RAS WILD TİP METASTATİK KOLOREKTAL KANSER 1. BASAMAK TEDAVİSİ ANTİ-EGFR HEDEFLİ TEDAVİLER OLMALIDIR

Transkript

1 EGE HEMATOLOJİ ONKOLOJİ KONGRESİ Mart 2015 Çeşme-İzmir RAS WILD TİP METASTATİK KOLOREKTAL KANSER 1. BASAMAK TEDAVİSİ ANTİ-EGFR HEDEFLİ TEDAVİLER OLMALIDIR Dr. Aziz Karaoğlu Dokuz Eylül Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı

2 SON DEKADDA mkrk'de GS Saltz, FU/LV bolus 12,6 Douillard, 2000 Saltz, FU/LV infüzyon IFL 14,1 14,8 Douillard, 2000 FOLFIRI (de Gramont veya AIO) 17,4 Goldberg, 2004 Hurwitz, 2004 Saltz, 2008 Falcone, 2007 Van Cutsem, 2011 FOLFOX IFL + bevacizumab XELOX/FOLFOX + bevacizumab FOLFOXIRI FOLFIRI + setuksimab 19,5 20,3 21,3 22,6 23.5* Douillard, 2013 FOLFOX + panitumumab 23.8* Douillard, 2013 FOLFOX + panitumumab 26,0 # Genel sağkalım (ay) 30 *WT KRAS; # WT RAS, KRAS ve NRAS ekson 2/3/4 için WT

3

4 mkrk de HEDEF..so currently the best we can do is identify those patients we might be able to cure (>5 year survival) as part of a more strategic and personalized treatment approach. Yalcin S, et al. Personalized treatment is better than one treatment fits all in the management of patients with mcrc: a consensus statement. Future Oncol Dec;10(16):

5 Seçimlerin Klinik Belirleyicileri STEP -Strategy : Yoğun tedavi veya Palyatif Tx -Tumor Biology : Agresiv veya indolent tümör -EGFR -Patient : Mutant veya Wild tip : Yaş, eşlik eden hastalıklar, Fiziksel ve psikolojik durum, Günlük yaşam aktivite durumu

6 mkrk OLGULAR BAŞLANGIÇTA MULTİDİSİPLİNER OLARAK DEĞERLENDİRİLMELİ Yalcin S, et al. Personalized treatment is better than one treatment fits all in the management of patients with mcrc: a consensus statement. Future Oncol Dec;10(16):

7 EN ETKİN TEDAVİ EN ÖNCE UYGULANMALIDIR!! Parametre 1.Basamak 2.Basamak 3.Basamak ORR (%) PFS (ay) CRYSTAL OPUS COIN PRIME AVF2107 NO16966 AFFIRM TRIBE EPIC Study 181 PICCOLO E3200 TML VELOUR NCIC CO17 Study CORRECT

8 MEVCUT BİYOLOJİK AJANLAR Anti-EGFR Anti-VEGF -Setuksimab -Panitumumab -Bevasizumab -Aflibercept

9 RAS MUTASYONLARI Etkiler KRAS WT'den RAS WT'ye dağılımda ~%12'lik değişim %40 %60 KRAS WT KRAS MT %52 %48 RAS WT RAS MT %12 RAS-MT ekson dışı 2 Douillard J, ve ark. N Engl J Med. 2013;369;11:

10 ANTİ-EGFR AJANLAR ETKİ Cetuximab Panitumumab EGFR Ligand Extracellular PTEN PI3K Ras Raf Intracellular Akt MEK MAPK Cell survival Proliferation DNA Angiogenesis Cell Motility Metastasis

11 KANITLAR

12 Faz III CRYSTAL FOLFIRI ± Cetuximab in EGFR+ mcrc N Engl J Med. 2009;360:

13 Folfiri ye Cetuximab eklenmesi ile: -RR: % 17 Artma -Progresyon riskinde % 30 azalma -Ölüm riskinde % 20 azalma

14

15 KRAS ve BRAF durumuna göre değerlendirme

16 Bokemeyer C, et al. Ann Oncol 2011;22: ; Bokemeyer C, et al. ASCO GI 2010 (Abstract No. 428) OPUS TRIAL

17

18 PRIME ÇALIŞMASI FOLFOX4 ± Panitumumab Metastatik KRK (n=1183) R 1:1 FOLFOX4 (Q2W) + panitumumab 6 mg/kg (Q2W) FOLFOX4 (Q2W) T e d a v i n i n s o n u U z u n d ö n e m t a k i p 8 haftada bir hastalık değerlendirmesi Çalışma sonlanım noktaları: PFS (1 ); GS, ORR, güvenlilik, HRQoL KRAS durumu prospektif olarak analiz edilmiştir.

