T.C. MİLLÎ EĞİTİM BAKANLIĞI MEGEP (MESLEKİ EĞİTİM VE ÖĞRETİM SİSTEMİNİN GÜÇLENDİRİLMESİ PROJESİ) KİMYA TEKNOLOJİSİ TABLET ÜRETİMİ

Transkript

1 T.C. MİLLÎ EĞİTİM BAKANLIĞI MEGEP (MESLEKİ EĞİTİM VE ÖĞRETİM SİSTEMİNİN GÜÇLENDİRİLMESİ PROJESİ) KİMYA TEKNOLOJİSİ TABLET ÜRETİMİ ANKARA, 2008

2 Millî Eğitim Bakanlığı tarafından geliştirilen modüller; Talim ve Terbiye Kurulu Başkanlığının tarih ve 269 sayılı Kararı ile onaylanan, Mesleki ve Teknik Eğitim Okul ve Kurumlarında kademeli olarak yaygınlaştırılan 42 alan ve 192 dala ait çerçeve öğretim programlarında amaçlanan mesleki yeterlikleri kazandırmaya yönelik geliştirilmiş öğretim materyalleridir (Ders Notlarıdır). Modüller, bireylere mesleki yeterlik kazandırmak ve bireysel öğrenmeye rehberlik etmek amacıyla öğrenme materyali olarak hazırlanmış, denenmek ve geliştirilmek üzere Mesleki ve Teknik Eğitim Okul ve Kurumlarında uygulanmaya başlanmıştır. Modüller teknolojik gelişmelere paralel olarak, amaçlanan yeterliği kazandırmak koşulu ile eğitim öğretim sırasında geliştirilebilir ve yapılması önerilen değişiklikler Bakanlıkta ilgili birime bildirilir. Örgün ve yaygın eğitim kurumları, işletmeler ve kendi kendine mesleki yeterlik kazanmak isteyen bireyler modüllere internet üzerinden ulaşılabilirler. Basılmış modüller, eğitim kurumlarında öğrencilere ücretsiz olarak dağıtılır. Modüller hiçbir şekilde ticari amaçla kullanılamaz ve ücret karşılığında satılamaz.

3 İÇİNDEKİLER GİRİŞ...1 ÖĞRENME FAALİYETİ TABLET BİLEŞİMİ Tozlar Tanımı Yoğunluk (Dansite) Akma Özellikleri Özellikleri Özelliklerin Saptanması İçin Yöntemler Granüller Tanımı Granül Oluşturmanın Amacı Granülasyonda Kullanılan İşlemler...13 UYGULAMA FAALİYETİ...14 ÖLÇME VE DEĞERLENDİRME...1 ÖĞRENME FAALİYETİ YAŞ GRANÜLASYON Tanımı ve Önemi Yaş Granülasyon Yöntemleri Akışkan Yatak Yöntemi Püskürterek Kurutma Yöntemi Ekstrüsyon Pelletleme...33 UYGULAMA FAALİYETİ...34 ÖLÇME VE DEĞERLENDİRME...1 ÖĞRENME FAALİYETİ KURU GRANÜLASYON Tanımı ve Önemi Kuru Granülasyon Yöntemleri Ön Kompresyon Yöntemi Silindirler Arası Sıkıştırma Yöntemi...42 UYGULAMA FAALİYETİ...43 ÖLÇME VE DEĞERLENDİRME...1 ÖĞRENME FAALİYETİ TABLET VE KAPLI TABLET Tanımı Tablet Üretmek Tablet Üretiminde Kullanılan Yardımcı Maddeler Tablet Üretim Yöntemleri Tabletleme Makineleri Tablet Çeşitleri Basit Tablet Kaplı Tablet Efervesan Tablet Bukkal ve Dil altı Tableti...58 i

4 Çiğneme Tableti Çoklu Basılmış Tablet Vajinal Tablet Şeker Kaplı Tablet Tablet Kontrolleri İçerik Düzgünlüğü Testi Ağırlık Sapması Testi Dağılma Testi Çözünme Hızı Testi Tablet Kırılma Kuvveti Testi Tablet Ufalama Testi Tablet Çap ve Kalınlık Testi Kaplama Tipleri Sakaroz ile Kaplama Film Kaplama Basınç ile Kaplama Kaplama Teknikleri ve Kullanılan Aletler Kazanda Kaplama Akışkan Yataklı Sistemlerde Kaplama...65 UYGULAMA FAALİYETİ...67 ÖLÇME VE DEĞERLENDİRME...1 MODÜL DEĞERLENDİRME...1 CEVAP ANAHTARLARI...1 KAYNAKÇA...1 ii

