METABOLİK SENDROMLU HASTALARDA TELMİSARTAN VE LOSARTANIN İNSÜLİN DİRENCİ ÜZERİNE ETKİLERİ (UZMANLIK TEZİ) DR. ÖZGÜR BAHADIR

Transkript

1 T.C Sağlık Bakanlığı Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi II. Dahiliye Kliniği Şef: Prof. Dr. Aytekin Oğuz METABOLİK SENDROMLU HASTALARDA TELMİSARTAN VE LOSARTANIN İNSÜLİN DİRENCİ ÜZERİNE ETKİLERİ (UZMANLIK TEZİ) DR. ÖZGÜR BAHADIR İstanbul 2006

2 TEŞEKKÜR Uzmanlık eğitimim süresince değerli bilgi ve deneyimlerini paylaşan ve yetişmemde büyük emeği geçen klinik şefim Sayın Prof. Dr. Aytekin Oğuz a ve klinik şef yardımcımız Sayın Dr. Süleyman Şeker e, Sağladığı olanaklar ile uzmanlık eğitimimi başarıyla sürdürmemi sağlayan hastane başhekimimiz Doç. Dr. Rafet Yiğitbaşı ve bir önceki başhekimimiz Prof. Dr. Hasan Erbil e, Birlikte büyük bir uyum ve zevkle çalıştığımız tüm uzman, asistan, hemşire arkadaşlarıma ve hastane çalışanlarına, Yoğun asistanlık eğitimim süresince desteğini yanımda hissettiğim aileme ve sevgili eşim Dr. Müzeyyen Arslan Bahadır a teşekkür ederim. DR. ÖZGÜR BAHADIR

3 KISALTMALAR ACE : Anjiyotensin dönüştürücü enzim AKŞ : Açlık kan şekeri APO : Apolipoprotein AT 2 : Anjiyotensin 2 ATP III : Adult Treatment Panel III (Üçüncü Erişkin Tedavi Paneli 3) ARB : Anjiyotensin reseptör blokörü BKO : Bel kalça oranı BKİ : Beden kütle indeksi CE : Kolesterol ester CETP : Kolesterol ester transfer protein CRP : C-reaktif protein EDRF : Endotel kaynaklı gevşetici faktör EDHF : Endotel kaynaklı hiperpolarizan faktör ELAM : Endotel lökosit adezyon molekülü ET 1 : Endotelin-1 FGF : Fibroblast büyüme faktörü HDL : Yüksek dansiteli lipoprotein ICAM : İntersellüler adezyon molekülü IGF 1 : İnsülin benzeri büyüme faktörü JNC 7 : Joint National Committee VII (Birleşik Ulusal Komite 7. Raporu) LDL : Düşük dansiteli lipoprotein LCAT : Lesitin kolesterol açil transferaz NCEP : National Cholesterol Education Program (Ulusal Kolesterol Eğitim Programı) NO : Nitrik oksit PAI-1 : Plazminojen aktivatör inhibitör 1 PDGF : Trombosit kökenli büyüme faktörü PGH 2 : Prostoglandin H2, PGI 2 : Prostoglandin I2 TGF : Transforme eden büyüme faktörü t-pa : Doku plazminojen aktivatörü VCAM : Vasküler hücre adezyon molekülü VLDL : Çok düşük dansiteli lipoprotein

4 İÇİNDEKİLER GİRİŞ ve AMAÇ...1 GENEL BİLGİLER...3 Metabolik Sendrom İnsülin Direnci İnsülin Direnci Ölçüm Metodu PPAR MATERYAL ve METOD...32 BULGULAR...36 TARTIŞMA SONUÇ...48 ÖZET...49 KAYNAKLAR...50 EKLER...60

5 GİRİŞ VE AMAÇ Metabolik sendrom, kardiyometabolik hastalıklara yol açan bir risk faktörleri demetidir. Temellerini çevresel ve genetik faktörler oluşturur. İnsülin direnciyle kuvvetli bir birlikteliği vardır. Bazı bireylerde insülin direncine genetik olarak bir yatkınlık bulunur. Bu kişilerde yaşam tarzı bozukluğu, fiziksel inaktivite, dengesiz ve aşırı beslenme insülin direncini aşikar hale getirir ve sonuçta metabolik sendrom oluşur(1,2). Bu sendroma karakteristik özelliğini kazandıran, genel kabul görmüş faktörler şu şekilde özetlenebilir: Abdominal obezite Aterojenik dislipidemi Kan basıncı artışı İnsülin direnci/glukoz intoleransı Protrombotik durum Proinflamatuvar durum. Klinik çalışmalarda, bu risk faktörlerinin etkin şekilde ve erken kontrol altına alınmasının kardiyovasküler hastalık riskini azalttığı gösterilmiştir(3,4). Antihipertansif ilaçların metabolik faktörler ve insülin direnci üzerine farklı etkileri vardır. Beta blokerler ve diüretiklerin bilinen olumsuz etkilerine karşılık kalsiyum kanal blokerlerinin nötral, ACE inhibitörleri ve ARB ler ise nötral veya olumlu etki göstermektedirler. Angiotensin II reseptörü kan basıncı kontrolünde önemli hücre yüzey reseptörlerindendir. Anjiotensin II (Ang II) ateroskleroz ve hipertansiyon patogenezinde önemli bir rol oynar. Ang II vasküler düz kas hücresinde (VDKH) hipertofi, ekstrasellüler matriks üretimi ve değişik bir çok büyüme faktörünün sentezini artırır. Ang II reseptörünün 2 izoformu tanımlanmıştır: Tip 1 (AT1-R) ve tip 2 (AT2-R). VDKH de, AT1-R aterosklerozu artırır. İnsülin rezistansında plazma insülin seviyesi çok yükselmektedir. Yükselmiş olan bu insülin AT1-R gen ekspresyonu ve Angiotensin II nin etkisini artırmaktadır. Öte yandan artmış Ang II endotelde insülinin etkisini birçok yoldan inhibe etmektedir. Bu da insülin seviyesini daha da artırarak kısır bir döngü oluşturmaktadır. Bunun sonucunda hipertansiyon, ateroskleroz ve insülin direnci artmaktadır. PPAR γ karbonhidrat ve lipid metabolizmasında önemli rol oynar. PPAR γ agonistleri insülin duyarlılığını artırır, trigliserid düzeyini düşürür ve ateroskleroz riskini azaltırlar. PPAR γ agonistleri periferik vazodilatasyon yapıcı etkileriyle orta derecede antihipertansif etki gösterirler. PPAR γ agonistleri tip 2 DM tedavisinde kullanılmaktadır. Ancak önemli bir

6 kısmında kalp yetmezliği bulunan tip 2 DM hastalarında sıvı birikimi, kilo alımı ve ödem yapıcı etkileri nedeniyle kullanımı sınırlıdır. Hipertansiyon tedavisinde kullanılan anjiotensin II (Ang II) reseptör blokeri telmisartan ile tip 2 DM tedavisinde kullanılan PPAR γ agonisti pioglitazon arasında yapısal benzerlik bulunmuştur. Telmisartan kan basıncı kontrolünde anahtar hücre yüzey reseptörlerinden olan Ang II reseptör blokajı etkisinin yanında, karbonhidrat ve lipid metabolizmasını düzenleyen intrasellüler hormon reseptörü PPAR γ yı aktive edebilir. Bu ikili etki sayesinde telmisartanın metabolik sendrom da hemodinamik ve biyokimyasal özelliklerinin tedavisinde kullanılabileceği ve böylece aterosklerotik kardiyovasküler hastalıkları önlemede diğer konvansiyonel antihipertansif ajanlardan daha etkili olabileceği düşünülmektedir (5). Bu çalışmada kısmi PPAR γ aktivitesi olan telmisartanın metabolik sendromlu hastalarda insülin direncine olan etkileri bir başka ARB olan losartan ile karşılaştırılmıştır.

