısıtlaması genellikle ilerleyicidir ve zararlı partikül ve gazlara karşı gelişen anormal inflamatuvar yanıt ile ilişkilidir. Akciğerlerde gelişen kronik inflamasyon, kronik bronşit, küçük hava yolu hastalığı ve amfizeme yol açmaktadır. Gelişen küçük hava yolu hastalığı ve amfizem, KOAH a özgü yerleşik hava akımı obstrüksiyonu gelişiminde belirleyici öneme sahiptir ve bu iki bileşenin hastalık gelişimine görece katkısı, kişiden kişiye değişir Epidemiyoloji KOAH, yeterince bilinmeyen ve yeterince tanı konulamayan bir hastalıktır. 16 Hava akımı obstrüksiyonunu tanımlayacak genel kabul görmüş bir ölçütün henüz bulunmamış olması, KOAH la ilgili prevalans çalışmalarında büyük güçlük yaratmaktadır. Nitekim, 2001 yılında GOLD tarafından pratik nedenlerle önerilen ve daha sonra Amerikan Toraks Derneği (ATS) ve Avrupa Solunum Derneği (ERS) tarafından da kabul edilen sabit oran ölçütünün (postbronkodilatör FEV 1 / FVC < %70), FEV 1 /FVC nin yaşla azalması nedeniyle yaşlı nüfusta KOAH prevalansını olduğundan fazla, genç nüfusta ise olduğundan düşük gösterdiği bildirilmiştir. 17, yılları arasında yayınlanan toplum tabanlı 32 prevalans çalışmasının meta-analizinde, 40 yaş üstü yetişkinlerde KOAH prevalansının % 9-10 olduğu bildirilmiştir. 19 Son yıllarda yapılan iki uluslararası çalışma, bu konuda daha güvenilir sonuçlar elde edilmesini sağlamıştır. Bunlardan ilki, Güney Amerika nın beş kentinde yapılan PLATINO çalışmasıdır. 16 Diğeri ise, BOLD girişimi tarafından şimdiye kadar 18 ülkede yapılan çalışmalardır. 20 KOAH prevalansını ve hastalığın sosyal ve ekonomik yükünü ölçmek amacıyla standart yöntemlerin kullanıldığı bu çalışmalarda; sabit oran ölçütü (FEV1/ FVC < %70) kullanıldığında KOAH prevalansının %20 ler düzeyinde olduğu, hastalığın yaş ve sigara içme yoğunluğu ile ilişkili olarak arttığı, gelişmiş ülkelerde sigara içme yaygınlığı ile ilişkili olarak erkek ve kadınlarda benzer prevalans 3

13 değerlerinin elde edildiği, gelişmekte olan ülkelerde ise hastalığın erkeklerde daha yaygın olduğu gösterilmiştir. 16, Risk Faktörleri KOAH gelişiminden sorumlu risk faktörleri kişiye ait faktörleri ve çevresel etkenleri içerir. Kesin olarak kanıtlanmış risk faktörleri, sigara içimi, genetik eğilim (α-1 antitripsin yetmezliği), iç ortam hava kirliliği ve mesleki maruziyettir. KOAH ın gelişmesi ve ilerlemesinde en belirgin faktörün sigara olduğu bilinmesine rağmen, sigara içenlerin % 25 inden azında KOAH gelişmesi, sigara içmeyenlerde de KOAH a bağlı mortalitenin % 15 ten fazla olması, sigaradan başka faktörlerinde etyolojide önemli olduğunu desteklemektedir. KOAH gelişimi ile ilgili risk faktörleri Tablo 1 de özetlenmiştir. 4 Tablo 1. KOAH da Risk Faktörleri Çevresel Faktörler Sigara içimi Aktif sigara içimi Pasif sigara içimi Annenin sigara içimi Mesleki Maruziyet Hava kirliliği İç ortam Dış ortam Sosyoekonomik faktörler Diyetle ilgili faktörler Yüksek tuzlu diyet Diyette antioksidan vitaminlerin azlığı Diyette doymamış yağ asitlerinin azlığı Enfeksiyonlar Kişiye Ait Faktörler Genetik Faktörler Yaş Cinsiyet Etnik faktörler Akciğer büyüme ve gelişimi Hava yolu aşırı cevaplılığı Atopi Düşük doğum ağırlığı 4

14 Patoloji KOAH a özgü patolojik değişiklikler büyük hava yolları, periferik hava yolları, akciğer parankimi ve akciğer damar yatağında izlenir. Bu patolojik değişiklikler; inflamatuar hücre infiltrasyonunun neden olduğu kronik inflamasyonla birlikte tekrarlayan hasar ve tamir mekanizmalarının yol açtığı yapısal değişiklikleri içerir. KOAH patolojisinde gözlenen değişiklikler Tablo 2 de özetlenmiştir. 1 Tablo 2. KOAH da Patolojik Değişiklikler İltihabi hücreler Büyük havayolları (trakea, bronş ve çapı >2 mm havayolları) Periferik havayolları (çapı<2mm havayolları) Akciğer parankimi Vasküler yapı Makrofaj CD8 T lenfosit Az sayıda polimorf nüveli lökosit (PMNL) Eosinofil Makrofaj T lenfosit CD8 >CD4 B Lenfosit Fibroblast Az sayıda PMNL Eosinofil Makrofaj CD8 T lenfosit Makrofaj Lenfosit Yapısal değişiklikler Goblet hücre hiperplazisi Mukus glandlarında artış Skuamöz metaplazi Bronş duvarlarında kalınlaşma Peribronşioler fibrozis İntraluminal inflamatuar eksuda Havayollarında daralma (obliteratif bronşiolit) Alveol duvar hasarı Alveol epitelinde apopitoz Sentrilobüler