Mobilizasyon başar. Doç. Dr. Fevzi Altuntaş. Ankara Onkoloji Eğitim E Hematoloji Kliniği i ve Aferez Ünitesi

Transkript

1 Periferik Kök K k Hücre H Aferezi: Mobilizasyon başar arısızlığı Doç. Dr. Fevzi Altuntaş Ankara Onkoloji Eğitim E ve Araştırma rma Hastanesi Hematoloji Kliniği i ve Aferez Ünitesi Hemaferez Derneği IV. Hemaferez Kursu 15 Kasım 2008, Girne, Kıbrıs

2 Kök k hücreh Pluripotent hematopoietik kök hücre: Bireyin yaşam amı boyunca kemik iliği i fonksiyonunu sürdürmeden rmeden sorumludur Kendini yenileme yeteneği i vardır Herhangi kan hücre h elamanını oluşturabilir turabilir: RBC, Platelet, Granülo losit, Lenfosit

3 Kök k Hücre H Tespiti: CD34 Kök k hücreler h kendi hücrelerinin yüzeyinde y belli bir protein eksprese etmektedirler: CD34 CD34+ hücreler bir akım m sitometeri kullanılarak larak ölçülebilir Akım m sitometri: En kısa k zaman dilimi içinde i inde kök k k hücreyi h tespit etmek için i in indirekt bir teknik, Birkaç saat alır

4 Hedef CD34 dozu Yüksek doz myeloablatif KT den kurtarmak için i in gerekli minimum CD34+ hücre sayısı: Otolog KHT > > 2 X10 6 CD34+ hücre/kg En az 1 X10 6 CD34+ hücre/kg Allojeneik KHT > > 5 X10 6 CD34+ hücre/kg

5 CD34 Düzeyi D önemi Sitopeniler ile ilişkili maliyet ve yan etkileri sınırlamak s için i in çok hızlh zlı (8-14 gün) nötrofil n (>500) ve trombosit engraftmanı (>20,000) sağlanmal lanmalıdır: Azalmış transfüzyon gereksinimi Daha az sepsis atağı Daha az antibiyotik kullanımı Hastanede kalış süresinde kısalmak

6 Kök k Hücre H Mobilizasyonu PK kök k k hücre h içerii eriği i kemik iliği i kavitesindekinden daha azdır: Kemik İliğindeinde hücrelerin %3-5 i i CD34 eksprese eder PK da ise sadece hücrelerin h % % CD34 eksprese eder Mobilizasyon periferal kandaki kök k k hücre h içerii eriğini ini artırmak rmak için i in kullanılan lan metot: Sitokin Kemoterapi Periferik kanda progenitor p hücre konsantrasyonu kat artar Kombinasyon (Kemoterap( emoterapi + sitokin) Periferik kanda progenitor p hücre konsantrasyonu kat artar

7 Periferal kan progenitor p hücre içerii eriği

8 Kemoterapi Mobilizasy syon Belli bir kemoterapi rejiminden sonraki hematopoietik düzelme d recovery boyunca, periferal kanda CD34+ progenitör r sayısında belirgin bir artış olur. KT rejimr imleri: Siklo lofosfamid Etoposid Siklo lofosfamid+ + Etoposid Ara-C DHAP/ICE Lemoli RM, et al. Haematologica Mar;93(3):321-4

9 Sitokin Mobilizasy syon G-CSF ve GM-CSF gibi sitokin tokinler r periferal kanda progenitör r hücre h sayısını artırırlar rlar. Sitokin ile mobilizasyon yapılabilir. Genellikle sitokin başlanmas lanmasından ndan 5 gün g sonra toplanabilir 4 gün g n sonra CD34 sayılmal lmalı yeterli ise toplanabilir Avantajı: : Kemoterapi ile ilişkili yan etkiler olmaz. Lemoli RM, et al. Haematologica Mar;93(3):321-4

10 Sitokin Mobilizasy syon G-CSF Filgrastim 10 ug/kg SC QD Pegfilgrastim ug Lenograstim 150 ug/m2/gün GM-CSF Molgramostim (Avrupa) Sargromostim (ABD) 15 ug/kg SC QD Lemoli RM, et al. Haematologica Mar;93(3):321-4

