Yoğun Bakım Ünitelerinde Mantar Etkenleri Profilindeki Değişim

Transkript

1 Yoğun Bakım Ünitelerinde Mantar Etkenleri Profilindeki Değişim Dr Ahmet KALKAN Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi, Klinik Bakteriyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı, ELAZIĞ

2 İnvazifFungal İnfeksiyonların (İFİ) Epidemiyoloji Martin GS, et al. N Engl J Med 2003;348:1546 Dr. N. AKAM dan Sepsis vakalın sayısı 225, ,000 75,000 25,000 15,000 10,000 5,000 Gram-negatif bakteri Gram-pozitif bakteri Mantar Mantar infeksiyonları son 20 yılda önemli oranda artmış -Maya ve küf mantarları ilk 10 patojen arasında -Febril atakların yaklaşık %7 si mantarlara atfedilebilir -Candida spp kan akımı infeksiyonu etkenleri arasında 4. sırada

3 Antifungalleringelişim süreci Flukonazol Kaspofungin AmfoterisinB Flasitosin Ketakonazol Itrakonazol Varikonazol Zirve Lipid Amfoterisinler Kemoterapi HIV Infeksiyonu Yoğun bakım

4 MANTARLAR MAYALAR KÜFLER Candida spp Cryptococcus neoformans Pneumocystis jervici Miscellaneous Pseudoallescheriaboydii (Scedosporium aplospermum) Scedosporium prolificans Penicillium marneffei Fusariumspp Phaeohyphomycosis Dimorfik Histoplasmosis Blastomycosis Coccidioidomycosis Paracoccidioidomycosis Sporotrichosis Chromoblastomycosis Aspergillus spp (septalı) Dermatoptes Trichophyton Microsporum Epidermophyton Mucormycosis (nadiren septalı) Rhizopus Rhizomucor Mucor Absida (Zygomycetes)

5 Sık Görülenler Candida albicans Non-albicans Candida spp -C tropicalis -C glabrata -C parapsilosis -C krusei -C lusitaniae Aspergillus fumigatus Cryptococcus neoformans Mantarlar Yeni Katılanlar -Non-fumigatus Aspergillus spp -Fusarium spp -Trichosporon spp -Acremonium spp -Malasezzia furfur -Scedosporium spp Pseudoallescheriaboydii Scedosporium prolificans Bipolaris spicefera -Zygomycetes -Dematiaceous moulds Endemik Mantarlar -Histoplasma capsulatum -Blastomyces dermatitidis -Coccidioides immitis

6 IFI gelişimine etkili faktörler Daha çok farkındalık ve tanısal yöntemlerdei gelişmeler SCT pratiklerinde değişiklikler Antimikrobiyallerin yaygın kullanımı Daha fazla solid organ ve Kİ trasplantasyonu İnvaziv girişim uygulanan hasta sayısında artış IFI Daha agresif anti-neoplastik kemoterapi Tıbbı uygulamalardaki değişiklikler Daha ağır immünsüpresyon oluşturan transplanrasyon prosedürleri

7 IFI gelişimine etkili faktörler Mantar sporları ile yoğun karşılaşma Kronik hastalıklar Böbrek/KC yetmezliğ Mikrofloranın değişmesi Metabolik bozukluklar YOĞUN BAKIM Ekstrem yaşlar (<1 yaş veya >70 yaş) Immünosüpresyon siklosporin, steroit İFİ Malnütrisyon Hücresel immünitede defekt Radyasyon tedavisi Nötrofil sayı ve fonksiyonunda bozukluk Sitotoksik kemoterapi Nötropenia Malinensi AIDS Deri bütünlüğünün bozulması mukozit, cerrahi, aletler, yanıklar, GVHR

8

9 İmmün sistemi baskılanmış hastalar ile yoğun bakım hastaları arasındaki genel farklılıklar Mekanizma Altta yatan sorun İmmünSistem sorunu Altta yatan sorunun ilişkisi Fungal enfeksiyonun risk tahmini Fizyolojik Düzensizlik Organ Sistemleri Mortalite ilişkisi Tedavi toksisitesi İmmün Sistemi Baskılanmış Tek/Basit Tanımlanan Doğrudan Kolay Minimal Makul durumda Doğrudan ilişkili Olası değil Yoğun bakım hastası Çok sayıda Özgül değil Dolaylı Güç Yaygın Sıklıkla harabiyet, daima hassas Dolaylı ve tespiti güç Olası

