ANTİTROMBOTİK İLAÇ KULLANAN HASTALARDA ORAL CERRAHİ PRENSİPLERİ

Transkript

1 T.C Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı ANTİTROMBOTİK İLAÇ KULLANAN HASTALARDA ORAL CERRAHİ PRENSİPLERİ BİTİRME TEZİ Stj. Diş Hekimi Fatma KÖKSEL Danışman Öğretim Üyesi : Prof. Dr. Cenk CAN İZMİR-2013

2 İÇİNDEKİLER: 1.GİRİŞ 2. Hemostaz ve pıhtılaşma mekanizmaları Antitrombotik İlaçlar Antikoagülan İlaçlar Heparin Oral Antikoagülanlar Antitrombositik İlaçlar Aspirin (Asetil salisilik asid) Fosfodiesteraz İnhibitörleri ADP Reseptör İnhibitörleri GP IIB/IIA İnhibitörleri Diğer Antitrombositik Ajanlar Trombolitik (Fibrinolitik İlaçlar) Streptokinaz Anistreplaz Ürokinaz Doku Plazminojen Aktivatörü.. 41

3 Rekombinan Doku Tipi Plazminojen Aktivatörü Reteplaz Oral Cerrahi Hastalarında Antitombotik Tedavi Düzenlenmesi Cerrahi Öncesi Planlama Cerrahi Sırasında Gerekli Önlemler Cerrahi Sonrası Bakım ve Önlemler Tartışma ve Sonuç Kaynaklar Özgeçmiş

4 ÖNSÖZ Tezimin hazırlanması süresince tüm bilgilerini benimle paylaşmaktan kaçınmayan, her türlü konuda desteğini benden esirgemeyen ve tezimde büyük emeği olan değerli danışman hocam Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı öğretim üyesi Prof. Dr. Cenk CAN a sonsuz minnet ve teşekkürlerimi sunarım. Ayrıca maddi ve manevi desteklerinden dolayı canım aileme teşekkür ederim. İZMİR-2013 Stj. Diş Hekimi Fatma KÖKSEL

5 Giriş Trombus koroner sendromlarm patogenezinde, komplikasyonların oluşumunda önemli rol oynamaktadır. Trombus tedavisinde farmakolojik yaklaşımların en önemli hedefi hemostatik sistemdir. Antitrombotik tedavi günümüzde tromboz ile birlikte görülen klinik durumlarda, embolik olaylarda yoğun bir şekilde kullanılmaktadır. Kanın pıhtılaşmasını engelleyen ya da oluşan pıhtıyı eriten ilaçlar antitrombotik ilaçlar olarak adlandırılır. Etki profilleri yönünden, i. pıhtılaşma mekanizmalarını inhibe eden (antikoagülanlar), ii. trombosit adezyon ve/veya agregasyonunu engelleyen (antitrombositikler), iii. trombusu eriten (fibrinolitikler, trombolitikler) ilaçlar olmak üzere üç grupta toplanırlar. Pıhtılaşma; hemostaz sırasında damar dışında, tromboz olayında ise damar içinde oluşur. Yaşamsal, fizyolojik bir olay olan hemostaz, zedelenmiş ya da kesilmiş damardan kanamanın durmasıdır. Tromboz ise hemostaza benzer mekanizmalarla oluşan damar içi pıhtı (trombus) oluşumudur; istenmeyen ve patolojik bir durumdur. Antitrombotik ilaçlar esas olarak tromboz ve onun neden olduğu hastalıkların tedavisinde kullanılırlar. Ancak benzer mekanizmalarla oluşan fizyolojik hemostazı da engelleyerek istenmeyen etkilere yol açabilirler. (1). Kan damarlarının trombotik ve tromboembolik oklüzyonları kalp, akciğerler ve beyinde iskemik olayların ana sebebidir (2). Damarların trombüs ile tıkanması sırasında arterlerin trombositler açısından zengin olduğu gözlemlendiğinden, antitrombosit ve antikoagülan ajanlar üzerinde geniş araştırmalar yapılmış ve arteryel ve venöz trombozdan korunma ve yönetiminde potansiyel terapiler olarak geliştirilmişlerdir. Trombosit aktivasyonu ve agregasyonunun arteriyel trombus üretimiden temel faktör olduğu kabul edilir. Trombositler arteryel trombozda