5 AÇIKLAMALAR AÇIKLAMALAR KOD ALAN DAL MODÜLÜN ADI MODÜLÜN TANIMI Kimya Teknolojisi Kimya Proses Tablet Üretimi İlaç üretiminde tablet üretimi modülü iyi üretim uygulamaları (GMP) standartlarına uygun olarak tablet üreterek gerekli kontrolleri yapabilme becerisinin kazandırıldığı öğrenme materyalidir. SÜRE 40/32 ÖN KOŞUL İyi üretim uygulamaları (GMP) ve ilaç üretiminde sterilizasyon (yarı katı ve katı ilaçlar) modüllerini başarmış olmak YETERLİK Bu modül ile gerekli ortam sağlandığında katı ilaç karışımları hazırlamak ve tablet basmak Genel Amaç: Bu modül ile gerekli ortam sağlandığında, standartlara uygun olarak tablet üretecek ve gerekli kontrolleri yapabileceksiniz. MODÜLÜN AMACI Amaçlar: Gerekli ortam sağlandığında, kuralına uygun olarak; 1. İyi Üretim Uygulamaları (GMP) Standartlarına uygun olarak tablet bileşimi hazırlayabileceksiniz. 2. İyi Üretim Uygulamaları (GMP) Standartlarına uygun olarak yaş granülasyon yapabileceksiniz 3. İyi Üretim Uygulamaları (GMP) Standartlarına uygun olarak kuru granülasyon yapabileceksiniz. 4. İyi Üretim Uygulamaları (GMP) Standartlarına uygun olarak tablet ve kaplı tablet yapabileceksiniz. iii

6 Ortam Sınıf, atölye, laboratuvar, steril laboratuvar ( temiz oda), işletme, kütüphane, ev, bilgi teknolojileri ortamı ( İnternet ) vb, kendi kendinize veya grupla çalışabileceğiniz tüm ortamlar. EĞİTİM ÖĞRETİM ORTAMLARI VE DONANIMLARI ÖLÇME VE DEĞERLENDİRME Donanım Elek seti, çalkalayıcı, dansite tayin cihazı, kronometre, plastik mezür, hassas terazi, porselen kapsül, huni, spor, kristalizuar, tapping cihazı, kübik karıştırıcı, etüv, tablet basma makinesi, fenasetin, v tipi karıştırıcı, sodyum bikarbonat, sitrik asit, sodyum dihidrojen fosfat, kafein, laktoz, aerosil, granül örneği, parasetamol, manmitol, mikro kristal selüloz, talk, guar zamkı, nane aroması, magnezyum stearat, PEG yağ asidi, boyar pigment, karıştırma kazanı, sakaroz, jelatin, arap zamkı, titanyum dioksit, draje kazanı, koloidal silika, damıtık su Her faaliyet sonrasında o faaliyetle ilgili değerlendirme soruları ile kendi kendinizi değerlendireceksiniz. Modül sonunda uygulanacak ölçme araçları ile modül uygulamalarında kazandığınız bilgi ve beceriler ölçülerek değerlendirilecektir iv

7 GİRİŞ GİRİŞ Sevgili Öğrenci, İlaç sektörü, her geçen gün büyümekte olan bir sektör olup bu sektörde çok sayıda kalifiye elemana ihtiyaç duyulmaktadır. Tablet üretiminde kullanılan toz ham maddenin özelliklerini ve standartlarını, bunların kullanım alanlarını, yaş ve kuru granülasyon yöntemlerini, tablet basma ve tabletlerin kaplanmasında dikkat edilmesi gereken hususları ve tabletlerde yapılan kontrolleri öğreneceksiniz. Bu modülü oluşturan tablet üretimi ve uygulamalarını öğrenmek için gerekli dikkati ve özveriyi göstereceğinize inanıyoruz. Başarılar 1

8 ÖĞRENME FAALİYETİ -1 AMAÇ ÖĞRENME FAALİYETİ-1 Gerekli ortam sağlandığında, kuralına uygun olarak tablet bileşimi hazırlayabileceksiniz. ARAŞTIRMA Elimizde elma, ceviz, fındık ve leblebiler var. Bu maddelerden homojen bir karışım nasıl elde edilir? Arkadaşlarınızla tartışınız. Tozlar ilaç sanayinde nerelerde kullanılır? Araştırınız. 1. TABLET BİLEŞİMİ Tablet ve tablet bileşimine geçmeden önce ilaç terimini açıklamamız gereklidir. İlaç denilince, canlılarda hastalıkların tanısı, önlenmesi ve tedavisi amacıyla kullanılan, vücut işlevlerini koruyan, değiştiren ya da düzelten kimyasal madde anlaşılır. İlaç, doğal kaynaklardan veya sentez yoluyla elde edilir. İlaçlar vücuda çeşitli yollarla verilebilir. Sindirim kanalı ya da solunum yoluyla verilen ilaçlar olduğu gibi, damardan deri altına ve kas içine şırınga edilen ilaçlar da vardır. İlaçlar vücuda nasıl verilirse verilsin, etkilerini hücre düzeyindeki alıcılara bağlanarak gösterirler. Bu etkileşim sonucunda hücrede ortaya çıkan biyokimyasal ve fiziksel değişiklikler, ilacın etkisini göstermesini sağlar. Resim 1.1: Çeşitli boyutlarda üretilmiş tabletler İlaçların, kullanımını kolaylaştırmak ve doz ayarlamasını yapabilmek gibi nedenlerle çeşitli biçimlerde kullanıma sunulurlar. Bu biçimlerden biri olan tablet, günümüzde en yaygın kullanıma sahiptir. 2