19

20 PRIME ÇALIŞMASI Değişken WT RAS, n Panitumumab + FOLFOX4 FOLFOX4 HR (%95 GA) P değeri Etkileşim testi için P değeri (ve WT RAS) Medyan PFS, ay (%95 GA) 10,1 7,9 0,72 (0,58-0,90) 0,004 - Medyan GS, ay (%95 GA) 26,0 20,2 0,78 (0,62-0,99) 0,04 - WT KRAS ekson 2/ diğer RAS MT Medyan PFS, ay (%95 GA) 7,3 8,0 1,28 (0,79-2,07) 0,33 0,04 Medyan GS, ay (%95 GA) 17,1 18,3 1,29 (0,79-2,10) 0,31 0,07 MT RAS, n Medyan PFS, ay (%95 GA) 7,3 8,7 1,31 (1,07-1,60) 0,008 <0,001 Medyan GS, ay (%95 GA) 15,6 19,2 1,25 (1,02-1,55) 0,03 0,004 Dikkate değer sayıda etkileşim testi, tedavi etkilerinin WT RAS ile WT KRAS ekson 2/diğer RAS alt grupları MT* arasında farklı olduğunu göstermiştir. Bu bulgu, ekson 2'de KRAS mutasyonlarına ek olarak RAS mutasyonlarının olumsuz öngörücü faktör olduğuna işaret etmektedir.

21 1. Basamak mkrk Tedavisinde karşılaştırmalı çalışmalar Çalışma n KT BİYOLOJİK AJAN FIRE-3 Faz II den Faz III 592 FOLFIRI Cetuximab Bevacizumab PEAK Faz II 285 FOLFOX Panitumumab Bevacizumab CALGB Faz III 1200 FOLFOX or FOLFIRI Cetuximab Bevacizumab

22 FIRE-3 Çalışması

23 [TITLE] Presented By Sebastian Stintzing, MD at 2013 ASCO Annual Meeting

24 [TITLE] Çalışma önce Faz 2 planlandığı için primer sonlanım ORR. Çalışma Faz 3 olduğunda araştırıcılar primer sonlanımı değiştirmiyorlar ama protokole assesable for response grubu tanımlanıyor. Presented By Sebastian Stintzing, MD at 2013 ASCO Annual Meeting

25 [TITLE] Presented By Sebastian Stintzing, MD at 2013 ASCO Annual Meeting

26 OS estimate FIRE-3: ITT popülasyonda OS 1.0 Cetuximab + FOLFIRI Altuzan + FOLFIRI HR (95% CI) p-değeri Medyan OS, aylar ( ) p= Medyan PFS, aylar p=0.547 ORR, % p=0.183 Primer sonlanım noktasına ulaşılamamıştır Süre (Aylar) Patients at risk Heinemann, ve ark. Lancet Oncol 2014

27 Probability of survival FIRE-3: Final RAS- WT popülasyon ORR and PFS PFS FOLFIRI + Cetuximab FOLFIRI + Altuzan Olaylar n/n (%) 164/199 (82.4%) 169/201 (84.1%) Medyan (months) % CI HR 0.97 (95% CI: ) p (log-rank)= Çalışma başlangıcından itibaren geçen süre (Ay) N=400 Cetuximab + FOLFIRI (n=199) Altuzan + FOLFIRI (n=201) OR/ (95% CI) P-değeri ORR, % (95% CI) 65.3 ( ) 58.7 ( ) 1.33 ( ) 0.18 Stintzing, ve ark. ESMO Abstract LBA11 *KRAS and NRAS exon 2, 3 and 4 wild-type

28 Probability of survival FIRE-3: Final RAS- WT popülasyon OS = 8.1 months Olaylar n/n (%) FOLFIRI + cetuximab 107/199 (53.8%) FOLFIRI + Altuzan 133/201 (66.2%) Medyan (aylar) 95% CI HR (95% CI: ) p (log-rank) = No. at risk: Çalışma başlangıcından itibaren geçen süre (Ay) FOLFIRI + cetuximab FOLFIRI + Altuzan *KRAS and NRAS exon 2, 3 and 4 wild-type Stintzing, ve ark. ESMO Abstract LBA11

