Sporadik Creutzfeldt Jakob hastal nda MRG lezyon profilleri

Transkript

1 Sporadik Creutzfeldt Jakob hastal nda MRG lezyon profilleri B. Meissner, MD K. Kallenberg, MD P. Sanchez-Juan, PhD D. Collie, MD D.M. Summers, MD S. Almonti, MD S.J. Collins, MD P. Smith, MD P. Cras, MD G.H. Jansen, MD J.P. Brandel, MD M.B. Coulthart, PhD H. Roberts, MD B. Van Everbroeck, MD D. Galanaud, MD V. Mellina, MD R.G. Will, MD I. Zerr, MD ÖZET Arka plan: Sporadik Creutzfeldt Jakob hastal n n (scjd) 6 moleküler alt tipi (MM1, MM2, MV1, MV2, VV1 ve VV2) tan mlanm flt r. Bu alt tipler, hastal n bafllang ç yafl, hastal n süresi, erken belirtiler ve nöropatoloji aç s ndan birbirinden ayr l r. MRG sinyal de iflikliklerinin farkl Creutzfeldt Jakob hastal (CJD) alt tipleriyle korele oldu u bildirilmifltir. Bu çok merkezli, uluslararas çal flmada her bir scjd moleküler alt tipinin beyin MRG bulgular tan mlanm flt r. Yöntemler: Yedi ülkeden, kodon 129 genotipinde (MM, MV ve VV), PrP Sc tipinde ve fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) veya difüzyon a rl kl görüntülemesi (DAG) olan patolojik olarak teyit edilmifl scjd vakalar topland. Tüm MRG taramalar nda, 7 kortikal bölge, bazal gangliyonlar, talamus ve serebellumdan oluflturulan standart protokole göre sinyal de ifliklikleri de erlendirildi. Bulgular: ki yüz on bir CJD hastas n n (98 MM1, 23 MM2, 19 MV1, 30 MV2, 9 VV1 ve 32 VV2) MRG taramalar de erlendirildi. Bazal gangliyon hiperintansiteleri en çok MV2, VV2 ve MM1 alt tiplerinde gözlendi (%79, 77 ve 70). Yayg n serebral kortikal sinyal art fl en çok VV1, MM2 ve MV1 alt tiplerinde (%86, 77 ve 77) geliflmiflti. Talamik hiperintansiteler en s k VV2 (%45) ve MV2 (%43) alt tiplerinde tespit edildi. Tüm alt tiplerde en istikrarl bulgu bazal gangliyonlarda yüksek sinyaldi, bu anormalliklerin görülme s kl %63 (FLAIR) ve %71 di (DAG). Sonuçlar: Kortikal sinyal art fl ve bazal gangliyonar ve talamusta hiperintansiteler tüm moleküler sporadik Creutzfeldt Jakob hastal alt tiplerinde MRG de tespit edilebilir. Bulgular m z, her bir moleküler alt tipte karakteristik MRG lezyon paternlerinin olabilece ini akla getirmektedir. Neurology 2009;72: Yaz flma adresi ve reprint istekleri için Dr. Inga Zerr, National TSE Reference Center, Department of Neurology, Georg-August University Goettingen, Robert-Koch-Str. 40, Goettingen, Almanya epicjd@med.uni-goettingen.de SÖZLÜK AL = anterolateral; AUC = receiver operating characteristic e risinin alt nda kalan alan; BG = bazal gangliyonlar; CI = güven aral ; CJD = Creutzfeldt Jakob hastal ; DAG = difüzyon a rl kl görüntüleme; FLAIR = fluid-attenuated inversion recovery ; MD = mediyodorsal; OR = olas l k oran ; ROC = receiver operating characteristic ; scjd = sporadik Creutzfeldt Jakob hastal. MRG sporadik Creutzfeldt Jakob hastal n n (scjd) teflhisinde y llard r kullan lmaktad r ve çeflitli sinyal anormallikleri bildirilmifltir. 1 5 scjd de heterojenite, prion protein geni (PRNP) kodon 129 genotipi ile birlikte 2 farkl patolojik prion proteini (PrP Sc 1 veya 2) tipinden birinin varl ile birliktedir. Bu de iflkenlere ba l olarak, 6 scjd alt tipi (MM1, MM2, MV1, MV2, VV1 ve VV2) tan mlanm flt r ve farkl alt tipler için tan sal testlerin hassasiyet de iflkenli i bildirilmifltir scjd de MRG kullan m deneyimi ciddi ölçüde olsa da, spesifik alt tiplerle ilgili bulgular daha s n rl d r. 5,9,12 15 Bu verilere dayanarak yap lan genel yorum, karakteristik Yazarlar n ba l bulunduklar kurulufllar makalenin sonunda listelenmifltir. Federal Ministry of Education and Research (BMBF 01GI0301 ve KZ: ), Federal Ministry of Health (BMG Az /15), Robert Koch-Institute through funds of the Federal Ministry of Health (grant ), Department of Health (121/7369), European Union (TSELAB QLK2-CT ), Department of Health ve Scottish Executive Department of Health (The UK National CJD Surveillance Unit), National Registry of CJD ve Related Disorders of the Istituto Superiore di Sanità, Rome, talya, Commonwealth Department of Health and Ageing, Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek ve Born Bunge Institute den al nan burslar ile desteklenmifltir. Beyan: Yazarlar herhangi bir ç kar çat flmas bildirmemektedir. Copyright 2009 by AAN Enterprises Inc. 279