7 METABOLİK SENDROM GENEL BİLGİLER Metabolik sendrom, aterosklerotik kardiyovasküler hastalık gelişimini doğrudan başlatıyor gibi görünen metabolik kaynaklı risk faktörlerinin birbiri ile ilişkili bir topluluğudur(6). Metabolik sendromlu hastalar, tip 2 DM gelişimi yönünden de artmış risk altındadırlar. En iyi bilinen metabolik risk faktörleri aterojenik dislipidemi, yükselmiş kan basıncı ve yükselmiş plazma glukozudur. Bu özellikleri taşıyan kişiler sıklıkla, protrombotik ve proinflamatuvar bir durum gösterirler. Aterojenik dislipidemi yükselmiş serum trigliseridi, apolipoprotein B (apob), küçük LDL partikülleri ve azalmış HDL kolesterol düzeyinden oluşur (7). Sendromun altta yatan baskın risk faktörleri abdominal obesite ve insülin direnci gibi görünmektedir. Diğer ilişkili durumlar fiziksel inaktivite, yaşlanma ve hormonal dengesizlik olabilir. Bir teoriye göre, insülin direnci metabolik sendromun asıl nedenidir(8). İnsülin direncinin tip 2 DM de hipergliseminin nedeni olduğu tartışmasızdır. Her ne kadar insülin dirençli kişiler klinik olarak obez olmak zorunda değillerse de, yine de sıklıkla üst vücut yağında baskın olan anormal yağ dağılımına sahiptirler. Üst vücut obesitesi, insülin direnci ile güçlü birliktelik göstermektedir. Aşırı üst vücut yağı intraperitoneal (visseral yağ) veya subkutan olarak birikebilmektedir. Birçok araştırmacı aşırı visseral yağın insülin direnci ile ilişkisinin diğer adipoz doku bölgelerine göre daha güçlü olduğunu iddia etmektedir(9). Üst vücut obesitesinin bir diğer bulgusu adipoz dokudan esterleşmemiş yağ asitlerinin yüksek salınımıdır. Bu durum lipidlerin adipoz doku dışındaki diğer bölgelerde birikmesine katkıda bulunmaktadır. Kasta ve karaciğerde ektopik lipid birikimi insülin direncine ve dislipidemiye yol açmaktadır. Obez kişilerde adipoz doku insüline dirençlidir ve bu durum esterleşmemiş yağ asiti düzeylerini artırmakta, kasta insülin direncini kötüleştirmekte ve hepatik metabolizmayı bozmaktadır. Obesitedeki adipoz doku çeşitli adipokinlerin üretiminde anomalilere yol açmakta ve insülin direncini etkileyebilmektedir. Bunlar arasında inflamatuvar sitokinlerin, plazminojen aktivatör inhibitörü 1 (PAI-1) in ve diğer biyoaktif ürünlerin üretiminde artış bulunmaktadır. Aynı zamanda, potansiyel olarak koruyucu adipokin, adiponektin azalmaktadır(10). Bu değişikliklerin hepsi metabolik risk faktörlerinin nedenleri olarak düşünülmüştür.

8 Metabolik sendromun aynı zamanda kronik, düşük düzeyde inflamasyon ile ilişkili olduğu bildirilmiştir(11). Bu tip inflamasyonun sendromun altında yatan sebep olduğu veya alevlendirdiği düşünülmektedir. Örneğin inflamatuvar sitokinlerin hem adipoz dokuda hem de kasta insülin direncini artırdığı bildirilmiştir. Obesite varlığında adipoz doku gerçekten aşırı sitokin üretmekte, buna karşın adiponektin salınımı azalmaktadır. Diğer yandan insüline dirençli kişiler toplam vücut yağı artışı olmadan bile düşük düzeyde inflamasyon bulguları göstermektedirler(12). Diğer metabolik risk faktörleri de benzer şekilde aterojeniktir. Bunlar arasında hipertansiyon, yükselmiş plazma glukozu, protrombotik ve proinflamatuvar durum bulunmaktadır. Aslında, metabolik risk faktörlerinin üçü yükselmiş apob içeren lipoproteinler, düşük HDL düzeyi ve hipertansiyon iyi bilinen önemli risk faktörleridir. Metabolik sendromda her birinin sınırda yüksek düzeylerin de bile yüksek risk artışı vardır. Dolaşımdaki yüksek protrombotik faktör düzeylerinin trombotik olaylara yatkınlığı artırarak aterosklerotik kardiyovasküler hastalıklara yol açtığı düşünülmektedir(13). Kurumsal olmayan Amerikan popülasyonunu ulusal şekilde temsil eden bir grubun kesitsel sağlık araştırması, NCEP ATP III te tanımlanan metabolik sendromun her 4 bireyden birini etkilediğini, erkek ve kadınlarda benzer oranlarda görüldüğünü göstermiştir (14). Onat ve arkadaşlarının yapmış olduğu TEKHARF çalışmasında yeni NCEP kılavuzunun önerdiği kriterlerin uygulanması yoluyla Türkiye de metabolik sendromun 30 yaş ve üstü nüfusun %37 sinde yani 9.1 milyon yetişkinde bulunduğu tahmin edilmektedir. Aynı çalışmada metabolik sendromun Türkiye deki koroner kalp hastası olgularının yarısından sorumlu olduğu, bu oranın erkeklerde %42, kadınlarda %64 olduğunu da belirtilmiştir(15). METSAR araştırmacıları tarafından 2004 yılında tamamlanan ve 2005 yılında İstanbul da yapılan 2. Metabolik Sendrom Sempozyumunda sonuçları açıklanan 4264 kişinin tarandığı METSAR çalışmasının sonuçlarına göre ülkemizde erişkinlerde metabolik sendrom görülme sıklığı %33,9 olarak tespit edilmiş ve yaşın artmasıyla her iki cinsiyette metabolik sendrom görülme oranının arttığı görülmüştür (16) METABOLİK SENDROM TANI KRİTERLERİ Metabolik sendromun tanısı için çeşitli kuruluşlar basit kriterler geliştirme girişiminde bulunmuşlardır. İlk öneriyi 1998 de Dünya Sağlık Örgütü (WHO, World Health Organization) yapmıştır. WHO insülin direncinin altta yatan başlıca risk faktörü olduğunu vurgulamış ve tanı için insülin direnci bulgusunu gerekli görmüştür. WHO kriterleri ile tanı

9 bir hastada insülin direncine ilişkin bulgu varsa ve buna ek iki risk faktörüyle konulabilmektedir. Her ne kadar insülin direncini klinik koşullarda doğrudan ölçmek zor olsa da dolaylı kanıtlar, örn. bozulmuş glukoz intoleransı [IGT, impaired glucose tolerance], bozulmuş açlık glukozu [IFG, impaired fasting glucose], tip 2 DM ya da hiperinsülinemik öglisemik koşullarda bozulmuş glukoz kullanımı kabul edilmiştir. Tanı için kullanılan diğer risk faktörleri arasında obesite, hipertansiyon, yüksek trigliseridler, azalmış HDL düzeyi ve mikroalbuminüri yer almıştır. WHO metabolik sendrom teriminin sendrom tanı kriterlerini karşılayan tip 2 DM li hastalar için kullanılmasına izin vermiştir. (Tablo 1) Tablo 1: WHO Metabolik sendrom tanı kriterleri 1. Hiperinsülinemik öglisemik klemp ile ölçümde insülin rezistansı (glukoz kullanımı normalden %25 düşük) 2. OGTT de bozulmuş glukoz intoleransı (2.saatte PG 140 mg/dl) 3. Bozulmuş açlık plazma glukozu (APG 110mg/dl) Bunlardan mutlaka birisi ve altakilerden 2 veya daha fazlası 1. Kan basıncı 140/90 mmhg 2. Trigliserid TG 150 mg/dl 3. HDL-kolesterolü Erkek için <35 mg/dl Kadın için <39 mg/dl 4. Bel/kalça oranı Erkek için >0.90 Kadın için > Mikroalbuminüri >20µg/dk 2001 de Ulusal Kolesterol Eğitim Programı (NCEP, National Cholesterol Education Program) Erişkin Tedavi Paneli III (ATP III, Adult Treatment Panel III) metabolik sendromun tanımlanması için alternatif klinik kriterler sunmuştur(7). Böyle yapmakla, ATP III ün amacı, aterosklerotik kardiyovasküler hastalık için daha yüksek, uzun dönem risk taşıyan ve riskin azaltılması için klinik yaşam tarzı girişimleri yapılması gereken kişilerin ayırt edilmesi olmuştur. ATP III kriterleri, insülin direncinin gösterilmesini gerektirmemiştir. İnsülin direncinin doğrudan ölçümleri zahmetlidir ve iyi standartlaştırılmamıştır. Dahası, glukoz tolerans testleri gibi daha az özgün ölçütler klinik uygulamada rutin şekilde kullanılmamaktadır. Her ne kadar ATP III paneli metabolik risk faktörlerinin gruplanmasını

