BİPOLAR BOZUKLUKTA KORUYUCU SAĞALTIM

Transkript

1 T.C. ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ PSİKİYATRİ ANABİLİM DALI BİPOLAR BOZUKLUKTA KORUYUCU SAĞALTIM Dr. Meliha ZENGİN EROĞLU UZMANLIK TEZİ TEZ DANIŞMANI Prof. Dr. Nurgül ÖZPOYRAZ ADANA- 2010

2 TEŞEKKÜR Tezimin hazırlanmasında ve uzmanlık eğitimim süresince bana yardımcı olan; Prof. Dr. Nurgül ÖZPOYRAZ a, uzmanlık eğitimime katkıda bulunan Prof. Dr. Bekir Aydın LEVENT e, Prof. Dr. Mehmet ÜNAL a, Prof. Dr. Yunus Emre EVLİCE ye, Prof. Dr. Ayşe AVCI ya, Doç. Dr. Şükrü UĞUZ a, tezimin hazırlanma aşamasındaki ve istatiksel konulardaki yardımlarından dolayı Doç. Dr. Lut TAMAM a, tüm çalışma arkadaşlarıma, desteğiyle hep yanımda olan aileme ve eşime teşekkür ederim. I

3 İÇİNDEKİLER Sayfa No TEŞEKKÜR I İÇİNDEKİLER II TABLO LİSTESİ IV ŞEKİL LİSTESİ V KISALTMA LİSTESİ VI ÖZET VII ABSTRACT VIII 1. GİRİŞ 1 2. GENEL BİLGİLER 2.1. Bipolar Bozukluk Tanımı Bipolar Bozukluğun Doğası ve Seyri Klinik Gidişle İlgili Kavramlar Koruyucu Sağaltımın Önemi Koruyucu Sağaltım Uygulama Ölçütleri Koruyucu Sağaltıma Yanıtın Değerlendirlmesi İdeal Yanıt Var mı? Sağaltıma Yanıtı Değerlendirmenin Önemi Sağaltıma Yanıtı Değerlendirmedeki Güçlükler Koruyucu Sağaltımda Duygudurum Dengeleyiciler Lityum Lityumun Koruyucu Sağaltımda Etkinliği Sodyum Valproat Karbamazepin Karbamazepinin Koruyucu Sağaltımda Etkinliği Lamotrijin Antipsikotikler Olanzapin Aripiprazol Ketiyapin Diğer Antipsikotikler GEREÇ ve YÖNTEM Verilerin Toplanması Veri Toplama Araçları Duygudurum Bozuklukları Hasta Kayıt Formu Young Mani Değerlendirme Ölçeği(YMD) Hamilton Depresyon Ölçeği(HAM-D) DSM-IV Eksen I Bozuklukları için Yapılandırılmış Klinik 35 Görüşme Ölçeği(SCID-I) DSM-IV Eksen I Bozuklukları için Yapılandırılmış Klinik 35 Görüşme Ölçeği(SCID-II) İşlevselliğin Genel Değerlendirme Ölçeği(IGD) Yaşamboyu İzlem Çizelgesi(YİÇ) Koruyucu Sağaltım Değerlendirme Ölçeği İstatiksel İşlemler BULGULAR TARTIŞMA 58 II

4 6. SONUÇ KAYNAKLAR EKLER ÖZGEÇMİŞ 95 III

5 TABLO LİSTESİ Sayfa No Tablo-1 : BPB tanılı hastaların sosyodemografik özellikleri 38 Tablo-2 : BPB tanılı hastaların özgeçmiş özellikleri 39 Tablo-3 : BPB tanılı hastaların aile özellikleri 40 Tablo-4 : BPB tanılı hastaların genel klinik özellikleri 41 Tablo-5 : BPB tanılı hastaların dönem ve gidiş özellikleri 42 Tablo-6 : Koruyucu sağaltımda en uzun süre kullanılan ilaçların dağılımı 43 Tablo-7 : Koruma dönemlerinde kullanılan ilaçların dağılımı 44 Tablo-8 : Koruyucu sağaltımın klinik ve gidiş özellikleri üzerine etkisi 45 Tablo-9 : Koruyucu sağaltımın GROF Ölçeği ile Değerlendirilmesi 46 Tablo-10 : Koruyucu sağaltımda kullanılan ilaçların ayrı ayrı klinik ve gidiş özellikleri üzerine etkisi 47 Tablo-11 : Yalnız Duygudurum dengeleyici kullanımıyla antipsikotik kombinasyonu arasındaki farklar 48 Tablo-12 : Yalnız Lityum ve Lityum + Antipsikotik kullanan hastaların karşılaştırılması 49 Tablo-13 : Yalnız Valproik Asit ve Valproik Asit+Antipsikotik kullanan hastaların değerlendirilmesi 50 Tablo-14 : Yalnız Karbamazepin ve Karbamazepin+Antipsikotik kullanan hastaların karşılaştırılması 51 Tablo-15 : Kombine duygudurum dengeleyici ve ek antipsikotik kullanan hastaların Değerlendirilmesi 52 Tablo-16 : Duygudurumdengeleyici ilaçların monoterapi kullanımının gidiş üzerine etkisi 53 Tablo-17 : Duygudurum dengeleyicilerin monoterapi kullanımının birbiriyle karşılaştırılması 54 Tablo-18 : Klinik özelliklerin koruyucu sağaltım yanıtıyla ilişkisi 56 Tablo-19 : Gidiş özelliklerinin koruyucu sağaltım yanıtına etkisi 57 IV

6 ŞEKİL LİSTESİ Sayfa No Şekil-1 : BPB dönemleri 5 Şekil-2 : Klinik gidiş sırasında ortaya çıkan dönemler 9 Şekil-3 : Klinik gidiş sırasında yineleme ve depreşmenin ortaya çıkışı 9 V

7 KISALTMALAR APA : Amerikan Psikiyatri Birliği BOS : Beyin Omurilik Sıvısı BPB : Bipolar Bozukluk BPB I : Bipolar I Bozukluk BPB II : Bipolar II Bozukluk BTA BPB : Başka Türlü Adlandırılamayan Bipolar Bozukluk DSM : Mental Bozuklukların Tanısal ve Sayımsal El Kitabı FDA : Amerikan Gıda ve İlaç İdaresi GABA : Gama aminobutirik Asit HAM-D : Hamilton Depresyon Ölçeği ICD : Sağlık Problemlerinin Uluslararası İstatistiksel Sınıflaması IGD : İşlevselliğin Genel Değerlendirmesi NICE : İngiliz Ulusal Sağlık ve Klinik Uygulama Enstitüsü NIMH : Ulusal Ruh Sağlığı Enstitüsü OKB : Obsesif Kompulsif Bozukluk SCID-I : DSM-IV Eksen I bozuklukları için Yapılandırılmış Klinik Görüşme Ölçeği SCID-II : DSM-IV Eksen II bozuklukları için Yapılandırılmış Klinik Görüşme Ölçeği UP : Unipolar Depresyon WHO : Dünya Sağlık Örgütü YİÇ : Yaşamboyu İzlem Çizelgesi YMD : Young Mani Değerlendirme Ölçeği VI