10 En sık Candida spp Aspergillus spp

11 CANDİDA Spp

12 Candida sppkolonizasyonu C. albicans ve diğer Candida spp -Flora GİS Cilt Mukoza -immune sistem -vücüt yüzeyleri Defeas Mekanizmaları -Deri ve mukoz membranların bütünlüğü -Normal bakteriyal flora -Fagositoz -PNL, makrofajlar -T-cells (CD4)

13 KOLONİZAN PATOJEN

14 Kolonizasyon Endojen (GİS, cil, mukoza) Eksojen (çalışanlar ile bulaş, kolonize aletler) Başlangıç Deri hasarı İnvazyon

15 INVAZİV KANDİDİYAZ MODELİ Blijlevens, Donnelly, De Pauw. Brit J Haematol2002;117: SVK GİS insult antibiyotik Normal flora Hasar İnfeksiyon seçilme Candida türleri HASTALIK Translokasyon

16 Candida sppkolonizasyonu -Normal toplumda %30 -Antibiyotik kullanımı ile kolonizasyon artar -YBÜ de %60-70 e ulaşabilir -% 5-30 unda invaziv Candida infeksiyonu -Kolonizasyon / invaziv infeksiyon insidansı YBÜ ne yatışın 8. günden itibaren artar -YBÜ lerinde yaklaşık 10 gün civarında İK pik yapar

17 -Kandidemi YBÜ lerinin en önemli sorunlarında biri - İnsidans -Avrupa da 2-5/ taburcu -Amerika da 4-8/ taburcu

18 DEĞİŞİM!!! GENEL Medikal tedavilerdeki gelişmeler YOĞUN BAKIM YBÜ deki duyarlı konak sayısında artış -Geniş spektrumlu antibiyotikler -Hayat kurtarıcı tedaviler ANTİFUNGALLER Flukonazol

19 İnvaziv Candida spp enfeksiyonları için risk faktörleri -Yoğun bakımda kalma süresi -Duyarlılık artışı, hastalığın ağırlığı -Diyabet, -Böbrek yetmezliği -Hemodiyaliz -Geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı -Santral venöz kateter -Parenteral nütrisyon -Nüks/inatçı GİS perforasyonu -Yanıklar - Şok, H2 blokerleri, entübasyon -Hıgh Acute Physiology end Chronic Health Evaluation (APACHE) II skoru - Şiddetli akut pankreatit -Birden fazla alanda Candida kolonizasyonu -Cerrahi girişim (özellikle abdominal, daha çok üst GIS) ve transplanrtasyon En basıt ve en önemli risk faktörü Uzun süre yoğun bakımda kalmak

20 Yenidoğan YBÜ lerinde Candida spp risk faktörleri -32 haftadan düşük gestasyonel yaş -5 den az 5 min APGAR skoru - Şok -Dissemineintravaskülerkoagülopati - İV lipid kullanımı ve paranteral beslenme -Santral venöz kateter(svk) -Reseptör antagonistleri ve proton pompa inhibitörü -Entübasyon -7 günden daha uzun yoğun bakımda kalma - Prematürelerde yaşam süresinin artması NationalEpidemiologyof Mycoses Survey(NEMIS)

21 Cerrahi YBÜ lerindebağımsız risk fakörleri -Daha önce cerrahi öyküsü -Akut böbrek yetmezliği -Parenteralbeslenme -Üç lümenli kateter -Antifungal alımı KAİ riskini önemli ölçüde azaltır - Candida spp ile GİS kolonizasyonu -Sezaryan C. albicans kolonizasyonunuönleyebilir National Epidemiologyof MycosesSurvey(NEMIS)

22 Spesifik Popülasyonda İnsidans -Yenidoğan YBÜ leri / başvuru / çıkış -Erişkin YBÜ leri 3,3-13,7 / başvuru / çıkış -Çocuk ve erişkin YBÜ leri 74 / başvuru / çıkış -YBÜ leri arasında en yüksek CYBÜ

23 Candida spp -Nozokomiyal kan akımı infeksiyonlarının %8-10 u Candida spp ile gelişir -Nozokomiyal Candida enfeksiyonların % si YBÜ lerinde -Nozokomiyal kan dolaşımı etkenleri arasında 4. sırada yer alır - YBÜ deki kan dolaşımı etkenleri arasında 3. sırada yer alır -YBÜ deki prevalanscerrahi ve dahili alanlaradan10 kat fazladır.