2 MRG lezyon paternlerinin belli bir Creutzfeldt Jakob hastal (CJD) alt tipiyle uyumlu olabilece idir. Bu konuyla ilgili olarak, tüm klinik scjd yelpazesinde MRG lezyon paternlerini tan mlamak için çok merkezli, uluslararas bir ortak çal flma yapt k. Çal flmaya dahil edilen tüm olgulara en duyarl pulse sekanslarda MRG çekildi, anormal sinyal de ifliklikleri için sistematik bölgesel beyin de erlendirmesi yap ld. YÖNTEMLER Hastalar. Vakalar afla daki ölçütlere göre 7 ülkeden ( ngiltere, Fransa, talya, Belçika, Almanya, Kanada ve Avustralya) topland : 1. Beyin patolojisi ile teyit edilmifl CJD teflhisi (kesin vakalar) 2. Kodon 129 genotiplemesi (MM, MV veya VV) ve beyin PrP Sc tipi Western blot analizi (1 veya 2) (MM1, MM2, MV1, MV2, VV1 veya VV2 alt tipine tekabül eden) ile tespit edilen moleküler alt tipi 3. Beyin MRG fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) veya difüzyon a rl kl görüntüleme (DAG) yap lmas. Her bir vaka 3 ölçütü de karfl lamal yd. Genetik (PRNP de nedensel mutasyonlar), iyatrojenik ve varyant CJD vakalar d flland. BOS ( protein) ve EEG (periyodik keskin dalga kompleksi) bulgular na ait veriler elde edildi ve veriler Neurology Web sitesi da tablo e-1 de sunuldu. EEG ler ulusal sürveyans üyeleri taraf ndan de erlendirildi ve ölçütlere göre pozitif olarak skorland. 16 BOS immünoassaylar Western blotting ile yap ld (test yöntemlerinin do rulu u ve bulgular n yorumu daha önce bildirilmifl olan kör numune de iflim program yla teyit edilmifl). 17 Çal flma Mart 1996 ve fiubat 2006 tarihleri aras nda ölen 211 hasta ile yürütüldü: Almanya dan 92 (%44), ngiltere den 38 (%18), talya dan 34 (%16), Avustralya dan 17 (%8), Belçika dan 15 (%7), Kanada dan 9 (%4) ve Fransa dan 6 (%3) hasta. Sekiz hastada, miks PrP Sc tipi tespit edildi ve çal flmadan ç kar ld. Çal flman n alt tiplerinin MRG ile karakterize edilmesi hedefine göre, en s k moleküler alt tip olarak MM1 hastalar n dahil edilmesinden, çal flman n sonuna do ru yeterli hasta say s na ulafl lmas nedeniyle vazgeçildi. Moleküler alt tip s n flamas, daha önce anlat ld gibi, 6 PRNP (MM, MV veya VV) kodon 129 genotipi ve patolojik prion protein (PrP Sc 1 veya 2) izotipinin bir kombinasyonuyla yap ld. PrP Sc tiplemesi standart yöntemlerle yap ld. 7 ncelenen beyin bölgeleri serebral korteks, bazal gangliyonlar veya talamus ve serebellumdu. 8 Kodon 129 durumu, tüm PRNP aç k okuma çerçevesinin genotiplemesi veya RFLP (restriction fragment length polymorphism, k s tlanm fl uzunluktaki parçac k polimorfizmi) analiz ile de erlendirildi. 8 MRG veriler. Manyetik rezonans görüntüleme yerel merkezlerde gerçeklefltirildi ve farkl firmalar n cihazlar ve tesla gibi farkl manyetik alan kuvvetleri kullan larak (ço unlukla 1.5 tesla) elde edildi. Taramalar n ço unlu u film olarak mevcuttu. E er seri MRG yap ld ise, analiz için ilk tetkik kullan ld. Taramalar, hiperintens sinyal anormallikleri için CJD flüphesinden haberdar ancak moleküler alt tipten haberdar olmayan nöroradyologlar taraf ndan (K.K., P.S. ve D.C) de- erlendirildi. Taramalar her bir radyolog taraf ndan ayr ayr incelendi. Bütün taramalar, scjd flüphesinden haberdar olan ancak teflhis veya moleküler alt tipi bilmeyen bir nöroradyolog (K.K.) taraf ndan de erlendirildi. Di er 2 nöroradyolog (P.S. ve D.C.), görüflmeciler aras uyumu tahmin etmek için iki ayr MRG serisini de erlendirdi. Üç de erlendirmecinin bulgular yla, biz 1) uyumlu bulgular n yüzdesini ve 2) flans eseri beklenebilen ile uyumu k yaslayabilen κ istatistiklerini hesaplad k. Görüflmeciler aras uyum, de erlendirmeci 1 ve 2 aras nda orta düzeyde (uyum %76, κ 0.45, p ) ve de erlendirmeci 1 ve 3 aras nda ise yüksek düzeydeydi (uyum %82, κ 0.62, p 0.001). Farkl bulgulara sahip nadir vakalarda, 3 radyolog aras nda bir konsensüs arand. Yedi serebral korteks bölgesini (frontal, pariyetal, temporal, oksipital, singulat girus, insula ve hipokampus), bazal gangliyonlar (kaudat nükleus, putamen ve globus pallidus), talamus (anterolateral nükleuslar, mediyodorsal nükleuslar ve pulvinar) ve serebellar korteksi içeren bir standart protokol kullan ld. 18 Talamus için, pulvinar veya hokey sopas bulgusunun varl da puanland. 