amfizem Panasiner amfizem İntimal kalınlaşma Endotel disfonksiyonu Düz kas hiperplazisi Büyük Hava Yolları Kronik bronşitin temel özelliği olan aşırı mukus salgılanması, büyük hava yollarındaki inflamasyondan kaynaklanmaktadır. Sigara dumanı, sık geçirilen bakteriyel infeksiyonlar ve diğer irritanlara kronik olarak maruziyet, submukozal bez kütlesinde (bez hücrelerinin sayı ve büyüklüğünde), kas dokusunda ve yüzey epitelinde birçok değişikliğe yol açmaktadır. Epitelde; yerel skuamöz metaplazi, atrofi, siliyer hücrelerin sayısında ve ortalama siliyer uzunlukta azalma ile birlikte mukus salgılayan goblet hücrelerinin sayısında artış meydana gelir. 22 Küçük Hava Yolları Çapı 2 mm den küçük periferik hava yollarında histopatolojik olarak başlıca; bronş lümeninde mukus artışı ve tıkaçları, goblet hücre metaplazisi, bronş duvarında 5

15 inflamasyon, peribronşiyal fibrozis, düz kas hipertrofisi ve daralma gibi bulgular görülür. 22 Akciğer parankimi KOAH lı hastalarda akciğer parankiminde amfizem gelişir. Amfizeme ikincil olarak da alveolar tutamaklarda ciddi kayıplar oluşur ve bu durum küçük hava yolu kollapsına katkıda bulunur. Asinüs içindeki dağılıma göre iki tip amfizem gelişir. a- Sentrilobüler amfizem; respiratuvar bronşiyollerin dilatasyonu ve destrüksiyonu ile karakterizedir. b- Panlobüler amfizem; tüm asinusu tutar. Sentrilobuler amfizem KOAH da en yaygın görülen amfizem tipi olup, genellikle üst lobları tutar. Buna karşın panlobüler amfizem daha çok alfa-1 antitripsin enzim eksikliği bulunan kişilerde gelişir ve daha çok alt loblarda yer alır. Alveol duvarlarında ve hava boşluklarında hava yollarındakine benzer inflamatuvar hücre profili görülür ve hastalığın tüm seyri boyunca varlığını sürdürür. 23 Akciğer damarları Akciğer damarlarındaki değişiklikler hastalığın erken döneminde başlar. Başlangıçta bu değişiklikler damar duvarında kalınlaşma ve endotel disfonksiyonu ile karakterize iken, daha sonra bunları damar düz kas kitlesinde artma ve damar duvarının makrofaj ve CD8+ T hücreleri gibi inflamatuvar hücrelerle infiltrasyonu izler. Hastalığın ileri aşamalarında kollagen birikimi ve kapiller yatağın harabiyeti gelişir. Sonuçta bu yapısal değişiklikler, pulmoner hipertansiyon ve sağ kalp fonksiyon bozukluğuna (kor pulmonale) neden olur Patogenez KOAH lı hastaların hava yollarında gözlenen inflamasyon, kronik irritanlara karşı, normalde oluşan inflamatuar yanıtın abartılı hali gibi görünmektedir. Bu abartılı yanıtın mekanizması henüz tam anlaşılamamıştır, ancak genetik olarak belirlendiği düşünülmektedir. Sigara içicisi olmayan bazı hastalarda da KOAH gelişebilmektedir ve bu hastalardaki inflamasyonun özellikleri bilinmemektedir. Akciğerdeki inflamasyon, oksidatif stres ve proteazlarla etkisini daha da arttırır. Bu üç mekanizma KOAH ta gözlenen patolojik değişikliklere yol açar. 1 6

16 İnflamasyon KOAH daki inflamasyon büyük hava yolları, küçük hava yolları, akciğer parankimi ve pulmoner damarları içine alır. İnflamasyonda, çeşitli yapısal ve inflamatuvar hücreler yer alır ve bu hücreler çok sayıda inflamatuvar medyatörün salınımına neden olurlar. 24 İnhale edilen sigara dumanı ve diğer irritanlar, epitel hücrelerini ve makrofajları uyarırlar. Bu uyarım sonrası makrofajlar çeşitli kemotaktik faktörler salgılarlar. Kemotaktik faktörler arasında olan CC kemokin ligand 2 (CCL2), monosit kemotaktik protein 1 (MCP 1), periferik monositleri CC-kemokin reseptör 2 (CCR2) reseptörleri aracılığı ile ortama çeker. Bu monositler ortamda doku makrofajlarına differansiye olurlar. Diğer makrofaj kaynaklı mediatörler olan CXC kemokin ligand 1 (CXCL1) growth related onkogen alfa (GRO-α) ve CXC kemokin ligand 8 (CXCL8 veya IL-8, CCR2) reseptörleri aracılığı ile nötrofilleri ortama çekerler. İrritan inhalasyonu ile uyarılan epitelden ve makrofajdan CXCL9 (MIG), CXCL10, interferon γ inducible protein 10 (IP10) ve CXCL11 salgılanır. Bu mediatörler CXCR3 reseptörleri aracılığı ile Th1 ve Tc1 hücrelerini ortama çeker. Ortama gelen Tc1 hücreler, interferon gamma (IFN-γ) salgılayarak CXCL9 ve 10 salgılanımını stimüle ederler. Ortama toplanan enflamatuvar hücrelerden nötrofil elastaz ya da matriks metalloproteinaz 9 (MMP9) gibi proteazlar salgılanır. Bu moleküller