9 Tabletler, etken madde ve çeşitli yardımcı maddelerden meydana gelen homojen toz karışımlarına özel bir makine yardımı ile basınç uygulanmasıyla elde edilir. Tabletler, silindir, disk ya da mercimek şeklinde hazırlanan katı hazır ilaçlardır. Mide ya da bağırsak kanalında su alıp şişerler ve dağılırlar. Köpüren (efervesan) tablet ve çiğneme tableti gibi şekilleri de vardır. Tablet bileşiminde kullanılan etken madde dışında dört temel madde vardır. Bunlar: Dolgu maddeleri: Tableti belli bir ağırlığa getirmek için kullanılırlar. Dolgu maddesi olarak en çok nişasta ve sakaroz kullanılır. Tabletlerin yaklaşık 2/3 ü dolgu maddeleridir. Dağıtıcı maddeler: Tabletin mide ortamında parçalanıp dağılmasını sağlayan maddelerdir. Dağıtıcı madde olarak çoğunlukla aljinatlar kullanılır. Bağlayıcı maddeler: Toz partiküllerinin birbirine bağlanarak onların granül oluşturmasını sağlarlar. Bağlayıcı madde olarak jelatin, nişasta müsilası, glikoz ve arap zamkı kullanılmaktadır. Kaydırıcı maddeler: Tablet basımı sırasında tabletlerin mühreye yapışmasını gidermek için kullanılırlar. Çoğunlukla kullanılan kaydırıcılardan biri de magnezyum stearattır Tozlar Resim 1.2: Toz ve tabletler Katı ilaç şekillerinin başlangıç maddesi tozlardır. Tablet olarak basılan tozlar aynı zamanda paket, kaşe, pilül ve kapsüllere doldurularak da kullanılır. Tozlar ilaç sanayinde etken, dolgu, kaydırıcı ve kayganlaştırıcı madde olarak kullanılmaktadır. Kullanım sırasında tozlar birbirleri ile gereken oranda karıştırılır. Bu karıştırmalar sonrasında tozların homojenliğinin sağlanması beklenir. Fakat, karıştırılan farklı partikül büyüklüğüne sahip tozlarda homojenliğin sağlanabilmesi imkânsızdır. Bunun için tozlar çeşitli fiziksel işlemlere tabi tutulur. Bu fiziksel işlemlerden birisi karıştırma, diğeri ise öğütmedir. 3

10 Toz ya da toz karışımlarına uygulanacak işlemler, tozlardan beklenen özelliklere göre değişir. Toz ve toz karışımlarına karıştırma, öğütme ya da her iki yöntem sırasıyla uygulanabilir. Tablet üretiminde kullanılacak olan toz karışımlarını homojen şekilde karıştırmak çok önemlidir. Etken madde toz karışımının içinde öyle bir dağılmalıdır ki basılan her bir tabletin içinde eşit miktarda olmalıdır. Etken ve diğer yardımcı tozların gelişigüzel karışımlarının homojen olması beklenemez. Toz karışımların bu özelliklerinden ileri gelebilecek sakıncaları ortadan kaldırmak ve homojen karışımlar elde etmek için, toz karışımlarının öğütülmesi ve karıştırılması gereklidir. Bu amaçla çeşitli karıştırıcı ve öğütücüler kullanılmaktadır. Her hangi bir tablet üretiminde, karıştırılacak etken maddeler, toz maddeler ve solüsyonlar, üretilecek o tablet için valide (tekrarlanabilir özellikte olmak) edilmiş olmalıdır. Aksi takdirde tabletlerin içeriğindeki etken madde miktarı kontrol edilemez. İlaç üretiminde toz karışımların homojenliği ve basılabilme kıvamı çok önemlidir. Aşağıdaki resimde gelişigüzel karıştırılmış tozların 500 kez büyütülmüş gevşek pelet hâli (1), 5 dakika karıştırma (2), 10 dakika karıştırma (3), 15 dakika karıştırma (4) sonrasındaki görüntüleri yer almaktadır. Resim 1.3: Tozların karıştırma öncesi ve sonrası 500 kez büyütülmüş görüntüleri. Tozların karıştırılmasında bazı olumsuzluklarla karşılaşılır, bu nedenleri şu şekilde sıralayabiliriz: Tozların partikül büyüklüklerinin farklı olması, Partikül şekillerinin farklı olması, Partiküllerin topaklanması, Ortamdaki karıştırılacak maddelerin bağıl oranlarının farklı olmasıdır. 4