8 ÖZET Bipolar Bozuklukta Koruyucu Sağaltım Amaç: Bu çalışmada, Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Bipolar Bozukluk Biriminde düzenli olarak Bipolar Bozukluk tanısıyla izlenen hastaların koruyucu sağaltıma yanıtları ve sağaltıma yanıtın klinik değişkenlerle ilişkisi araştırılmıştır. Gereç ve Yöntem: Çalışmaya, 2009 yılında Bipolar Bozukluk Biriminde Bipolar Bozukluk tanısıyla izlenen rastgele yöntemle seçilmiş 100 hasta alınmıştır. Çalışma verileri tarafımızca geliştirilen Duygudurum Bozuklukları Hasta Kayıt Formu, SCID- I-II, Young Mani Değerlendirme Ölçeği, Hamilton Depresyon Değerlendirme Ölçeği, Koruyucu Sağaltıma Yanıt Ölçeği, İşlevselliğin Genel Değerlendirme Ölçeği kullanılarak toplanmıştır. Formlar hasta ve hasta yakınları ile görüşülerek ve poliklinik kayıtları incelenerek doldurulmuştur. Bulgular: Çalışmaya alınan hastaların 50 si kadın, 50 si erkek ti. Çalışmamızda 100 bipolar bozukluk hastasının toplam 156 koruma dönemi incelendi. Bu koruma dönemlerinin % 30,75 inde tek duygudurum dengeleyici ilaç, % 60,24 ünde ise duygudurum dengeleyiciye ek olarak antipsikotik kullanılıyordu. Duygudurum dengeleyici olarak en sık seçilen ilaç lityumdu (% 43,58). Koruyucu sağaltım sonrasında dönem sayısı, sıklığı, hastalıkla geçirilen sürelerde anlamlı bir azalma belirlenmiştir. Koruyucu sağaltıma yanıt Grof ölçeği ile değerlendirildiğinde % 43,8 oranında tam yanıt saptanmıştır. Hastalıkla geçen süre uzadıkça ve yılda geçirilen dönem sayısı arttıkça ek olarak antipsikotik kullanma gereksinimi artmıştır. Sonuç: Bipolar Bozukluk yaşam boyu süren ve işlevselliği büyük oranda bozan bir hastalıktır. Bu nedenle koruyucu sağaltımın önemi yüksektir. Koruyucu sağaltım düzenli ve özenli bir şekilde sürdürüldüğünde hastalıkla geçen süre önemli oranda azalmaktadır. Ayrıca koruyucu sağaltımda hastaya ve hastalığa özgü ilacın belirlenmesi de önem taşımaktadır. Anahtar Sözcükler: Bipolar bozukluk, duygudurum dengeleyici, koruyucu sağaltım VII

9 SUMMARY Longterm Treatment In Bipolar Disorder Aim: The aim of this study was to determine the long treatment response and its relationship between clinical variables at follow-up bipolar disorder patient group in Bipolar Disorder Unit of the Department of Psychiatry, Faculty of Medicine, Çukurova University. Material and Methods: One hundred consecutive patients, from the 2009 Bipolar Disorder Mood Unit, are included in this study. Affective Disorders Patient Registry Form developed by Bipolar Disorder Mood Unit, SCID-II, Young Mani Rating Scale, Hamilton Depression Rating Scale, Prophylactic Treatment Response Scale were used in this study to collect the data. These forms are completed through interviews with patients and their relatives, and evaluation of inpatient files. Results: In this study, 50 of subjects were female, 50 were male. 156 maintenance periods of 100 bipolar patients were examined in our study. In 60,24 % of longterm treatment periods mood stabilizers and antipsychotics were used together but only one type of mood stabilizer was used in 30,75 % of longterm treatment periods. Frequently lithium was prefered as a mood stabilizer (43,58 %). By longterm treatment, a significant decrease was determined in total number of epizods, epizod frequency and time-ill periods. When the response to longterm treatment was evaluated by Grof scale we determined 97 % as partial response rate and 43,8 % as full response rate. The necessity of antipsychotics incrases when the time-ill periods are prolonged and the number of epizod/year gets higher. Conclusion: Bipolar disorder goes on all life along and disturbs functionality on a large scale. Because of that the consequence of longterm treatment is very important. If the longterm treatment is continued particularly and carefully, time-ill periods decrease prominently. Also selecting unique drugs to patients and illness is very significant. Keywords: Bipolar disorder, mood stabilizer, longterm treatment VIII

10 1. GİRİŞ Bipolar bozukluk (BPB) yineleyen mani, depresyon ve karma dönemlerle karakterize, ciddi sağaltım gerektiren ve yaşam boyu süren bir hastalıktır. Eskiden toplumun % 1 ni etkilediği düşünülen bu bozukluğun zamanla daha iyi tanınması, tanı ölçütlerinin genişletilmesi, alt gruplarının tanımlanması gibi nedenlerle yaygınlığının yaklaşık % 6,5 lara ulaştığı saptanmıştı. 1 Sık duygudurum dönemi yaşayan hastalar zamanla mesleki işevsellikte kayıplar ve aile ve sosyal ilişkilerinde sorunlarla karşı karşıya kalmaktadırlar. Uzun dönemde işlevsellikte kayıpların görüldüğü ve özellikle özkıyım riski nedeniyle ölüm riskinin yüksek olduğu bir durumdur. 2 Karmaşık ve süregen seyirli bu bozukluğun sağaltımında öncelikli amaç, varolan belirtilerin kontrol altına alınması ya da baskılanmasıdır. Akut dönemin sağaltımı gerçekleştirildikten sonra uygun hasta grubunda koruyucu sağaltıma geçilmesi önerilmektedir. Koruyucu sağaltımın temel hedefleri; depreşme (relaps) ve yinelemelerin (rekürrens) önlenmesi, eşikaltı belirtilerin ortadan kaldırılması ve hastaların hastalık öncesi işlevsellik düzeylerine dönebilmelerinin sağlanmasıdır. Bu duygudurum dönemlerinin önlenmesi için yaklaşık 60 yıldır duygudurum dengeleyici olarak kullanılan lityum ve ardından kullanıma giren antikonvulsan ilaçlarla ilgili olumlu sonuçlar elde edilmiş olsa bile, günümüzde BPB halen neden olduğu sosyal ve maddi kayıplar nedeniyle önemini korumaktadır. Son yıllarda kullanıma giren atipik antipsikotiklerin koruyucu etkinliğiyle ilgili çalışmalar giderek artmaktadır. Ancak hastalığın değişken doğası sağaltımı güçleştirmekte, kullanılan ilaçların etkinliğini düşürmektedir. Her iki uca kaymayı engelleme güçlüğü klinisyenleri kombine ilaç kullanımına itmiştir. Ancak bu durum sağaltıma uyum güçlüklerini, yan etki artışını ve sağaltım maliyetinin artışı gibi sorunları da beraberinde getirmiştir. Sağaltımdaki önemli zorluklardan biri de sağaltım yanıtlarının değerlendirilmesi ve ölçülebilmesidir. Son yıllarda bu alandaki güçlükler fark edilmiş ve yapılan çalışmalarda sağaltıma yanıtı etkileyen pek çok değişken (dönem tipleri, sayısı, sıklığı, dönemler arası süre, dönemlerin süresi, hastanede yatış süresi, başlama yaşı gibi) araştırılmıştır. Ayrıca sağaltıma yanıtın iyi-kötü gibi soyut kavramlar yerine geçebilecek 1

11 nesnel ölçütler oluşturma çabaları da giderek artmıştır. Bu alanda bazı araştırmacılar bazı ölçekler ya da kavramlar geliştirerek koruyucu sağaltımın etkinliğini somut ve nesnel olarak değerlendirmek için adımlar atmışlardır. 3 Koruyucu sağaltıma yanıtın değerlendirilmesi hastaların klinik özelliklerine en uygun ilaç ya da ilaç kombinasyonlarının belirlenmesine katkıda bulunacak, döngüselliğin önlenmesine dolayısıyla işlevselliğin düzelmesine yardımcı olacaktır. Bu çalışmada; Çukurova Üniveristesi Tıp Fakültesi Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Bipolar Bozukluk Birimi nde BPB tanısıyla izlenen hastaların duygudurum dengeleyici sağaltıma verdikleri yanıtı belirleyebilmek ve sağaltıma yanıtın klinik değişkenlerle olan ilişkisini değerlendirmek amaçlanmıştır. 2