elastin degradasyonu ve alveoler duvar destrüksiyonu ile; amfizeme, goblet hücrelerinde ve submukozal bezlerde salgı artışı ile kronik bronşite neden olur. Epitelden salgılanan büyüme hormanları fibroblastları uyarır, fibroblastlar küçük hava yollarında fibrozise ve hava yolu duvarında kalınlaşmaya neden olur. Epitel hücrelerinden ve makrofajlardan salınan TNF-α, inflamatuar hücreler ve epitel hücrelerinde nüklear faktör- κβ (NF-κβ) yı uyarır. NF- κβ, AP-1(aktivatör protein- 1) ile birlikte gen transkripsiyonuna yol açarak IL-8, GRO-α gibi meditörlerin yapımını arttırır. NF-κβ nin DNA ya bağlanması histon 4 asetilizasyonunu arttırıp histon deasetilizasyonunu (HDCA2) azaltarak, sitokin transkripsiyonunun sürmesine neden olur. 25 İnflamasyonda yer alan temel hücreler nötrofiller, lenfositler, makrofajlar ve hava yolu epitel hücreleridir. A) Nötrofiller KOAH lı hastaların balgam ve bronkoalveolar sıvılarında aktive nötrofil sayısının arttığı gösterilmiştir. Sigaranın kemik iliğinden granülosit üretimine direkt uyarıcı etkisi vardır ve dolaşımdaki nötrofil sayısını arttırır, bu büyük olasılıkla makrofajlardan 7

17 salınan GM-CSF ve G-CSF ile olmaktadır. Epitelyal hücreler, nötrofillerin hava yoluna geçişinde anahtar rol oynarlar. Nötrofiller pulmoner dolaşımda kapiller endotele E- selektin ve ICAM-1 gibi adezyon molekülleri ile tutunurlar ve bu moleküllerin KOAH da arttığı gösterilmiştir. Endotele yapışan nötrofiller daha sonra solunum yollarına doğru hareket ederler. Nötrofillerin bu göçü CXCL1 (Gro-α), LTB-4, IL-8, CXC kemokinler gibi nötrofil kemotaktik faktörlerin aracılığı ile olur. Bu kemotaktik medyatörler alveolar makrofaj, epitelyal hücre ve nötrofil (IL-8) kaynaklıdır. Havayolu ve parankime ulaşan nötrofiller, reaktif oksijen türevleri, serum proteinazları (nötrofil elastaz, katepsin G, proteinaz 3 ) ve matrix metalloproteinaz 8 ve 9 salgılayarak KOAH patogenezinde anahtar rol oynayabilirler. Bu proteazlar alveolar destrüksiyona katkıda bulunurlar ve aynı zamanda mukus üretimi için potansiyel uyaranlardır. 4,26 B) Makrofajlar Makrofajlar KOAH da ki inflamasyonun bir başka anahtar komponentidirler. KOAH lı hastaların hava yollarında, akciğer parankiminde ve bronkoalveolar sıvılarındaki makrofaj sayısı 5-10 kat artmıştır. Yapılan çalışmalarda makrofajların amfizemli hastaların alveolar duvar destrüksiyonu olan bögelerinde lokalize olduğu ve makrofaj sayısının hastalığın ağırlığı ile korele olduğu gösterilmiştir. Sigara dumanı ile aktive olan makrofajlardan TNF-α, IL-8 ve LTB4 gibi çeşitli inflamatuar medyatörler ve reaktif oksijen radikalleri serbestleşmektedir. Alveolar makrofajlar aynı zamanda MMP- 2, MMP-9, MMP-12, katepsin K, L, S ve nötrofil elastaz gibi elastolitik enzimler de salgılamaktadırlar. KOAH lı hastalar ve sigara içicilerdeki artmış makrofaj sayısından monosit-selektif kemokinlere yanıt olarak, monositlerin sirkülasyondan akciğer parankimi ve hava yollarına artmış göçü ile birlikte akciğerdeki uzamış yaşam süreleri sorumlu tutulmuştur. Makrofajların sigara içicilerde, anti apoptotik protein Bcl-XL artışı nedeniyle yaşam sürelerinin uzadığına dair indirekt bulgular da gösterilmiştir. 27 C) Lenfositler KOAH lı hastalarda, hatta havayolu kısıtlanması olmayan sigara içicilerde, trakeabronşiyal ağaç boyunca inflamasyon bulunmaktadır. Santral ve periferik havayolları duvarında ve akciğer parankiminde CD8+ (sitotoksik) hücreler ağırlıklı olmak üzere T-lenfositler bulunur ve hastalık patogenezinde anahtar rol oynarlar. Ortamda daha az oranda bulunan CD4+ T lenfositler Th1 yönünde dönüşüm gösterirler. 28 T lenfosit sayısı alveolar yıkım miktarı ve havayolu inflamasyonunun derecesi ile iyi koreledir. 4 CD8+ T hücreleri CXCL9, CXCL10, CXCL11 gibi kemokinler aracılığıyla akciğerde toplanırlar. Bu kemokinlerin salınımı IFN-γ ile olur. 8