24 Mikolojide son 50 yıl Antifungaller Nystatin Amphotericin B (1958) Griseofulvin 5-FC L-AmB ABCD ABLC Terbinafine Itraconazole Fluconazole Miconazole Ketoconazole XMP Sordarins Anidulafungin Micafun Caspofungin Voricon Posacon Ravucon

25 4 3 2 C.albicans C.tropicalis C.glabrata C.krusei Abi-Said et al. CID 1997;24:1122 Dr. Ö. Uzun dan

26 Candida spp infeksiyonlarını önlemede 70 flukonazol etkinliği Pelz Ann Surg 2001;233: İnfekte olanların oranı Fluconazole Placebo Log rank, p=0.009 Fluconazole Placebo Gün

27 Flukonazolün kullanıma girmesi ile C. albicans ve C. glabrata insidansında değişim C. albicans C. glabrata Berrouane et al, J Clin M 1999 Dr. Z. ODABAŞI ndan

28 Candida türlerinin yılar içinde değişimi lerin başında Candida spp enfeksiyonlarının %75 ten fazlası C. Albicans -Günümüzde bu oran %60 ların altına düşmüştür. -Bu değişiklikler daha çok yılları arasında -Bu dönemde - C. albicans %90 lardan %30 lara - C. glabrata %2 lerden %26 lara - C. parapsilosis %10 dan %20 ye - C. tropicalis %2 den %24 e -Nadir türler - C. lusitaniae, -C. stellatoidea, -C. guillermondii, -C. pesudotropicalis

29 Kandidemi sürveyans çalışmalarında Candida spp türleri dağılımı Total % Sürveyans Yıl C.alb C.glab C.parap C.trop C.krusei C. Spp. CDC NEMIS SCOPE SENTRY CDC EIEIO PfallerMA, et al. J ClinMicro2002

30

31 Ülkemizde Tür Dağılımı Çalışma Dönemi Merkez CA CP CT CG CK 1998 Kayseri (Koç ve ark) 51, ,1 5 23,6 17 5, İzmir (Hilmioğlu ve ark) 31,8-36, Ankara (Saraçlı ve ark) Ankara (Bengisu ve ark) 48,2 24,2 2,3 4,6 6, Ankara (Tekeli ve ark) İzmir (Yücesoy ve ark) Bursa (Ener ve ark) İzmir (Yapar ve ark) 57,7 12,3 20,2 3,8 1 Dr.B. Ener den

32 Hacettepe Candida İzolatları- Tüm Örnekler Hacettepe Candida İzolatları- Kan C. albicans non-albicans C. albicans diğerleri Dr. Ö. Uzun dan

33 KTÜ TIP 400 suş % 42 C.albicans % 58 non-albicans C.albicans non-albicans Amp B Duyarlılk (%) Flukonazol Duyarlılık (%) Dr. K Aydın dan

34 ABD de YBÜ lerindekikan akımı infeksiyonları ( ) Patojen CoNS S. aureus Candida spp Enterococcus sp. Ps. aeruginosa Enterobacter species Klebsiella species E. coli İnsidans (%) Mortalite% (YBÜ dışı) 25.7 (13.8) 34.4 (18.9) 47.1 (29) 43 (24) 47.9 (27.6) 32.5 (18) 37.4 (27.3) 33.9 (16.9) Wisplinghoff et al CID 2004;39:309

35 YBÜ de Kandidemi yatış -%1 kandidemi -Mortalite %41 -Relatif risk faktörleri IV kateter 8.1 Hemodializ 2.6 Parenteral nutrisyon 3.6 Cerrahi 8.7 abdominal 1.8 torasik 0.6 kardiyak 0.7 diğer <0.4 Blumberget al, Clin Infect Dis 2001;3:177