19 Tam MRG incelemesinin kalitesi 1 ila 6 aras nda puanland (1 mükemmel, 6 kötü). Dörtten fazla puan alan taramalar çal flmadan ç kar ld (n 6); bu hastalarda baflka tarama yap lmad. statistiksel analiz. Farkl scjd MRG paternlerini tan mlamak için, moleküler alt tip ayr m nda kullanmak üzere en iyi radyolojik özellikleri seçmeyi amaçlad k. FLAIR veya DAG MRG sekanslar nda yüksek sinyal bulunmas halinde, bu beyin bölgesinin etkilendi ini kabul ettik. Genel verilerin analizi. Seçilen radyolojik özellikler için, çal fl lan her bir bölgede yüksek bir sinyale sahip hasta oran yla geri kalan hastalardan o özel alt tipte olmayanlar n oran n k yaslad k ve bunu di er 6 alt tip için de yapt k. Bu yüzden, radyolojik özelliklerin her bir özel alt tipi ne kadar ay rt edebildi ini test etmek için, 6 ikili lojistik regresyon modeline uyarlamak üzere 6 dikotomos ç kt (MM1 vs di erleri, MM2 vs di erleri, MV1 vs di erleri, MV2 vs di erleri, VV1 vs di erleri ve VV2 vs di erleri) oluflturduk. Lojistik regresyon analizlerinden olas l k oranlar (OR) hesapland. lk olarak, radyolojik iflaretlerden her birinin mevcut olmas halinde, alt tipe spesifik teflhis olas l klar ndaki art fl veya azalmay gösteren tek de iflkenli veya ham analizi yapt k. kinci olarak, farkl radyolojik iflaretler aras ndaki iliflkiler hakk nda daha fazla içgörü kazanmak için hiyerarflik küme analizi yapt k. Özellikle, birlikte gruplanan ve bu yüzden, ayn hastada efl zamanl bir flekilde gözükmeye e ilimli olan radyolojik iflaretleri bilmek istedik. Hiyerarflik küme analizi, do- al gruplamalar bulmak ve verilerdeki sakl yap lar keflfetmek için faydal bir keflif amaçl prosedürdür. Herhangi bir kümelenme için temel ölçüt mesafedir. Birbirlerine yak n olan nesneler ayn kümeye ve birbirlerinden uzakta olan nesneler farkl kümelere ait olmal d r. Genel scjd MRG tarama numunesini kullanarak, küme analizi yapt k. Ana ilgimiz farkl radyolojik iflaretler aras ndaki iliflkileri s namak oldu undan, bizim analizimizde kümelenen nesneler bütünüyle kategorik olan beyin MRG de iflkenleriydi (MRG taramalar nda de erlendirilen bölgeler) (yüksek sinyal 280 Neurology 72 June 2, 2009

3 Tablo 1 Creutzfeldt Jakob hastalığı alt tiplerinin radyolojik göstergeleri Hastalık alt tipi MM1 MM2 MV1 MV2 VV1 VV2 Gösterge* OR (%95 CI) p Değeri OR (%95 CI) p Değeri OR (%95 CI) p Değeri OR (%95 CI) p Değeri OR (%95 CI) p Değeri OR (%95 CI) p Değeri Korteks Frontal 1.2 ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) 0.30 Pariyetal 2.1 ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) Temporal 1.0 ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) 0.04 Oksipital 0.8 ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) 0.10 Singulat girus 0.6 ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) 0.50 İnsula 0.8 ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) 0.51 Hipokampus 0.3 ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) 0.10 BG Putamen 0.7 ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) 0.30 Kaudat 1.2 ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) 0.36 Talamus AL 0.1 ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) MD 0.1 ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) 0.03 Pulvinar 0.1 ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) Pulvinar işareti Hokey sopası 11.5 ( ) ( ) ( ) 0.63 Serebellum 0.5 ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) * Fluid-attenuated inversion recovery veya difüzyon ağırlıklı görüntüleme sekanslarında sinyal artışı. OR = olasılık oranı; CI = güven aralığı; BG = bazal gangliya; AL = anterolateral; MD = mediodorsal. Neurology 72 June 2,