11 Tozların yukarıda saydığımız olumsuzluklarının önüne geçmek ve homojenliği istenilen seviyede tutmak ilaç sanayinde çok önemlidir. Bunun için toz ve toz karışımları fiziksel işlemlere tabi tutulurlar. Karıştırma yeterliliği, karışımın değişik bölgelerinden alınan örneklerdeki her bir bileşenin miktarı tayin edilerek yapılır. İyi bir karışımda bağıl sapma % 6 dan küçük olmalıdır. Endüstride kullanılan karıştırıcılardan bazıları şunlardır: Tozları alt üst ederek karıştıran karıştırıcılar: Bu karıştırıcılar genellikle tablet basılmadan önce granül kütlesi ile kaydırıcı toz kütlesinin karışımını sağlamak için kullanılır. Bunlar, V, silindir ya da çift konik şeklindeki karıştırıcı kaplardır. V tipi karıştırıcının her bir turunda, toz karışım ikiye bölünür ve birleşir. Çift konik (Tumbling) karıştırıcıda ise toz karışımı eğimli yüzeyden kayma prensibine göre karışır. Bu tip karıştırıcılarda dönme hızı çok önemlidir. Karıştırıcı çok yavaş döndüğü zaman yeterli karışma sağlanamaz ve karıştırıcının belli bölgelerinde tozlar ayrı ayrı birikebilir. Tersine, eğer karıştırıcı çok hızlı dönerse santrifüj kuvvetine bağlı olarak tozlar karıştırıcının cidarlarına yapışarak karıştırmanın etkinliğini azaltır. Optimum dönme hızı karıştırıcının tipine, büyüklüğüne ve karıştırılacak materyalin cinsine bağlı olarak değişir. İyi bir karışma için dikkat edilecek diğer bir husus karıştırıcı içindeki toz miktarıdır. Karıştırıcıdaki toz miktarı arttıkça karıştırma süresi de uzayacaktır. Resim 1.4: Alt üst ederek karıştıran Resim 1.5: V tipi karıştırıcı Hava akımı ile karıştıran karıştırıcılar: Bunlar dikey pozisyonda olduklarından fazla yer tutmazlar. Bu karıştırıcılara alttan basınçlı hava verilerek tozların karışması sağlanır. 5

12 Şekil 1.1: Hava akımıyla karıştıran karıştırıcıların çalışma prensibini gösteren şekil Sigma tipi karıştırıcılar: Bu karıştırma aleti, sıvılarla tozların, tozlar ile tozların ve merhemlerin karıştırılmasında kullanılmaktadır. Bu aletteki karıştırma bıçağı aynı anda öğütme ve homojenleştirme işlemlerini yapmaktadır. Temel prensip yatay bir kabın ortasındaki bir milin etrafında dönen S ya da Z şeklindeki bıçaklardan oluşur. Silindir kendi ekseni etrafında dönerken aynı zamanda bıçaklar da döner. Bu karıştırıcılarda viskoz sıvıların karıştırılması mümkündür. Resim 1.6: Sigma tipi karıştırıcının bıçakları Tozların homojenize edilmesinde kullanılan diğer bir alet ise öğütücüdür. Öğütme, katıların parçacık büyüklüklerinin mekanik olarak küçültülmesi işlemidir. Partikül şekilleri düzgün olmayan ham maddelerin (tozların) öğütme ile şekilleri ve buna bağlı olarak da akış özellikleri düzeltilebilir. Böylece tablet basımı sırasında tıkanmalar önlenebilir. Kuru granülasyon işleminde, toz karışımların uygun partikül büyüklüğünde olması basımda daha iyi bir akış sağlar. Aynı zamanda hem etken maddenin hem de ortamdaki diğer tozların ayrışması da minimuma indirilir. Yaş granülasyon işleminden sonra, yaş kütlenin öğütülmesi, yaş kütlenin daha kolay kurutulmasını sağlar. Partiküller içindeki nem yüzeyden daha kolay buharlaşır. 6