18 CD8+ T lenfositler aynı zamanda IFN-γ nın en önemli kaynağıdır ve bu inflamasyon döngüsünün artarak devamını sağlamada önemlidir. KOAH lı hastaların periferik hava yollarındaki T hücrelerinde CXCR3 ekspresyonunda artış gösterilmiştir. Bronşiyolar epitel hücrelerde yüksek seviyelerde tesbit edilen interferon inducible protein 10 tarafından CXCR3 reseptörünün aktive edilerek, CD8+ hücrelerin toplanmasına neden olduğu düşünülmektedir. CD8+ hücreler perforin, granzyme-b, TNF-α salınımı ile alveolar epitel hücelerinde sitoliz ve apoptozise neden olur. B lenfositler ise küçük hava yollarında ve lenfoid folliküllerde bulunurlar. Bu hücrelerin artışı kronik enfeksiyonu ya da hastalığın patogenezindeki olası bir otoimmun mekanizmayı düşündürmektedir. 28 D) Eozinofiller Eozinofillerin KOAH da ki rolü tam olarak bilinmemektedir. Stabil KOAH lı hastaların balgam örneklerinde eozinofil sayısında artış olduğunu gösteren çalışmalar olduğu gibi artış olmadığı yönünde de çalışmalar mevcuttur. Yapılan çalışmaların çoğu atak sırasında hava yollarında eozinofillerin arttığını göstermektedir. Stabil KOAH lı hastaların balgam örneklerinde, eozinofil sayısında artış gösterilemese de eozinofil katyonik protein, eozinofil peroksidaz düzeylerinde artış olduğu saptanmıştır. Bu durum eozinofillerin degranüle olarak, ışık mikroskopisinde görülmemeleri ile açıklanmıştır. Eozinofil degranülasyonundan, aktive nötrofillerden kaynaklanan nötrofil elastazın sorumlu olduğu düşünülmektedir. 30 E) Epitelyal Hücreler Hava yolunda silyalı kolumnar epitel hücreleri ve goblet hücreleri başta olmak üzere çeşitli epitelyal hücreler bulunmaktadır. Bu epitelyal hücreler hava yollarında konak savunmasını, defensin, anti-oksidanlar ve anti-proteazlar üreterek sağlarlar. Hava yolu epitel hücreleri ve alveolar epitel hücreleri, KOAH da oluşan inflamatuvar medyatörlerin ve proteazların önemli bir kaynağıdır. Sigara dumanı ile aktive olmuş epitelyal hücrelerden sentez ve sekrete edilen TNF-α, IL-1β, GM-CSF ve IL-8 gibi medyatörler, inflamatuvar hücre farklılaşmasında, kemotaksisinde ve aktivasyonunda görev almaktadır. Özellikle küçük hava yollarındaki epitelyal hücreler, lokal fibrozis gelişiminde etkili bir medyatör olan TGF- β 'nın önemli bir kaynağıdır. 31 F) Dendritik hücreler Hava yolları ve akciğerler yaygın dendritik hücre ağına sahiptir ve bu ağ yüzeye yakın yerlerde olup inhale edilen yabancı maddelere karşı sinyal görevini görmektedir. Dendritik hücreler makrofaj, nötrofil T ve B lenfosit gibi çeşitli inflamatuar ve immun sistem hücrelerini aktive edebilir. Dendritik hücrelerin, immün yanıtın başlamasında 9

19 anahtar rol oynadığı düşünülmektedir. Sigara içiciliği ile alt solunum yollarındaki dendritik hücre artışı arasında ilişki olduğu ve sigara içicilerin alveoler duvar ve hava yollarında matür olan dendritik hücre sayısında artış olduğu gösterilmiştir Oksidatif Stres KOAH hastalarında artmış oksidatif stres için önemli kanıtlar mevcuttur. Sigara dumanında bulunan ve inflamatuvar hücrelerden de salınan reaktif oksijen türevlerinin KOAH'ın fizyopatolojisine katkıda bulunduğu tespit edilmiştir. Artmış oksidatif stres, α- 1 antitripsin (AAT) ve sekretuar lökoproteaz inhibitörü gibi antiproteazların oksidasyonu, antiproteaz savunmanın zayıflatılması, proteolizin artması ve MMP nin direkt aktivasyonu gibi mekanizmalarla KOAH patogenezine katkıda bulunabilir. 29 Oksidan ürünlere karşı akciğerleri koruyan antioksidan sistemde; süperoksit dismutaz, katalaz, glutatyon peroksidaz ve glutatyon redüktaz gibi enzimlerle, A, C, E vitaminleri ve sistein gibi kofaktörler vardır. KOAH da oksidan/antioksidan dengesizliği önemli bir sorundur ve bu proteaz/antiproteaz dengesizliğine, parankimde harabiyet ve yeniden yapılanmaya, aşırı mukus sekresyonuna, mukusun yapı ve miktarında değişikliğe, NFκβ aktivasyonuna ve histon deasetilaz enzim miktarında azalmaya yol açar Proteaz/Antiproteaz Dengesizliği Organizma solunum yollarında bulunan, α1- antikimotripsin, α1-antitripsin, α2- makroglobulin, epitel hücre kaynaklı sekretuar lökoproteaz inhibitörü ve doku metalloproteinaz inhibitörü gibi protezlarla, inhale edilen zararlı gaz ve partiküllerin etkilerini en aza indirmeye çalışır. Protezların zararlı etkileri ise antiproteazlar tarafından giderilir. KOAH patogenezine katılan major proteazlar nötrofiller (nötrofil elastaz, katepsin G ve proteinaz-3), makrofajlar (MMP-9, makrofaj elastaz, katepsin L, S) ve lenfositler (perforin ve garanzim) tarafından üretilir. Bu proteazlar alveol duvarı elastinini ve kollajeni yıkıma uğratır ve ayrıca mukus sekresyonunu arttırır. Proteazantiproteaz dengesizliğinin amfizem patogenezinde anahatar rol oynadığına inanılmaktadır. İnflamatuar sitokinlerin aktive ettiği makrofajlar, proteaz ve oksidanlar serbestleştirerek doku hasarına sebep olurken aynı zamanda TGF-β gibi büyüme faktörlerinide serbestleştirirler. KOAH lı hastaların akciğerlerinde matriks metalloproteinaz 2 (MMP-2) ekspresyonu artmıştır ve MMP-2 nin şiddetli KOAH da doku remodelingi ve inflamasyonda rolü olduğu düşünülmektedir