4 Tablo 2 Bileşik göstergelerin dahil edildiği çok değişkenli analiz Hastalık alt tipi MM1 MM2 MV1 MV2 VV1 VV2 Gösterge* OR (%95 CI) p Değeri OR (%95 CI) p Değeri OR (%95 CI) p Değeri OR (%95 CI) p Değeri OR (%95 CI) p Değeri OR (%95 CI) p Değeri >3 Kortikal bölge 1.3 ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) Hipokampus etkilenmiş 0.3 ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) 0.04 Herhangi BG etkilenmiş 1.9 ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) 0.57 Herhangi talamik nükleus etkilenmiş 0.2 ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) 0.01 Serebellum etkilenmiş 0.7 ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) 0.02 Olasılık oranları (OR) ve p değerleri tüm diğer göstergeler, yaş, cinsiyet, hastalık süresi ve MRG çekimi sırasındaki hastalık evresi için düzeltildi. CI = güven aralığı; BG = bazal gangliyon. [evet/hay r]) ve çal flma olgular analiz de iflkenleri olarak kabul edildi. Biz, gruplar aras ortalama ba lant y analizimizde kullan lacak kümeleme yöntemi ve basit denklik katsay s n da de iflkenler aras ndaki mesafenin ölçüsü olarak seçtik. Küme analizinden elde edilen bilgi, hastan n moleküler alt tipinden ba ms z olarak, hangi bulgular n bileflik de- iflkenlere havuzlanabilece inin tespitini sa lar; örne in tüm talamik nükleuslar ayn kümedeydi, dolay s ile etkilenen herhangi bir talamik nükleus moleküler alt tip ayr m n test etmek için yeni bir de iflken olarak kullan ld (flekil e-1). dahil edilen de iflkenlerden en az biri ham analizde alt tip ayr - m yla iliflkili oldu unda, de iflken kümeler bileflik de iflkenleri oluflturacak flekilde havuzland. Afla daki radyolojik bulgular scjd alt tip göstergesi olarak seçtik: 1) etkilenen 3 den fazla serebral kortikal bölge, 2) etkilenen hipokampus, 3) etkilenen herhangi bir bazal gangliyon, 4) etkilenen herhangi bir talamik nükleus ve 5) etkilenen serebellum. Her bir hastal k alt tipini birbirinden ba ms z de erlendirmek üzere, her bir hastal k alt tipine yönelik (evet/hay r) olmak üzere belli 5 göstergenin dahil edildi i çok de iflkenli analiz yap ld. PrP Sc tip prediktif model. Biz, MRG verileri ile birlikte PRNP kodon 129 genotipi ve klinik bilgi içeren bir PrP Sc prediktif modelini infla ettik. Bu analizin hedefi, bu de iflkenlerden hangisinin PrPSc tipini daha iyi öngörebildi ini (1 veya 2) de erlendirmekti. Genel scjd MRG tarama numunesini kullanarak lojistik regresyon modelini uyarlad k. De iflken PrP Sc tipi (1 veya 2), modelin ç kt s yd ve ayn 5 MRG de iflkeni art bafllang ç yafl, hastal k süresi, BOS ve EEG bulgular, gösterge olarak dahil edildi. Biz, cinsiyeti de bir ortak de iflken olarak dahil ettik. Kodon 129 PRNP genotip bilgisini içeren ikinci bir PrP Sc prediktif modelini de uyarlad k. Her iki modelin, klinik ve klinik art genetik modellerinin performans, receiver operating characteristic (ROC) e rileriyle de erlendirildi. ROC e risinin alt ndaki alan SPSS version 15.0 for Windows ile uygulanan nonparametrik yöntemle hesaplad k. Etik. Lokal etik standart komite onaylar, kat lan ülkelerin her bir ulusal CJD sürveyans ünitesinden al nd. BULGULAR Hastalar. CJD alt tipine göre hasta özellikleri tablo e-1 de görülmektedir. MRG bulgular. Bütün hastalarda MRG, belirtilerin bafllang c ndan itibaren ortalama 3.1 ayda, hastalar n ço unlu unda tüm hastal k süresinin ikinci bir üçte birlik k sm nda ( ay) çekildi (tablo e-1). Mevcut sekans yelpazesi 174 FLAIR ve 113 DAG sekans n içermekteydi (gradlar n da l m tablo e-1 de verilmifltir). Bütün hastalar n %71 (DAG) ve %63 ünde (FLAIR), bazal gangliyonlarda sinyal art fl saptand. Serebral kortekste yayg n sinyal art fl (etkilenen 3 ten fazla bölgede) bütün hastalar n %66 (DAG) ve %38 inde (FLAIR) bulundu (tablo e-1). scjd alt tiplerinde MRG bulgular. DAG ile FLA- IR dan daha yüksek oranda bir sinyal de iflikli- i tespit edildi. DAG görüntülemede, her bir alt tipte gözlenen hiperintansitelerin frekans tablo e-2 de görülebilir. 282 Neurology 72 June 2, 2009

5 Şekil 1 Sporadik Creutzfeldt Jakob hastalığı (scjd) alt tiplerinin karakteristik MRG bulguları MM MV VV PrP Sc Farklı moleküler alt tiplerde 6 scjd hastasının difüzyon ağırlıklı görüntülerinde bazal gangliyon sinyal artışı ve frontal, temporal ve insular kortekste sinyal artışı (MM1); frontal ve pariyetal loblarda baskın kortikal sinyal artışı (MV1); singulat girus, insular korteks ve hipokampusta kortikal hiperintansiteler (VV1); bazal gangliyonlarda ve yaygın kortikal hiperintansiteler (MM2); bazal gangliyonlar ve talamus ağırlıklı sinyal artışı (MV2); bazal gangliyonar ağırlıklı sinyal artışı ve singulat girusda sinyal artışı (VV2) saptandı. MV1 görüntüleri Am J Neuroradiol 2008;29: de yayınlanmıştır ( 2008 American Society of Neuroradiology; izinle basılmıştır). 