13 İlaç sanayinde görülen öğütücüler üç temel prensibe göre çalışırlar. Bunlar: Sürtünerek aşındıran öğütücüler: İki yüzeyin birbirine sürtünmesi sırasında aradaki partikülleri aşındırarak öğütürler. Örnek: bıçaklı öğütücüler. Sürtünme ile toz eden öğütücüler: Tozlar dönen silindirler arasında sıkıştırılarak ezilmesiyle öğütülürler. Çarpma ve vurma ile toz eden öğütücüler: Öğütücü içindeki çekiç ve çubuklar aracılığıyla yüksek hızlarda tozların çeperlere çarpması sonucu öğütürler Tanımı Resim1.7: Bıçaklı öğütücü ve bıçak ünitesi Tozlar, ilaç sanayinde etken ve yardımcı maddelerle karıştırılarak dahilen veya haricen kullanılan homojen karışımlar olarak tanımlanmaktadır. Tozların bireysel özellik olarak en önde gelen özellikleri partikül büyüklüğü ve dağılımlarıdır. İlaç sanayinde kullanılan tozların partikül biçimleri küresellikten ne kadar uzaklaşırsa yapılan analizlerin tekrarlanabilirliği de o oranda azalmaktadır. Ham madde olarak fabrikaya gelen tozlarda öncelikle gözle kontrol yapılır. Daha sonra dansite tayini, akma hızı tayini, statik ve dinamik yığın açısı tayini, kurutma kaybı ve nem tayinleri yapılmaktadır Yoğunluk (Dansite) İlaçların üretiminde dozlama, hacim ölçümü dikkate alınarak yapılır. Katı ilaç şekillerinin başlangıç maddesi olan toz ve toz karışımlarının hacim ve ağırlığı arasındaki ilişki belirlenmelidir. Tozların ağırlık / hacim ilişkisi ne kadar değişmez ve kararlı olursa tablet üretimi eşit ya da izin verilen sınırlar içerisinde kalabilir. Toz kümesine silkme hareketi yapıldığı zaman, partiküller arası boşluklar azalır ve hacmi küçülür. Toz kümesinin hacmi silkme sayısı ve partiküller arasındaki boşluk miktarıyla orantılı olarak azalmaktadır. Toz maddeye uygulanan silkme sonrasındaki ağırlık / hacim oranına, sıkıştırılmış yoğunluk (dansite) denir. Tozun olduğu gibi doldurulması sonrasında ölçülen yoğunluğa da olduğu gibi yoğunluk denir. 7

14 Sıkıştırılmış yoğunluk = Tozun ağırlığı (g) / Tozun sıkıştırılmış hacmi (ml) Olduğu gibi yoğunluk = Tozun ağırlığı (g)/tozun sıkıştırılmadan önceki hacmi (ml) Şekil 1.2: Dansite tayin cihazı çalışma prensibi Resim 1.8: Sıkıştırılmış dansite tayin cihazı Akma Özellikleri Tozların, ilaçlar üretilirken her aşamada akışkanlık, akma hızı ve yığın açısı özellikleri saptanmalıdır. Toz kütlesinin akışkanlığı, huni yöntemi denen basit bir deneyle yapılabilir. Belli ağırlıkta toz alınır, bir huniden akıtılır ve tozun akış hızı saptanır. Bu deneme için tozların ve granüllerin akış hızı tayin cihazı da kullanılmaktadır. Otomatik olarak yapılan akış hızı tayini her bir örnek için en az 10 kez tekrarlanmalı ve bunların ortalaması tozun akış hızı olarak alınmalıdır. Kesintisiz olarak akan toz iyi akma özelliğine sahiptir. Resim 1.9. Toz ve granül akış hızı tayin cihazı Yığın açısı tayini: Tozların akış hızını dinamik ve statik yığın açıları etkilemektedir. Yığın açısının belirlenmesinde, düz bir zemin üzerine oturtulmuş toz yığınının yan yüzeyi ile 8

15 oturtulduğu zemin arasındaki açı, yığın açısı olarak tanımlanır. Bu açının değeri tozun akma özelliği hakkında fikir verir. Yığın açısı dinamik, statik ve döner şişe şeklinde test edilir. Genelde aynı cinsten partiküllerden oluşan bir tozun, statik yığın açısı, dinamik yığın açısından daha büyük çıkmaktadır. Tablet basımında mühre boşluğunun doldurulması, dinamik bir biçimde gerçekleştirilmektedir. Bu nedenle granüllerde yığın açısı tayininde özellikle dinamik yığın açısının ölçülmesi gereklidir. Yığın açısı 60 o ye eşit ya da büyük ise toz akış göstermez. Yığın açısı 40o ye eşit ya da büyük ise toz zor akar. Yığın açısı 30 o den küçük ise toz serbestçe akar Özellikleri Şekil 1.3: a- Dinamik yığın açısı b- Statik yığın açısı c- Döner şişe yöntemi Tozların ilaç sanayindeki önemi, onların bireysel özelliklerinin bilinmesini gerektirmektedir. Bu özelliklerin belirlenmesi için bugün çok çeşitli yöntemler kullanılmaktadır. Bunlardan bazıları şunlardır: Elek analizi Mikroskop analizi Çökelme (sedimantasyon) analizi Gaz geçirgenliği yöntemi Coulter sayıcısı Dar açılı lazer kırınım testi İlaç sanayinde, tozların partikül büyüklüğü ve dağılımlarının belirlenmesinde kullanılan yukarıdaki yöntem ve analizlerde yalnızca dar açılı lazer kırınım testinin tekrarlanabilirliği mümkündür. Bilgisayar bağlantılı bu testte, partikül üzerine düşürülen lazer ışığının yansımasından yararlanılarak tozların özellikleri büyük bir doğrulukla tespit edilmektedir Özelliklerin Saptanması İçin Yöntemler Tozların özelliklerinin saptanmasında kullanılan örneklerin nasıl ve ne kadar alınması gerektiği çok önemlidir. Tayini yapılacak toz örneğin küme örneğini tam olarak temsil etmesi gerekir. Eğer küme örneği 10n kg ise laboratuar için alınması gereken büyük örnek - kg mertebesinde, büyük örnekten alınan laboratuvar örneği g mertebesinde olmalıdır. Örnek alma işlemi, tozların kümelenmesini en aza indirecek şekilde tasarlanmalıdır. 9