6 "başlıca oyunculardır" ve bu nedenle miyokard enfarktüsü, serebral iskemi ve periferal arteryel dolaşım bozukluğu gibi kardiyovasküler hastalıkların tedavisi ve korumasında ana hedeflerdir(2). Dişhekimliğinde uygulanan işlemler sıklıkla kanamaya neden olurlar. Başta antikoagülan ilaçlar olmak üzere antitrombotik ilaç kullanımı, buna bağlı kanama yatkınlığı toplumda karşımıza sıklıkla çıkmaktadır. Hangi branş ile ilgili çalışırsa çalışsın dişhekiminin kanama problemleriyle ilgili alması gereken önlemleri bilmesi gereklidir. İyi ve doğru yönlendirilerek alınmış olan anamnez hastanın kanama yatkınlığıyla ilgili ve belki de ilk teşhisin konulmasında önemli ipuçları verir. İyi bir anamnez alınmadan ve klinik muayene yapılmadan gerçekleştirilen dental tedaviler sonrası ve sırasındakanama eğilimi olan hastalarda şok ve ölümle sonuçlanabilecek ciddi kanamalar gelişebilir. Oral cerrahide antitrombotik ilaç kullanan hastalarda uygulanacak cerrahi işlemler öncesi ve sonrasında ilaçların nasıl kullanılması gerektiği çok önemli bir konudur ve bu konuyla ilgili değişik görüşler söz konusudur. Bu nedenle hastalara uygulanılan oral cerrahi işlemler sonrası oluşabilecek olası kanama komplikasyonlarının önlenmesinde antitrombositik ilaçların etkilerinin ve cerrahi sürecinde alınacak önlemlerin diş hekimleri tarafından iyi bilinmesi son derece önem taşımaktadır.

7 2. Hemostaz ve pıhtılaşma mekanizmaları Pıhtılaşma mekanizması Hemostaz, kanın damar içinde akışkan kalmasını sağlayan, damar hasarı bölgesinde endotel harici yüzeylerle karşılaştığında hızla pıhtılaşmasına neden olan, kompleks ve dinamik bir süreçtir. Damar içi trombus oluştuğu zaman akışkanlığın yeniden sağlanması vital organlara yetersiz perfüzyonun düzenlenmesi için fibrinoliz sistemi aktive olur. Normal durumda bir denge kurulur, trombüs ve hemoraji engellenir. Aşırı kanama ya da trombozis hemostatiz mekanizmanın bozulmasıyla meydana gelir. Genellikle ölümle sonuçlanabilen trombozis kalp yetmezliği, aterosk lerotik hastalıklar, kanser, cerrahi girişim ve gebelik komplikasyonu olabilir. Antitrombotik tedavi, arterial tromboz, (MI, stroke), venöz tromboembolik hastalıklar, atrial fibrilasyon komplikasyonlarını önleyebilir ve tedavi edebilir(3). Trombus ile mücadele ederken tedavinin en önemli hedefini hemostatik sisteme yönelik farmakolojik yaklaşımlar, müdahaleler, manipülasyonlar oluşturmaktadır(1). Kullanılan ilaçlar birbirine yakın olaylar olan patolojik trombus oluşumu ve fizyolojik kanamanın durması olaylarını etkilerken, prokoagülan ve antikoagülan reaksiyonlar arasındaki dengeyi değiştirerek anormal kanamalara neden olabilirler. İyi bir antitrombotik ilacın antitrombotik etkinlik/antihemostatik etkinlik oranı yüksek olmalıdır(4,5). Hemoztaz ve tromboz meydana gelişleri birbirine yakından benzeyen, damar duvarı, trombositler, pıhtılaşma mekanizmaları ve fibrinolizin önemli rol oynadığı ilki fizyolojik, ikincisi ise patolojik bir süreçtir. 2