10 benimsemişse de, patogenez hakkında sonuçlar çıkarmamıştır. Bu nedenle ATP III kriterleri tanı için tek bir faktörü değil, bunun yerine tanı konması için 3 ile 5 faktörün varlığını temel almıştır(tablo 2). Bunlar abdominal obesite, yükselmiş trigliseridler, azalmış HDL, yükselmiş kan basıncı ve yükselmiş açlık glukozudur (bozulmuş açlık glukozu ve ya tip 2 DM). Tablo 2: ATP III Metabolik sendrom tanı kriterleri * 1. Abdominal obezite (bel çevresi) Erkek için >102 cm Kadın için >88 cm 2. Serum trigliseridi 150 mg/dl 3. HDL-kolesterolü Erkek için < 40 mg/dl Kadın için < 50 mg/dl 4. Kan basıncı 130 / 85 mmhg 5. Açlık kan şekeri 110 mg/dl * Tanı için bu 5 kriterden 3 ünün olması yeterlidir.(2) Her ne kadar, ATP III herhangi bir tek risk faktörünü (örn abdominal obesite) tanı için bir zorunluluk gibi görmese de abdominal obesitenin sendrom için önemli bir altta yatan risk faktörü olduğu durumu benimsemiştir. Abdominal obesite için eşik noktaları 1998 de Ulusal Sağlık Enstitüleri obesite klinik kurallarından gelmiştir. Bunlar bel çevresinin erkekler için 102 cm ve kadınlar için 88 cm olmasıdır. Bu eşik noktalarında abdominal obesite, sıklıkla diğer ATP III kriterleri ile ilişkili olduğundan tanı için zorunlu görülmemiştir. Aslında, bazı kişiler ya da etnik gruplar (örn. Asyalılar, özellikle Güney Asyalılar) ATP III eşik noktaları altında bel çevrelerinde metabolik sendrom gelişimine duyarlı görünmektedirler. Bu nedenle ATP III, yalnızca başka 2 metabolik sendrom kriteri taşıyan bazı kişilerin, bel çevreleri yalnızca sınırda genişlediğinde bile örn. Erkeklerde 94 cm.den 101 cm.ye ve kadınlarda 80 cm.den 87 cm.ye- insüline dirençli gibi göründüğünü kaydetmiştir. Eğer böyleyse, bu kişiler bel çevresinde daha geniş artışlar olan (erkeklerde 102 cm ve kadınlarda 88 cm) kişidekilere benzer şekilde klinik girişimlerden yarar görmelidirler. ATP III de, diabetli ve birden çok risk faktörü olan hastalar arasında aterosklerotik kardiyovasküler hastalık riski yüksek bulunduğundan, tip 2 diyabet varlığında metabolik sendrom tanısına izin vermiştir. Tip 2 DM varlığında, birlikte bulunan risk faktörleri, bunlarla ilgili girişimlerin aterosklerotik kardiyovasküler hastalık riskini önemli ölçüde azaltabilmesi nedeni ile gözden kaçırılmamalıdır.

11 2005 de Uluslarası Diyabet vakfı (IDF, International Diabets Foundation) ATP III tanımını değiştiren yeni kriterler yayınlamıştır(17). ATP III tanımını klinik basitliği nedeni ile beğenmişlerdir. Dahası, abdominal obesitenin insülin direnci ile çok iyi korelasyon gösterdiğini ve bu nedenle zahmetli insülin direnci ölçümlerinin gerekli olmadığını düşünmüşlerdir. IDF klinik tanımı, abdominal obesiteyi tanı için gerekli kılmaktadır. Bu olduğunda, ATP III tanımında daha önce sıralanmış olan ek 2 faktör tanı için yeterli olmaktadır. IDF, abdominal obezite ile diğer metabolik sendrom risk faktörleri arasındaki korelasyonda, etnik farklar bulunduğunu vurgulamıştır. Bu nedenle, abdominal obezite kriterleri eldeki en iyi popülasyon tahminlerine dayanarak ulusal ve etnik olarak belirlenmiştir. Avrupa orijinli kişiler için IDF, abdominal obezite eşik değerlerini erkeklerde 94 cm ve kadınlarda 80 cm bel çevresi olarak belirlemiştir. Asyalı popülasyonlarda, Japonlar dışında eşik değerleri erkeklere 90 cm ve kadınlarda 80 cm.dir. Japonlar için bu değerler erkeklerde 85 cm ve kadınlarda 90 cm dir. IDF ayrıca bozulmuş açlık glukozu eşik değerini 110mg/dL den 100 mg/dl ye düşürmektedir. Bu değişiklik yakın zamanda değiştirilmiş olan bozulmuş açlık glukozu için Amerikan Diyabet Topluluğu (ADA) kriterlerine karşılık gelmektedir(18). ATP III kriterlerinin klinik koşullarda kullanımının kolay ve tek bir nedeni vurgulamaktan kaçınma avantajı vardır. Bir değişiklik yapılması için hiçbir zorlayıcı neden bulunmamaktadır. Ayrıca metabolik sendrom için ATP III kriterlerini değerlendirmek üzere çok sayıda çalışma yapılmıştır. Aksi yönde yeni kanıtlar olmadığından orijinal ATP III tanımı metabolik sendrom tanısı için geçerliliğini korumaktadır(7). METABOLİK SENDROM RİSK DEĞERLENDİRMESİ Ateroskleroz Birçok çalışmada metabolik sendromu olan kişilerin aterosklerotik kardiyovasküler hastalık açısından artmış mutlak riske sahip oldukları saptanmıştır. Bu riski azaltmak amacıyla metabolik sendromu olduğu saptanan tüm kişilerde klinik koşullarda uzun süreli tedavi ve izlem gerekmektedir. Birinci amaç altta yatan risk faktörlerini azaltmaktır(6). Ateroskleroz damar duvarının kalınlaşması ve esnekliğinin kaybolması ile karakterize arteryel hastalık grubunun bir parçasıdır. Elastik arterlerin ve büyük, orta büyüklükteki müsküler arterlerin hastalığıdır. Arter yatağını düzenli bir şekilde tutmaz, fokal olmaya eğilimlidir (19). Ateroskleroz, endotel fonksiyonlarında bozulma ile başlar. Son evresi olan plak rüptürü aşamasında, endotel fonksiyonlarındaki bozukluğun önemli katkısı vardır. Başlangıçta endotel altında lipid birikimi, makrofajların köpük hücresi oluşturması, daha sonraki aşamalarda düz