16 Elek Analizi Elek analizi toz örneklerin partikül büyüklüklerinin belirlenmesinde, granüllerin sınıflandırılmasında, öğütücülerin yeterliliğinin saptanmasında kullanılan, kolay hızlı ve güvenilir bir yöntemdir. Elekler 1 inch deki (yaklaşık 2,5 cm) delik açıklık sayısına göre adlandırılırlar. Bu delik açıklık sayısına mesh denir. Tellerin kalınlıklarından dolayı gerçek delik açıklıkları mesh sayılarında belirtilenden daha küçüktür. Resim Elek, elenecek toz ve elek seti Elek analizi, öğütülen tozların partikül dağılımını bulmak için kullanılan bir yöntemdir. Çeşitli büyüklüklerde ve yoğunluklarda tanecikler içeren karışım, her biri sabit yoğunlukta ve yaklaşık olarak sabit büyüklükte tanecikler içeren kesimlere ayrılır. Karışımları yalnızca boyutlarına göre ayırmak için en kolay ve en yaygın yöntem, eleme yöntemidir. Yöntem, aynı yoğunluk ve şekilde, yaklaşık olarak 7,6 cm (76000 mikron) cm (38 mikron) arasındaki büyüklüklerdeki taneciklere uygulanabilir. Deney elekleri, delik ve boyutları dikkatlice standartlaştırılmış, dokunmuş tel kafeslerden yapılır. Elek analizinde amaç örnek içerisinde partiküllerin büyüklükleri ve yüzdelerini hesaplamaktır. Uygulamada standart eleklerin bir dizisi, en küçük delikli elek en altta ve en büyük delikli elek en üstte olmak üzere üst üste yerleştirilir. Seçilen eleklerin delik açıklıkları daima bir önceki bir sonrakinin iki katı şeklinde olmalıdır. Analiz, örneği en üst eleğe konularak üst kapak kapatılır. Elek seti belirli bir süre mekanik olarak titreştirilerek eleme gerçekleştirilir. Elek analizinde istenen sonucu elde etmeyi etkileyen faktörler: Eleme zamanı Elek yükü Partikül şekli Partikülün fiziksel özellikleri Partikülün çalkalanma yöntemi gibi faktörlerdir. 10

17 Bu faktörler dikkate alınarak yapılan her eleme sonrasında eleklerde kalan partiküller alınır, tartılır ve her bir elekte ayrı ayrı kalan kütleler, toplam örneğin kütlesine bölünerek toz partiküllerin % çapları hesaplanır. Hesaplamada Tablo 1.1: Elek analizi yüzde sonuç tablosu kullanılabilir. Elek Nu Elek Çapı µm µm µm µm µm µm µm µm µm µm µm µm µm µm Alt kapta toplanan Elek üstü toplamı Toplam Elek üstünde kalan (gram) Elekten geçen gram % Mikroskop Analizi Tablo 1.1: Elek analizi yüzde sonuç tablosu Partiküllerin tek tek gözlenip ölçüldüğü yöntemdir. Optik ve elektron mikroskopları kullanılabilir. Bu yöntemde, µm arasındaki partiküller sayılır. Partikül çapı, mikroskop okülerine yerleştirilen kalibre edilmiş gratikül ile ölçülür. Resim1.11: Mikroskop 11

18 Sedimantasyon Sıvı içinde çöken partiküller yer çekimi kuvveti, kaldırma kuvveti ve sürükleme kuvvetinin etkisindedir. Bu yöntemde, tek bir kürenin yer çekimi etkisi altındaki çökme hızı ölçülür. Kullanılan süspansiyonların derişimi % 0,5 i geçmemelidir. Bu yöntemde kullanılan sıvının toz partiküllerini çözmemesi gerekir. Yer çekimi ile çökmede kullanılan aygıt Andreasen pipetidir. Toz, kendisini çözmeyen sıvının içerisinde homojen olarak dağıtılır ve belli zaman aralıklarında aynı derinlikten örnek alınarak derişim ölçülür. Bu yöntemle çökme hızı tespit edilir. Çökme hızı küçük olan tozlar ilaç üretiminde önemlidir. Resim 1.12: Andreasen pipeti Geçirgenlik yöntemi: Toz yatağının gaz akımı geçişine karşı gösterdiği direnç tozların yüzey ölçümlerinde kullanılır. Coulter sayıcısı: Elektrolit çözeltisinde iletkenlik değişikliği partikülün hacminin hesaplanmasında kullanılır. Bir elektrolit çözeltisi içinde analizi yapılacak partikül veya damlaların seyreltik dispersiyonu hazırlanır. İki elektrot arasındaki açıklıktan geçen partiküller elektrik akımında değişikliğe neden olur. Voltaj değişikliğinin büyüklüğü partikül büyüklüğü ile orantılıdır. Lazer ışık saçılımı yöntemi: Sabit dalga boyunda kuvvetli lazer ışınları ile yapılır. Işınının saçılım açısı partikül boyutu ile ters orantılıdır Granüller Tablet basımı için ön hazırlık aşamasında yapılan granüller; toz partiküllerin çeşitli bağlayıcı solüsyonlar ile birbirlerine yapışarak büyümesi ile oluşurlar Tanımı Granül oluşturulması her zaman tablet basma amacıyla değil, aynı zamanda kapsül doldurmada veya final ürün olarak da kullanılır. 12