11 Sitokin Mobilizasy syon: : YAN ETKİ Kemik ve kas-iskelet ağrılara ları (%20-30) Ateş Cilt döküntd ntüsü Yorgunluk İshal Enjeksiyon bölgesi b reaksiyonları Ödem Dispne Kutanöz z vaskulit Asemtomatik dalak büyümesi b (uzun süreli s kullanımda) Nadir olarak dalak rüptr ptürü Rabdomyoliz Kavukcu S, Altuntas F. et al Transfusion Med & Hemother 2008

12 Pegfilgrastim vs Filgrastim Russell, N. et al. Haematologica 2008;93:

13 Pegfilgrastim vs Filgrastim Lenfomalı hastalar kök k k hücre h mobilizasyonu için i in filgrastim veya iki farklı doz (tek doz 6 veya 12 mg) pegfilgrastime randomize edilmiş Tek başı şına veya kemoterapi ile birlikte mg pegfilgrastim etkin PK hücre mobilizasyonunu sağlamakta ve hızlh zlı hematopoez sağlamakta Pegfilgrastim ile filgrastimin kök k k hücre h mobilizasyonu ve toplanmasında nda eşit e gözükmekte g Çalışma 90 kişilik ilik küçük üçük k bir hastalık k grubunda yapılm lmıştır. Çok fazla oranda hasta çalışmadan çıkmış (% 28) Filgrastim ve pegfilgrastim kullanımı hastalarda verimsiz mobilizasyonu engellememektedir Periferik kök k k hücre h seviyesi pegfilgrastim kullananlarda filgrastim kullananlara göre g aferez için i in daha çabuk istenilen seviyeye gelmektedir. Russell, N. et al. Haematologica 2008;93:

14 Kombinasyon Metotlar tları Kemoterapi ve sitokin kombinasyonu periferal kanda progenitör r hücre h içerii eriğini ini daha fazla artırır WBC sayısı düşük k düzeyden d iyileşirken irken başlar : Kemoterapi başlamas lamasından tipi pik k olarak gün n sonra WBC eşiği: > 1,000 > 3,000 > 10,000

15 Mobilizasyon ürün belirleycisi: pre-aferez PK CD34 sayısı Periferal kan CD34 sayısı 1.gün kolleksiyonun kötü bir belirleyicisidir

16 Kök k hücre h mobilizasyonu: Makina Ortanca ürün n CD34+ hücre h sayısı/kg bakımından iki cihaz arasında istatistiksel olarak anlamlı fark tespit edilmemiştir (3.0x10 6 e e karşı 4.1x10 6 ; p=0.129). Hem COM.TEC hem de Amicus aferez makineleri ile etkili ve güvenli g şekilde otolog PKKH toplanabilmektedir. Altuntas F. et al Transfusion Med & Hemother 2008

17 CD34+ hücre h dozu önemli... Kök k hücre h dozu KHT nın n başar arısını etkiler Transplantla ilişkili morbidite-mortalite, mortalite, Relaps riski, post-kht MDS/AML ve LOS McCarty J. IBMTR 2007 Meeting Education Book

18 Başar arısızlık k oranı: : deneyimi Hasta sayısı İşlem sayısı Hücre İlk Mobilizasyon Myeloma Lenfoma Lösemi Diğer Remobilizasyon Başarılı >2.1

19 Başar arısızlık k oranı: : deneyimi

20 Mobilizasyon başar arısızlığı <2x10e6 CD34+ hücre/kg= h olguların %10-20 görülürg Bu durum nötrofil n ve PLT engraftmanında nda geçikmeye neden olur <4x10e6 CD34+ hücre/kg= h olguların %60 görülürg McCarty J. IBMTR 2007 Meeting Education Book

21 Mobilizasyon başar arısızlığı Yaşlı hastalar Lenfoma hastaları (%35) Önceki KT: Sayısı Alkilleyici ajanlar Mobilizasyondan 2 ay önce fludarabin tedavisi Kemik iliği i alanlarına na RT alması Trombositopeni (düşük ürün n belirteci) Mobilizasyon öncesi PK CD34+ hücre h sayısı düşüklüğü Kemo-mobilizasyon mobilizasyon sonrası nötrofil recovery de geçikme McCarty J. IBMTR 2007 Meeting Education Book

22 Salvage mobilizasyon stratejisi Mobilizasyonu tekrarla Yüksek volüm m aferez Maliyet artış ve Morbidite artış Alternatif sitokin Yüksek doz G-CSFG SCF, GM-CSF, IL-3 Kemo-mobilizasyon mobilizasyon Toksisite, FEN, maliyet artışı AMD3100 Kemik iliği i harvest Maliyet artışı Engraftman yavaş McCarty J. IBMTR 2007 Meeting Education Book