12 2. GENEL BİLGİLER 2.1. Bipolar Bozukluk (BPB) Tanımı Bipolar bozukluk ciddi, yineleyici dönemlerle seyreden ve sıklıkla süregenleşen bir hastalıktır. Sosyal ve mesleki işlevsellikte bozulma, özkıyım riski, sık yineleme gibi nedenlerle kişi ve çevresindekilerin yaşamını olumsuz yönde etkiler ve yeti yitimine neden olur. 2 Hastalık, zaman zaman yükselmiş (mani, hipomani) ve çökkün (depresyon) duygudurum dalgalanmaları, dürtüsellik ve riskli davranışlar (madde kötüye kullanımı, aşırı para harcama, cinsel istekte artış ve yasal sorunlar) ile karakterizedir. BPB çok farklı klinik görünümlerle ortaya çıkabilir. Bu heterojenitenin sebebi patofizyolojik, genetik, biyolojik ve klinik bulguların geniş bir yelpazede yer almasıdır. En kolay ayırt edilen tipi BPB tip I (BPB I) dir. Mental Bozuklukların Tanısal ve Sayımsal El Kitabı ( Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition; DSM IV) tanı ölçütlerine göre; BPB I arada normal duygudurum periyodlarının yaşandığı depresyon ve mani dönemlerinin yinelemeleriyle seyreden bir hastalıktır. 4 BPB tip II ise depresyon ve duygudurumda yükselmenin daha az yaşandığı hipomani dönemleriyle seyreder. DSM-IV te BPB un bir türü olarak hızlı döngülü BPB da yer alır. Hızlı döngülü BPB ta hastalar bir yıl içerisinde dört ya da daha çok duygudurum dönemi yaşar. Duygudurum dalgalanmalarının daha ılımlı yaşandığı tabloya ise siklotimi adı verilmektedir BPB un Doğası ve Seyri BPB 20 li yaşlarda başlar, BPB I ve BPB II nin başlangıç yaşları birbirine yakındır ancak BPB II nin biraz daha geç başladığı bildirilmektedir. 5 İlk belirtiler hastaların % unda 21 yaşından önce, % 10 unda 50 yaşından sonra ortaya çıkmaktadır. 6 Olguların yaklaşık üçte birinde erken başlangıç (18 yaştan önce) görülmektedir. 7 Yapılan pek çok çalışmada erken başlangıç yaşı kötü prognoz ile ilişkilendirilmiştir. 8, 9 Erken başlangıçlı BPB ta psikotik belirtiler, eksen I ek tanıları, özkıyım girişimleri, hızlı döngülülük, sağaltıma başlama süresinde gecikme, işlevsel iyileşmenin tam olmaması ve kalıntı belirtilerin varlığı daha sık görülmektedir. 7, 8, 10 İlk belirtilerin 60 yaşından sonra gözlenmesi hastalığın nörolojik (travma, neoplazmlar, 3

13 multiple skleroz, epilepsi), infeksiyoz, inflamatuar nedenler gibi diğer tıbbi durumlara bağlı ortaya çıkma olasılığını artırır. Yapılan çalışmalarda, mani için başlangıç yaşı erkeklerde ortalama 24,4, kadınlarda 24,8 bulunmuştur. 11 Kadınlarda ve erkeklerde BPB un yaşamboyu yaygınlığı benzerlik gösterse de, cinsiyetin hastalığın fenomenolojisi ve seyri üzerinde etkili olduğu bildirilmiştir İlk yakınmalarla psikiyatriste başvurdukları dönemde bu hastaların % 69 una tanı konamamaktadır. 11 Ek tanılı durumların fazla olması tanı koymayı güçleştiren en önemli etkenlerden biridir ve belirtilerin başlangıcından tanı konana kadar ortalama yaklaşık 10 yıllık bir süre geçmektedir. 16, 17 Hastalık büyük oranda (kadınların % 75 i erkeklerin % 67 sinde) depresyonla başlar. İlk tanısı majör depresif bozukluk (MDB) olan hastaların % 5-10 kadarı 6-10 yıl sonra manik bir dönem yaşarlar. Bu nedenle klinisyenler karşılaştıkları her depresif atağı bipolarite açısından dikkatle irdelemelidir. BPB yineleme riski yüksek bir bozukluktur. Hastaların % si ilk manik dönemden sonraki 2 yıl içinde ikinci manik dönemi yaşar. Birçok hasta hem depresif hem manik dönem yaşarken, hastaların % si sadece manik dönem yaşar. 5 Manik dönem; yükselmiş, öforik ya da taşkın duygudurum, benlik değerinde yükselme, motor eksitasyon ve riskli davranışlarla karakterizedir. Hastada patolojik bir şekilde kendini iyi hissetme, neşe, keyif, mutluluk ve coşku hali vardır. Kendine güvendeki artış bazen psikotik düzeydedir. Sanrı ve varsanılar duyguduruma uygun olabileceği gibi uygunsuz da olabilir. 18 Psikomotor aktivitede hızlanma nedeniyle hızlı konuşma, düşünce uçuşması, hareketlerde hızlanma, cinsel istekte artış ve uykusuzluk görülür. Bu dönemde dürtüsellik ve risk alma davranışı arttığından sıklıkla tabloya alkol ve madde kötüye kullanımı eşlik eder. 19 Sosyal ve mesleki işlevsellikte bozulma ve genel 20, 21 popülasyona göre özkıyım nedeniyle ölüm oranı 3 kat daha yüksektir. Hipomani; kısa süren, hastanın yaşamında temel sarsıntılara yol açmayan, psikotik belirtilerin görülmediği, daha ılımlı ya da eşikaltı mani durumudur. Kadınlarda daha fazladır. Hastalar neşeli, canlı, yaratıcı, fazlasıyla iyimser, özgüvenli, dışadönük, konuşkan ve sosyaldirler. 22 BPB II de en az bir ya da yineleyen hipomanik ve major depresif dönemler yaşanır. Karma dönem, en az bir hafta süren hem manik hem de depresif belirtilerin bir arada olduğu durumlardır. 18 Karma mani diğer tüm manik nöbetlerin % sini 4

14 oluşturmaktadır. 23 BPB I hastalarının % 40 ı hastalık seyri sırasında karma durum geliştirir. Kadınlarda daha sıktır. Karma dönemler sağaltımı en zor klinik tablolardan biridir ve özkıyım riskinde artış tipiktir. 24, 25 Karma mani tanısı konabilmesi için mani sırasında depresif belirti olması gereken depresif belirti sayısıyla ilgili farklı görüşler vardır. Akiskal ve arkadaşları nın yaptığı (French National Multisite Collaborative Study On The Clinical Epidemiology Of Mania; EPIMAN) Fransız ulusal mani klinik epidemiyolojisi çok merkezli ortak çalışmasına göre; manik tablo ile birlikte en az iki depresif belirtinin bulunması karma mani tanısı için yeterlidir ve manik atağın yaygın bir formunu temsil etmektedir. Yine bu çalışmada erkeklerde hipertimik kişilik özellikleri daha yaygın olduğundan saf mani tablosunun daha sık görüldüğü, kadınlarda ise depresif yapı daha yaygın olduğundan karma mani tablosunun daha sık görüldüğü bildirilmiştir. 26 Karma dönemlerin süresi daha uzundur ve sağaltımı daha güçtür. 27, 28 Bu hastalarda psikotik belirtiler, alkol ve madde kötüye kullanımı sık olduğu 29, 30 bildirilmiştir. Yapılan bir çalışmada, yatarak sağaltım gören 108 BPB hastası kadınların % 24,5 nin ilk dönemlerinin karma, % 65,3 nün depresif ve % 8,2 sinin ilk dönemlerinin manik olduğu bulunmuştur. 31 İlk dönemi karma mani olan olgularda özkıyım girişimi ve süregen seyir daha sık görülmektedir. 32 Bipolar bozukluk sırasında ortaya çıkan dönemler Şekil 1 de gösterilmiştir. Şekil 1: BPB dönemleri, Stephen M. Stahl Essential Pharmacology (2000) 33 5

