KOAH lı Hastalarda Formoterolün Tek Başına ve İpratropium Bromürle Birlikte Kullanımlarının Fonksiyonel Kapasite Üzerine Etkilerinin Karşılaştırılması

Transkript

1 KOAH lı Hastalarda Formoterolün Tek Başına ve İpratropium Bromürle Birlikte Kullanımlarının Fonksiyonel Kapasite Gül GÜRSEL*, Can ÖZTÜRK*, Türkan TATLICIOĞLU*, Nurdan KÖKTÜRK* * Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, ANKARA ÖZET Amaç: Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olan hastalarda, formoterol (F) ve ipratropium bromür (IPB) ün ayrı ayrı ve birlikte uygulamalarının solunum fonksiyon testleri (SFT) ve egzersiz performansı üzerine etkilerini karşılaştırmak. Metod: Çalışmaya 17 KOAH lı hasta alındı. Hastaların 13 ü erkek, 4 ü kadın olup, yaş ortalamaları 56 idi. Öncelikle bazal SFT leri ve egzersiz testleri yapıldıktan sonra hastalar randomize olarak birer hafta ölçülü doz inhaler ile F (12 saatte bir 24 µg), IPB (6 saatte bir 40 µg) ve F + IPB aldılar. Aralarda birer hafta washout periyot bırakıldı. Her tedavi periyodunun sonunda hastaların SFT ve egzersiz testleri tekrarlandı. Egzersiz testleri bisiklet ergometrisinde semptom sınırlamalı olarak yapıldı. Her bir periyottaki ölçümler; [bazal (B), F sonrası, IPB sonrası ve IPB + F sonrası] Friedman varyans analizi ile karşılaştırıldı. Sonuçlar: Hastaların reversibiliteleri %9.76 ± 5.40, FEV 1 leri %57.82 ± 19.46, difüzyon kapasiteleri %67.07 ± 16.18, PaO 2 leri ± idi. Yapılan analizler sonucu FEV 1 parametresi, hastalar F ve F + IPB alıyorken B değerlere göre anlamlı olarak yüksek bulundu. FVC değerleri de her tedavi periyodu sonunda bazal değerlere göre anlamlı olarak yüksek bulundu. Egzersiz parametrelerinden max O 2 uptake hastalar F ve F + IPB alıyorken B ye göre yüksek bulunmakla beraber aradaki fark anlamlı değildi. Hastaların maksimum iş kapasiteleri periyotlar arasında anlamlı farklılık göstermedi. Maksimum egzersiz kalp hızları, dakika ventilasyonları, solunum sayısı, tidal volüm ve oksijen satürasyonları arasında da anlamlı farklılık saptanmadı. Sonuç olarak bu çalışmada reversible hava akımı sınırlanması olan KOAH lı hastalarda F in yalnız başına veya IPB ile birlikte uygulandığında etkili bronkodilatasyon sağladığı ve egzersiz performansında ise anlamlı bir değişiklik oluşturmadığı gözlendi. Anahtar Kelimeler: Formoterol, ipratropium bromür. SUMMARY A Comparison of Formoterol Alone and Combination with Ipratropium Bromide on Pulmonary Functions and Exercise Performance in Stable Chronic Obstructive Pulmonary Diseases The aim of this study was to evaluate the impact of a week-long course of inhaled formoterol (F), ipratropium bromide (IPB) and combination therapy on pulmonary functions and exercise performance in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Seventeen patients with stable COPD were studied. The subjects inhaled formoterol two puffs two times a day during one period of 7 days duration or IPB two puffs four times a day per seven days and F + IPB together for seven days in a random 21 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2001; 49(1): 21-27