19 Granül Oluşturmanın Amacı Toz karışımını granül hâle getirmenin çeşitli amaçları vardır. Bunlardan bazıları: Toz karışımını serbest akabilir hâle getirmek, Homojen bir karışım oluşturmak, Toz kütlesinin basılabilme özelliğini arttırmak, Etken maddenin salım hızını kontrol edebilmek, Kütlenin homojen dağılmasını ve birim doz doğruluğunu sağlamak, Tozlanmanın önüne geçmek, Tozlara istenmeyen yabancı ve kirletici maddelerin bulaşmasını önlemektir Granülasyonda Kullanılan İşlemler İlaç üretim teknolojisinde kullanılan granülasyonda üç yöntem kullanılmaktadır. Yaş Granülasyon: Yaş granülasyon yönteminde, yüksek hızlı akışkan yatak granülasyon, püskürterek kurutma ve ekstrüsyon pelletleme yöntemleri kullanılmaktadır. Yaş granülasyonda, etken madde ve bağlayıcı madde (solüsyon) belirli sürede karıştırılır, yaş olarak elenir ve akışkan yataklı kurutucuda kurutulur. Kurutulan bu karışım diğer dolgu maddeleri ile birlikte belirli bir homojenliğe gelinceye kadar karıştırılır. Karışımın son 3-5 dakikasında kaydırıcı eklenir. Elde edilen final karışımdan örnekler alınır ve laboratuvara gönderilir. Laboratuvar sonucuna göre tablet basımına geçilebilir. Kuru Granülasyon: Kuru granülasyon yönteminde, ön kompresyon ve silindirler arası sıkıştırma yöntemleri kullanılmaktadır. Kuru granülasyonda genellikle formüldeki kaydırıcının 1/3 ü diğer toz karışımlarına karıştırılır. Bunun nedeni tozların silindirlere yapışmasını engeller. Kaydırıcının geri kalanı kuru granülasyondan sonra karışıma eklenir ve 3-5 dakika karıştırılır. Karışım sonrasında oluşan final karışımdan örnekler alınır ve çeşitli testler için laboratuvara gönderilir. Laboratuvar sonucuna göre tablet basımına geçilebilir. Doğrudan Basım: Doğrudan basım yönteminde, etken ve yardımcı maddeler karıştırıcıda karıştırılır ve tablet basımına gönderilir. En basit ve hızlı yöntemdir. Bundan sonraki konularımızda yaş ve kuru granülasyon yöntemleri ayrıntılı şekilde işlenecektir. 13

20 UYGULAMA FAALİYETİ - 1 UYGULAMA FAALİYETİ Aşağıdaki işlemleri tamamladığınızda ham madde kontrollerinde kullanılan elek analizini yapmış olacaksınız. Tablet Bileşimi Hammadde Kontrolü: Kullanılacak araç gereçler: Laboratuvvar, temiz oda, elek seti, çalkalayıcı, hassas terazi, toz örnek. İşlem Basamakları Toz örnek alınız. Resim 1.13: Toz örneği almak Öneriler Kullandığınız araç ve gereçlerin temizliğine dikkat ediniz. Deneyi tamamen kuru örnekler üzerinde yapınız. Örnekleri toz yığınının etek ve tepe kısmından almamaya dikkat ediniz. Yığının orta seviyesinden alınan örnekler en iyi şekilde tozun özelliklerini temsil ettiğini hatırlayınız. Toz örnek tartınız. Alınan örnekleri karıştırarak harmanlayınız. Örnek nemli ise etüvde kurutulduktan sonra deneye tabi tutunuz. Resim 1.14: Hassas terazi Elek setini hazırlayınız. Resim 1.15: Elek seti 14 Elek Nu İnce Seri (inch) mm Elek sıralaması yukarıdaki gibi büyük açıklık (4 nu lu) tan, küçük açıklığa doğru sıralayınız.