15 BPB un uzun dönemde seyri önlem alınmadığı takdirde son derece ciddi ve 34, 35 yıkıcıdır. Geçirilen her duygudurum dönemi yineleme riskini ve seyiri kötüleştirir. İlk dönemden sonra hastaların % i ilk 5 yıl içinde en az bir yeni dönem geçirirler. Hastaneye yatırılan hastaların yarısı 5 yıl içinde yeniden hastaneye yatırılır. 36 Ortalama manik dönem sayısı dokuz olmasına karşın hastalar 2-30 manik dönem yaşayabilir. Hastaların yaklaşık % 40 ı 10 dan fazla dönem geçirir. BPB I hastalarının % 7 si tam iyileşir, % 45 i birden fazla dönem geçirir ve % 40 ı süregenleşir. 5 Bilinen bu depreşme ve yineleme oranları olmasına karşın yine de hastalığın seyriyle ilgili resmin tüm ayrıntıları ortaya konamamıştır. Hastalık belirtilerinin devam ettiği eşik altı durumlar ya da hastalığın çok şiddetli geçtiği dönemlerle ilgili net veriler halen mevcut değildir. Hastalığın seyrinin kötü olacağıyla ilgili bazı öngürüler ortaya atılmıştır. Hastalığın geç yaşta başlaması, erkek cinsiyet, ırk, kötü mesleki işlevsellik, düşük sosyoekonomik düzey, geçirilmiş dönem sayısının fazla olması, hastaneye yatış sayısının fazla olması, karma dönemler, manik dönemde varolan depresyon belirtileri, dönemler arası belirtiler, duygudurumla uygunsuz psikotik belirtiler ve eşlik eden madde kullanım bozuklukları varlığının, kötü gidişin klinik karakteristik özellikleri olduğu belirtilmiştir. 37 BPB önemli ölçüde ölüm riski taşır, hastaların yaklaşık % 25 i yaşamları boyunca en az bir kez özkıyım girişiminde bulunur ve % 11 i bu nedenle ölür Klinik Gidişle İlgili Kavramlar BPB dönemlerle seyreder ve sağaltımın seyri sırasında ortaya çıkan evreler farklı yazarlar tarafından farklı biçimde tanımlanmış olsa da üzerinde görüş birliğine varılan bazı tanımlar mevcuttur. Bunları şu şekilde tanımlayabiliriz: Dönem (Evre, epizod, atak): DSM ve Hastalıklar ve Sağlık Problemlerinin Uluslararası İstatistiksel Sınıflaması (International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems;ICD) gibi sınıflandırma sistemlerinde hastalığın tanı koyduracak klinik belirtilerinin ortaya çıkması için gereken en kısa zaman süresi olarak tanımlanmaktadır. Tam düzelme (remisyon): Bir zaman dilimi içinde kişinin belirtilerinin ortadan kalkmış olduğuna karar verilebilecek ölçüde düzelmiş olmasıdır. Bozukluğun ölçütlerini karşılayacak belirtiler yoktur ancak hastalığın tam olarak iyileşip iyileşmediği 6

16 bilinmiyordur. Sağaltım ile elde edilen bir durumu anlatır ancak sağaltım zorunlu koşul değildir, kendiliğinden de (spontan düzelme) oluşabilir Kısmi düzelme: Bir zaman diliminde kişinin belli bir düzelme içine girmiş olmasıdır. Bu düzelme sırasında kişi minimal belirtilerden daha fazla şiddette belirti göstermekle birlikte bozukluk ölçütlerini dolduracak denli hasta değildir. Sağaltımla ya da kendiliğinden oluşabilir. Döngü: Bir dönemin sonundan diğer dönemin başlangıcına kadar geçen süre olarak tanımlanır. Yanıt (response): Kısmi düzelmenin başladığı noktada ilaç ya da sağaltımdan sonuç alınmış olması demektir. Sağaltımın devamını gerektirir. Depresyon için Hamilton Depresyon Değerlendirme Ölçeği (HDÖ) gibi, standart bir psikiyatrik değerlendirme ölçeğiyle değerlendirilen, belirtilerde en az % 50 oranında bir azalmayı ifade eder. İyileşme (recovery): Hastalık belirtilerinin sağaltımla ya da kendiliğinden tamamen ortadan kalkması demektir. BPP ya da Unipolar Bozukluk (UP) ta son dönemin iyileşmesinden başlayarak hiçbir belirtinin görülmediği en az 8 haftanın geçmesi ölçüt olarak alınmaktadır. Burada zamanın üst sınırı yoktur, iyilik hali bir ömür de sürebilir. İyileşme terimi hastalığın değil, o dönemin iyileştiğinin bir göstergesidir. Bu aşamadan sonra yapılacak olan sağaltım yeni bir dönemin gelmesini önlemek amacıyla yapılan koruyucu sağaltımdır. Sendromal iyileşme: Manik, karma ya da depresif bozukluk tanı ölçütlerinin tümünün tam olarak karşılanmadığı ardışık 8 haftalık süreçtir. Semptomatik iyileşme: Hastalık tanı ölçütlerinin karşılanmadığı ve belirti şiddetinde azalmanın olduğu süreçtir. İşlevsel iyileşme: Daha önceki iş ve psikososyal işlevselliğe ulaşılan iyileşme sürecidir. Depreşme (relapse): Tam ya da kısmi düzelme halindeki kişinin, henüz iyileşme dönemine girmeden yeniden bozukluk ölçütlerini karşılayacak kadar hastalık belirtisi göstermesidir. Belirtiler tam ya da kısmen bastırılmış olsa bile, henüz dönem sona ermeden hastalık belirtileri depreşmektedir. Görülen belirtiler içinde bulunulan evrenin belirtileridir, bazen bunlara tamamen yeni belirtiler eklenebilir ve bunlar da çoğunlukla daha şiddetli seyir gösterir. 7

17 Yineleme (recurrence): İyileşme dönemindeki (en son dönemin üzerinden belirtisiz 8 hafta geçtikten sonra) kişinin yeni bir dönem içine girmesidir. Bu dönem eskisinin devamı değildir ve tamamen yeni bazı belirtilerle seyredebilir. Akut sağaltım: Akut evre sırasında başlanıp, düzelme döneminin başlangıcına kadar devam ettirilen sağaltımdır. Sürdürüm (continuation) sağaltımı: Düzelme başlangıcından iyileşmeye kadar süren sağaltımdır. Baskılanan belirtilerin tamamen kaybolmasına hizmet eder, iyileşmeyi sağlar. Depreşmeler genelde bu dönemde olur. Bu nedenle akut sağaltımın özellikleri korunmalıdır. İdame sağaltımı (maintenance): İyileşme ortaya çıktıktan sonra sağaltımın bir süre daha aynı dozda sürdürüldüğü dönemdir. Akut belirtiler ortadan kalktıktan sonraki ilk 2-6 ayı kapsar. Bu dönemin sonuna doğru duygudurum dengeleyicilere devam edilirken, diğer ilaçlar kontrollü olarak azaltılıp kesilmeye çalışılır, depreşmeler ve hızlı döngülülük önlenmeye çalışılır. Koruyucu sağaltım: İyileşmeye ulaşıldıktan sonra yeni dönemlerin ortaya çıkmasını engellemek için sürdürülen sağaltımı tanımlar. Depresyonun ilaç sağaltımı basamakları sırasında ortaya çıkan dönemler Şekil 2 de, yinelemenin ve depreşmenin ortaya çıkışı Şekil 3 te gösterilmiştir. 8

18 Şekil 2. Klinik gidiş sırasında ortaya çıkan dönemler Şekil 3. Klinik gidiş sırasında yineleme ve depreşmenin ortaya çıkışı 9

19 2.3. Koruyucu Sağaltımın Önemi BPB yaşamboyu süren bir hastalıktır. Yaşamboyu sürdürülmesi gereken bu sağaltım sürecinde pek çok güçlüklerle karşılaşılmaktadır. İnsanlık tarihi kadar eski olan bu hastalığın tanımlanması sonrası sağaltım yöntemleri de zaman içerisinde değişiklik göstermiştir. BPB un akut döneminin baskılanması sonrasında hastalığın kısa ya da uzun vadede seyrini en azından kötüleştirmeyen sağaltım yolları izlenmelidir. Dönemlerin yinelemesi, özkıyım riski, dönemlerin doğuracağı psikososyal ve işlevsel bozulmalar ve eşlik eden bozukluklar (alkol ve madde kullanım bozuklukları) nedeniyle 38, 39 koruyucu sağaltımın gerekliliği tartışılmaz bir durumdur. Hastalık yineleyici özellikte olduğu için geçirilen her dönem yeni bir dönem geçirme riskini artırır. Hastalığın neden olduğu yeti yitimi ve kayıplar her dönemle birlikte ağırlaşır. Bu durum özellikle koruyucu hekimlik açısından da hastaların yıkıcı dönemlerden korunmasını gündeme getirir. Koruyucu sağaltımın temel hedefi, yinelemenin ve özkıyım girişimlerinin önlenmesi, dönemler arası dönemde işlevselliğin artırılması, eşikaltı belirtilerin azaltılması, dönemler arası sürenin uzatılması ve duygudurum dalgalanmalarının önlenmesidir. BPB sağaltımında önemli bir basamak sayılan koruyucu sağaltımın önemi ancak 1970 sonrası yapılan çalışmalarla anlaşılmıştır. 40, 41 Angst tarafından yapılan bir çalışmada; hastaneye yatırıldıktan sonra 18 yıl süreyle izlenen BPB hastalarının % 95 inin hastalıklarının yinelediği ve ortalama 4 dönem geçirdikleri saptanmıştır. 42 Hastalığın yol açtığı maddi kayıplar da son derece yüksektir. BPB hastalarının sağlık harcamaları, genel tıbbi hastalığa sahip hastaların, diabet hastalarının ve depresyon hastalarının harcamalarının iki katıdır yılında Amerika Birleşik Devletleri nde yapılan kesitsel bir çalışmada, BPB hastaları için toplam 45 milyon dolar harcandığı saptanmıştır ,8 yıllık bir doğal izlem çalışmasında, BPB I hastaların yaşamlarının % 47,3 ünde semptomatik olarak bulunmuşlardır. 45 Yaşamboyu kayıplar göz önüne alındığında; 25 yaşında hasta olan bir kadının yaşam beklentisinden 9, üretkenliğinden 14 yıl kayıp saptanmış, sağaltımla bu süreler 6,5 ve 10 yıla gerilemiştir. 44 Dünya Sağlık Örgütü nün (WHO) 2000 yılında yayınladığı bir raporda, yaş arası genç erişkinler arasında işlevsellikte bozulma yaratan nedenler arasında 5. sırada BPB yer almaktadır. 46 Bu nedenlerle BPB ta koruyucu sağaltımın en önemli amacı depreşmelerin ve yinelemelerin önlenmesidir. 10