23 Salvage mobilizasyon: AMD3100 AMD3100 CXCR4 bağlanan SDF-1 1 alfa inhibitörü HIV in CD4+hücreye girişi i inhibe etmek için i in kullanılırken geliştirilmi tirilmiş HIV+ hastalarda hızlh zlı,, geçici lokositoza neden olduğu görülmüş SC uygulanmış Doz= 240 ug/kg aferez öncesi sabah uygulanmış + G-G CSF 10 ug/kg ile birlikte kullanılm lmış McCarty J. IBMTR 2007 Meeting Education Book

24 Salvage mobilizasyon:amd3100 Myeloma ve NHL; AMD3100 +G-CSF veya sadece G-CSF G ve cross-over over dizayn G-CSF ile başar arısız z olan 9/25 olgunun tamamında AMD3100 +G- CSF başar arılı mobilizasyon Myeloma; G-CSF başar arısız z 7/10 hastanın n tamamı AMD3100 +G-CSF ile başar arılı mobilizasyon Mobilizasyon öncesi PK CD34+ hücre h sayısı <10/uL olan olgular; AMD3100 +G-CSF başar arılı mobilizasyon Daha önce başar arısız z olmuş hastalarda %64 başar arı oranı bildirilmektedir McCarty J. IBMTR 2007 Meeting Education Book

25 Salvage mobilizasyon:amd3100 yan etki AMD3100 yan etki; GIS rahatsızl zlıkları Var olan GIS rahatsızl zlıklarında artış Parestezi İnjeksiyon yerinde ağrıa McCarty J. IBMTR 2007 Meeting Education Book

26 Flomenberg, N. et al. Blood 2005;106:

27 Washington Üniversitesi Verileri ( ) Otolog KHT 1828 hasta, 2142 mobilizasyon verisi

28 İlk mobilizasyon rejimleri: BAŞARISIZLIK ORANI ortanca# aferez günü Ortanca CD34 ürünü E6 5.45E6

29 İlk mobilizasyon rejimleri: G-CSF vs G/Kemoterapi

30 İlk mobilizasyon rejimleri: GÜNLERE GÖRE DAĞILIM 1 gün 2 gün 3 gün 4 gün 5 gün 1 gün 2 gün 3 gün 4 gün 5 gün G-CSF (n=1227) G/Kemo (n=128) G-CSF ilk mobilizasyonu ile 1227/ 1449; 2M CD34/kg ulaştı G/Kemoterapi ilk mobilizasyonu ile 128 /144; 2M CD34/kg ulaştı

31 Mobilizasyon başarısızlığı: PRİMER HASTALIKLAR G-CSF G/Kemo Median aferez günü Median aferez gün Median CD34 ürün 4.61E6 2.89E6 3.01E06 Median CD34 ürün 8.52E6 4.68E6 5.47E06

32 Mobilizasyon başarısızlığı: PRİMER HASTALIKLAR G-CSF G/Kemo

33 İlk Mobilizasyon: G-CSF VE PRİMER HASTALIK 1499 G-CSF İlk Mobilizasyon 1 gün 2 gün 3 gün 4 gün 5 gün MM (n=361) 1 gün 2 gün 3 gün 4 gün 5 gün 1 gün 2 gün 3 gün 4 gün 5 gün NHL (n=346) HH (n=96)

34 İlk Mobilizasyon: G/Kemoterapi VE PRİMER HASTALIK 144 G/Kemoterapi 1 Gün 2 Gün 3 Gün 4 Gün 5 Gün 1 Gün 2 Gün 3 Gün 4 Gün 5 Gün 1 Gün 2 Gün 3 Gün 4 Gün 5 Gün MM (n=17) NHL (n=35) HH (n=11)