22 VV1 görüntüleri Neurology 2005;65: de yayınlanmıştır ( 2005 AAN Enterprises, Inc.; izinle basılmıştır). 15 MV2 görüntüleri Am J Neuroradiol 2006;27: de yayınlanmıştır ( 2006 American Society of Neuroradiology; izinle basılmıştır). 23 MM homozigotlarda frontal ve pariyetal lob sinyal de iflikliklerine s kl kla rastlan rken, MM2 olgularda sinyal art fl, genellikle temporal loblar ve hipokampus olmak üzere, daha yayg nd. MV heterozigotlarda, en fazla frontal loblar ve singulat giruslar etkilenmiflti. Ancak, MV1 alt tipinde insular kortekste yüksek sinyal art fl oranlar saptan rken, MV2 olgularda serebellar sinyal art fl daha çok DAG da gözlendi. VV2 alt tipinde en s k etkilenen serebral korteks bölgesi singulat giruslard. VV1 olgularda, DAG çal flmalar s n rl yd, ama FLAIR hiperintansitenin ço unlukla pariyetotemporal loblarda ve özellikle VV2 vakalara k yasla insular kortekste (%71 vs %14) oldu unu gösterdi. Ham de iflkenlerin ham ve küme analizi. Ham analiz (tablo 1) ve alt tip yelpazesinde MRG bulgular n n hiyerarflik küme analizi ile elde edilen OR ve p de erleri temelinde alt tiplerin ayr m - n sa lamak için, en uygun de iflkenler olarak 5 MRG ölçütü seçildi: 1. Korteks: yayg n tutulum (3 ten fazla korteks bölgesi) 2. Hipokampus etkilenmifl 3. Herhangi bir bazal gangliyon (kaudat nükleus veya putamen) etkilenmifl 4. Herhangi bir talamik çekirdek etkilenmifl 5. Serebellum etkilenmifl Çok de iflkenli analiz için, bir lojistik regresyon modeline bu 5 de iflken eklendi. Tablo 2, MRG bulgular n n varl k (OR 1.0 ) veya yoklu unun (OR 1.0 ) alt tiplerden herhangi biri ile önemli bir flekilde iliflkili olup olmad n göstermektedir. Her bir alt tipin detayl analizi. Alt tiplerin karakteristik bulgular n gösteren MRG örnekleri flekil 1 de görülmektedir. Alt tiplerin karakterizasyonunda kullan lan yüzdeler ve p de erleri tablo 1 ve 2 de ve flekil 2 de sunulmufltur. MM1. Bazal gangliyonlarda sinyal art fl MM1 alt tipinde s kl kla tespit edildi ve hastalar n yar s nda serebral korteks tutulumu yayg nd. Frontal loblar, pariyetal loblar ve singulat giruslar en s k etkilenen yerlerdi (tablo e-2). Hipokampal ve talamik sinyal art fl n n olmamas di- er alt tiplerden ayr m n sa lamaktayd. MM2. Hiçbir hasta nöropatolojik inceleme sonras MM2-talamik olarak s n fland r lmam flt (23 MM2 hastas n n 13 ünde hiçbir talamik ve beyin sap materyali mevcut de ildi). MM2-talamik tipi MRG de hiçbir sinyal de iflikli i göstermeyen tip olarak tan mlanm fl oldu undan, 20 MM2 grubunu MRG negatif va- Neurology 72 June 2,

6 A Yüzde sinyal değişikliği* B Yüzde sinyal değişikliği* Şekil C Yüzde sinyal değişikliği* p=0.03 MM1 ve MM2, MV1 ve MV2, VV1 ve VV2 MRG lezyon paternleri Korteks Hipokampus Bazal Talamus Serebellum gangliyonlar p=0.05 * Fluid-attenuated inversion recovery veya difüzyon ağırlıklı görüntüleme. MM1 MM2 MV1 MV2 Korteks Hipokampus Bazal Talamus Serebellum gangliyonlar p=0.02 p=0.18 p=0.31 p=0.001 p=0.003 p=0.08 p=0.02 VV1 VV2 p=0.04 p=0.33 p=0.05 Korteks Hipokampus Bazal Talamus Serebellum gangliyonlar kalar için de erlendirdik: bütün MM2 hastalar nda bütün sekanslarda sinyal anormallikleri olmas, MM2-talamik olas l n düflürüyordu. Tipik olarak temporal loblar kapsayan yayg n kortikal sinyal art fl, bu alt tip için karakteristikti. Bazal gangliyon tutulumu k smen s n rl yd ve bu bulgunun yoklu u teflhisi destekliyordu. MM1 hastaya k yasla, talamik ve serebellar sinyal art fl MM2 tipinde daha s k meydana gelmiflti. MV1. MV1 hastalarda, serebral korteks ve bazal gangliyonlar s kl kla birlikte tutulmufltu. Kortikal sinyal art fl tipik olarak insula ve hipokampusu içermekteydi. MV2. Bazal gangliyonlar ve talamus MV2 alt tipinde karakteristik olarak etkilenmiflti. Talamik sinyal art fl en s k pulvinarda gözlenmiflti, onu mediyodorsal nükleuslar ve anterolateral nükleuslar izliyordu. Üç hastada pulvinar iflareti ve birinde de hokey sopas iflareti vard. Serebral korteks tutulumu k smen s n rl yd ve en çok frontal loblar ve singulat giruslarda görülmekteydi. VV1. VV1 alt tipi en