20 Koruyucu Sağaltım Uygulama Ölçütleri Aslında hastaların büyük bir kısmı BPB tanısı almadan önce birkaç dönem geçirdikleri için koruyucu sağaltıma ihtiyaç duyarlar. Bu noktada klinisyenler koruyucu sağaltıma kimlerin alınacağı, hasta uyumu, koruyucu sağaltıma başlama zamanı, süresi, ilaç seçimi, ilaç yan etkileri gibi pek çok sorunla karşı karşıya kalır. Koruyucu sağaltıma kimlerin alınacağıyla ilgili kesin ölçütler ortaya konmamıştır ve konuyla ilgili pek çok farklı görüş söz konusudur. Bu görüşlerden bazıları aşağıda sıralanmıştır: 1) Montgomery ve Cassano ya göre; BPB I hastalar için: a) Ara dönemler göz önüne alınmaksızın 3 mani ya da depresyon döneminin bulunması b) 5 yıl içinde 2 mani ya da depresyon dönemi c) Ailede BPB I ya da ciddi hastalık öyküsünün olması ve 2 dönemin bulunması BPB II hastalar için: a) Ara dönemler göz önüne alınmaksızın 3 hipomanik ya da depresif dönemin bulunması b) 5 yıl içinde 2 hipomani ya da depresyon dönemi ölçütlerini karşılayan tüm hastalar için koruyucu sağaltım planlanmalıdır. 47 2) Ulusal Ruh Sağlığı Enstitüsü (National Instute of Mental Health; NIMH) uzlaşma konferansında ise aşağıdaki ölçütleri taşıyan hastalara koruyucu sağaltım önerilmiştir. 48 Üç ya da daha fazla mani-depresyon-ötimi dönemlerinin birbirini izlediği bipolar hastalar, iki kez mani-depresyon-ötimi dönemi ve, a) Bir ya da daha fazla birinci derece akrabada bipolar bozukluk öyküsü olanlar b) Sürdürüm sağaltımının kesilmesinin ardından bir yıl içinde yinelemesi olanlar c) Aile öyküsünde yineleyen mani-depresyon-ötimisi olanlar d) Hastalığı 20 yaşından önce başlayanlar e) Son 3 yıl içinde ani başlayan, ağır ve yaşamı tehdit eden depresyon ve mani dönemleri olanlar. 3) Dünya Sağlık Örgütü ne (World Health Organisation (WHO) göre ikinci dönemden sonra sürdürüm sağaltımına geçilmelidir. 49 4) Goodwin ve Jamison a göre; 11

21 a) ilk dönemi mani olanlara, b) erkeklere, c) ani başlangıçlı dönemi olanlara, d) otuz yaş üzerinde başlayanlara, e) şiddetli ve psikotik özellikli dönemleri olanlara, f) özkıyım riski olanlara, g) dış etkenlerden bağımsız dönem geçirenlere, h) aile desteği yetersizse, ı) ergenlikte başlamışsa, i) genetik yüklülük varsa hemen sürdürüm sağaltımı önerilmelidir. 13 5) Amerikan Psikiyatri Birliği nin (American Psychiatric Association; APA) uygulama klavuzuna göre; ilk manik dönem sonrası bir duygudurum dengeleyici başlanmalıdır. 50 6) Türk Psikiyatri Derneği nin İki Uçlu Duygudurum Bozuklukları Sağaltım Klavuzu nda; a) dönem şiddetinin ağır ya da psikotik olması b) dönem sırasında hastanın sergilemiş olduğu davranışların, yaşamsal ya da psikososyal alanlarda ağır sonuçlar yaratabilecek potansiyelde olması c) hastanın sosyal açıdan kritik bir yaşam döneminde bulunuyor olması (örn.okul ya da iş yaşamındaki koşulların, bir yineleme durumunda onarılamaz kayıplar riskini içermesi) d) ailede iki uçlu duyugudurum bozukluğu öyküsü bulunması e) ilk dönemden sonra yaşam kalitesi bozulmuş ya da hastalık öncesi döneme geri dönmemiş olması f) hastanın kendisinin korumayı talep ediyor olması gibi faktörlerin ilk dönemden sonra koruyucu sağaltım başlanmasında önemli etkenler olabileceği belirtilmiştir. 51 7) İngiliz Psikofarmakoloji Birliği (British Association Psychopharmacology) Bipolar Bozukluk Sağaltım Klavuzu; ilk manik dönem sonrasında koruyucu sağaltım önerilmektedir. 52 8) Kanada Duygudurum Bozuklukları ve Anksiyete Bozuklukları Sağaltım klavuzu ilk manik atak sonrası koruyucu sağaltım önermektedir

22 9) İngiliz Ulusal Sağlık ve Klinik Uygulama Enstitüsü (National Institute for Health and Clinical Excellence; NICE) 54 a göre; a) Ciddi sonuçlar doğuran bir manik dönem sonrası b) 2 ya da daha fazla dönem geçirmiş BPB I hastaları c) Sık dönem geçiren ya da özkıyım riski olan BPB II hastaları Koruyucu sağaltımın kimler için gerekli olduğu kadar kimler için gerekli olmadığı da tartışılan diğer bir konudur. Özellikle; tek dönem geçirenlere, hafif dönem geçirenlere, dönem araları uzun olanlara koruyucu sağaltım başlanmaması gerektiği düşünülmektedir. 55 Tüm bu bilgiler ışığında, genel olarak, koruyucu sağaltım kararı verilirken; hastalığın süresi, geçirilmiş dönemlerin sayısı ve niteliği, döngü sıklığı, ani başlangıçlı olup olmadığı, mevsimselliği, eşlik eden bedensel hastalıklar ve bunlar için kullanılan ilaçlar, tıbbi kontrendikasyonlar, daha önce koruyucu sağaltım uygulanıp uygulanmadığı, koruyucu sağaltıma verdiği yanıtlar, yineleme özellikleri, ailede BPB öyküsü ve sağaltım yanıtları, hastanın ve ailenin işbirliği potansiyeli, hastanın yaşam koşulları saptanmalıdır. Koruyucu sağaltıma genellikle hasta ikinci duygudurum dönemini geçirdikten sonra başlanır. Çünkü hastalığın doğal seyri bireyler arasında farklılıklar gösterebilir. Bu yolla klinisyen iki dönem arasındaki sağlıklı kalınan süreyi doğal olarak gözler ve koruyucu ilacın başarısıyla ilgili fikir sahibi olur. Ancak hasta özellikleri göz önüne alınarak ilk dönemden sonra da koruyucu sağaltım önerilebilir. Koruyucu sağaltımda ilk basamak hastanın ve yakın çevresinin bilgilendirilmesidir. Bilgilendirmenin, dönemlerin öncü belirtilerinin tanınması ve dönemler şiddetlenmeden önlem alınmasını sağlayıcı katkısı vardır. Düzelme döneminde hastalığın doğası ve yüksek yenileme riskinin olduğu anlatıldığında hastanın koruyucu sağaltımı kabullenmesi daha kolay olacaktır. Koruyucu sağaltım sırasında karşılaşılan en büyük sorunlardan biri ilaç uyumudur. Colom ve arkadaşları, ilaç uyumsuzluğunun BPB hastaları arasında % 64 lere vardığını ve sağaltım sırasında en sık yineleme nedeni olduğunu bildirmiştir. 56 İlaç uyumsuzluğunun pek çok farklı nedeni olabilir. Bunlardan bazıları; kişinin süregen seyirli bir hastalığı olduğunu reddetmesi, duygularını kontrol eden bir ilacı kullanmak istememe ve ilaç yan etkileridir. 57 Ağır dönemler yaşayan, sık hastaneye yatan ve kişilik bozukluğu ek tanısı olmayan hastalar 13