12 kas hücresi migrasyonu ve proliferasyonu, kollajen sentezi, sonunda trombositlerin ve pıhtılaşma faktörlerinin aktivasyonu ile karakterize olan aterogenezin her aşamasında endotel, hem olaya birinci derecede katkıda bulunan ve hem de olaydan birinci derecede etkilenen dokudur. Aterosklerozun hastalık süreci primer olarak arter duvarının intima tabakasına sınırlıdır. Bu tabaka lipidler ve inflamatuvar hücreler tarafından infiltre olur ve değişik derecelerde fibrozis gelişir. Arteryel travma medial düz kas hücrelerinin intima içine göç eden, fibroblasta benzer tamir hücrelerine fenotipik modülasyonunu içeren bir iyileşme reaksiyonu başlatır. Bu hücreler intima içinde prolifere olur ve ekstrasellüler matriksi oluştururlar. Kontraktil tipteki düz kas hücreleri vazoaktif ajanların etkisi ile vazodilatasyon veya vazokonstrüksiyona neden olurlar. Lipoprotein kaynaklı lipidlerin ve özellikle oksidatif olarak modifiye olan lipidlerin birikmesi arteri hasara uğratır ve düz kas hücrelerine bağımlı bir tamir süreci başlar. Bu iyileşme süreci diğer iyileşme reaksiyonlarında görülen skar dokusuna benzeyen intimal plakların oluşmasına yol açar. Skar dokusu çoğunlukla hipertrofiye uğrar. Bu durum aterosklerotik plakların gerilemek yerine büyümeye devam etmesine neden olur. Aterosklerotik süreç belirgin olarak intima tabakasında lokalize olmasına rağmen, arter duvarının diğer tabakaları da hastalıktan etkilenir. Plakların arkasındaki media tabakasında çoğunlukla düz kas hücresi kaybı ile birlikte atrofi görülür. Bu durum media tabakasındaki hücrelere besin desteğinin azalmasına ve medial düz kas hücrelerinin birçoğunun intima tabakasına göç etmiş olmasına bağlıdır. Medial atrofinin sonucu alarak arter dilate olur. Media tabakasında remodelling oluşur ve plakla uyum sağlamak için damar genişler ve böylece lümenin boyutları korunmuş olur. Arter ciddi ateroskleroz gelişmiş olmasına rağmen anjiyografik değerlendirmede normal görünebilir. Ateroskleroz; gelişimi açısından birçok sistemik hastalığın risk faktörü olmasına ve arteryel sistemin tüm bölümlerini benzer şekilde etkileyebilmesine rağmen fokal tutulum gösterir. Bu durum sistemik risk faktörlerinin lokal etkilerle uyum içerisinde etki etmesi gerektiğini gösterir. Aterosklerotik plaklar arteryel sistem içerisinde tesadüfi olarak değil, daha çok lümen yüzeyi ile kandaki partiküller arasında etkileşim süresinin artmış olduğu düşük akım bulunan dallanma bölgelerine yakın yerlerde yerleşir. Bu durum lipoproteinlerin transendotelyal difüzyonunda artışla ve hiperlipidemi varlığında subendotelyal matrikste lipid birikiminde artışla ilişkilidir (20).

13 Lipoproteinlerin birikimi ve şekillenmesi 1) Yağ Çizgisi Oluşumu Aterosklerozun bu erken lezyonlarının oluşumu intima içinde bölgesel lipoprotein içeriğinin artması ile oluşmaktadır. Lipoproteinler arter duvarı içindeki hücre dışı yapılara, ekstrasellüler matrikse tutunarak, lipidlerden zengin yapılar oluşturup arterlerin intiması içinde birikmektedirler. Lipoproteinler genellikle arterin ekstrasellüler matriksinin proteoglikan molekülleri ile intimanın ekstrasellüler boşluğunda birleşmektedirler. İntima içindeki boşlukta bulunan lipoprotein partikülleri özellikle matriks makromoleküllerine bağlı bulunanlar kimyasal bir modifikasyona uğrarlar. Bu modifikasyon iki şekilde uyarılır: Lipoprotein Oksidasyonu: Lipoproteinlerin plazmadan antioksidanlar tarafından intimada ekstrasellüler boşluğa taşınması oksidatif modifikasyon için önemli bir basamaktır. Hem lipid hem protein partikülleri oksidatif modifikasyona katılabilmektedir. Hidroperoksidazlar, lizofosfolipidler, oksiteroller ve yağ asitlerinin yıkım ürünleri lipidlerin modifikasyon ürünleri içinde yer almaktadır. Apoprotein partiküllerinin modifikasyonu aminoasit artıklarının türevi gibi peptid yapısının parçalanmış kısımlarını içermektedir. Lizinin amino grubu okside lipidler ile yoğun temas içindedir. Plak içerisinde inflamatuvar hücrelerde üretilen ürünler lipidlerin modifikasyonunda rol oynarlar. Nonenzimatik Glikasyon: Diyabetik hastalarda hiperglisemi durumunda vücuttaki tüm proteinler geri dönüşümsüz olarak nonenzimatik yol ile birleşirler. Glikozilasyona uğramış proteinler zamanla denatüre olurlar ve glikozile son ürünler artar. Bu durum apolipoproteinlerin ve diğer arter proteinlerinin fonksiyonlarını değiştirmekte ve aterogenezisi hızlandırmaktadır. 2) İnflamatuvar Hücrelerin Toplanması Ateroskleroz patogenezinde ekstrasellüler lipid birikimi ile yağ çizgisi oluşumunun ardından meydana gelen ikinci aşama lökositlerin girişidir. Monosit ve lenfositler oluşmakta olan aterom plağında yer alan tipik beyaz küre hücreleridir. Lökositlerin yeni oluşmakta olan yağ çizgisine girişini sağlayan endotel hücrelerin yüzeyinden salgılanan adezyon molekülleri bulunmaktadır. Damar hücresi adezyon molekülü (VCAM), İntersellüler adezyon molekülü (ICAM) ve P selektin bunlar içinde en özgün olanlarıdır. Bu moleküller adezyon molekülleri olarak adlandırılır ve inflamatuvar yanıtta yer alan hücreleri alana çekmede ve bağlamada fonksiyon görürler. LDL nin oksidasyonu lizofosfatidilkolin gibi modifiye lipoproteinlerin salınımına yol açar. Bu lipidler endotelyum hücrelerini aktive eden sinyal molekülleri olarak rol oynarlar ve VCAM ın ekspresyonuna yol açarlar. VCAM monositler ve T lenfositleri için

14 bir reseptördür. Diğer adezyon moleküllerinin etkileşimleri ile uyumlu olarak monositlerin ve T hücrelerinin lipid birikim ve modifikasyon bölgelerinde endotelyal yüzeye yapışmasına yol açar (21). Modifiye lipoproteinler damar duvarı hücrelerinden monosit kemotaktik protein-1 gibi kemotaktik sitokinlerin üretimini sağlamaktadır. Modifiye lipoproteinlerin üretimine ilave olarak sitokinler adezyon moleküllerinin salgılanmasını etkileyerek lökosit girişini düzenler. İnterlökin 1 ve tümör nekrozis faktör alfa endotelyal hücrelerden VCAM ve ICAM salgılanmasını arttırmaktadır. 3) Köpük Hücre Oluşumu Aterosklerotik lezyonun oluşmasında makrofajlar çok önemli bir rol oynamaktadır. İntima içine giren mononükleer fagositler makrofajlara ve lipidle yüklü köpük hücrelerine dönüşmektedir. Mononükleer fagositlerin köpük hücrelerine dönüşebilmesi için endositoz reseptör aracılığı ile lipoproteinlerin hücre içine alınması gereklidir. Bu reseptörlerden en iyi LDL kolesterol için tanımlanmıştır. Okside LDL lizozomların içine alınarak parçalanır. Okside LDL de bulunan kolesterol esterleri hidrolize olur ve serbest kolesterol sitoplazma içine kaçar. Sitozolik enzimler tarafından yeniden esterifiye edilir ve kolesterol ester havuzu makrofaj içinde intraselüler damlacık oluşturmaya başlar. Okside LDL nin alımının devam etmesi ile makrofaj lipid yüklü köpük hücresine dönüşene kadar bu lipid damlacıkları birikir. 4) Fibröz Plak Gelişimi Mononükleer fagositlerce salgılanan sitokinler ve büyüme faktörleri gelişen aterosklerotik plak içinde düz kas hücre proliferasyonu ve ekstraselüler matriks üretimini uyarırlar. Düz kas hücreleri subendotelyal aralığa göç ederler, bölünürler ve ekstraselüler matriksi sentezlerler. Sonuçta lezyonun lipid dolu çekirdeğini endotel yüzeyinden ayıran fibröz bir şapka oluşur. Bu fibröz plak oluşumunun başlaması anlamına gelmektedir. Trombosit kaynaklı büyüme faktörü (PDGF), fibroblast büyüme faktörü (FGF), interlökin I (IL-1) ve tümör nekrozis faktör alfa (TNF-alfa) plak gelişim ve komplikasyonunda rol oynayan lokal büyüme faktörlerinin üretimini arttıran sitokinlerdir. PDGF nin arteryel düz kas hücrelerinin proliferasyonunu uyarabildiği, düz kas hücreleri için kemotaktik bir faktör olduğu bilinmektedir. Hematopoetik hücreler, özellikle trombositler ve makrofajlar PDGF üretimi için önemli kaynaklardır. Yağlı çizgilenmeden fibröz plağa dönüşüm sürecinde hemodinamik stresin ve inflamatuvar aktivasyonun trombositler ve makrofajlardan PDGF salınımına neden olması, böylece düz kas hücrelerinin göç etmesi, bölünmesi ve fibröz şapkayı oluşturması önemlidir. Lipid çekirdek fiziksel olarak endotel yüzeyinden ayrılmıştır ve plak stabilize olmuştur ve sonuçta arter lümeni daralması söz konusu olacaktır. 5) Komplike Lezyon Gelişimi