29

30

31

32 1. Basamak mkrk Tedavisinde karşılaştırmalı çalışmalar Çalışma n KT BİYOLOJİK AJAN FIRE-3 Faz III 592 FOLFIRI Cetuximab Bevacizumab PEAK Faz II 285 FOLFOX Panitumumab Bevacizumab CALGB Faz III 1200 FOLFOX or FOLFIRI Cetuximab Bevacizumab

33

34

35

36

37

38

39

40 1. Basamak mkrk Tedavisinde karşılaştırmalı çalışmalar Çalışma n KT BİYOLOJİK AJAN FIRE-3 Faz III 592 FOLFIRI Cetuximab Bevacizumab PEAK Faz II 285 FOLFOX Panitumumab Bevacizumab CALGB Faz III 1200 FOLFOX or FOLFIRI Cetuximab Bevacizumab

41 CALGB Avastin + FOLFOX/FOLFIRI* Daha önce tedavi edilmemiş KRAS-WT mcrc (n=1.137) *FOLFOX ya da FOLFIRI kullanımı hekimin kararına bırakılmıştır R Setuksimab+ FOLFOX/FOLFIRI* Cetuximab + Avastin + FOLFOX/FOLFIRI* Çalışma sırasında protokolde düzeltme yapılarak biyolojik ajanların kombine kullanıldığı üçüncü kol hasta alımına kapatılmıştır. Primer Sonlanım Noktası : Biyolojik ajanlardan birinin OS üstünlüğü (KRAS-WT [exon 2]) Sekonder Sonlanım Noktaları: ORR, PFS, TTF, DoR, güvenlik ve QoL Lenz, ve ark. ESMO Abstract 501O; Monday 29 September. Oral presentation: 12:45 PM 1:45 PM Room: Madrid

42 CALGB-80405: Avastin + FOLFOX/FOLFIRI* Daha önce tedavi edilmemiş KRAS-WT mcrc (n=1.137) *FOLFOX ya da FOLFIRI kullanımı hekimin kararına bırakılmıştır R Setuksimab+ FOLFOX/FOLFIRI* Cetuximab + Avastin + FOLFOX/FOLFIRI* Çalışma sırasında protokolde düzeltme yapılarak biyolojik ajanların kombine kullanıldığı üçüncü kol hasta alımına kapatılmıştır. Primer Sonlanım Noktası: OS üstünlüğü (KRAS-WT [exon 2]) Sekonder Sonlanım Noktaları: ORR, PFS, TTF, DoR, güvenlik ve QoL Lenz, ve ark. ESMO Abstract 501O; Monday 29 September. Oral presentation: 12:45 PM 1:45 PM Room: Madrid

43 CALGB 80405: RAS alt gruplarda etkinlik Alt Grup Kemoterapi + Altuzan N Kemoterapi+ CET N Yanıt Oranı %* Altuzan vs CET p-değer, PFS Hazard ratio %95 CI p-değeri OS Hazard ratio %95 CI p-değeri KRAS kodon 12/13 wild tip vs p= vs p= vs p=0.34 RAS değerlendirilebilir vs p< vs p= vs p=0.40 *733 KRAS kodon 12/13 WT ve 406 RAS değerlendirilebilen hasta yanıt için değerlendirilebildi. Median, aylar; KRAS kodon 12/13 wild-type tümörü olup diğer RAS mutasyonları açısından değerlendirilebilen hastalar Lenz, ve ark. ESMO Abstract 501O

44 CALGB 80405: RAS alt gruplarda etkinlik Alt Grup Kemoterapi + Altuzan N Kemoterapi + CET N Yanıt Oranı %* Altuzan vs Cet p-değeri PFS Hazard ratio %95 CI p-değeri OS Hazard ratio %95 CI p-değeri RAS değerlendirilebilir vs p< vs p= vs p=0.49 RAS WT vs p< vs p= vs p=0.40 *406 RAS değerlendirilebilen ve 319 RAS WT hasta yanıt için değerlendirildi. KRAS kodon 12/13 wild-type tümörü olup diğer RAS mutasyonları açısından değerlendirilebilen hastalar Median, aylar Lenz, ve ark. ESMO Abstract 501O