23 koruyucu sağaltıma daha sıcak bakarken, genç erişkinler, mani/hipomani dönemini daha iyi olarak algılayan ve yan etkilere hassas olan hastaların koruyucu sağaltım fikri konusunda daha direçlidir. İlaçla korumanın haricinde kişinin stres faktörlerini azaltma, düzenli bir yaşam tarzını benimseme, uyku düzenini sağlama, alkol ve madde kullanımından kaçınma gibi dönemleri engelleyici koruyucu önlemler alabileceği hastayla konuşulmalıdır. Koruyucu sağaltıma karar verirken dönem sayısı ve şiddeti yanında bir önceki dönemin doğurduğu sonuçlar gözden geçirilmeli ve hastanın koruyucu sağaltım için istekli olup olmadığı değerlendirilmelidir. 58 Sürdürüm sağaltımındaki ilaçla koruyucu sağaltıma başlanılmalı, koruyucu sağaltım olabildiğince yalınlaştırılmalıdır. Koruyucu sağaltım belirli bir süre için değil, hastanın çok kararlı kesim talep ya da gerekçesi olmadıkça, yaşam boyu uygulanacak gibi planlanmalıdır. Hastayı ne olursa olsun koruyucu sağaltıma zorlamak yerine, hastalıkla ilgili tüm riskler ortaya konmalı ve son karar hastaya bırakılmalıdır Koruyucu Sağaltıma Yanıtın Değerlendirilmesi İdeal Yanıt Var mı? Koruyucu sağaltımda her zaman hedeflenen ideal yanıttır. İdeal yanıt denince, duygudurum dengeleyici bir ilacın kullanımından sonra hiçbir dönem ya da belirtinin yaşanmaması beklenmekte, depreşme ve yinelemelerin önlenmesidir. Ancak şu an koruyucu sağaltımda kullanılan duygudurum dengeleyicilerin hiç biri bu koşulların hepsini karşılamamaktadır. Altın standart kabul edilen lityuma yanıtın azalması ve uzun dönemde yanetkiler nedeniyle ilaca uyum sorunlarının çıkması bu konuyu daha da tartışılır hale getirmiştir. 59 Lityuma yanıtın azalmasında, tanı sınırlarının değişmesi, bipolar spektrum kavramı, psikotik özellikler, karma tip, hızlı döngülülük, madde bağımlılığı, kişilik bozukluğu gibi ektanılar, kontrollu çalışmalarda lityumun birden kesilmesi gibi nedenlerin olduğu düşünülmektedir. 60 BPB un doğası, ve seyri kadar sağaltıma yanıtın değerlendirilmesi de karmaşık bir süreçtir. Major depresif bozukluk için tanımlanan tam düzelme (remisyon) kavramı gibi 14

24 bir iyileşme kavramı BPB için henüz tam olarak tanımlanamamıştır. BPB ta depresyon, mani ve hipomani dönemleri, irritablite ve anksiyöz belirtiler, işlevsellikte genel bir kayıp gözlenmektedir. İyileşmeden söz edebilmek için tüm bu klinik durumların düzelmesi gereklidir. Dolayısıyla iyileşmenin olup olmadığına ancak bu durumların sistematik bir ölçümle değerlendirilebilmesiyle karar verilebilir Sağaltıma Yanıtı Değerlendirmenin Önemi Psikiyatrik ilaç sağaltımlarının etkinliğinin araştırılmasında ve kanıt oluşturulmasında randomize kontrollu çalışmalar giderek artmaktadır. Bu çalışmalarda, tanı konulabilmesi ve tanı konulan hastların klinik izlemlerinin değerlendirilmesinde sabit ve tutarlı yöntemler kullanılması gerekli olmuştur. Bu gereklilikle hastaların kendilerini ve hekimlerin hastayı değerlendirdiği ölçekler kullanıma girmiştir. Değerlendirme ölçekleri, klinik çalışmalar sırasında yaygın olarak kullanılmasına karşın pek çok klinisyen tanı ve hastalık gidiş değerlendirmesini hastadan aldığı öykü ve klinik gözlemleri çerçevesinde yapmaktadır. 61 Hastaları değerlendirme ölçeklerini kullanmak, değerlendirmeye standardizasyon getiren bir yöntemdir. Belirtileri ölçmek, klinik yaklaşıma hassasiyet, uzun seyirli gidişi değerlendirme, kayıtları kolay anlama, hasta ve bakımverenlerle yeterli iletişimi sağlama olanağı sunmaktadır. Ölçek kullanımı verileri kesitsel ve boylamsal tam olarak elde edebilme, klinisyenin sistematik olmasını kolaylaştırma ve ihmalden kaynaklanan hataları engelleme, belleğe bağlılığı azaltma, yineleyen durumlarda hastayla hekimin ortak karar vermesini kolaylaştırma, hastayı bilgilendirmede kolaylık gibi yararları vardır. Ancak standart ölçüm yöntemleri kullanmanın da bazı sakıncaları söz konusudur. Hastaların kendilerini değerlendirdikleri ölçeklerde alınan puanlar özneldir, yanıltıcı olabilir. Ayrıca değerlendirme ölçekleri rutin kullanıldığında görüşmedeki uyumu bozabilir ve ek zaman gerektirir Sağaltıma Yanıtı Değerlendirmedeki Güçlükler Koruyucu sağaltıma yanıtın belirlenmesinde kullanılan ilacın sadece yeni dönemleri önlemesi ve diğer döneme kaymayı engellemesi yetersizdir. Bazı belirtiler hasta iyileşme dönemindeyken bile subsendromal düzeyde sürer, kişinin sosyal yaşamını olumsuz yönde etkiler. Bu durum da hastanın sağaltıma verdiği yanıtın 15

25 değerlendirilmesinde güçlükler yaratmaktadır. 61 Literatürde koruyucu sağaltımın etkinliği çok farklı yötemlerle (örneğin parelel grup çalışmaları, ayna imgelemli çalışmalar, doğal izlem çalışmaları ve kesitsel araştırmalar ile) incelenmiştir. En sık ayna imgelemli çalışma yöntemi kullanılmış, aynı hastaların koruyucu ilaç öncesi ve sonrası dönemleri çeşitli özellikleri açısından karşılaştırılmıştır. 62 Sağaltım yanıtını ölçen ve farklı yöntemler kullanan çalışmaların her birinin kendine has kısıtlılıkları mevcuttur. Doğal izlem çalışmalarının çoğu, özgül bir ilacı incelediği için diğer ilaçlarla ilgili bilgi sağlamamaktadır. İlaç uyumsuzluğunun etkisinin bilinmemesi ve çalışmalarda tanısal ölçütlerin, yapılandırılmış görüşmelerin kullanılmaması da yanıtların değerlendirilmesini zorlaştırmaktadır. Çalışılan hasta gruplarının sadece hastanede yatan ya da sadece ayaktan takip edilen hastalar şeklinde daraltılması ya da sadece belirli tanılara sahip seçilmiş hasta gruplarıyla çalışılması, bu çalışmaların 61, 62 sonuçlarının genellenmesine engel olmaktadır. Koruyucu sağaltım amacıyla kullanılan bir ilacın etkinliğini kusursuz bir şekilde değerlendiren ölçekler mevcut değildir. Sağaltım başarısını değerlendirmede en büyük güçlük ilaç koruması olmadığı zaman hastalığın nasıl bir seyir göstereceğinin bilinmemesidir. Özellikle toplam dönem sayısı düşük olan, dönemler arası dönemi uzun olan, düzensiz dönemler yaşayan ve dönemleri psikososyal streslerle tetiklenen hasta gruplarında ilaçla müdahale edilmediğinde seyrin nasıl olacağı belirsizdir. Bu durumda koruyucu sağaltımın ne denli başarılı olduğu da tartışmaya açıktır lı yıllarda yapılan çalışmalarda koruyucu sağaltımı değerlendirmede koruma öncesi ve sonrası dönemlere ait aşağıdaki bazı belirteçlerin karşılaştırılması yöntemi kullanılmıştır. Bu belirteçleri şu şekilde sıralayabiliriz; 1. İlaç kullanımına rağmen yeni dönemlerin yaşanması 2. Duyguduurm dengeleyici dışında ek ilaca gereksinim duyulması 3.Belirli bir sürede yaşanan dönem sayısı 4. Dönem şiddeti 5. Dönem süresi 6. Hastalıkla geçirilen süre oranları 7. Belirti örüntüsünde değişiklik 16