15 Aterosklerotik plak bir yandan dıştan mekanik stres ve risk faktörlerinin devam etmesi ile yıpranırken, öte yandan fibröz çatıda yapım ve yıkım dengesi bozulmaya başlar. Plağın inflamatuvar hücreleri proinflamatuvar lipidler, sitokinler, antijenler tarafından aktive edilir. Ortaya çıkan immün-inflamatuvar aktivasyon makrofaj aktivasyonu ile sonuçlanır. Makrofajlar fibröz şapkanın kollojenini sindiren matriks metalloproteinazları salgılar. İnflamatuvar bölgede bulunan proinflamatuvar sitokinler kollojen gen ekspresyonunu baskılayarak kollojen liflerinin yeniden yapılmasını önlerler. Bu sitokinlerden özellikle interferon gama ve TNF alfa, fibröz şapkanın tamir mekanizmalarını yok edecek şekilde düz kas proliferasyonunu ve aktin ekspresyonunu baskılarlar. Makrofajlar tarafından fazla miktarda salınan sitotoksik oksijen ve nitrik oksit radikalleri apopitotik hücre ölümüne neden olarak sürece katkıda bulunurlar. Bu süreç fibröz şapkanın gerilim kuvvetini kan akımının mekanik stresine yenilecek derecede azaltır. Plağın fissüre veya rüptüre olması ile klinik olaylar ortaya çıkar. Plağın üstündeki endotel ayrılınca subendotelyal doku kan ile temasa geçer. Kan komponentleri subendotelyuma maruz kaldıkları zaman trombositler hemen aktive olur, yüzeye yapışır ve kümelenmeye başlar. Trombositler ve doku arasındaki bağlanmayı düzenleyen yüzey reseptörleri vardır. Bu reseptörlerden fibrinojeni bağlayan glikoprotein IIb/IIIa ve von Willebrand faktörünü bağlayan glikoprotein Ib nin aktivasyonu ve trombositlerden salınan ADP ve diğer faktörler humoral pıhtılaşma kaskadının aktivasyonunu başlatır. Böylece inflamatuvar, immün aktivasyon plak yırtılmasını sağlayarak ve doku faktörü ekspresyonunu aktive ederek trombozun başlamasına neden olur. Tip 2 DM Diabetli kişilerde diğer metabolik sendrom faktörlerinin bir arada bulunması gelecekte aterosklerotik kardiyovasküler hastalık gelişimi için daha yüksek bir risk ifade etmektedir(22). Diğer metabolik risk faktörleri ile karşılaştırıldığında, bozulmuş açlık glukozu (açlık glukozu 100 ile 125 mg/dl) diyabet açısından en yüksek prediktif gücü taşımaktadır. Yakın ilişkili bir ölçüt bozulmuş glukoz toleransı olup standart oral glukoz tolerans testi (OGTT) sırasında gözlenen 2. saat plazma glukozunun 140 mg/dl ve <200 mg/dl olarak tanımlanmaktadır. ADA, bozulmuş açlık glukozu ya da bozulmuş glukoz toleransı olan kişilere uygulanmak üzere prediabet terimini kullanıma sunmuştur. Bazı araştırmacılar OGTT yi, bozulmuş glukoz toleransını ya da gizli diyabeti saptamak için metabolik sendromu bulunan normoglisemik kişiler için önermektedir. Rutin uygulamada OGTT gereksinimini kısmen azaltmak üzere ADA son zamanlarda bozulmuş açlık glukozu eşik değerini 110 mg/dl den 100 mg/dl ye düşürmüştür. Açlık glukoz değeri 100 ile 110 mg/dl aralığında olan kişilerde

16 artık bozulmuş açlık glukozu bulunduğu söylenmektedir. Bu durumda ki kişiler OGTT ile incelenirse bozulmuş glukoz toleransı bulunduğu görülecektir. Yine de OGTT diabet gelişimi için yükselmiş risk taşıyor gibi görünen normoglisemik kişilerde bir seçenek gibi görünmektedir. Aslında, bozulmuş açlık glukozu olan kişilerde OGTT yapılması tip 2 DM olan bazı kişileri erken ayırt edecektir. Bozulmuş açlık glukozu bulunan kişilerde yoğun yaşam tarzı değişiklikleri tip 2 DM gelişimini geciktirecektir(6). Abdominal obezite Kilo verilmesi abdominal obesitesi ve metabolik sendromu olan kişilerde birinci öncelik olmalıdır. Hem kilo verilmesi hem de düşük kilonun korunması en iyi şekilde, azalmış kalori alımı ve artmış fiziksel aktivitenin birlikteliyle elde edilebilir. Kilo kaybının ilk amacı 6 ile 12 aylık bir sürede başlangıçtaki total vücut ağırlığına göre %7 ile %10 kadar bir düşüşe erişmektir. Bu, günde 500 ile 1000 kalori kadar az bir kalori alınımını gerektirir. Daha fazla fiziksel aktivite kalori açığının artmasına yardımcı olmaktadır. Önerilen kilo kaybına erişilmesi metabolik risk faktörlerinin şiddetini azaltacaktır. Daha düşük kilonun korunması da eşit derecede önemlidir. Bu uzun süreli izlem ve monitorizasyon gerektirmektedir. Günümüzde varolan kilo kaybettirici ilaçlar obesite tedavisi yönünden sınırlı yarara sahiptirler. Yine de, bazı hastalarda yararlı olabilirler. Cerrahi ciddi obesite için artarak kullanılmaktadır. Obesite komplikasyonları için yüksek risk taşıyan kişiler yarar görebilmektedirler. Yine de, kilo kaybettirici cerrahi risksiz değildir. Hasta seçimi, bu yaklaşımın artı ve eksileri için uygun klinik değerlendirmeler yapabilecek donanıma sahip merkezlerde yapılmalıdır. Fiziksel inaktivite Artan fiziksel aktivite kilo kaybına yardımcı olmaktadır. Aynı zamanda metabolik risk faktörleri üzerinde yararlı etkiler taşımakta ve aterosklerotik kardiyovasküler hastalık riskini azaltmaktadır. Halka yapılan güncel önerilerde, haftanın çoğu ve tercihen tüm günlerinde 30 dakika süreyle sıkı yürüyüş gibi orta-yoğun egzersiz istenmektedir. Daha fazla egzersiz daha fazla yarar getirmektedir. Bu nedenle güncel önerilerin ötesine geçmek metabolik sendromlu kişiler için daha da iyi olacaktır. Tercihen her gün yapılan 60 dakika ya da daha fazla sürekli ya da aralıklı aerobik aktivite, kilo kaybını ya da kilo kaybının korunmasını sağlayacaktır. Her ne kadar bu konu tartışmalı olsada, orta yoğunlukta egzersiz programına başlayan tüm kişilerin bir egzersiz stres testinden geçmesi gerekli değildir(6).