2 KOAH lı Hastalarda Formoterolün Tek Başına ve İpratropium Bromürle Birlikte Kullanımlarının Fonksiyonel Kapasite sequence. Spirometric and exercise parameters were assessed at baseline period and after each of F, IPB and F + IPB therapy periods. Exercise tests were performed as symptom limited on bicycle ergometer. Mean age of patients were 56 years, mean FEV 1 values were ± 16.18% and mean reversibility was 9.76 ± 5.40%. The mean FEV 1 response to the F and F + IPB combination therapy were significantly greater than baseline measurements (p< 0.05). Max exercise O 2 uptake of the patients were higher than baseline values when patients were taking F and F + IPB but the difference were not significant (p> 0.05). Maximum work rate, heart rate, minute ventilation, oxygen saturation and tidal volume values did not significantly increase during the maximum exercise after any therapy regimen. In conclusion, these results suggest that F is an effective bronchodilator drug in COPD patients either alone or combined with IPB at rest but there is no significant effect on the exercise performance. Key Words: Formoterol, ipratropium bromide. Uzun etkili beta-2 agonistlerin astmada uzun süreli ve etkili bronkodilatasyon sağladıkları iyi bilinmekle beraber kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) tedavisindeki yerleri henüz tam olarak bilinmemektedir (1-5). Bu nedenle KOAH lı hastalarda uzun etkili beta agonistlerin etkileri üzerinde oldukça yoğun bir şekilde çalışılmaktadır. Bugüne kadar yapılan çalışmaların çoğu salmoterolle ilgili olup, salmeterol ve formoterolün etkilerini karşılaştıran az sayıda çalışmada etkilerinin birbirine yakın olduğu görülmüştür (6-8). Selektif bir antikolinerjik olan ipratropium bromür (IPB), KOAH tedavisinde uzun yıllardır güvenle ve etkili bir şekilde kullanılmaktadır (9,10). Bunun yanında KOAH ın tedavisinde IPB nin kısa etkili beta-2 agonistlerle kombine kullanımının daha iyi bronkodilatasyon sağladığı artık iyi bilinmektedir (11). Uzun etkili beta-2 agonistlerin IPB ile kombinasyonunun tedaviye bir katkısı olup olmadığı ise tam olarak bilinmemektedir. Bu çalışmanın amacı reversible hava yolu obstrüksiyonu olan KOAH lı hastalarda uzun etkili bir beta-2 agonist olan formoterolün (F) tek başına ve IPB ile birlikte kullanıldığında solunum fonksiyon testleri ve egzersiz kapasitesini ne şekilde etkilediğini araştırmaktır. Olgular MATERYAL ve METOD Çalışmaya, hastalıklarının stabil döneminde FEV 1 leri ortalama beklenenin %58 ± 20 olan 19 KOAH hastası alındı. Hastalardan 15 i erkek, 4 ü kadındı. Daha sonra 2 erkek hasta, çalışmaya alındığı dönemde prostatla ilgili yakınmaları yokken IPB li tedavi protokolleri sırasında dayanılamayacak derecede şiddetli prostat yakınmalarının ortaya çıkması nedeniyle çalışmadan ayrılmışlardır. Çalışmaya alınan hastalar başlangıçta 200 µg salbutamol ile FEV 1 leri %5 ile 15 arasında reversibilite gösteren hastalar arasından seçildi. Sistemik endokrin, kardiyovasküler veya kas iskelet sistemi hastalığı olup egzersiz yapmaya engel durumu olanlar çalışmaya alınmadılar. Oral steroid alan ve F veya IPB kullanması kontrendike olan hastalar çalışma dışı bırakıldı. Hastalar beta-2 agonist ve IPB dışında almakta oldukları tedaviye devam ettiler. Bütün hastalardan bilgilendirilmiş olur belgesi alındı. Çalışma Planı Yukarıda belirtilen koşullara uyan hastaların önce bazal değerlendirme amacıyla SFT leri ve egzersiz kapasiteleri ölçüldü. Daha sonra randomize olarak F, IPB, veya F + IPB tedavilerinden birini kullandılar. Her tedavi periyodu bir hafta sürüp bu dönemin sonunda SFT ve egzersiz testleri tekrarlandı. Daha sonra bir haftalık washout dönemini takiben 2. tedavi ilacını ve tekrar bir haftalık washout periyodundan sonra 3. tedavi protokolünü aldılar. Washout periyotları ile birlikte hastalara 15 günde bir egzersiz yaptırılmış oldu ve antrenman etkisi ekarte edildi. Hastalar formoterolü 12 