8 Hemostaz (kanamanın durması) damar üzerindeki travma ve cerrahi girişimler sırasında damarın zedelenmesi ve kesilmesi sonucu endotel tabakasının bütünlüğününün bozulması kanın bağ dokusu ile temasa gelmesi ile tetiklenir. Trombositler hasarlanmış kan damarında subendotelyal bölgeye yapışırlar (adezyon), aktive trombositler kümeleşerek (agregasyon) primer hemostatik tıkacı oluştururlar. Daha sonra trombositler plazma koagulasyon sisteminin lokal aktivasyonuna neden olur, ve fibrin pıhtı, sekonder hemostaz, oluşur. Yara iyileşirken de trombosit kümeleri ve fibrin pıhtı erir(1,4,5). Kanın pıhtılaşması: İntrensek ve eksternsek yollardan oluşan ardışık tepkimeler kaskadıdır. Bu iki yola faktör X aktivasyonu aşamasında birleşirler ve protrombinin trombine dönüşümü ve trombinle hızlandırılan bir tepkime olan fibrinojenin fibrine dönüşümü meydana gelir. Pıhtılaşma faktörleri (Prekallikrein, Yüksek Molekül ağırlıklı kininojen, Faktörler XIII, XII, XI, X, IX, VIII, VII, V, IV, III (doku faktörü), II (protrombin), I (fıbrinojen) trombositlerin aktivasyonu ile kendi aralarında etkileşmeleri sonucu pıhtılaşma (koagulasyon) meydana gelir. Trombin pıhtılaşma kasgadında önemli rol oynar ve klinikteki antikoagülanlar için önemli bir hedeftir. Kan endotel hasarlandığı zaman, kollajenle temas ettiğinde ya da vücut dışında negatif yüklü yüzeylerle (cam gibi) karşılaştığı zaman pıhtılaşma meydana gelir. Kanın pıhtılaşması için gereken birçok kofaktör arasında en önemlisi kalsiyum iyonudur. Kandaki Ca +2 iyonları uzaklaştırılır ya da bağlanırsa pıhtılaşma engellenebilir(3). 3

9 Endotel koagülasyon ve antikoagülan durumda etkin rol oynar. Kanda pıhtılaşma faktörleri ve mekanizmalar olduğu gibi onları baskılayan damar endotelinden kaynaklanan antikoagülan maddeler ve plazmada bulunan karaciğer kaynaklı antikoagülan proteinlere bağımlı antikoagülan mekanizmalar da vardır. Bu sayede normal bütünlüğü bozulmamış damarlar içinde trombosit aktivasyonu ve tromboz olmaz(1). Endotelden salınan PGI 2, adenilat siklazı uyararak trombosit içinde camp yi artırır. Böylece trombosit adezyonu ve agregasyonunu inhibe eder. Damar gevşetici etkisi de vardır. EDRF, vazodilator etkisine ilave olarak trombosit agragasyonunu inhibe eder. AT-III, heparin sülfat, Protein C ve Protein S pıhtılaşma üzerine etkili antikoagülan faktörlerdir. Trombositler normal hemostaz ve tromboembolik hastalıklarda önemli rol oynar ve birçok tedavinin hedefidir. Damar endotelinin harabiyeti trombositlerin hasar bölgesine tutunmasına (adezyon) neden olur. Trombosit membranında ADP epinefrin serotonin kollagene karşı reseptörler bulunur. Bu reseptörler ilgili sinyal transdükleme mekanizmaları (G protein Adenilat siklaz, Fosfolipaz A2) trombositlerin aktivasyonu ve granüllerin salıverilmesini kontrol eder. Trombositlerdeki membran fosfolipazları (Fosfolipaz A2) ADP trombin vb maddlelerle uyarıldığında araşidonik asit salgılanır ve siklooksijenaz ile prostoglandinler (PGG2, PGH2 ve tromboksan A2 (TxA2) oluşturur. ADP serotonin gibi granüllerde trombositlerden salınır. Bu maddeler daha fazla trombositin bir araya gelmesine, kümeleşmesine (agregasyon) neden olur. Trombosit agregasyonu TxA2, ADP, fibrin ve serotonin gibi maddelerce kolaylaştırılırken; prostasiklin 4