17 Diyet Kilo kontrolü ve toplam kalorilerin azaltılması ötesinde, diyet, az miktarda doymuş yağlar, trans yağlar, kolesterol, sodyum ve basit şekerler içermelidir. Ek olarak, meyve, sebze ve tam tahıllar bol alınmalıdır; balık alımı bazı balıklardaki civa içeriği dikkate alınarak önerilmelidir. Çok yüksek karbonhidrat alımları metabolik sendromda dislipidemiyi alevlendirebilmektedir. ATP III, kolesterol düşürücü tedaviye başlanan kişilerde günlük kalorilerinin %25 ile %35 inin yağdan gelecek şekilde olmasını önermiştir. Eğer yağ içeriği %35 i geçerse, düşük LDL yi korumak için gereken düşük doymuş yağ alımını sürdürmek zor olmaktadır. Diğer taraftan, eğer yağ içeriği %25 in altına düşerse, trigliseridler yükselebilmekte ve HDL düzeyleri düşebilmektedir. Bu nedenle, çok düşük yağ içeren diyetler metabolik sendromlu hastalarda aterojenik dislipidemiyi alevlendirebilmektedir. Metabolik sendromlu hastalarda aterojenik dislipidemideki kötüleşmeyi önlemek için, bazı araştırmacılar yağ alımlarının %30-%35 aralığında olmasını tercih etmektedirler; ancak diğerleri uzun süre yüksek yağ alımlarından kaynaklanan olası kilo artışı hakkında kaygı duymaktadırlar ve bu nedenle %25-%30 aralığı tercih etmektedirler. Diyetin makro-besin içeriğinin değiştirilmesinin kilo verilmesinin sağlayıp sağlamayacağı sorusu uzun zamandır ilgi çekmektedir. Yıllar boyunca, yüksek kalori yağın obesite olasılığını artırabilmesi nedeniyle düşük yağlı bir diyet savunulmuştur. Yakın zamanda, yüksek proteinli düşük karbonhidratlı diyetlerin kilo verilmesini hızlandıracağı olasılığına görülmüştür. Mantıksal gerekçe yağ ve proteinin karbonhidratlarda olmayan bir tokluk sağlıyor gibi olmasıdır. Yağ ve proteinin tokluk üzerindeki bu etkisinin, diyeti kilo kaybı sağlamak yönünden daha etkin kılmak için kullanılması tartışılan bir hipotezdir. Dahası, yüksek yağ/yüksek protein/düşük kalorili diyetlerin uzun dönemde daha düşük bir vücut ağırlığını korumayı sağladığını gösteren araştırmalar bulunmamaktadır. Aslında, 1 yıl süreyle düşük karbonhidratlı diyetler aldıktan sonra ciddi şekilde obez hastalar, geleneksel kilo kaybettirici diyetler alanlara göre daha fazla kilo azalması göstermemektedirler(23). Yüksek yağlı diyetler yalnızca daha yüksek doymuş yağ içerme eğilimde olmayıp aynı zamanda sıklıkla meyvelerden, sebzelerden ve tam tahıllardan yoksundurlar. Bunların tümü günümüzde önerilen diyetlerin önemli öğeleridir. Herhangi bir tipteki yüksek proteinli diyetler, belirgin düzeyde azalmış glomerüler filtrasyon hızı bulunan kronik renal hastalığı olan kişiler tarafından iyi tolere edilememektedirler. Aşırı protein fosfor yükünü artırmakta ve bu da asidoz yapmakta ve insülin direncini kötüleştirmektedir. Efektif kilo kaybı kalori sınırlaması, fiziksel aktivite ve motivasyonun birlikte varlığını gerektirmektedir. Yaşam boyu kilo

18 kaybının etkin şekilde sürdürülmesi, esas olarak, kalori alımı ile fiziksel aktivite arasında bir dengeyle sağlanabilir. METABOLİK SENDROM RİSK FAKTÖRLERİNİN TEDAVİSİ Aterojenik dislipidemi Daha önce kaydedildiği gibi bu durum anormal trigliserid ve apob düzeyleri, küçük LDL partikülleri ve düşük HDL den oluşmaktadır. ATP III e göre aterojenik dislipidemi, normal LDL hedefine erişildikten sonra lipid düşürücü tedavi için bir hedef haline gelebilmektedir. Diğer bir deyişle, yüksek LDL metabolik sendromda tedavinin birinci hedefidir. Diğer lipid risk faktörleri tedavinin sonraki hedefidir. Serum trigliserid düzeylerinin 200 mg/dl olduğu aterojenik dislipidemi, LDL hedefine erişildikten sonra tedavinin yeni hedefi olmaktadır. Diğer hedef yükselmiş toplam apob dir. ApoB nin, apo B-100 ve apo B-48 olarak iki formu önemlidir. Apo B-100 ün sentez yeri esas olarak karaciğerdir. LDL deki proteinin %95 ini oluşturur. VLDL ve IDL deki proteinlerin yapısında da önemli miktarda bulunur. LDL nin hücreler tarafından alınmasında rol oynar. LDL nin hücrelerdeki reseptörlere bağlanması için apo B-100 gereklidir. Apo B-48 barsaklarda sentezlenir. Sadece şilomikronlarda ve şilomikron artıklarında bulunur. Bu proteini taşıyan büyük lipoprotein partikülleri monosit, makrofaj ve endotel hücresi yüzeyinde tanımlanmış olan apo B-48 reseptörüne bağlanarak bu hücrelerin köpük hücre şeklinde değişmesi sebep olabilir. LDL reseptörüyle ilişkiye girebilir. Lipid düşürücü tedavi hedefi olarak apob nin HDL dışındakilere (non-hdl) göre daha üstün olduğunu düşünmektedir. ATP III, ikincil hedef olarak apob den daha çok LDL den sonra HDL dışındakilerin (non-hdl) üzerinde durmaktadır. Çünkü HDL dışındakilerin (non-hdl) hassas şekilde ölçümü klinik uygulamada daha kolay yapılabilmektedir. Trigliseridler 500 mg/dl olduğunda trigliserid düşürücü ilaçlar akut pankreatit gelişimini önlemek için dikkate alınmalıdır. HDL dışı(non-hdl) hedeflere ulaşmak için 500 mg/dl değerinden düşük trigliserid düzeylerinde, trigliserid düşürücü ilaçlar LDL düşürücü tedavi ile birlikte yararlı olabilmektedir. HDL dışındakileri(non-hdl) düşürmek dışında, aterojenik dislipidemili hastalarda üçüncü hedef, düşük seviyelerdeki HDL yi yükseltmektir. Düşük HDL için hiçbir özgün tedavi hedefi önerilmemektedir. Eğer HDL dışındakiler(non-hdl), LDL hedefine ulaşıldıktan sonra yüksek kalırsa en az 2 terapötik seçenek bulunmaktadır. Birincisi, LDL düşürülmesine yoğunlaşılması sıklıkla HDL dışındakileri (non-hdl) de azaltmaktadır. Örneğin statinler hem LDL hem de HDL dışındakileri(non-hdl) benzer bir oranda azaltmaktadırlar. Dahası, statinler metabolik sendromlu hastalarda aterosklerotik kardiyovasküler hastalık için riski azaltmaktadırlar.