36 Candida spp (KAİ) Isolates (Maryland & onnecticut) CYBÜ de Candida spp (NEMIS ) 1% 1% 1% 1% 0% 0% 2% 2% 13% 12% 24% 45% C. C. C. albicans C. C. C. glabrata C. C. C. tropicalis C. C. C. parapsilosis C. C. C. krusei C. C. C. lusitaniae C. C. C. dubliensis Other 19% 16% 7% 7% 7% 2% 2% 2% 48% C. C. C. albicans C. C. C. glabrata C. C. C. tropicalis C. C. C. parapsilosis C. C. C. lusitaniae Hajjeh RA, et al. JCM 2004;42: Blumberg HM, et al. Clin Infect Dis 2001;33:

37 - YBÜ lerindeflukonazol kullanımı!!! -Önemli oranda artmış -Flukolanoz kullanımı -Enfeksiyon tedavisinde -Daha çok ampirik veya profilaktik olarak -Böyle kullanım faydalı olmayabilir -Flukonazol alanlarda ölüm oranı, YBÜ kalış süresi ve hastanede kalış süresi artmış -Bu hastalarda dirençli bakteri oranı ve flukonazole dirençli Candida spp oranı artmış

38 PROFİLAKSİ -Candida sepsis riski yüksek hastalar mutlaka yapılmalı -Dirençli türlerin seçilmesi -Flukonazol kullanılan travma hastalarında -C. glabrata ve C. parapsilosis ile sepsis insidansındaartış Başlangıç Profilaksi Deri bütünlüğünün bozulması İnvazyon

39 Maya, C. albicans değil maya, flukonazoldirençli olanın aynısı mıdır??? Bazen, fakat her zaman değil.!

40 Tedavi - Candida türleri bilinmiyor -Flukonazol -Normal veya yüksek doz -Kaspofungin -Vorikonazol -Lipid amfoterisin B -Candida türleri biliniyor -Türe ve duyarlılık sonucuna göre -Komorbid durumlar/toksisite

41 Candida spp ninantifungallereduyarlılıkları

42 İnvaziv Kandidiyaz Tedavisi İnvaziv Kandidiyazis Amp B +/- Flusitozin YOK Fluko nazol YOK Flukonazol profilaksisi? non-albicans riski? VAR Böbrek fonksiyon bozukluğu Amp B Lipid form Kaspofungin VAR VAR Amp B Lipid form Vorikonazol İtrakonazol Kaspofungin Yüksek doz flukonazol YOK Sitokrom P-450 bağımlı ilaç kullanımı

43 TEDAVİ -Flukonazol tercih edilmektedir -C. glabrata ya etkinliği düşük, C. krusei ye etkili değil -Ampirik yaklaşımda epidemiyolojik verileri dikkate alınmalı -Direçli suşlarınoranları bilinmeli - Kandidemilerinçoğundan C. albicans, C. parapsilosis ve C. tropicalis sorumlu ise ilk tercih flukonazol - C. glabrata izole edilen suşların%15-20 sinden fazlasından sorumlu - İlk tercih olarak fluconazole kullanılmamalıdır. -Tüm Candida türlerine etkilin caspofungin

44 ASPERGİLUS Spp

45 Tüm dünyada yaygındır Aspergillus spp Konidiyaları kapalı ve açık alan havasında, toprak ve çürüyen organik yapılarda bol bulunur Hastanelerde, havada, duş başlıklarında, ev tozunda, gıdalarda, su tanklarında, süs bitkilerinde, çiçek aranjmanlarında ve inşaat malzemelerinde bulunur Temel defans mekanizması fagositoz Temel risk faktörleri; Hematolojik malinensi KİT Kortikosteroid

46 Aspergillus Türleri - Aspergillus genusu -Yaklaşık 180 tür -38 i hastalık etkeni -A fumigatus (> % 90) -A flavus -A niger -A terreus -A nidulans Dissemine infeksiyon nedeni en yaygın türler -A. fumigatus -A. flavus