saatte 24 µg, IPB yi ise 6 saatte 40 µg olarak aldılar. İlaçlar birlikte verildiğinde de aynı dozlarda uygulandı ve hastalar bu ilaçları ölçülü doz inhalerle aldılar. Egzersiz testleri tüm hastalara sabah saat 10 da yapıldı. Hastalar çalışma süresince ilaca bağlı olduğunu düşündükleri yan etkileri kaydettiler. Solunum fonksiyon testleri SensorMedics 2200, egzersiz testleri ise SensorMedics 2900 cihazları ile yapıldı. Bu testlerle hastalarda zorlu vital ka- Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2001; 49(1):

3 Gürsel G, Öztürk C, Tatlıcıoğlu T, Köktürk N. pasite 1. saniye volümü (FEV 1 ), zorlu vital kapasite (FVC), total akciğer kapasitesi (TLC), difüzyon kapasitesi (DLCO), maksimum egzersiz; oksijen uptake (VO 1max ), dakika ventilasyonu (VE max ), iş yükü (WR max ), kalp hızı (HR max ), O 2 satürasyonu (O 2 Sat max ) ölçüldü. Egzersiz testleri bisiklet ergometrisinde semptom sınırlamalı olarak yapıldı. Pedala uygulanan yük basamaklı olarak dakikada 15 watt arttırıldı. Bu sırada hastaların elektrokardiyografileri, kan basınçları, oksijen satürasyonları ve metabolik parametreleri monitörize edildi. İstatistiksel Analizler Hastalardan 4 ayrı zamanda alınan ölçümler Friedman nonparametrik tekrarlı ölçümler varyans analizi ile değerlendirildi. BULGULAR Çalışmayı 4 ü kadın, 13 ü erkek 17 hasta tamamladı. Bu hastaların yaş ortalamaları ± (37-71) olup ortalama FEV 1 reversibiliteleri % olarak 9.76 ± 5.40 mutlak olarak ± ml idi. Hastaların demografik özellikleri tedavi öncesi SFT ve egzersiz testi parametreleri ortalamaları Tablo 1 de verilmiştir. SFT parametrelerinden yalnızca FEV 1 ve FVC değerleri tedavi periyotları arasında anlamlı farklılık göstermiştir. Mutlak FEV 1 değeri F (1.83 ± 0.74) ve F + IPB tedavilerinden sonra (1.93 ± 0.79) bazal değerlere göre (1.68 ± 0.64) anlamlı olarak artmıştır (p< 0.05). FEV 1 deki tedavi periyotları sonrası artmalar yüzde olarak karşılaştırıldığında, gerek bazal değerle gerekse tedavi uygulamaları arasında anlamlı farklılık göstermemiştir. Kombine tedavi yalnızca F veya IPB (1.79 ± 0.83) tedavileri ile karşılaştırıldığında FEV 1 değerinde anlamlı artış sağlanmıştır (p< 0.05) (Şekil 1). FVC değerleri dikkate alındığında mutlak değerler F (3.43 ± 1.09), IPB (3.44 ± 1.18), F + IPB (3.53 ± 1.11) tedavileri ile bazal değere göre (3.16 ± 0.94) anlamlı artma göstermiştir (p< 0.05) (Şekil 2). Egzersiz parametrelerinden maksimum aerobik kapasitenin göstergesi olan VO 2max (ml/kg/dak) F + IPB tedavilerinden sonra belirgin artma göstermekle beraber, aradaki fark anlamlı bulunmamıştır (p> 0.05) (Şekil 3). Bunun dışındaki diğer maksimum egzersiz parametreleri de tedavi periyotları arasında anlamlı farklılık göstermemiştir (p> 0.05). Şekil 4 maksimum dakika ventilasyonunun (VE max ), tedavi protokolleri ile değişimini (p> 0.5), Şekil 5 ise hastaların maksimum egzersizde yaptıkları işin tedavi protokolleri ile değişimini göstermektedir (p> 0.05). Tedavi protokolleri sonunda elde edilen maksimum oksijen satürasyonu ve maksimum egzersizde ortaya çıkan oksijen satürasyonundaki yüzde düşmeler arasında anlamlı farklılık saptanmamıştır (p> 0.05). TARTIŞMA KOAH da kısa etkili beta-2 agonist ilaçlarla antikolinerjik ilaçların bronkodilatör etkinliği ve yeri iyi bilinmekle beraber her iki ilacın egzersiz performansına etkisi tam olarak bilinmemektedir. Diğer yandan uzun etkili beta-2 agonistlerin reversibl hava yolu obstrüksiyonu olan KOAH lı hastalarda gerek solunum fonksiyonlarına, gerekse egzersiz kapasitesine