19 İkincisi, trigliserid düşürücü bir ilaç LDL düşürücü tedaviye eklenebilmektedir. Hem fibratlar hem de nikotinik asit HDL dışındakileri (non-hdl) azaltmaktadır. Bu ilaçların metabolik sendrom ve tip 2 DM hastaların da aterosklerotik kardiyovasküler hastalık riskini azalttığı bildirilmiştir. Bu nedenle, bir fibrat ya da nikotinik asitin LDL düşürücü tedavi ile birlikte kullanılması uygun bir seçenektir(24). Hem fibratlar hem de nikotinik asit HDL nin yanısıra trigliseridleri ve küçük LDL partiküllerini azaltmaktadır. Eğer LDL düşürülmesi için bir statin kullanılmışsa fenofibrat, gemfibrozile göre tercih edilebilir gibi görünmektedir. Çünkü ciddi miyopati riski statinler ile kombinasyon halindeki fenofibrat için daha düşüktür. Nikotinik asit ile tedavi edilen bozulmuş açlık glukozu, bozulmuş glukoz toleransı ya da diabeti bulunan hastalar hipergliseminin kötüleşmesi açısından dikkatli izlenmelidir(25). Düşük dozlarda nikotinik asit bu riski azaltmaktadır. Statin tedavisine bir fibrat ya da nikotinik asit eklenmesinin kardiyovasküler olayları tek başına statinlere göre daha fazla azaltıp azaltmayacağı randomize klinik çalışmalarda yeterince değerlendirilmemiştir. Sonuçta bu kombinasyonun kullanımı muhtemelen en büyük kazancı elde edecek olan yüksek riskli kişilere sınırlı olmalıdır. Eğer bir fibrat ya da nikotinik asit statin ile kullanılmışsa, miyopati ya da hepatik etkiler açısından riski en aza indirmek üzere daha yüksek statin dozlarından genel olarak kaçınılmalıdır(6). Hipertansiyon Diabet ya da kronik böbrek hastalığı olmaksızın açık hipertansiyon bulunduğunda, antihipertansif tedavinin hedefi <140/90 mmhg kan basıncı elde etmektir. Diyabet ya da kronik böbrek hastalığı varlığında kan basıncı hedefi <130/80 mmhg dır(26). Bu özgün tedavi hedefleri dışında metabolik sendromu olan kişilerde yaşam tarzı değişikliklerine özellikle dikkat edilmelidir. Buradaki hedefler kan basıncını aşikar hipertansiyon yokken bile olabildiğince düşürmek ve yaşam tarzı değişikliklerinin diğer metabolik yararlarını elde etmektir. Kan basıncındaki hafif yükselmeler, yaşam tarzı değişiklikleri ile sıklıkla etkin şekilde kontrol edilebilmektedir. Kilo kontrolü, artmış fiziksel aktivite, alkolde aşırıya kaçmamak, sodyumun azaltılması ve Hipertansiyonu Durdurmak için Diyet Yaklaşımları (DASH, Dietary Approaches to Stop Hypertension) diyeti ile uyumlu şekilde artmış taze meyve ve sebze ve düşük yağlı günlük ürünler alınması bunu sağlamaktadır. Eğer hipertansiyon yaşam tarzı terapileri ile yeterince kontrol edilemezse uzun dönemdeki miyokard infarktüsü, felç ve kronik böbrek hastalığını önlemek için antihipertansif ilaçlar kullanılmalıdır. Tedavinin yararları, kan basıncı düzeyleri hedef düzeyin üstünde olan tip 2 diabetlilerde ve metabolik sendromlu hipertansif hastalarda görülmektedir. Bazı araştırmacılar, metabolik sendromda, özellikle tip 2 diabetes mellitus ya da kronik renal

20 hastalık varlığında, hipertansiyonda birinci basamak tedavi olarak anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörlerini önermektedir. Aslında, renin-anjiyotensin sisteminin ACE inhibitörleri ya da anjiyotensin reseptör blokerleri (ARB) ile inhibisyonu diabetin ortaya çıkış riskini düşürebilir. ARB ler ACE inhibitörlerini tolere edemeyenlerde alternatif olarak kullanılabilmektedir. Bu yaklaşım hakkında tartışmalar sürmektedir(6). ALLHAT çalışmasının sonuçları, her ne kadar diüretikler kardiyovasküler olayların riskini düşürseler de, bozulmuş açlık glukozu ya da bozulmuş glukoz toleransı bulunan hastalarda diüretiklerin kullanılmasının tip 2 DM gelişimi riskini artırabileceği olasılığını ortaya koymuştur(27). Hipertansiyon alanındaki birçok araştırmacı düşük doz diüretiklerin olası yararlarının, artırdığı bu riskten daha fazla olduğuna inanmaktadır(6). Açlık kan şekeri yüksekliği Metabolik sendrom tanısında yükselmiş açlık glukozu ( 100 mg/dl) hem bozulmuş açlık glukozu hem de tip 2 DM yi içermektedir. Bozulmuş açlık glukozu (ya da eğer değerlendirilmişse bozulmuş glukoz toleransı) bulunan metabolik sendrom hastalarında, kilo verilmesi ve artmış fiziksel aktivite tip 2 DM nin ortaya çıkmasını geciktirecek veya önleyecektir(28). Metformin, thiazolidinediyonlar ve akarboz bozulmuş açlık glukozu ve bozulmuş glukoz toleransı bulunan kişilerde tip 2 DM riskini azaltmaktadır. Akarbozla yapılan bir öncü çalışma dışında şu ana kadar oral hipoglisemik ajanların kardiyovasküler olayların riskini azaltacağını gösteren hiçbir klinik çalışma bulgusu yoktur(6,29). Dahası, ne metformin ne de thiazolidinediyonlar yalnızca diabetin önlenmesi amacıyla önerilmemektedirler. Çünkü maliyet yönünden etkinlikleri ve uzun dönemdeki güvenilirlikleri ortaya konmamıştır(6). Aşikar tip 2 diabetes mellitusu olan hastalarda, klinik çalışmalar etkin dislipidemi ve hipertansiyon tedavileri ile kardiyovasküler riskte azalmayı göstermiştir. Hemoglobin A1C de <%7 düzeyinde glisemik kontrol, mikrovasküler komplikasyonları azaltmakta ve buna ek olarak makrovasküler hastalık riskini de hafifletebilmektedir(6). Protrombotik durum Metabolik sendromlu kişilerde fibrinojen, plazminojen aktivatör inhibitörü-1(pai-1) ve diğer koagulasyon faktörleri yükselmektedir. Koroner aterosklerozlu hastalarda fibrinolitik aktivitenin azaldığı birçok araştırmacı tarafından bildirilmiştir. Fibrinolitik aktivitenin azalması plazminojen aktivatör inhibitör-1 (PAI-1) düzeylerinin yükselmesine bağlı olabilir. Genç yaşta miyokard infarktüsü geçirmiş olan kişilerde plazma PAI-1 düzeylerinin sağlıklı kişilere göre daha yüksek olduğu ve PAI-1 düzeylerinin plazma trigliserid düzeyi ile ilişkili olduğu saptanmıştır (30). Ancak bu anormallikler, klinik uygulamada rutin olarak

21 saptanmamaktadır. Birincil korunma için, eldeki tek uzun dönem yaklaşım, bunların arteriyel tromboza katkısını düşük dozda aspirin ya da diğer antitrombosit ajanlar ile dengelemektedir. Özellikle kontraindike olmadığı durumda aspirin, belirgin aterosklerotik kardiyovasküler hastalığı bulunan hastalarda önerilmektedir. Aterosklerotik kardiyovasküler hastalığı bulunmayan Tip 2 DM li kişilerde etkinlikleri, her ne kadar bu tür kişilerde de yaygın olarak önerilseler de, klinik çalışmalarla yeterince ortaya konamamıştır. Aterosklerotik kardiyovasküler hastalık açısından orta düzeyde risk altında olan metabolik sendrom hastalarında, aspirin proflaksisi vasküler olayların azaltılması için kullanılabilinir(6). Proinflamatuvar durum Metabolik sendromlu kişilerde, sıklıkla, yükselmiş sitokinler (örn. tümör nekroz faktör-α ve interlökin-6) ve akut faz reaktanları (örn. CRP, fibrinojen) ile gösterilen proinflamatuvar bir durum bulunmaktadır. Hassas C-reaktif protein (CRP) ölçümleri serumda bir akut faz reaktanı olarak bulunan CRP ile koroner arter hastalığı arasında bir ilişki olduğunu göstermiştir (31). CRP hasara uğramış hücrelerin plazma membranlarına bağlanır, plazmadaki LDL ve VLDL kolesterol ile kompleks oluşturur. Kompleks haline gelen CRP klasik kompleman yolunu aktifleştirerek proinflamatuvar etki gösterir. Son zamanlarda yapılan çalışmalarda CRP nin in vitro olarak makrofajların doku faktörü üretimini güçlü bir şekilde uyardığı saptanmıştır. Henüz CRP nin bir marker mi yoksa bir risk faktörü mü olduğunu söyleyebilmek için erkendir. Bugünkü klinik uygulamada serum hassas CRP ölçümleri risk belirleme ve tedavi etkinliğinin takibinde kullanılmaktadır. CRP ölçümü klinik uygulamada proinflamatuvar bir durumu ayırt etmenin en basit yoludur. CRP düzeyleri >3 mg/l, başka saptanabilen nedenleri olmayan bir kişide bu tür bir durumun tanımlanması için kullanılabilmektedir. CRP düzeyi yükselmiş kişilere yaşam tarzı değişiklikleri önerilmelidir. Özellikle kilo verilmesi, CRP düzeylerini düşürecek ve tahminen altta yatan inflamatuvar uyaranı hafifletecektir. Kardiyovasküler riskin azaltılması için yalnızca bu mekanizma ile etki eden hiçbir ilaç bulunmamaktadır. Ancak, diğer metabolik risk faktörlerini tedavi etmek için kullanılan çeşitli ilaçların (örn. statinler, nikotinik asit, fibratlar, ACE inhibitörleri, tiyazolidinediyonlar) CRP düzeylerini düşürdüğü bildirilmiştir. Şimdilik, bu ilaçlar, diğer risk faktörleri ile ilgili indikasyonlarından bağımsız olarak, özellikle proinflamatuvar bir durumu hafifletmek amacıyla önerilmemektedirler(6).