47 Aspergilloz için risk faktörleri En önemli neden immunosupresyon Uzamış nötropeni Nötrofil disfonksiyonları (Kronik granülomatöz hastalık) Kortikosteroid kullanımı Kemik iliği ve solid organ transplantasyonu Altta yatan akciğer hastalığının olması Hematolojik maligniteler ve GVHD Sitotoksik tedavi AIDS Yanık hastaları Parenteralbeslenme Yoğun geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı Uzun süre hastanede yatış Allogenik hemopoetik stem cell transplantasyonu (HSCT)

48 Aspergillus spp Sıklık? - İnvaziv Aspergilloz insidansı ile ilgili veriler yeterli değil -Düşük farkındalık -Karakteristik klinik belirti ve bulguların olmayışı -Örnek almada güçlük -Pozitif kültürler sıklıkla kolonizasyon veya kontaminasyon -Uygulanabilir ve güvenilir referans stadartlar yok (EORTC/MSG) (EORTC/MSG) -KANITLANMIŞ ("proven ) aspergilloz Histopatoloji/sitopatoloji (+) {+kültür} -KUVVETLE OLASI ("probable ) aspergilloz >1 konak kriteri + 1 mikrobiyolojik kriter + 1 majör (veya 2 minör) klinik kriter -OLASI ("possible ) aspergilloz >1 konak kriteri + 1 mikrobiyolojik veya 1 majör (veya 2 minör) klinik kriter

49 YBÜ dekihastalarda bazı sorunlar Konak faktörlerinin yorumlanması: -Her zaman tam olarak algılanamaz -Altta yatan hastalık ve/veya kritik hastalık (YB gerektiren durum) immün süpresyonaneden olur Fagositik fonksiyonlarda bozulma Organ disfonksiyonu, metabolikbozukluk -Kortikosteroidler Doz eşiği/sürenin risk faktörü olarak yorumlanması zor

50 Aspergillus spp Ayırım!!!!! Hasta YBÜ ne İPA olarak alınabilir -Ör. Kemik iliği transplant üninesindekesin veya olası tanı ile Hasta YBÜ sinde İPA tanısı alabilir -Toplumdan kazanılmış -Nozokomiyal -YBÜ dekazanılmış

51 Yazar Yıl Şalışma tipi Hasta kategorisi Sayı İnsidans Mortali te Lewis 1985 Case series IPA complicating influenza pneumonia Case report and literature review 6-100% Karam 1986 Cases series Non-neutropenic patients -10 structural lung disease 7 steroid treatment % Janssen JJWM 1996 Monocentric Retrospective Medical ICU pts with hematological malignancy, immunosuppression for mixed connective tissue disease, ARDS 25-92% Pittet 1996 COPD patients in MICU Acquisition of IPA during mechanical ventilation due to high grade airborne inoculation 2-100% Rello 1998 Monocentric Series of COPD patients and literature review % Valles 2002 Two centres Observational, prospective study Hospital acquired pneumonia requiring ICI admission Aspergillus spp. identified in 17% of pts Mainly COPD pts 77% Bulpa 2001 Monocentric Case series COPD patients admitted to ICU diagnosed with IPA % Meersseman 2004 Monocentric Retrospective Medical ICU 70% cases without malignancy 5 pts with IA without known predisposing condition (of whom 3 Child C cirrhosis) % 91% Garnacho- Montero 2005 Multicentric Prospective 73 ICU s in Spain patients with LOS > 7 days % 80% Vandewoude 2006 Retrospective Mixed ICU 40% haematological pts / %

52 Retrospective cohort study based on prospectively gathered microbiology and autopsy data UZ KULeuven: 127/1850 ptn Meersseman W. Am J Respir Crit Care Med 2004

53

54

55 Aspergillus spp -75 YBÜ hasta -9 ay -Prospektif -Risk faktörleri -Kortikosteroid -KOAH -Mortalte -Klonize grupta %50 - İnvaziv grupta %80 Garancho-MonteroJ et al., CriticalCare, 2005;9:R191

56 Aspergillus spp -Küf mantarları içerisinde en sık - Aspergillus spp infeksiyonlarındaönemli bir artış - Aspergillusfumigatus (genellikle) - A. flavus (daha az) -A. niger - A. terreus -Türlerin oranları ile ilgili veriler yeterli değil