etkisi tam olarak bilinmeyip bu ilaçların KOAH tedavisindeki yeri kesin olarak belli değildir. Bu çalışmanın amacı kısmi reversibl hava akımı sınırlanması olan KO- AH lı hastalarda F ve IPB nin ayrı ayrı ve birarada kullanıldıklarında hava akımı sınırlanması ve egzersiz kapasitesi üzerine etkilerini karşılaştırmaktı. Yapılan analizler sonucu günde 2 kez 24 µg F tek başına ve 4 kez 20 µg IPB ile birlikte verildiğinde FEV 1 değerinde anlamlı artma sağlamıştır. FVC parametresi gözönüne alındığında ise F, IPB ve F + IPB tedavileri ile bazal değere göre anlamlı düzelme sağlanmıştır. Her iki ilaç ayrı ayrı ve birlikte verildiğinde egzersiz parametrelerinde anlamlı bir değişiklik yapmamıştır. Bu çalışmada formoterol için nispeten yüksek kabul edilebilecek bir doz olan günde 2 kez 24 µg ın tercih edilmesinin nedeni yapılan çalışmalarda F in bu dozda kullanımının gün içinde rahatlatıcı doz kısa etkili beta-2 agonist kullanımını azalttığının ve günde 2 kez verilen 12 µg a göre daha iyi bronkodilatasyon sağladığının öne sürülmesidir (4). Bunun aksine günde 2 kez Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2001; 49(1): 21-27

4 KOAH lı Hastalarda Formoterolün Tek Başına ve İpratropium Bromürle Birlikte Kullanımlarının Fonksiyonel Kapasite Tablo 1. Hastaların demografik özellikleri ile SFT ve egzersiz testi ortalama değerleri. Cins (E/K) 13/4 RV/TLC ± 9.89 Yaş ± PaO ± Boy ± 9.35 PaCO ± 5.83 Kilo ± VO 2max ± 6.14 FEV 1 (%) ± VE max ± FVC (%) ± WR max ± DLCO (%) ± Nabız max ± TLC (%) ± O 2 Sat max ± Ort. FEV 1 L/dak Şekil 1. Hastaların ortalama FEV 1 değerlerinin tedavi ile değişimi Ort. FVC L 2.9 Şekil 2. Hastaların ortalama FVC değerlerinin tedavi ile değişimi. veya 24 µg verilen F in bronkodilatör etkilerinin farklı olmadığını gösteren çalışmalar da bulunmaktadır (12). Bu çalışmanın bir diğer dikkat çeken sonucu F in tek başına verildiğinde en az IPB kadar etkili olmasına karşın yaşlı KOAH lı hastalarda IPB nin neden olduğu ilacı bırakmayı gerektirecek derecede yan etkilere neden olmamasıdır. Diğer yandan kısa etkili beta-2 agonist tedavisi ile IPB nin kombinasyonunun, ilaçların ayrı ayrı kullanımına göre daha iyi bronkodilatasyon sağladığı bilinmektedir (11,13-15). Bu çalışmada kısa etkili beta-2 agonistlerle olduğu gibi uzun etkili beta-2 agonistlerin de IPB ile kombinasyonunun bronkodilatör etkiyi artırdığı görülmüş ancak bu artış istatistiksel olarak anlamlı bulun- Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2001; 49(1):

5 Gürsel G, Öztürk C, Tatlıcıoğlu T, Köktürk N Şekil 3. Maksimum O 2 uptake nin (VO 2max ) tedavi ile değişimi Ort. VO 2max Ort. VE max L/dak Şekil 4. Maksimum dakika ventilasyonunun (VE max ) tedavi ile değişimi Ort. WR max watt Şekil 5. Maksimum egzersizde yapılan iş miktarının (WR max ) tedavi rejimleri ile değişimi. mamıştır. Mareta ve arkadaşları da salmeterol ve IPB nin kombine kullanımını yalnızca salmeterol ile karşılaştırdıklarında kombinasyonun bir üstünlüğü olmadığı sonucuna ulaşmışlardır (16). Diğer yandan Noord ve arkadaşlarının çalışmasında, IPB ve salmeterol beraber verildiğinde sadece salmeterole göre daha iyi bronkodilatasyon sağladığı görülmüştür (17). 25 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2001; 49(1): 21-27