45 Olay Görülmeyen Hastalar (%) CALGB 80405: OS RAS-WT Hastalar RAS WT Kol Kemoterapi + Altuzan Kemoterapi + Setuksimab N (Olaylar) 256 (178) 270 (177) Medyan (95% CI) 31.2 ( ) 32.0 ( ) HR (95% CI) p-değeri 0.9 ( ) p= Risk altındaki hasta sayısı Çalışma Başından İtibaren Geçen Süre (Ay) Lenz, ve ark. ESMO Abstract 501O

46 Olay Görülmeyen Hastalar (%) CALGB 80405: PFS RAS-WT Hastalar Arm Kemo + N (Olaylar) 256 Median (%95 CI) 11.3 HR (%95 CI) p 60 Altuzan Kemo + (221) 270 ( ) ( ) 0.31 Cetux (241) ( ) Risk altındaki hasta sayısı Çalışma Başından İtibaren Geçen Süre (Ay) Lenz, ve ark. ESMO Abstract 501O

47 CALGB 80405: Güvenlilik Toksisite Toplam Derece 3 Hematolojik Hematolojik Olmayan Cetuksimab + FOLFOX/FOLFIRI n = 578 (%) 295 (54) 150 (27.4) 259 (47.3) Bevasizumab + FOLFOX/FOLFIRI n = 559 (%) 278 (52) 142 (26.6) 234 (43.8) Toplam Derece 4 75 (13.7) 66 (12.4) Toplam Derece 5 3 (0.5) 7 (1.3) Nöropati Derece 3 68 (12) 71 (14) Döküntü 3. Derece 40 (7) 0 İshal Derece 3 59 (11) 45 (8) Hipertansiyon Derece 3 3 (1) 35 (7) GI olaylar Derece 3 2 (0.5) 10 (2) Venook

48 mkrk de 1. basamak tedavi? Clin Colorectal Cancer Jan 9. pii: S (15) doi: /j.clcc [Epub ahead of print]

49 mkrk de 1. basamak tedavi? Clin Colorectal Cancer Jan 9. pii: S (15) doi: /j.clcc [Epub ahead of print]

50 Anti-EGFR Sonrası Anti-VEGF Ajanlara Duyarlılık Artışı Çalışmalarda; Artmış VEGF expresyonunun, anti-egfr direnci ile ilişkili olduğu Anti-EGFR kullanım sonrası tedaviye direnç gelişimi ile VEGF düzey artışı ve dolayısıyla Anti-VEGF kullanımına duyarlılık artışı olduğu gösterilmiş.

51 1. Basamak tedavi seçenekleri 1. basamak mkrk RAS mut (%50) RAS wt (%50) 1.KT+Anti-VEGF 1.KT+Anti-EGFR 2.KT+/-Anti-VEGF 2.KT+Anti-VEGF 3.Regorafenib/Diğer 3.Regorafenib/Diğer

52 CALGB FIRE III

53 mkrk 1. BASAMAK KANITLAR CALGB - PEAK- FIRE III

54 Dikkatiniz için Teşekkür Ederim...

55 RAS/BRAF analizleri: Yanıtlar RAS WT (n=68) Panitumumab + FOLFIRI (n=143) RAS MT (n=73) RAS WT/BRAF WT (n=59) RAS veya BRAF MT (n=82) En iyi yanıt, n (%) Tam yanıt 2 (3) 1 (1) 2 (3) 1 (1) Kısmi yanıt 38 (56) 29 (40) 38 (64) 29 (35) Stabil hastalık 22 (32) 37 (51) 16 (27) 43 (52) Hastalık progresyonu 5 (7) 3 (4) 2 (3) 6 (7) Değerlendirilemeyen 1 (2) 3 (4) 1 (2) 3 (4) Objektif yanıt, n (%) [%95 GA] Hastalık kontrolü, n (%) [%95 GA] 40 (59) [46,2, 70,6] 62 (91) [81,8, 96,7] 30 (41) [29,7, 53,2] 67 (92) [83,0, 96,9] 40 (68) [54,4, 79,4] 56 (95) [85,8, 98,9] 30 (37) [26,2, 48,0] 73 (89) [26,2, 48,0] Karthaus M ve ark. Ann Oncol 2014;25(Ek 4);iv188 (poster 549P). GA, güven aralıkları