21 Elekleri büyük açıklıktan küçük açıklığa doğru sıralayınız.. Elek setini hazırlarken eleklerin birbirleri üzerine tam oturmasını sağlayınız. Resim 1.16: Çeşitli elekler En üste bir kapak ve en altta toplama kabı bulundurunuz. Kapak ve toplama kabını yerleştirdikten sonra elek setini yerine yerleştirmeyi unutmayınız. Elek setinin sıkıştırma cıvataları dikkatle sıkıştırınız. Resim 1.17: Elekler Toz örneği bir seri elekten geçiriniz. Toz örneğin 2 dakika boyunca vibrasyon verilerek eleneceğini unutmayınız. Eleme sonrasında 2 dakika boyunca beklemeyi unutmayınız. Resim 1.18: Elekler Her elek üzerinde kalan toz miktarını gözle inceleyiniz. Eleklerdeki ve toplama kabındaki tozları ayrı ayrı tartınız. Kullandığınız malzemeleri dikkatlice temizleyiniz. 15

22 Elek analizi sonrasında elde edilen toz partikül çapını belirleyiniz. Deney sırasında aldığınız notlardan faydalanınız. Raporu işlem sırasına göre yazınız. Resim 1.19: Elekler Örneğin elek üstü yüzdesini hesaplayınız. Raporlarınızı kuralına uygun ve okunaklı olarak yazmaya özen gösteriniz. Resim 1.20: Elekler ve elek seti Toz örneğin çapını standartlarla karşılaştırınız. Hesapları kontrol ediniz. Malzemeleri temizleyiniz. Dikkatli ve özenli çalışınız. Sonuçları rapor hâline getiriniz. Resim 1.21: Deney raporu yazma Deney sırasında aldığınız notlardan faydalanınız. Raporu işlem sıranıza göre yazınız. Raporlarınızı kuralına uygun ve okunaklı olarak yazmaya özen gösteriniz. Raporlarınızı kuralına uygun ve okunaklı olarak yazmaya özen gösteriniz. Raporu işlem sırasına göre yazınız. 16

23 PERFORMANS DEĞERLENDİRME Uygulama faaliyetinde kazandığınız becerileri aşağıdaki tablo doğrultusunda ölçünüz. Değerlendirme Ölçütleri Evet Hayır 1 Laboratuvar önlüğünüzü giyip çalışma masanızı düzenlediniz mi? 2 Kullanılacak malzemeleri temin ettiniz mi? g örnek tartarak elektrikli elek düzeneğinin üst eleğine koydunuz mu? Eleklerin titreşim frekanslarını 15 dakikada eleyecek şekilde ayarladınız mı? Eleme işlemi bitince elekler üstünde kalan örnek miktarlarını tarttınız mı? 6 Örneğin elek üstü yüzdesini hesapladınız mı? 7 Malzemeleri temizlediniz mi? 8 Sonuçları rapor hâline getirdiniz mi? DEĞERLENDİRME Bu yeterlilik sırasında bilgi konularında veya uygulamada anlamadığınız veya beceri kazanamadığınız konuları tekrar ediniz. Konuları arkadaşlarınızla tartışınız. Kendinizi yeterli görüyorsanız diğer öğrenme faaliyetine geçiniz. Yetersiz olduğunuzu düşünüyorsanız öğretmeninize danışınız. 17

24 UYGULAMA FAALİYETİ - 2 Aşağıdaki işlemleri tamamladığınızda tozların vurma sonucunda sıkışmış dansitesinin analizi yapmış olacaksınız. Vurma Sonucu Tozların Hacimlerinin Küçülmesi Yöntemi: Kullanılacak araç gereçler: Laboratuvar, tapping cihazı, plastik mezür, toz örnek. İşlem Basamakları Öneriler 15 ml lik plastik mezür alınız. Resim 1.22: Mezür Laboratuvar önlüğünüzü giyiniz. Çalışma ortamınızı hazırlayınız. Laboratuvar güvenlik kurallarına uygun çalışınız. Kullandığınız araç ve gereçlerin temizliğine dikkat ediniz. Mezürün darasını alınız. Tartımı dikkatli yapınız. Toz örnekten mezüre 14 ml çizgisine kadar doldurunuz ve kaydediniz. Doldurma sırasında tozun sıkışmamasına dikkat ediniz. Tozun yüzeyinin düz olması için mezürü yere birkaç kere yavaşça vurunuz. Deney sırasında kütle kaybına meydan vermeden çalışınız. Resim 1.23: Mezür 18

25 Darası alınmış mezürde toz örneği tartınız. Tartımda net toz miktarını bulabilmeniz için mezürün darasını önceden belirleyiniz. Resim 1.24: Hassas terazi Mezürü dansite tayin cihazına yerleştiriniz. Cihaza yerleştirmeyi kuralına uygun yapmaya dikkat ediniz. Mezürün tam olarak sıkıştığından emin olmadan cihazı çalıştırmayınız. Resim 1.25: Dansite tayin cihazı Cihazı çalıştırınız. Cihaza yerleştirilen mezüre 5 dakika süreyle silkme uygulayınız. Cihazı çalıştırmadan önce fişinin takılı olduğundan emin olunuz. Vurma sayısına ulaşıncaya kadar cihazın vurma sayısını dikkatli bir şekilde sayınız ve hemen arkasından cihazı kapatınız. Şekil 1.26: Dansite tayin cihazının çalışma şekli 19