10 (PGI 2 ) ve artmış hücre içi camp tarafından inhibe edilir. Bir antitrombosit ajan olarak aspirinin etkisi, siklooksijenaz enziminin inhibisyonu yoluyla TxA2 sentezinin bloke edilmesi şeklinde gerçekleşir.(6,7). Subendotelyal bağ dokusundaki kellojen liflere yapışma trombosit membranmdaki Ia ve IIa dan oluşan kollojen reseptörleri ile olur. Yapışkan bir glikoprotein olan von Willebrand faktörü (vwf) membrandaki GPIb proteinine bağlanarak kolajen reseptör yapışmasını pekiştirir. Trombosit aktivasyonu trombosit membrandaki glikoprotein Ilb/IIIa reseptörlerinde konformasyonel değişikliğe neden olur ve trombosit yüzeyinde fibrinojen veya vwf bağlanmasına hazır hale geçerler. Her bir trombositin yüzeyinde adet GP llb/llla fibrinojen bağlanma bölgesi bulunmaktadır. Trombosit glikoprotein llb/llla (GP llb/llla) kompleksi, trombositlerin yüzeyinde en fazla bulunan reseptör tipidir. Aktive edilmiş glikoprotein Ilb/IIIa reseptörlerine fibrinojen veya vwf bağlanarak agregasyona aracılık eder(7). Eş zamanlı olarak koagulasyon kasgadıda aktive olur, trombin fibrini aktive eder ve trombosit tıkacı stabilize eder. Koagülasyon sisteminin eş zamanlı olarak aktive olması ile fibrin moleküllerinden oluşan bir ağ, trombositlerden oluşan pıhtı tıkacının sağlamlaşmasına yardımcı olur. Aktive trombositlerin membranlarındaki GPIIb/IIIa reseptörlerine bağlanan ligandlar aracılığıyla gelişen trombosit agregasyon süreci; GPIIb/IIIa anta- gonistleri olarak bilinen güçlü antitrombosit tedavi için hedef oluşturmaktadır(1). Trombus hemostazdan farklı olarak damar içinde patolojik durumlarda oluşur. Trombosit aktivasyonu unstable angina, AMI, balon anjiyoplastisinden sonra arteriyal trombus oluşumu ve yapay yüzeyler üzerinde (yapay damar greftleri, kalp 5

11 kapakçığı protezi) trombus oluşmasında da önemli rol oynamaktadır. Koroner arterlerde yerleşmiş olan aterom plağının yırtılması sonucu orada oluşan trombus, stabil olmayan angina ya da MI na yol açabilir. Kardiyovasküler sistemde herhangi bir yerde oluşabilen trombozun içeriği oluştuğu yerdeki kan akımının içeriğine bağlı olarak değişir. Bu nedenle venlerde ve arterlerde oluşan trombuslar arasında fark olabileceği için tedavi yaklaşımlarının da farklı olabileceği düşünülmelidir. Venöz tromboz; kan akımının yavaş olduğu ya da hastalığa bağlı yavaşladığı venlerde pıhtılaşma faktörlerinin aktivasyonuyla gelişir. Damar çeperi normaldir ve trombositlerin aktivasyonu düşük orandadır. Bol miktarda eritrosit içerir ve kırmızı trombus olarak da adlandırılır, koparak akciğere taşınır ve emboli yapar(1). Arteryal trombusda arter çeperinin lezyonlarla bozulması, endotel disfonksiyonu ile karakterizedir. Trombositlerin doku ile etkileşimi ve aktivasyonları önemli rol oynar. Trombositden zengin fibrinden fakir olduğu için beyaz trombus olarak da tanımlanır. Arteri yel Trombus bulunduğu yerde kan akımını azaltıp ya da bazen tamamen engelleyebildiği gibi hızlı kan akımının etkisiyle kopup daha ilerde arter dalını tıkaması sonucu kalıcı veya geçici iskemiye neden olur(1). Fibrinoliz, pıhtılasma sonucu oluşan fibrinin kimyasal parçalanmasına bağlı olarak pıhtının erimesidir. Fibrinin eritilmesi plazmin (fıbrinolizin) adli normalde plazminojen seklinde inaktif halde bulunan bir proteolitik enzim tarafindan yapilir. Plazmin yapıca tripsine benzer. Pıhtı oluştuğunda çok miktarda plazminojenden pıhtı içinde tutulur. Ancak aktive oluncaya kadar plazmine dönüşmeyeceği için pıhtıyı eritmez. Endojen plazminojen aktivatörü, (böbrek tubulus hücrelerinde oluşan, böbrek ve üriner kanalda etkinliği olan ürokinaz, ve damar endotel hücreleri 6