s k serebral kortikal sinyal de iflikli i göstermiflti, en fazla etkilenen korteks bölgesi singulat giruslard, onu insula ve temporal loblar izliyordu (tablo 1 ve 2). Bazal gangliyonlarda veya talamik sinyal art fl tipik olarak bulunmamaktayd. VV2. Tüm moleküler alt tipler aras nda, VV2 hastalar bazal gangliyon ve talamus tutulumunun en s k oldu u hastalard. Serebral kortikal sinyal art fl genelde 3 bölgeden daha az na s n rl yd ve en s k singulat girusta bulunuyordu (tablo 1 ve 2). Prediktör analizi. S n rl serebral kortikal hiperintansitelerle birlikte talamik hiperintansitelerin varl PrP Sc tip 2 (tablo 3) yan nda kodon- 129 da valin homozigotlu u, bafllang ç yafl ve uzun hastal k süresi ile önemli ölçüde ilgiliydi. TARTIfiMA Bu çok merkezli ortak çal flmada, kodon-129 genotipi ve PrP Sc tipine göre tan mlanan moleküler alt tiplerdeki çok say da scjd vakas - n n beyin MRG bulgular belirlendi. Her ne kadar MRG de bazal gangliyon hiperintansiteleri VV1 hariç bütün alt tiplerde tutarl bir bulgu olsa da, korteks hiperintansitelerinin s kl k ve konumu yan nda talamus tutulumunun varl k veya yoklu u alt tipler aras nda farkl l k göstermekteydi. En karakteristik MRG lezyon paternleri, a rl kl olarak talamus ve bazal gangliyon tutulumu gösteren MV2 ve VV2 de bulundu. S - n rl kortikal sinyal art fl PrP Sc tip 2 ile önemli ölçüde ilgiliydi. Daha olas bir karakteristik lezyon paterni ise, yayg n kortikal hiperintansiteler gösteren ve bazal gangliyon sinyal de iflikliklerin olmad VV1 de saptand. Di er alt tiplerde, kortikal ve subkortikal tutulum aras nda daha büyük bir örtüflme vard. MV2 de, daha önce bildirilenden 5 daha az bazal gangliyon ve talamik tutulum bulduk. Bu çeliflki, çal flmam z n ilk MRG görüntülemenin kullan ld tek çal flma olmas ve vaka kar fl m farkl l klar na ba l olmas na ba l yd. Güncel ölçüte 19 göre, pulvinar iflareti sadece MV2 alt tipinde saptand. MV2 de talamik hiperintansi- 284 Neurology 72 June 2, 2009

7 Tablo 3 PRNP kodon 129 genotip PrP tip prediktif model Model 1: Klinik ve genetik Model 2: Sadece klinik OR (%95 CI) p değeri OR (%95 CI) p değeri MM Referans MV 7.2 ( ) VV 27.5 ( ) Başlangıç yaşı kategorisi <40 y 0.01 ( ) ( ) y 0.2 ( ) ( ) y Referans Referans >80 y 8.4 ( ) ( ) 0.06 Hastalık süresi kategorisi 6.4 aydan uzun 26.3 ( ) ( ) Testler BOS da pozitif 0.06 ( ) ( ) Tipik EEG 0.1 ( ) ( ) >3 kortikal bölge* etkilenmiş Herhangi bir talamik nükleus* etkilenmiş Model performansı 0.2 ( ) ( ) ( ) ( ) AUC (%95 CI) 0.95 ( ) ( ) Tip 2 vs tip 1 OR si. Tüm OR ve p değerleri cinsiyet, hipokampus, herhangi bir bazal gangliyon ve serebellum yanında tablodaki tüm göstergeler için düzeltilmiştir. CI = güven aralığı; OR = olasılık oranı; AUC = receiver operating characteristic eğrisinin altında kalan alan. te s kl n n genelde yüksek olmas ndan dolay, bu alt tip MRG de varyant CJD ile muhtemelen en fazla kar flt r lan tiptir. Önceki 3 vakada VV2 alt tipinde MRG bulgular bildirilmifltir, kuvvetli subkortikal sinyal art fl yla birlikte s n rl serebral korteks tutulumu gösterir. 14,21 Bu bulgularla tutarl olmak üzere, VV2 hastam zda yayg n talamik tutulumla birlikte yüksek derecede mediyodorsal ve anterolateral talamik nükleus tutulumu bulduk. VV1 ve MM2 kortikal alt tipleri, daha uzun hastal k süresiyle birlikte göreceli olarak yavafl ilerleyici demans ve tipik EEG de iflikliklerinin olmamas ndan dolay eskiden atipik CJD varyant olarak tan mlanm flt. VV1 de bazal gangliyon hiperintansiteleri nadirdir 15 ve MM2-kortikalde, izole serebral korteks tutulumuyla birlikte s n rl bazal gangliya tutulumu karakteristiktir, ancak normal MRG tarama bildirimleri de vard r. 12,13 Çal flmam zda, 10 hasta MM2-kortikal olarak s - n fland r ld ve ana özelli in yayg n kortikal sinyal art fl oldu u anlafl ld. MM1 ve MM2 tiplerindeki her iki hasta grubundan en az ndan %50 sinde bazal gangliyon ve yayg n korteks tutulumu bulundu, yüksek oranda bir örtüflme belirlendi. Ancak, hipokampus tutulumu MM2-kortikalde daha s kt ve MM1 de tipik olarak yoktu. Önceden, baz çal flmalarda klinik ve nöropatolojik bulgular n örtüflmesi MM1 ve MV1 hastalar n bir fenotip olarak kombine edilmesine neden olmufltur, 6 ancak bu iki alt tip aras nda araflt rma bulgular ve klinik özellikler aç s ndan önemli farklar not edilmifltir. 