22 İNSÜLİN DİRENCİ İnsülin direnci, abdominal obesite ile birlikte metabolik sendromun altta yatan baskın risk faktörüdür(6). İnsülin karaciğerde glikoneogenezi ve glikojenolizi inhibe ederek, hepatik glukoz üretimini baskılar. Ayrıca glukozu kas ve yağ dokusu gibi, periferik dokulara taşıyarak, glikojen olarak depolanmasını ya da enerji üretmek üzere, okside olmasını sağlar. İnsülin direnci, insülinin glukozu hücre içine gönderme etkisinin azalması veya kaybolması olayıdır. Bu olay sonunda kanda artan glikoz, insülin salgılama mekanizmasını uyarır. Böylece hiperglisemi ve hiperinsülinemi birlikte oluşur. Bu özellik insülin direncinin en göze çarpan tablosudur. İnsülinin karaciğer, kas ve yağ dokusundaki etkilerine karşı direnç oluşarak, karaciğer kaynakli glukoz yapimi artar. Kas ve yağ dokusuna insülin aracılığıyla olan glukoz alımı azalır. İnsülin direnci kavramını ilk kez 1936 da Himsworth insüline duyarlı ve insüline duyarlı olmayan iki diyabetik hastanın bulunduğunu ileri sürerek gündeme getirmiştir. Reaven 1988 de obesite, diyabet, hipertansiyon, hiperlipidemi ve aterosklerotik kalp hastalıklarının aynı hastada bulunmalarını gözlemleyerek bunların aynı metabolik bozukluktan kaynaklandığını ileri sürmüştür. Daha sonra Reaven insülin direnci, hiperinsülinemi, obezite, glukoz tolerans bozukluğu, hipertrigliseridemi, azalmış HDL kolesterol konsantrasyonu, hipertansiyon ve koroner arter hastalığından oluşan insülin direnci sendromunu (sendrom X i) tarif etmiştir(1). İnsulin direnci olan bireylerde ancak fazla miktarda insülin ile normal karbonhidrat metabolizması idame ettirebilmektedir. Pankreasta bir bozukluk olmadığı sürece kompensatuar hiperinsülinemi ile normal karbonhidrat metabolizması idame ettirilir. Beta hücresinde programlanmış bir defekt var ise, bir süre sonra beta hücresi kompensatuar hiperinsülinemiyi sağlayamaz. Bozulmuş glukoz toleransı veya Tip 2 diabetes mellitus gelişir. Hiperinsülineminin aterosklerozu uyardığı endotel ve intima kalınlaşmasını arttırdığı söylenirse de, ateroskleroza yolaçan neden hiperinsülinemi değil, hiperinsülinemi tablosu gösteren insülin direncidir. Çünkü UKPDS (United Kingdom Prostective Diabetes Study) çalışmasında dışardan verilen ve sıkı diyabet kontrolü sağlayan hiperinsülinemi değerindeki insülinin kardiovasküler komplikasyonlara yol açmadığı aksine komplikasyonların azaldığı gözlenmiştir. İnsülin tedavisi hiperinsülinemi oluşturmasına karşın glisemik kontrolü sağlayarak ve lipoprotein lipazı aktive ederek anti aterojen etki gösterir. Yoğun insülin tedavisi küçük yoğun LDL miktarınını ve lipoproteinlerin glikolizasyonunu ve oksidasyonunu azaltarak, olumlu etkiler gösterir. Ancak glisemik kontrol ile lipid düzeylerindeki iyileşme hiçbir zaman tamamen normale dönüşü sağlayamaz(32).

23 Normal insülineminin vasküler direnç üzerine olumlu etkisi vardır. Obez olmayan, insülin direnci bulunmayan normoglisemik bireylere insülin infüzyonu ekstremite kan akımını, kalp debisini arttırır. Obez ve insülin direnci bulunanlarda insülin, iskelet kasının vasküler direncini azaltamaz dolayısı ile kan akımını artıramaz, böylece kalp debisini de arttıramaz. Bu kişilerde ve tip 2 diyabetiklerde insülinin endotel hücresinden nitrik oksit (NO) üretimini uyaran fosfatidilinozitol-3 kinaz (PI-3 kinaz) yolunda defektler olduğu gözlenmiştir. Kısaca insülin direnci insülinin vazodilatasyon etkisinin gelişmesini engeller. Bu da hipertansiyonun gelişmesinde önemli rol oynar. Quebec çalışması açlık insülin düzeyleri ile iskemik kalp hastalığı arasında ilişki olduğunu göstermiştir. MRFIT (Multiple Risk Factor İntervention Trial) çalışmasında ise açlık hiperinsülinemisinin yalnızca apolipoprotein E3/2 fenotipindeki erkeklerde bir koroner arter hastalığı risk faktörü olduğu, daha sık rastlanan apolipoprotein E3/3 fenotipinde böyle bir etkinin olmadığı görülmüştür. Yaşlılarda insülin düzeyi ile ateroskleroz arasında bir korelasyon bulunamamıştır(33). Cinsiyetin insülin düzeyi ile ateroskleroz arasındaki ilişkide rolü belirgin değildir. Jinoid obezitesi olan kadınlarda da insülin ile koroner arter hastalığı arasında bir korelasyon bulunanamıştır. IRAS (Insulin Resistance Atherosclerosis Study) çalışmasında insülin direnci ile karotis intima-media kalınlığı arasında korelasyon bulunması insülin direncinin aterosklerozda bağımsız etken olduğunun işareti olarak kabul edilmiştir. Ancak bu ilişki ancak beyazlarda bulunabilmiştir(33). İnsülin direnci hücresel olarak prereseptör, reseptör ve postreseptör olmak üzere üç düzeyde sınıflandırılmaktadır. İnsülin direncinin oluşmasında reseptör ve özellikle postreseptör düzeyindeki defektler daha önemli olup, prereseptör düzeyindeki defektler daha az rol oynar. İnsülin direnci anotomo-patolojik olarak da iskelet kasında, yağ dokusunda ve karaciğerde olmak üzere sınıflandırılmaktadır(34). İnsülin direncinin hücresel sınıflaması A. Prereseptör düzeyde insülin direnci: 1. Anormal beta hücre salgı ürünleri : İnsülin geninde yapısal mutasyonlar sonucu, anormal defektif insülin molekülleri oluşur. Ayrıca proinsülin molekülünde proteolitik parçalanma bölgesindeki yapısal anormaliye bağlı olarak, proinsülin-insülin dönüşümü tam olmaz. Tüm bu nedenlerle endojen insüline karşı doku yanıtı azalarak direnç oluşur. 2. Dolaşan insülin antagonistleri : Bunlar kortizol, büyüme hormonu, glukagon, katekolamin gibi hormonal antagonistler, serbest yağ asitleri, anti insülin antikorları ve insülin reseptör antikorları gibi hormonal olmayan insülin antagonistleridir. 3. İskelet kası kan akımında ve kapiler endotel hücrelerde bozukluklar