20 Fizyopatoloji KOAH da ki inflamasyona özgü patolojik değişiklikler, aşırı mukus sekresyonu ve siliyer fonksiyon bozukluğu, hava akımı kısıtlanması ve hiperinflasyon, gaz değişim anormallikleri, pulmoner hipertansiyon ve sistemik etkiler gibi fizyolojik anormalliklerin ortaya çıkmasına neden olur. KOAH da lökotrienler, proteazlar ve nöropeptidler gibi inflamatuvar belirteçlerin etkisiyle mukus salgılayan bezlerde hiperplazi ve goblet hücrelerinde sayısal artış meydana gelir. 1 Ekspiratuvar hava akım kısıtlılığı; mukoza inflamasyonu ve ödem, hava yollarında yeniden yapılanma, peribronşiyoler fibrozis ve sekresyonların etkisiyle hava yolu direncinin artması ve elastik yapının parçalanması sonucunda, hava yollarını açık tutan alveoler tutamakların kaybı ile ekspirasyon akımı için gerekli itici basıncın azalması sonucunda ortaya çıkar. Ekspiratuvar hava akım kısıtlanması ve alveoler duvar hasarı nedeniyle destek yapısından yoksun kalan periferik hava yollarının ekspirasyon sırasında pozitif plevral basıncın etkisiyle dinamik kompresyona uğrayarak erken kapanması, hava hapsi ve pulmoner hiperinflasyona neden olur. KOAH lı hastalarda, istirahatte hava hapsi nedeniyle inspiratuvar kapasite belirgin olarak azalır, efor sırasında da inspiratuvar kapasite progresif olarak azalmaya devam eder, hasta daha yüksek volümlerde hızlı ve yüzeyel solunum yapar. Bu durum solunum kasları üzerindeki mekanik işin ve oksijen tüketiminin artması sonucunda dispne, pulmoner gaz alışverişinde bozulma, solunum işinde artma, solunum kas yorgunluğu ve egzersiz kapasitesinde azalmaya neden olur. KOAH da hipoksemi gelişiminde en önemli mekanizma, ventilasyon/perfüzyon dengesizliğidir. KOAH lı hastalarda ventilasyon/perfüzyon dengesizliği; solunum mekaniğinde değişme, pulmoner hiperinflasyon ve hızlı yüzeyel solunum biçimi gaz alış verişinde bozulmaya ve solunum yetmezliğine neden olabilir. Pulmoner arterlerde destrüksiyon ile doku kaybı, hipoksik vazokonstrüksiyon, endotel adezyonundaki artışa bağlı trombüs oluşumu, trombo emboliler de perfüzyonu etkileyerek hipoksi gelişimine katkıda bulunur Tanı Dispne, kronik öksürük, balgam çıkarma yakınması olan veya hastalıkla ilgili risk faktörlerine (tütün dumanı, biomass yakıt kullanımı, mesleki toz ve kimyasallar) maruziyeti olan hastalarda KOAH düşünülmelidir. KOAH tanısı, hava yolu obstrüksiyonu varlığının spirometrik olarak gösterilmesiyle konulur. PA akciger grafisi tanı koydurucu değildir. Benzer yakınmalarla ortaya çıkan diğer hastalıklarla ayırıcı tanı 11

21 yapılması, kalp yetmezliği gibi ek hastalıkların tanınması ve büyük-cerrahi müdahale gerektirecek büllerin saptanması açısından faydalı olması nedeniyle istenebilir. KOAH ile ayırıcı tanısı yapılması gereken hastalıklar; astım, kronik kalp yetmezliği, tüberküloz, bronşektazi, bronş karsinomu, kistik fibrozis, obliteratif bronşiyolit, diffüz panbronşiyolittir. 1 KOAH ile ilgili olarak yayınlanan rehberlerde tanının spirometre ile doğrulanması konusunda görüş birliği vardır ancak spirometrik kriterin ne olması gerektiği konusu net değildir. Spirometride maksimum inspirasyon noktasında zorlu bir nefes vermeyle çıkarılan hava miktarı (FVC) ve bu manevranın ilk saniyesinde çıkarılan hava miktarı (FEV1) ölçülmeli ve bu iki ölçümün oranı (FEV1/FVC) hesaplanmalıdır. Spirometri ölçümleri yaş, boy, cinsiyet ve ırka uygun referans değerleriyle karşılaştırılmalıdır. Tipik KOAH lı hastalarda hem FEV1, hem de FVC azalmıştır. Hava akım kısıtlaması varlığı bronkodilatör sonrası FEV1/FVC < 0,70 şeklinde tanımlanır (Tablo 4). Yaşlılarda olduğundan fazla KOAH tanısı konulmasını önlemek için bu oran yaşla ilişkili normal değerlerle karşılaştırılmalıdır. 