8 Çal flmam z, MRG lezyon profillerinin farkl oldu unu ve MV1 in daha s k kortikal ve talamik tutulum gösterdi ini ortaya koyarak, MM1 ve MV1 in ayr alt tipler olarak düflünülmesi için ek kan tlar sa lad. Premortem tan sal de erlendirmede, karakteristik beyin MRG lezyon paternleri scjd teflhisini koymada ve atipik sporadik hastal k formlar n tan mada yard mc olabilir. Verilerimizi özetleyecek olursak, bazal gangliyonlardaki ve kortikal hiperintansiteler (s n rl veya yayg n) CJD de en s k MRG bulgular - d r ve en tipik olarak, h zl bir hastal k süreci gösteren MM1 olgularda saptan rlar, ama ayn zamanda MV1 bireylerde de olabilirler. MM2 de, hastal k süreci daha uzundur ve MRG deki yayg n kortikal hiperintansiteler bafll ca bulgudur. Son olarak, MV2 de veya CJD nin VV2 tipinde (ço unlukla singulat girusta) s n rl kortikal hiperintansitelerle birlikte a rl kl subkortikal sinyal art fl izlenmektedir. Bu, flimdiye kadar scjd de MRG bulgular na yönelik yap lm fl en etrafl çal flmad r ve önceki çal flmalarla birlikte, scjd teflhisinde beyin MRG nin yüksek hassasiyetine dair sa lam kan tlar sa lam flt r. Üçten fazla kortikal alan n tutulumu ve bazal gangliyonlarda hiperintansiteler gibi baz hiperintansite paternleri daha ileri de erlendirilmeli ve tan sal klinik ölçütlere dahil edilebilecek potansiyel parametreler olarak tart fl lmal d r. Biz, farkl hastal k alt tiplerinde MRG lezyon paternlerini çal flmay tasarlam fl oldu umuzdan, hiçbir kontrol grubu oluflturmad k. MRG de ifliklikleri s kt r ve farkl paternler hakk nda bilgi sahibi olmak belli atipik hastal k varyantlar n tan maya yard m edebilir. Buna ra men, scjd de MRG de iflikliklerinin alt tipler aras nda farkl olabilece i ve tek bir hastal k iflaretleyicisi oldu u bilgisini ak lda tutarak, önerilen herhangi bir tan sal ölçüt h zl ilerleyici demans ay r c tan s ile gelen bir hasta kohortunda hassasiyet ve özgüllük aç s ndan dikkatle yorumlanmal d r. YAZARLARIN BA LI BULUNDU U KURULUfiLAR From the National TSE Reference Center (B.M., I.Z.), Department of Neurology, Georg-August University Goettingen, Almanya; De- Neurology 72 June 2,

8 partment of Neuroradiology (K.K.), Georg-August University Goettingen, Almanya; Fundación Marqués de Valdecilla IFIMAV ve Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (P.S.-J.), Santander, spanya; CJD Surveillance Unit (D.C., D.M.S., R.G.W.), Western General Hospital, Edinburgh, BK; Istituto Superiore di Sanità (S.A., V.M.), Department of Cell Biology and Neurosciences, Rome, talya; Australian National Creutzfeldt-Jakob Disease Registry (S.J.C., H.R.), Department of Pathology, University of Melbourne, Parkville, Avustralya; Mercy Private Radiology (P.S.), East Melbourne, Avustralya; Laboratory of Neurobiology (P.C., B.V.E.), Department of Neurology, Born Bunge Institute, University of Antwerp, Belçika; Creutzfeldt-Jakob Disease Surveillance System (G.H.J., M.B.C.), Prion Diseases Program, Public Health Agency of Canada, Ottawa, Kanada ve Cellule Nationale de référence des maladies de Creutzfeldt-Jakob Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière (J.P.B., D.G.), Paris, Fransa. TEfiEKKÜR Yazarlar vaka seçimi ve klinik ve patolojik veriler ve MRG taramalar n ndan dolay doktorlara; nöropatolojik tetkik ve PrP Western blot typing için Dr. Piero Parchi, Prof. Salvatore Monaco, Dr. Gianluigi Zanusso, Dr. Carlo Buffa ve Dr. Bergeron a; genetik ve BOS analizleri için Dr. Sabina Capellari, Dr. Daniele Imperiale, Dr. Anna Poleggi, Dr. Claudia Giannattasio ve Mr. Michele Equestre ye; makaleyi yorumlamalar ndan dolay Anna Ladogana ve Maurizio Pocchiari ye; ve verilerin yönetimindeki katk lar ndan dolay Alison Boyd, Genevieve Klug, Samantha Douglas ve Amelia McGlade ye teflekkür ederler. Yazarlar ayn zamanda Prion Disease Programme, French National Surveillance Network for Creutzfeldt-Jakob Disease, National TSE Surveillance Unit, Göttingen, Germany ve entusiastik kooperasyon için CJD hasta ailelerine teflekkür eder. 14 Ekim 2008 de al nd. Son haliyle 12 Mart 2009 da yay na kabul