6 KOAH lı Hastalarda Formoterolün Tek Başına ve İpratropium Bromürle Birlikte Kullanımlarının Fonksiyonel Kapasite Bu çalışmada her iki ilacın ayrı ayrı ve kombine kullanımları hastaların egzersiz parametrelerini etkilememiştir. Tedavi periyotları sonunda VO 2- max, VE max, maksimum egzersiz nabız ve oksijen satürasyonu değerleri anlamlı farklılık göstermemiştir. IPB nin egzersiz kapasitesi üzerine etkisini araştıran çalışmalarda İkeda ve arkadaşları 160 ve 240 µg IPB nin hastaların maksimum aerobik kapasite ve iş yüklerini belirgin olarak arttırdığını göstermişlerdir. Tek doz 40 ve 80 µg ise bu parametrelerde önemli bir düzelme sağlamamıştır (18). Ancak bu araştırma doz cevap ilişkisini araştıran bir çalışma olduğu için bu dozlar hastaya bir defada verilmiş ve cevap 90 dakika sonra değerlendirilmiştir. 160 µg, önerilen dozun 4 katıdır. Bizim çalışmamızda ise IPB 6 saatte 40 µg olarak uygulanmış ve hastaların testleri ilaç alımından 2 saat sonra yapılmıştır. Bu açıdan bakıldığında çalışmamızda elde edilen sonuçlar bu çalışmanın sonuçları ile uyumludur. Aynı ekibin yaptığı bir diğer çalışmada 160 µg IPB tedavisinin teofilinle kombinasyonunun SFT ve egzersiz kapasitesinde daha iyi bir düzelme sağladığı gösterilmiştir (19). Benzer şekilde daha önce yapılan çalışmalarda da rutin doz IPB nin egzersiz kapasitesini etkilemediği gösterilmiştir (19,21,22). Blosser ve arkadaşları ise 1 haftalık günde 4 kez 2 puff IPB ile 2 kez 2 puff albuterolün hastaların egzersiz kapasitesini etkilemediğini göstermişlerdir (23). Astmalı hastalarda yapılan çalışmalarda uzun etkili beta-2 agonist olan salmeterolün 42 ve 50 µg dozlarda hastaları 12 saat süre ile egzersiz induced astmadan koruduğu gösterilmiştir (24,25). KOAH lı hastalarda yapılan bir çalışmada ise günde 2 kez alınan 50 µg salmeterolün gerek erken dönemde tek doz sonrası gerekse 4 haftalık tedavi sonunda egzersiz parametrelerinde anlamlı bir değişiklik yapmadığı yalnızca hastalarda minimal bir düzelme sağladığı gösterilmiştir (26). Bizim çalışmamızda da formoterol tek başına ve IPB ile birlikte kullanıldığında hastaların maksimum oksijen uptake lerinde bazal değerlere ve yalnızca IPB ile alınan sonuçlara göre daha yüksek değerler elde edilmekle beraber sonuçlar istatistiksel olarak anlamlı çıkmamıştır. Sonuç olarak bu çalışmada parsiyel reversibl hava akımı sınırlanması olan KOAH lı hastalarda bir hafta süre ile uygulanan F, IPB ve kombine tedavi ile hastaların egzersiz performansında anlamlı bir değişiklik olmamasına rağmen hastalarda belirgin bir bronkodilatasyon sağlanmış, F ve IPB nin birlikte verilmesi yalnızca formoterole göre daha fazla bronkodilatasyon sağlamıştır. Bu sonuçlar KOAH lı hastalarda uzun etkili beta- 2 agonistlerin de kısa etkililer gibi IPB ile kombine edildiğinde hastalarda daha iyi bronkodilatasyon sağlayabileceğini düşündürmüştür. KAYNAKLAR 1. Britton M. Salmeterol and salbutamol: Large multicentre studies. Eur Respir Rev 1991; 4: Faurschou P. Chronic dose ranging studies with salmeterol. Eur Respir Rev 1991; 4: Pauwels RA, Löfdal CG, Postma DS, et al. FACET international study group. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbation of asthma. N Eng J Med 1997; 337: Cazzola M, Matera MG, Santangelo G, et al. Salmeterol and formoterol in partially reversible severe chronic obstructive pulmonary disease: A dose response study. Respiratory Med 1995; 89: Ramirez-Venegas A, Ward J, Lentine T, Mahler DA. Salmeterol reduces dyspnea and improves lung function in patients with COPD. 6. Boyd G, Morice AH, Pounsford JC, et al. An evaluation of salmeterol in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Eur Respir J 1997; 10: Grove A, Lipworth BJ, Reid P, et al. Effects of regular salmeterol on lung function and exercise capacity in