12 tarafından üretilip lokal etki yapan doku plazminojen aktivatörü (tissue plazminogen activator, t-pa), pıhtı kanamayı durdurduktan sonra salındıklarında plazmin aktive olur ve pıhtı eritilir. Plazminojen ve plazmin lisin bağlanma bölgeleri aracılığıyla fibrine bağlanır, ve fibrin, fibrin parçalanma ürünlerine (D-dimer vb...) yıkılır. Böylece yeni oluşan fibrinin erimesi nedeniyle pıhtılaşma engellenirken önceden oluşmuş olan pıhtılarda eriyebilir. Damar çeperindeki fibrinolitik sistem sürekli olarak etkinlik gösterir ve zıt yönde etkinlik yapan pıhtılaşma sistemini dengeler. Plazmin dolaşımın yavaş olduğu küçük damarlarda sürekli oluşup fibrin kümelerinin yok etmek için etkinlik gösterebilir, küçük pıhtıların periferik damarları tıkaması engellenir. Patolojik şartlarda ise trombus oluşumu artar(1). Fibrinolizisi sınırlayan endojen maddeler vardır. Trombositlerden salgılanan plazminojen aktivatör inhibitörü (PAI-1) tpa ve ürokinaz ile kompleks yapar ve kontrolsüz fibrinolizi engeller. Ayrıca plasentadan salgılanan PAI-2 ve idrarda PAI-3 bulunmaktadır. Bunlar plazminojen aktivasyonunu engellerken plazmin ise karaciğede sentez edilen alfa-2 antiplazmin tarafından inhibe edilir. Alfa-2 antiplazmin, plazmin ile kompleks yapar ve plazminin fibrine bağlanması engellenir. Lokositlerden salınan proteolitik enzimlerde fibrinolize katkıda bulunur. Trombositler doku tip plazminojen aktivatörünün fizyolojik inhibitörü olan PAI-1 içerdiklerinden arterlerdeki trombositlerden zengin trombozlar lizise daha dirençlidirler(1). 3. Antitrombotik İlaçlar 3.1. Antikoagülan İlaçlar Heparin 7

13 Heparinin antikoagülan özellikleri 1916 da keşfedilmiş, klinik de kullanımı 1930 lu yıllarda olmuştur li yılların başlarında da unstabil anginada aspirin ile kombine kullanılmıştır. Daha sonra akut koroner sendromlarda ve perkutan koroner girişimlerde de fibrin ve trombini baskılamak için kombinasyonlarda kullanılmıştır. Farklı yan etkileri ile birlikte, heparin trombosit aktivasyonu ve agragasyonunu stimule ederek pıhtılaşmayı artırabilir. Düşük molekül ağırlıklı heparinler, daha güçlü antitrombotik etkinlik gösterirler. Hemorajik etkinliği ve antitrombositik etkinliği daha düşük, cilt altından biyoyararlanımı daha yüksek ve etki süresi daha uzundur. Düşük molekül ağırlıklı heparinlerin, akut koroner sendromlarda etkili olduğu, perkutan koroner girişimlerde ise heparine bir üstünlükleri olmadığı bildirilmiştir. Perkutan koroner girişimlerde direk trombin inhibitörlerinin etkiliği ve güvenliği rapor edilmektedir(8). Heparin (UFH), kasaplık hayvanların akciğeri ve domuz ince barsağmdan saflaştırılarak elde edilen ve mast hücreleri içinde sekretuvar granüllerde depo edilen heterojen mukopolisakkariddir. Heparin mast hücreleri tarafından salındığı zaman hemen makrofajlar tarafından alınır ve yıkıma uğrar. Normalde dolaşımda tespit edilmemesi gerekirken sistemik mastositoz gibi mast hücrelerinin yoğun degranülasyonu olan durumlarda belli bir miktarda kanda tespit edilebilir(3). Kimyasal özellikler ve etki mekanizması yönünden farklılıklar gösteren düşük molekül ağırlıklı heparin (DMAH) ( dalton) ise jel fıltrasyon kromotografısi veya etanolle çöktürme gibi farklı kimyasal veya enzimatik yollarla klasik heparinden izole edilmektedir. Heparan sülfat ve dermatan sülfat olarak bilinen endojen maddeler heparin benzeri maddelerdir ve in vitro şartlarda heparine 8