57 Aspergillus spp - A. terreus oranı artış nedenleri - İyileşen laboratuar koşulları - A. terreus un Fusarium, Scedosporium ve Acremoniuma göre kan kültürlerinden izole edilme olasılığının daha yüksek olması -AmfoterisinB almadan önce vücut mikroflorasınındeğişmesi - A. terreus amfoterisinb yedirençli

58 Sonuç olarak YBÜ lerindde invaziv Aspergilloz artık bir gerçek İnsidans % Hangi hastalar olduğu ile ilişkili: DYBÜ> CYBÜ Gerçek insidansı bilmek güç Tanı geç konuluyor Post mortem Kötü prognoz Mortalite% 77 un üzerinde Gözlenen mortalite>> beklenen mortalite Atfedilebilir mortalite?

59 - İnsidansı belirlemek için prospektif çok merkezli gözlemsel çalışmalara gereksinim vardır Mümkünse biyopsi? Protokole dayalı otopsi politikaları -Klinik tanısal algoritmanın değerlendirilmesi, -Tedavinin (pre-emptit) yönlendirilmesi ve, -Pre-emptiv tedavi kriterlerinin geliştirilmesinde faydalıdır. -Konağa ait ilave risk faktörleri dikkate alınmalı: -KOAH, steroidtedavisi, MOF,. - İmmün paralitikdurumu değerlendir ve dökümenteet?

60 Sonuç olarak - YBÜ sinde yatan bir hastanın solunum örneğinde Aspergillus spp. üremesi dikkate alınmalı -Hastada EORTC/MSG risk faktörleri olmasa da üremenin anlamlı olabileceği akılda tutulmalı

61 Tedavi stratejileri Kür sağlanamaz bir evre ile yüzleşmekten kaçınmak için antibakteriyel tedaviye yanıt vermeyen ateşli olgularda sıklıkla ampirik tedavi önerilmektedir

62 Risk faktörleri var Proflaksi Özgün belirti ve bulgu yok Ampirik tedavi Belirti ve bulgu var Pre-empitif tedavi Kesin tanı Hedefe yönelik tedavi

63 AmphotericinB Fluconazole Itraconazole Voriconazole Caspofungin Candida + ± ± + + Aspergillus Fusarium Mucor Cryptococcus

64 DİĞER MANTARLAR

65 Fungal Çeşnide Yeni Katılımlar Candida albicans Cryptococcus neoformans glabrata -krusei -parapsilosis Aspergillus türleri Fusarium Pseudallescheria Alternaria Trichosporon Mucor/Rhizopus Malassezia furfur Saccharomyces cerevisiae DePauw dan Dr. Ö. Uzun dan

66

67 Mantar cinsi/türü + critically ill, ICU, SICU, MICU, PICU

68 Etken Yazar Yıl Çalışma Tipi Hastagrubu Fusariumspp Enoch et al Review - Groll et al Review - Hohl R ICU-patients Scedosporiumspp Enoch et al Review - Groll et al Review - Hohl R ICU-patients Quindos G Review - Martins- Dinizet al PICU-patients Zygomycetes Enoch et al Review - Groll et al Review -

69 TÜR Malasseziaspp. Trichosporon spp Acremoniumspp Cryptococcus Coccidioidomycosis Histoplasmosis Paecilomyces Scopulariopsis Chrysosporium Geotrichum Penicillium Toplam Yayınsayısı Yıl

70 SONUÇ -YBÜ lerinde Candida ve Aspergillus türleri en sık İFİ etkenleridir -Non-albicans türleri ve non-fumigatus Aspergillus türleri ile ilgili insidans oranları giderek artmaktadır -YBÜ lerinde küf mantarları ile gelişen infeksiyonların sıklığını yansıtan veriler henüz yeterli değil -Antifungallere dirençli türlerdeki artış önemli bir sorundur -Aspergillus ve amfotrsin B yedirençli küf mantarlarındaki artış uygun tedavi için bu etkenlerin hızlı ve kesin bir biçimde tanınmlanmasını önemli kılmaktadır -Direnç olasılığı nedeni ile nadir görülen türler tanımlanmalıdır -YBÜ lerinde mantar infeksiyonlarının epidemiyolojisinin sürekli değişebileceği unutulmamalıdır

71

72

73 TEŞEKKÜR EDERİM