1 Tablo 3. KOAH da Spirometrik Sınıflandırma Evre I: Hafif FEV1/FVC <0,70 FEV1 %80 (beklenenin) Evre II: Orta FEV1/FVC <0,70 %50 FEV1<%80 (beklenenin) Evre III: Ağır FEV1/FVC <0,70 %30 FEV1<%50 (beklenenin) Evre IV: Çok ağır FEV1/FVC <0,70 FEV1<%30 (beklenenin) ya da FEV1<%50 (beklenenin) ve kronik solunum yetmezliği Tedavi Stabil KOAH tedavisinde hedef; hastanın semptomlarını gidermek, egzersiz toleransını artırmak, sağlık durumunu iyileştirmek, alevlenmeleri önlemek, komplikasyonları önlemek ve tedavi etmek ve mortaliteyi azaltmak olmalıdır. Hastalığın erken tanısı ve tedavisi, hastalığın ilerlemesini önlemek açısından etkili olduğu gibi, hastalığın ileri evrelerine eşlik eden morbidite ve mortalitenin önlenebilmesi, doğrudan ve dolaylı maliyetininin azaltılabilmesi açısından da önemlidir. Stabil KOAH tedavisinde, hastalığın şiddetinin temel alındığı, hastalık şiddeti arttıkça tedavinin 12

22 artırıldığı Basamak Tedavisi yaklaşımı uygulanır. Tedavi programı; risk faktörlerinin azaltılması, stabil KOAH ın tedavisi ve alevlenmelerin tedavisini içermektedir.. a) Risk faktörlerinin azaltılması: Sigaranın bırakılması KOAH tedavisinin en önemli bileşenidir. Sigara bırakma akciğer fonksiyon kaybını azaltan ve tüm nedenli mortaliteleri azaltarak, KOAH ın doğal seyrini değiştirebilen tek tedavi girişimidir. Bunun yanında mesleki maruziyetin kontrolü, ev içi ve dış ortam hava kirliliğinin önlenmesi konusunda da özel gayret sarfedilmelidir. b) Stabil KOAH ın tedavisi: Stabil KOAH tedavisi hasta eğitimi ile başlamalıdır. KOAH ın tedavi edilebilir bir hastalık olduğu hastalığın özellikleri, tedavide kullanılacak ilaçların etkileri, cihazların kullanılışı, hasta hekim iletişiminin önemi ve egzersizin önemi hastaya mutlaka anlatılmalıdır. Semptomları önlemek ve kontrol etmek, atak sıklığı ve şiddetini azaltmak, hastalık durumunu iyileştirmek ve egzersiz toleransını arttırmak için farmakolojik tedavi kullanılmaktadır. Varolan hiçbir ilaç tedavisi, akciğer fonksiyonlarındaki azalma üzerine uzun süreli etkili değildir. Bronkodilatörler, havayolu düz kas tonusunu değiştirerek FEV 1 de artışa, ekspiratuar akımda iyileşmeye neden olurlar ve dinamik hiperinflasyonu azaltarak egzersiz kapasitesini arttırırlar. Bronkodilatör ilaçlar; β2-agonistler, antikolinerjikler ve metilksantinleri içerir. İnhale ve oral glikokortikosteroidlerin KOAH daki etkileri astımda olduğu kadar iyi değildir ve stabil KOAH da kullanımları spesifik endikasyonlar ile sınırlıdır. Oral glikokortikosteroidlerin faydaları konusundaki kanıt yetersizliği ve yan etkileri nedeniyle KOAH da uzun süre kullanımları önerilmemektedir. İnhale glikokortikosteroid tedavisinin düzenli kullanımı, uzun dönemde FEV 1 deki düşüş üzerine etkili değildir. Sadece FEV 1 <%50 (beklenenin) ve tekrarlayan atakları olan KOAH hastalarına önerilmektedir. Bu tedavinin, atak sıklığını azalttığı ve sağlık durumunu iyileştirdiği gösterilmiştir. Diğer farmakolojik tedaviler; aşılar, α1-antitripsin güçlendirici tedavi, antibiyotikler, mukolitik ajanlar, antioksidan ajanlar, immünomodülatörler, antitussifler, vazodilatörler ve narkotikleri kapsar. 1 Stabil KOAH tedavisi, Tablo 4 de özetlenmiştir. 13

23 Tablo 4. Stabil KOAH tedavisi Evre I: Hafif Evre II: Orta Evre III: Ağır Evre IV: Çok Ağır FEV1/FVC <0,70 FEV1 %80 (beklenenin) FEV1/FVC <0,70 %50 FEV1<%80 (beklenenin) FEV1/FVC <0,70 %30 FEV1<%50 (beklenenin) FEV1/FVC <0,70 FEV1<%30 (beklenenin)ya da FEV1<%50 (beklenenin) ve kronik solunum yetmezliği Risk faktörlerinden uzaklaşma; İnfluenza aşısı Gerektiğinde kısa etkili β2 agonist Gerektiğinde bir veya daha fazla uzun etkili bronkodilatör ile düzenli tedavi ekle; Rehabilitasyon ekle Tekrarlayan ataklar varsa inhale steroid ekle Kronik solunum yetmezliği varsa uzun süreli oksijen ekle; Cerrahi tedavileri düşün 2.2. KOAH da Sistemik İnflamasyon KOAH da akciğerde gözlenen inflamasyona benzer bir inflamatuvar yanıt, sistemik dolaşımda da izlenmektedir ve inflamatuar medyatörlerin sadece akciğerde değil periferik dolaşımda da arttığı gösterilmiştir. 