14 nazaran daha yüksek konsantrasyonlarda antikoagülan etkileri olduğu gösterilmiştir(3). Farmakokinetik ve Farmakodinamik Özellikler Heparin gastrointestinal sistemden emilemediğinden dolayı parenteral olarak devamlı intravenöz (i.v.) infüzyon veya ciltaltı (s.c.) enjeksiyon şeklinde uygulanır(3,5). İ.v. uygulamada etki hemen başlamasına karşın s.c. uygulamada etki başlangıcı 1-2 saat gecikmektedir. Heparinin yarılanma ömrü verilen dozla yakından ilişkilidir. Örneğin 100, 400 veya 800 U/kg heparin dozlarının yarılanma zamanlarının sırasıyla 1, 2.5, ve 5 saat olduğu bildirilmiştir(3). DMAH in yarı ömrü standart heparine göre daha uzundur ve bu grup ilaçlar cilt altından daha düzenli bir biçimde absorbe edilirler. Pulmoner emboli, uzamış siroz ve son dönem renal yetmezlik gibi klinik durumlarda heparin yarı ömrü kısalabilir. Heparin büyük oranda retiküloendotelyal sistem tarafından elimine edilmekle beraber çok az bir kısmı idrarla değişmeden atılmaktadır. Heparinin antikoagülan etkisi, bir plazma proteaz inhibitörü olan Antitrombin-III (AT-III) e bağlanma ve bu şekilde mevcut olan bazal antikoagülan etkiyi yaklaşık 1000 kat artırmak yoluyla oluşmaktadır(3,4). Heparin üzerindeki AT-III bağlanma yeri glukozamin rezidüsü içeren özel bir pentasakkarid dizisi içerir. Bu yapı heparin moleküllerinin yaklaşık %30 u ve daha az miktarda da heparan sülfat ta bulunur. Diğer glukozaminoglikanlarda (dermatan sülfat ve kondroidin sülfatlar) bu bağlanma yeri bulunmadığından dolayı AT-IIIu uyaramazlar(3). Antitrombin, karaciğerde sentezlenen ve alfa-1- antitripsin ailesine yapı olarak çok benzeyen bir polipeptiddir. Heparin, plazma AT-III ünü aktif duruma getirir ve AT-III, kanda trombin, faktör XII- a, XIa, Xa, IXa ve kallikreini inhibe 9