26 Bunlara ek olarak dönemler arasındaki iyilik sürelerinin ortalamaları, döngü uzunluğu, dönem sayısı, yaş ve dönem süresinin de koruyucu sağaltımın başarısını etkileyebileceği kanısına varılmıştır. 62 Son yıllarda yapılan çalışmalarda ise daha farklı yanıt ölçütleri olup olmadığı sorusuna yanıt aranmıştır. Bowden ve arkadaşları lityum ve valproik asitin etkinliğiyle ilgili yaptıkları randomize, kontrollü çift kör bir çalışmada; koruma altındayken ilk döneme kadar geçen süreyi, koruyucu sağaltımda kalma süresini, erken ilaç kesme oranını ve depreşme nedeniyle ilaç kesme oranını sağaltıma yanıt ölçütü olarak kullanmıştır. 63 BPB un manik ve depresyon alevlenme dönemlerine klinik müdahale erken dönemde yapılır. Ancak koruyucu sağaltım dönemi için genellikle aynı özen gösterilmemektedir. Koruyucu sağaltımın ertelenmesi ise hastayı hastalığın yıkıcı yinelemelerine karşı savunmasız bırakır. Özkıyım girişimlerinin hastalığın başlangıç yıllarında ve koruyucu sağaltım öncesinde gerçekleşme olasılığı artmaktadır. Hastalık süresinin uzun olması, geçirilmiş dönem sayısının fazla olması, döngüselliği ve dönem sürelerinin uzamasını artırarak hastalık seyrini olumsuz etkiler. Sağaltımın gecikmesinin sonraki dönemde koruyucu sağaltımın etkisini sınırlayıp sınırlamadığı da yanıtlanması gereken diğer bir sorudur. Sağaltımsız kalınan sürenin uzun olması veya geçirilmiş dönem sayısının fazla olması lityuma yanıtın iyi olmayacağıyla ilgili bir kanı 64, 65 uyandırabilir. Ancak arada böyle bir ilişkinin olup olmadığı belirsizdir. Hastalığın ilk belirtilerinin başladığı dönemden duygudurum düzenleyici ilaçların kullanılmaya başlandığı döneme kadar geçen süreye latans denmektedir. Latans süresinin ve sağaltım öncesi dönem sayısının koruyucu sağaltıma yanıtı etkileyip etkilemediğiyle ilgili yapılan bir çalışmada; bu iki faktörün koruma altındayken ilk döneme kadar geçen süre, sağaltım sırasındaki yıllık dönem oranı ve yıllık hastalık yüzdesi ile ilişkili olup olmadığı araştırılmıştır. Sonuçta sağaltım latansının ve koruyucu sağaltım öncesindeki dönem sayısının hastalık morbiditesiyle ilişkisiz olduğu saptanmıştır. 66 Aynı araştırmacılar cinsiyetin koruyucu sağaltım üzerine etkisini sorguladıkları bir çalışmada koruyucu sağaltımı değerlendirme ölçütü olarak; yılda toplam dönem oranı, yılda mani oranı, yılda depresyon oranı, hastane yatış sayısını ve ilk döneme kadar geçen süreyi kullanmıştır. Yanıt ölçütü olarak daha çok hastaların hastalığın aktif olduğu dönemler baz alınmış, bir yıl boyunca hastane yatışı (% hastane 17

27 yatışı), hastalık süresi (% hastalık süresi), mani süresi (% mani süresi) ve depresyon süresini (% depresyon süresi) yüzde olarak değerlendirilerek sağaltım yanıtları değerlendirilmeye çalışılmıştır. 67 Günümüzde koruyucu sağaltıma yanıtı somut olarak ölçen ölçeklerden biri Grof ve arkadaşları tarafından geliştirilmiştir. 3 Ölçek A ve B ölçütlerinden oluşmaktadır. Toplam puan, A ölçütünden alınan puanın B ölçütünden çıkarılmasıyla saptanmaktadır. A ölçütünde sağaltıma verilen yanıt düzeyi belirlenmektedir. B ölçütü koruyucu ilaç öncesi dönem sayısı, dönem sıklığı, koruma sağaltımının süresi, ilaç uyumu ve ek ilaç kullanımı gibi diğer faktörlerin iyileşmeye olan etkisini belirlemektedir. (Ek-3) 2.5. Koruyucu Sağaltımda Duygudurum Dengeleyiciler Koruyucu sağaltım temelde duygudurum dengeleyiciler ile yapılmaktadır. Duygudurum dengeleyici kavramı ilk kez 1980 lerde gündeme gelmiş ve genel olarak kabul görmüştür. İlk tanımlaması; BPB un en azından bir yönüne etki eden (mani, depresyon, döngü sıklığı, dönem sayısı, eşikaltı belirtiler) ve hastalığın diğer yönlerini daha kötü hale getirmeyen ilaçlar şeklindedir. 68 Aslında ideal bir duygudurum düzenleyici ilaç, hastalığın her iki ucuna kaymayı engelleyen, yan etkisi az, güven aralığı geniş, ilaç-ilaç etkileşimi olmayan, her yaş grubunda kullanılabilen, etkin ve ucuz olmalıdır. Ancak tüm bu beklenen özellikleri karşılayabilen bir ideal ilaç bulunamamıştır. Ancak tüm duygudurum dengeleyiciler içinde lityum istenen özelliklere en yakın ilaç olduğu için yaklaşık 60 yıldır altın standart olarak kabul edilmektedir. Günümüzde, duygudurum dengeleyici tanımı biraz daha esnetilerek, hastalığın en az bir dönemine karşı etkin olan ve diğer döneme kaymayı da engelleyebilen ilaçlar için kullanılmaktadır. 69 Lityumun bir grup hastada beklenen etkiyi göstermemesi ve yan etkileri nedeniyle kullanılamaması yeni ilaçların duygudurum dengeleyici olup olamayacağı tartışmasını gündeme getirmiştir. Karbamazepin, valproat, lamotrijin, gabapentin, topiramat gibi antikonvulsanlar ve atipik antipsikotikler hızla klinisyenlerin kullanımına sunulmuştur. Yeni ilaçların kullanıma girmesinde özellikle manik atakların önlenmesi fikri etkili olmuştur. Mani, BPB un seyri sırasında görülen en dramatik tablolardan biridir. Sıklıkla hastane yatışlarıyla sonuçlanan ve acil önlem alınması gereken bir durumdur. Ancak BPB un depresyon dönemi görmezlikten gelinmemelidir. Hastalar mani/hipomani 18