edildi. KAYNAKLAR 1. Gertz HJ, Henkes H, Cervos NJ. Creutzfeldt-Jakob disease: correlation of MRI and neuropathologic findings. Neurology 1988;38: Schröter A, Zerr I, Henkel K, Tschampa HJ, Finkenstaedt M, Poser S. Magnetic resonance imaging (MRI) in the clinical diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease. Arch Neurol 2000;57: Young GS, Geschwind MD, Fischbein NJ, et al. Diffusion-weighted and fluid-attenuated inversion recovery imaging in Creutzfeldt-Jakob disease: high sensitivity and specificity for diagnosis. Am J Neuroradiol 2005;26: Shiga Y, Miyazawa K, Sato S, et al. Diffusion-weighted MRI abnormalities as an early diagnostic marker for Creutzfeldt-Jakob disease. Neurology 2004;63: Krasnianski A, Schulz-Schaeffer WJ, Kallenberg K, et al. Clinical findings and diagnostic tests in the MV-2 subtype of sporadic CJD. Brain 2006;129: Parchi P, Giese A, Capellari S, et al. Classification of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease based on molecular and phenotypic analysis of 300 subjects. Ann Neurol 1999;46: Parchi P, Castellani R, Capellari S, et al. Molecular basis of phenotypic variability in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. Ann Neurol 1996;39: Collins SJ, Sanchez-Juan P, Masters CL, et al. Determinants of diagnostic investigation sensitivities across the clinical spectrum of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. Brain 2006;129: Zerr I, Schulz-Schaeffer WJ, Giese A, et al. Current clinical diagnosis in CJD: identification of uncommon variants. Ann Neurol 2000;48: Castellani RJ, Colucci M, Xie Z, et al. Sensitivity of protein test varies in subtypes of sporadic Creutzfeldt- Jakob disease. Neurology 2004;63: Sanchez-Juan P, Green A, Ladogana A, et al. CSF tests in the differential diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease. Neurology 2006;67: Krasnianski A, Meissner B, Schulz-Schaeffer W, et al. Clinical features and diagnosis of the MM2 cortical subtype of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. Arch Neurol 2006;63: Hamaguchi T, Kitamoto T, Sato T, et al. Clinical diagnosis of MM2-type sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. Neurology 2005;64: Fukushima R, Shiga Y, Nakamura M, Fujimori J, Kitamato T, Yoshida Y. MRI characteristics of sporadic CJD with valine homozygosity at codon 129 of the prion protein gene and PrP type 2 in Japan. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75: Meissner B, Westner I, Kallenberg K, et al. Sporadic Creutzfeldt-Jakob disease: clinical and diagnostic characteristics of the rare VV1 type. Neurology 2005;65: Steinhof f BJ, Zerr I, Glatting M, Schulz-Schaeffer W, Poser S, Kretzschmar HA. Diagnostic value of periodic complexes in Creutzfeldt-Jakob disease: accuracy and reliability of periodic sharp wave complexes in Creutzfeldt- Jakob disease. Ann Neurol 2004;56: Sanchez-Juan P, Green A, Ladogana A, et al. CSF tests in the differential diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease. Neurology 2006;67: Tschampa HJ, Kallenberg K, Kretzschmar HA, et al. Pattern of cortical changes in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. AJNR Am J Neuroradiol 2007;28: Collie DA, Summers DM, Sellar RJ, et al. Diagnosing variant Creutzfeldt-Jakob disease with the pulvinar sign: MR imaging findings in 86 neuropathologically confirmed cases. Am J Neuroradiol 2003;24: Hamaguchi T, Kitamoto T, Sato T, et al. Clinical diagnosis of MM2-type sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. Neurology 2005;64: Pauri F, Amabile G, Fattapposta F, Pierallini A, Bianco F. Sporadic Creutzfeldt-Jakob disease without dementia at onset: clinical features, laboratory tests and sequential diffusion MRI (in an autopsy proven case). Neurol Sci 2004; 25: Meissner B, Kallenberg K, Sanchez-Juan P, et al. Isolated cortical signal increase on MR imaging as a frequent lesion pattern in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. AJNR Am J Neuroradiol 2008;29: Kallenberg K, Schulz-Schaeffer WJ, Jastrow U, et al. Creutzfeldt-Jakob disease: comparative analysis of MR imaging sequences. AJNR Am J Neuroradiol 2006;27: Neurology 72 June 2, 2009