7,34 Ancak KOAH da gelişen düşük dereceli sistemik inflamasyonun varlığı diğer kronik hastalıklardaki kadar iyi anlaşılamamıştır. Sistemik inflamasyonun kaynağı için öne sürülen 2 hipotez vardır: 35,36 1- KOAH lı hastalarda inhale edilen zararlı toz ve partiküllere karşı gelişen anormal inflamatuar yanıt, endotel hücre hasarı, makrofaj ve nötrofil aktivasyonu, oksidan- antioksidan dengesizliği gibi bir dizi olay ile inflamatuar süreci akciğerlerde başlatır. Daha sonra bu yerel inflamasyon sistemik dolaşıma dökülerek sistemik inflamatuar yanıta neden olur. 7,21 2- Sigara içimi sistemik inflamasyon için önemli bir nedendir. Sigaranın farklı dokularda oluşturduğu hasarın direkt sonucu olarak, kan ve damarlarda başlayan süreç ileri evrede akciğerinde dahil olduğu çevre dokularda inflamatuar olayları başlatır. 38 KOAH gelişimi ve KOAH la ilişkili sistemik inflamasyon için başlıca risk faktörü sigara içimi olduğundan sigara içiminin etkileri hakkındaki çalışmalar sistemik inflamasyonun altta yatan mekanizmalarını çözümlemesi açısından yararlı olacaktır. Aslında sigara dumanı, KOAH dan bağımsız olarak sistemik inflamasyona neden olabilmektedir. 50 Sigara içiciliğinin lipid peroksidasyon ürünleri ve diğer belirteçleri artırmak suretiyle redoks olayları üzerinde etkili olduğu gösterilmiştir. Sigara ile ilişkili 14

24 oksidatif stres artışı; antiproteazların inaktivasyonu, havayolu epitel hasarı, artmış mukus sekresyonu, akciğer dokusuna nötrofil geçişinin artışı ve proinflamatuvar belirteçlerin ekspresyonu ile sonuçlanır. 39,40 KOAH lı hastalarda yapılan bir çok çalışmada dolaşımdaki nötrofil sayısı artmamış olmasına rağmen nötrofil sayısı ile FEV 1 arasında ters korelasyon olduğu ve KOAH lı hastaların dolaşımındaki nötrofillerde, uyarıcı ajanlara yanıt olarak, reaktif oksijen türevleri üretiminin arttığı gösterilmiştir. 41,42 Yine in vitro yapılan çalışmalar KOAH lı hastalardan elde edilen nötrofillerde, artmış kemotaksis ve ekstrasellüler proteolizi desteklemiştir. Ancak bu çalışmaların aksine KOAH lı hastalarda, dolaşımdaki granülositlerin MMP-9 salınımında artış olup olmadığını araştıran bazı başka çalışmalar kontrol grubu ile karşılaştıklarında, her iki grup arasında fark bulamamışlardır. 43 Dolaşımdaki lenfositlerin akciğere göçü nedeniyle lenfositlerdeki değişiklikleri yorumlamak zordur. Sigara içiminin tek başına CD4/CD8 oranını değiştirebileceği ve bunun sigaranın bırakılmasıyla normale döndüğünü gösteren çalışmalar mevcuttur. Bu bağlamda yapılan bir çalışmada KOAH lı hastalar ve kontrol grubunda, dolaşımdaki lenfosit alt grupları arasında fark olmadığı gösterilmiştir. Bununla birlikte KOAH lı sigara içmeyenlerin CD8 yüzdesi kontrol grubu ile karşılaştırıldığında anlamlı olarak yüksek bulunmuş ve CD4:CD8 oranının yüksek FEV 1 ile pozitif korelasyon gösterdiği tespit edilmiştir. KOAH lı hastaların periferik T lenfositlerinde artmış Fas, TNF-α, ve TGF-β ekspresyonu ile artmış apoptozis gösterilmiştir. 29,44 Sigara içimi KOAH için en önemli risk faktörü olmasına karşın sigara bırakıldıktan sonra dahi sistemik inflamasyonun devam ediyor oluşu, KOAH patogenezinde otoimmun bir komponentin olabileceğinide düşündürmektedir. 45 KOAH hastalarının T hücreleri ile yapılan ex-vivo deneylerden elde edilen son bulgu, sigara dumanına maruz kalmanın doğal immün sistem hücrelerinden proteolitik enzimlerin salınmasını uyardığını ve sonuçta akciğer elastin fragmanlarını serbestleştirdiğini düşündürmektedir. 46 Duyarlı bireylerde elastine karşı T ve B hücre aracılıklı immün yanıt başlar. Amfizemdeki anti-elastin otoimmünitesi ile ilgili bu yeni bulgular, daha önceki gözlemler ile birlikte, koroner damar yatağı ve deri gibi major olarak yapısında elastin bulunan organları içeren daha geniş çaplı sistemik otoimmün bir süreci düşündürmektedir. 45 KOAH da sistemik inflamasyona katkıda bulunabilecek bir başka mekanizma doku hipoksisidir. Yapılan bir klinik çalışmada, KOAH hastalarında TNF-α ve reseptör 15