patients with chronic obstructive lung disease. Thorax 1996; 51: Celik G, Kayacan O, Beder S, Durmaz G. Formoterol and salmeterol in partially reversible chronic obstructive pulmonary disease: A crossover, placebo controlled comparison of onset and duration of action. Respiration 1999; 66: Gross NJ, Skorodin MS. Anticholinerjic, antimuscarinic bronchodilators. Am Rev Respir Dis 1984; 129: Anthonisen NR. Anticholinergics in obstructive lung disease. Eur Respir Rev 1995; 5: In chronic obstructive pulmonary disease, a combination of ipratropium and albuterol is more effective than either agent alone. An 86 days multicentre trial. Chest 1994; 105: Thomson NC, Angus R, Quebe-Fehling E, Brambilla R. Efficacy and tolerability of formoterol in elderly patients Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2001; 49(1):

7 Gürsel G, Öztürk C, Tatlıcıoğlu T, Köktürk N. with reversible obstructive airways disease. Respiratory Med 1998; 92: Le Doux EJ, Morris JF, Temple WP, Duncon C. Standard and double dose ipratropium bromide and combined ipratropium bromide and inhaled metaproterenol in COPD. Chest 1989; 95: Imhof E, Elsasser S, Karrer W, et al. Comparison of bronchodilator effects of fenoterol/ipratropium bromide and salbutamol in patients with chronic obstructive lung disease. Respiration 1993; 60: Rennard SI. Combination bronchodilator therapy in COPD. Chest 1995; 107: Matera MG, Caputi M, Cazzola M. A combination with clinical recommended dosages of salmeterol and ipratropium is not more effective than salmeterol alone in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Respiratory Med 1996; 90: Noord JA, Munck DRAJ, Bantje Th A, et al. Long-term treatment of chronic obstructive pulmonary disease with salmeterol and the additive effect of ipratropium. Eur Respiratory J 2000; 15: Ikeda A, Nishimura K, Kayama H, et al. Dose response study of ipratropium bromide aerosol on maximum exercise peformance in stable patients with COPD. Thorax 1996; 51: Tsukino M, Nishimura K, Ikeda A, et al. Effects of theophylline and ipratropium bromide on exercise performance in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1998; 53: Leitch AG, Hopkin JM, Ellis DA, et al. The effect of aeresol ipratropium bromide and salbutamol on exercise tolerance in chronic bronchitis. Thorax 1978; 33: Tobin MJ, Hughes JA, Hutchison DCG. Effects of ipratropium bromide and fenoterol aerosols on exercise tolerance. Eur J Respir Dis 1984; 65: Brown SE, Prager RS, Shinto RA, et al. Cardiopulmonary responses to exercise in chronic airflow obstruction: Effects of inhaled atropine sulphate. Chest 1986; 89: Blosser SA, Maxwell SL, Reeves-Hoche MK, et al. Is an anticholinergic agent superior to a beta-2 agonist in improving dyspnea and exercise limitation in COPD. Chest 1995; 108: Newnham DM, Ingram CG, Earnshaw J, et al. Salmeterol provides prolonged protection against exercise-induced bronchoconstriction in a majority of subjects with mild, stable asthma. Respiratory Med 1993; 87: Kemp JP, Dockhorn RJ, Busse WW, et al. Prolonged effect of inhaled salmeterol against exercise-induced bronchospasm. Am J Respir Crit Care Med 1994: Grove A, Lipworth BJ, Reid P, et al. Effects of regular salmeterol on lung function and exercise capacity in patients with chronic obstructive airways disease. Thorax 1996; 51: Yazışma Adresi: Dr. Gül GÜRSEL Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı Beşevler, ANKARA 27 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2001; 49(1): 21-27