28 belirtilerini yaşadıkları sürenin üç katı süre depresif dönemde kalırlar. 45 hastalığın bu karmaşık seyri sağaltım yöntemlerini de karmaşık bir hale getirmiştir. Sonuçta Lityum Lityum, 1800 lü yılların başında İsveçli Arfvedson tarafından keşfedilmiş ve ardından bazı böbrek hastalıklarının sağaltımında kullanılmıştır. Psikiyatrik hastalıklarda özellikle depresyonun akut ve koruyucu tedavisinde etkin olduğu ilk kez 1886 yılında fark edilmiş ancak bu alanda çalışma yapılmamıştır. Psikiyatri alanında ilk kullanımı 1950 larda başlamış olsa da gerçek anlamda kullanımı 1970 li yıllara kadar uzanır da Cade deney hayvanlarında lityum üratın yüksek dozlarda letarji oluşturduğunu fark etmiş ve sonrasında lityum karbonatın etkin bir antimanik ajan olduğunu saptamıştır. 70 Lityum en yaygın olarak karbonat tuzu şeklinde kullanılır. Ağız yoluyla alındığında gastrointestinal sistemden tama yakın oranda emilir. 2-4 saatte plazmada en yüksek düzeye ulaşır. Serumda proteinlere bağlanmaz, aktif metaboliti yoktur. Yarılanma süresi saattir, kararlı-durum düzeyine 4-6 günde ulaşılır. Vücut sıvılarında ve dokularda heterojen olarak dağılır. Beyinde özellikle hipofizer dokuda birikir. Büyük bölümü böbrekler yoluyla, çok azı da feçes, tükrük, sperm, anne sütü ve terle atılır. Böbrekten atılan lityumun büyük bir kısmi proksimal tübüllerden geri emilir. Alınan lityum ilk 12 saatte böbreklerden hızlı, sonraki 12 saatte yavaş olarak atılır. Yaklaşık % 90 ından fazlası 48 saatte atılmaktadır. Böbrek yetersizliği, yaşlılık ve lohusalıkta lityumun renal klerensi azalır, gebelikte artar. Tremor, bulantı, iştahsızlık, diyare, poliüri, polidipsi, nefrojenik diabetes insipidus, guatr, hipotiroidi ve kilo artışı en sık görülen yan etkilerdendir. Lityum hücre zarı, ikincil haberciler, nörotransmitter sistem ve hücre çekirdeği üzerinde çeşitli mekanizmalarla değişikliklere yol açar, ancak, depresif ve manik 71, 72 dönemler üzerindeki olumlu etkisinin düzeneği henüz tam olarak anlaşılamamıştır. Antimanik etkinliği antidepresan etkinliğinden daha fazladır. Antimanik etkinlik yaklaşık 1-3 haftada ortaya çıkar. Akut dönemde yüksek doz lityum (kan düzeyinin ortalama 1,5 olduğu) sağaltımı ile daha kısa sürede daha iyi yanıtlar alınabileceğini gösteren çalışmalar vardır. 71 Akut mani sağaltımında lityum monoterapisi uygulanan hastaların % i iyi yanıt verirken karma atak, hızlı döngülü seyir, psikotik mani, 19

29 madde kötüye kullanımı ile birliktelik ve serebral patolojilerin varlığında lityuma yanıt oranı düşer. 73 Yüksek doz ilaç kullanımıyla ortaya çıkan yan etkiler ve antimanik etkinliğin uzun sürede ortaya çıkması lityumun mani sağaltımında tek başına kullanımını engellemektedir. Bu dönemde lityum benzodiyazepinler ve antipsikotik ilaçlarla birlikte kullanılabilir, ancak, antipsikotik ilaçların tardiv diskinezi riski unutulmamalıdır. Lityumun antidepresan etkisi antimanik etkisinden daha geç (3-6 hafta) ortaya çıkmaktadır. Antidepresan etkinliğinin gözlenmesi için yüksek dozlarda kullanımı önerilmektedir Lityumun Koruyucu Sağaltımda Etkinliği Lityum, koruyucu sağaltım söz konusu olduğunda halen ilk akla gelen ilaçtır. Duygudurum dengeleyici olarak ilk piyasaya çıkan ilaç olması, çok uzun yıllardır kullanılıyor olması, hakkında pek çok çalışma yapılmış olması, yan etki profilinin az çok biliniyor olması nedeniyle sağaltım klavuzlarında koruyucu sağaltım için ilk basamak ilaç olarak önerilmektedir. Lityum BPB I olan hastalarda duygudurum dönemlerinin önlenmesinde en iyi şekilde çalışılmış ilaç olmayı sürdürmektedir. İlk kullanıma girdiği 1960 larda yapılan gözlemlerde lityumun dönemlerin yinelemesini önlemede çok etkin olduğu düşünülmüştür. 75 Lityumun koruyucu etkinliğini gösteren ilk sistematik çalışma Schou ve arkadaşları tarafından yapılmıştır. En az 2 dönem geçirmiş 88 hastanın 6 yıl süren izlem çalışmasında, lityum kullanan hastaların yıllık ortalama dönem sayısının % 87 oranında azaldığı gösterilmiştir li yıllarda yapılan çalışmalardan elde edilen veriler aynı güçte olmasa da lityumun koruyucu etkinliğinin devam ettiğini desteklemiştir ve 1970 lerde yapılan kontrollü çalışmalarda yanıt oranları % arasında değişmektedir. Bu çalışmaların büyük bir çoğunluğunda ilaç kesme yöntemi kullanılmıştır. Hastalar sabit doz lityum kullanırken rastgele seçilenlerin ilaçları kesilip plaseboya geçilmiştir. Bu şekilde ilaç kesmenin mani ve depresyonun erken depreşmesine neden olduğu daha sonraki yıllarda yapılan çalışmalarla da gösterilmiştir lı ve 1970 li yıllarda yürütülmüş olan randomize, plasebo kontrollü çalışmalardan alınan birleşik veriler lityumun 6. ayda ve 1. yılda plaseboya kıyasla alevlenme riskini 4 kat azalttığını göstermiştir

30 1980 lere gelindiğinde lityumun koruyucu değeriyle ilgili iyimserlik azalmıştır. O dönemde genellikle küçük hasta gruplarıyla yapılmış çalışmalar mevcuttur. Bu çalışmalardan birinde, 22 BPB II hastası 6 aylık düzelme döneminde izlenmiştir. Hastalar lityum, imipramin, lityum+imipramin ve plasebo gruplarına rastgele ayrılmışlardı. Bu çalışmanın sonuçlarına göre; lityumun depreşmeyi relapsı önlediği ve imipraminin herhangi bir grup üzerine belirgin etkisinin olmadığı saptanmıştır. 83 Kontrollü klinik çalışmalarda doğal izlem çalışmalarına göre daha düşük düzeyde koruyucu etkinlik saptanması, aralıksız lityum kullanımına rağmen bir grup hastada koruyucu etkinliğin zamanla azalması, tüm lityum kullanan olguların ancak 1/3 ünde tam koruma sağlanması lityuma olan inancı sarsmıştır Markar ve Mander, 2 yıllık takip çalışmaları sonucunda lityum alan ve almayan hastaların hastaneye yatış oranları arasında fark olmadığını bildirmiştir. 84 Büyük, açık doğal izlem çalışmalarından birinde bir yıllık gidişlerinin benzer olduğu, lityum kullanan hastalarda manik dönem riskinin % 40 olduğu, diğer çalışmada ise lityum kullananların ilk 32 haftada yeni bir dönem geçirme oranlarının düşük olduğu, sonraki ( hafta) dönemde ise aralarında 87, 88 belirgin bir fark olmadığı gösterilmiştir lı yıllara gelindiğinde BPB kavramının sınırları genişletilmiş ve lityum çok yaygın kullanılan bir ajan haline gelmişti. Bu geniş hasta popülasyonu içinde doğal olarak azımsanmayacak oranda lityuma yanıtsız bir grup bulunmaktaydı li yıllarda lityumun etkinliğiyle ilgili yapılan randomize kontrollü çalışmalar yeniden gözden geçirilmiş, lityumun herhangi bir duygudurum bozukluğu dönemini ve manik dönemleri önlemede plasebodan üstün olduğu gösterilmiştir. 89 On plasebo kontrollü çalışmada kapsanan 514 hastanın verileri incelendiğinde, yineleme oranı plasebo kullanan hastalarda % 81 iken lityum kullanan hastalarda % 34 olarak saptanmıştır. 90 Ardından lityumun hastalığın her iki dönemine karşı koruyucu etkisinin olup olmadığı araştırılmıştır. Literatürde erken dönemde yapılan plasebo kontrollü çalışmalar lityumun hem maniye hem de depresyona karşı koruyucu etkisinin olduğu yönündedir Son dönemde yapılan çalışmalarda, lityumun maniyi önlemede depresyonu önlemeye göre daha etkili olduğu şeklindedir. 63, Meta-analiz sonuçlarına göre, lityumun maniye karşı seçici koruyucu sanılmasının sebebi ilaç kesme yönteminin sonuçları yanıltmasıdır