35 NHL mobilizasyon tedavi algoritması NHL (n=564) İlk basamak mobilizasyon İlk Mobilizasyon toplam başarısızlık oranı : 28.7 % (162/564) 84.8% 6.2% 1.2% 7.8% G+/-GM 1 (n=478) Kemo (n=35) AMD3100 (n=7) Diğer 2 (n=44) Başarısızlık: 26.8% (n=128) 22.9% (n=8) 28.6% (n=2) 54.5% (n=24) 1 7 G+GM ilk mobilizasyon 2 10 MPO, 10 Peg-G, 16 synthekine, 7 SCF, 1 TPO 29 Başarısız akibeti bilinmiyor 99 başarısızlık yeni bir mobilize rejime girdi 5 Başarısız akibeti bilinmiyor 3 başarısız yeni bir mobilize rejime girdi 1 Başarısız akibeti bilinmiyor 1 başarısız yeni bir mobilize rejime girdi NHL Remobilizasyon (n=135) 4 Başarısız akibeti bilinmiyor 20 başarısız yeni bir mobilize rejime girdi İkinci basamak Mobilizasyon Toplam başarısızlık oranı: 30.4 % (41/135) 18.5% G/GM (n=25) 54.1% 16.3% 11.1% G-CSF (n=73) Kemo (n=22) AMD3100 (n=15) Başarısızlık oranı: 36.0% (n=9) 24.7% (n=18) 50.0% (n=11) 20.0% (n=3)

36 Hodgkin hastalığı mobilizasyon tedavi algoritması HH (n=164) İlk basamak mobilizasyon İlk Mobilizasyon toplam başarısızlık oranı : 25.0 % (41/164) 79.3% 6.7% 9.1% 4.9% G+/-GM 1 (n=130) Kemo (n=11) AMD3100 (n=15) Diğer 2 (n=8) Başarısızlık : 26.2% (n=34) 18.2% (n=2) 13.3% (n=2) 37.5% (n=3) 1 0 G+GM first mobilizasyon 2 1 MPO, 5 Peg-G, 1 synthekine, 1 TPO 9 Başarısız akibeti bilinmiyor 2 Başarısız akibeti bilinmiyor 1 Başarısız akibeti bilinmiyor 25 başarısız yeni bir mobilizasyon rejimine girdi 0 remobilizasyon 1 başarısız yeni bir mobilize rejime girdi 3 başarısız yeni bir mobilize rejime girdi HH Remobilizasyon (n=30) İkinci basamak Mobilizasyon Toplam başarısızlık oranı : 33.3 % (10/30) 26.7% G/GM (n=8) 60.0% 13.3% 0.0% G-CSF (n=18) Chemo (n=4) AMD3100 (n=0) Başarısızlık oranı : 0.0% (n=0) 44.4% (n=8) 50.0% (n=2) N/A

37 MM mobilizasyon tedavi algoritması MM (n=410) İlk basamak mobilizasyon İlk Mobilizasyon toplam başarısızlık oranı : 6.8 % (28/410) 94.9% 4.1% 0.7% 0.2% G+/-GM 1 (n=389) Kemo (n=17) AMD3100 (n=3) Diğer 2 (n=1) Başarısızlık : 6.9% (n=27) 5.9% (n=1) 0.0% (n=0) 0.0% (n=0) 1 2 G+GM first mobilization 2 1 TPO 1 Başarısız akibeti bilinmiyor 26 yeni bir mobilizasyon rejimine girdi 1 Başarısız akibeti bilinmiyor MM Remobilizasyon (n=26) İkinci basamak Mobilizasyon Toplam başarısızlık oranı : 30.8 % (8/26) 18.5% G/GM (n=8) 54.1% 16.3% 11.1% G-CSF (n=12) Kemo (n=4) AMD3100 (n=2) Başarısızlık oranı : 50.0% (n=4) 16.7% (n=2) 50.0% (n=2) 0.0% (n=0)

38 Remobilizasyon verileri *1. ve 2. remobilizasyon dahil

39 Re-Mobilizasyon Rejimleri İlk basamak mobilizasyon G-CSF (n=269) *80% G-CSF ile mobilize edildi. Remobilizasyon rejimine giren hastalarda median ilk mobilizasyon ürünü 0.833E06 CD34/kg 1.09E06 CD34/kg 1.03E06 CD34/kg Ortalama aferez günleri İkinci basamak Mobilizasyon Kemo (n=34) G+GM/G-CSF (n=217) AMD3100 (n=18) Her bir rejimden sonra Median CD34 +ürün 0.888E E E06 Median aferez günü Başarısızlık oranı 73.5% 81.6% 27.8% Havuzlandıktan sonra Median toplam CD34+ ürün 2.11E E06 Havuzlanmıış ürü Median aferez günü E06 Havuzlandıktan sonra başarısızlık oranı 47.1% 28.1% 16.7%