25 düzeylerinin belirgin derecede yüksek olduğu, aynı zamanda bu yüksekliğin arteriyel hipokseminin şiddeti ile bağlantılı olduğu gösterilmiştir. 9 Bu sonuçlar, KOAH daki arteriyel hipokseminin in vivo olarak TNF-α sisteminin aktivasyonu ile bağlantılı olduğunu düşündürmektedir. Bu teori ile, evde uzun süreli oksijen tedavisi alan hastaların sağkalımlarında tanımlanan artış, sistemik inflamasyon üzerine olan etkiye bağlanabilir. 47 Bu hipotezin randomize çalışmalarla değerlendirilmesi gerekmektedir. Yakın zamana kadar adipositlerin, fazla enerjiyi trigliserit şeklinde depolama fonksiyonu olan sessiz hücreler olduğu düşünülürdü. Şimdi ise adipositlerin ve yağ dokusunun, glukoz ve lipit metabolizması, koagülasyon, inflamasyon, kan basıncı regülasyonu ve beslenme davranışlarında rolü olan geniş bir hormon ve sitokin grubunu ürettikleri bilinmektedir. Obezite ile yağ dokusu ve plazma adipositokin düzeyleri artar. 48 Leptin ilk tanımlanan adiposit hormonudur. Hipotalamus üzerine direkt etkisi ile gıda alınımını etkiler, aynı zamanda immun sistem üzerinde de önemli etkileri vardır. 49 Bununla birlikte monosit- makrofaj modülasyonu, nötrofiller, bazofiller, eozinofiller, doğal öldürücü hücreler ve dendritik hücreler üzerinde de etkileri vardır. Leptin, T hücre aktivasyonunu düzenler ve T hücre sitokin üretimini TH1 yanıtı yönünde değiştirir ve bu bazı inflamatuar durumlarda leptinin proinflamatuar rolünü açıklayabilir. 50 İnflamatuar uyarı sonucu (IL-1, IL-6, lipopolisakkaritler ile ) dolaşımdaki leptin mrna ve leptin düzeylerinin artması ise proinflamatuar bir sitokin olduğunu desteklemektedir. Leptin KOAH lı hastaların indükte balgamında vardır ve TNF-α ve CRP düzeyi ile aralarında güçlü bir korelasyon oduğu gösterilmiştir. 51 Plazma leptin düzeyi balgamdan 10 kat daha yüksektir, bu balgamda ölçülen leptinin eseas olarak dolaşımdan kaynaklanması nedeniyle olabilir. Yapılan bir çalışmada, bronşiyal epitel hücresi, tip II pnömosit ve makrofajların KOAH lı hastaların periferik akciğer dokularında önemli bir leptin kaynağı olduğu ve ağır KOAH lı hastalar ve sigarayı bırakmış kişilerde, hiç sigara içmemiş olanlara göre alveolar makrofajlar ve bronşiyal epitel hücrelerindeki leptin ekspresyonunun önemli derecede daha fazla olduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte kültür ortamında primer bronş epitelinin sigaraya maruziyetinin dozdan bağımsız olarak leptin mrna ekspresyonunda ve üretiminde artışla sonuçlandığı gösterilmiştir. 52 Sistemik inflamasyonla ilişkili bir başka görüş ise iskelet kasının kendisinin sistemik inflamasyona katkıda bulunduğu yönündedir. Bu durum, özellikle egzersiz sırasında KOAH lı hastalarda gösterilmiştir. Fiziksel egzersiz, KOAH lı hastalarda özellikle plazma TNF-α düzeylerini artırır. 53,54 TNF-α nın, kas harabiyetine neden olabilecek pek çok etkisi vardır. TNF-α etkilerini, normalde aktif olmayan ama TNF- 16

26 α gibi inflamatuvar sitokinlerce aktive edilebilen transkripsiyon faktörü NF-κB aracılığıyla gösterir. KOAH için karakteristik olan oksidatif stres ve inflamasyonun kas yıkımı üzerinde sinerjik etkileri vardır. 55,56 Beslenme dengesizliği durumunda, istirahat sırasındaki enerji gereksinimi normal olarak azalmaktadır. Bu durum, bazı KOAH hastalarında karakteristik olan istirahat sırasında enerji harcamasının artması ile terstir; bu çelişkinin sistemik inflamasyonla ilişkili olduğuna inanılmaktadır. Solunum kaslarıyla oksijen tüketiminin artması tek başına yetersiz bir açıklama olarak görünmektedir ve stabil bir hastalıkta genellikle beslenme düzeyi yeterli olduğuna göre, en akılcı açıklama kas dokusunun hızlı kaybının kronik inflamatuvar yanıta bağlı olarak geliştiğidir. 57,58 Bu kas kaybı KOAH a özgü değildir; ama artmış protein parçalanmasında ve beslenme girişimlerine zayıf yanıt verme ile karakterize olan kaşeksi durumlarında görülür, aynı zamanda, kronik kalp yetmezliği, böbrek yetmezliği, AIDS ve kanserle benzerlikler gösterir. 59 Kemik iliğide sistemik inflamasyonun ortaya çıktığı bir alandır, ancak KOAH hastalarındaki bilinen rolü azdır. Sigara içmek, artmış sayıdaki band hücreleri ile lökositoza, yüksek içerikli miyeloperoksidaza ve L- selektin in artmış yüzey ekspresyonuna neden olmaktadır. Ek olarak, sekestrasyona uğramış polimorfonükleer lökositler, akciğerlerdeki mikro damarlarda bulunabilirler, bu da kemik iliğinin doğrudan, sigara ile indüklenen akciğer inflamasyonuna katkıda bulunabileceği görüşünü desteklemektedir. 39,60 Stabil KOAH olgularında dolaşımda inflamatuar hücrelerle birlikte TNF-α, TNF-α reseptörleri (stnf-r55, stnf-r75), lipopolisakkarid bağlayıcı protein, Fas, transforming growth faktör β (TGF- β )ve intrasellüler adezyon molekülü-1 (ICAM-1), CRP, fibrinojen IL-1, IL-6, IL-8, gibi inflamatuar sitokinlerin arttığı gösterilmiştir. 7,34,35,63 (Tablo 5) 17