15 ederek pıhtılaşmayı bozmak suretiyle antikoagülan etki yapar.14,15 DMAH lerin anti-faktör Xa aktivitesi UFH daha yüksektir(1). Heparin plazma konsantrasyonu U/ml olduğunda trombin, faktör IXa ve faktör Xa hızlıca inhibe edilirler (Tl/2<0.1 sn). Bu aptt ve trombin zamanı uzamasıyla sonuçlanır. Trombositlere bağlı Faktör Xa ve fibrine bağlı trombin heparin varlığında gerçekleşen bu AT- III etkilerinden korurlar. DMAH ler UFH e göre günde tek doz uygulanabilme, sürekli aptt monitorizasyonu gerektirmeme, daha küçük kanama riski olasılığı, uzun dönem kullanımda daha düşük osteoporoz riski, heparin indüklü trombositopeni (HİT) gelişimi açısından azalmış risk, protamin Sülfat ile daha zayıf antagonize edilme gibi farklılıklara sahiptir(1). Doz Ayarlama Heparin dozu, tam kanda aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aptt) ile takip edilir(4,5). Heparin ile aptt nin normalin katma kadar uzaması istenir. Nadiren bazı hastalarda heparin direncine bağlı olarak aptt çok yüksek heparin konsantrasyonlarına rağmen uzamaz (> Ünite/gün). Bu durumun faktör VIII düzeyinin yüksekliğine veya AIII eksikliğine bağlı olduğu bildirilmektedir.21 Düşük moleküler ağırlıklı heparinin biyolojik aktivitesi genellikle faktör Xa inhibisyonu takibiyle yapılır ve günlük dozlam sabit veya ağırlığa göre ayarlanmış biçimde 1 veya 2 kez şeklinde s.c. olarak uygulanır(1). Klinik Kullanımları Hemodializ, Derin ven trombozu tedavisi, AC embolisi tedavisi, Miyokard infarktüsü tedavisi, Akut periferik arter tıkanması tedavisi, Stabil olmayan anjina 10

16 pektoris, Akut koroner sendromlar, Kardiyopulmoner By-Pass, Bazı ortopedik cerrahiler de kullanılır(1). Venöz tromboembolili hastalarda plazma heparin konsantrasyonunun ünite/ml (protamin titrasyonu) veya unit/ml (anti-xa ünitesi) olmasının aptt yi kat uzattığı ve genellikle hastayı pulmoner emboliden koruduğu bilinmektedir. Devamlı i.v. infüzyon genellikle infüzyon pompasıyla uygulanır. UFH, normal klinik uygulamada ilk ünite/kg bolus enjeksiyon ardından, ünite/kg/saat devamlı i.v. infüzyon şeklinde uygulanır. Başlangıçta aptt ölçülmeli ve her 6 saatte bir infüzyon hızı ayarlanmalıdır(9). Akut pulmoner embolili hasta genellikle ilk bir kaç gün daha yüksek dozlar gerektirir. Çünkü factor VIII ve Von Willebrand Factor (VWF) e akut faz reaktanlarının bağlanmasının heparinin klirensini artırdığı bildirilmiştir. İnjeksiyon yerinde hematom oluşma riskinden dolayı heparin asla i.m. yoldan enjekte edilmemelidir, i.v. heparin veya subkutan DMAH stabil olmayan anjina pektoris veya özellikle ST segment yükselmesi bulunmayan akut MI hastalarında başlangıç tedavisi olarak, koroner anjiyoplasti veya stent yerleştirme esnasında ve sonrasında, ayrıca kardiyopulmoner by-pass gerektiren cerrahi esnasında (göreceli olarak daha yüksek dozda) kullanılabilir. Aynı zamanda seçilmiş hastalarda dissemıne intravasküler koagulasyon (DİC) tedavisi için de kullanılabilmektedirler. Düşük doz heparin rejimleri ortopedik cerrahi gibi yüksek risk gruplarında venöz trombozu önlemede etkili bir tedavi seçeneğidir. Hemodializ esnasında da vücut dışı dolaşımın pıhtılaşmasını önlemek için devamlı veya intermitant tedavi şeklinde heparin kullanılmaktadır(1). 11

17 Heparin varfarinin aksine plesantaya geçmediğinden ve fetal malformasyon veya prematüriteyle ilişkisi gösterilmediğinden gebelik esnasında antikoagulasyon gerekliliğinde uygun tedavi seçeneğidirler(10). Postpartum kanama riskini artırmamak için eğer mümkünse ilaç doğum öncesi 24 saat içinde kesilmelidir. Yeterli oral anti koagülana rağmen rekürren tromboemboli geçiren hastalarda uzun dönem heparin tedavisi yararlı olabilir(3). Heparinin antikoagülan etkisi genellikle ilaç kesildikten sonra saatler içinde kaybolur. İlk olarak venöz tromboemboli için kullanılmakta olan DMAH in, sonraları pulmoner embolizm ve stabil olmayan anjina pektoriste de etkili oldukları gösterilmiştir(1). UFH e göre en önemli üstünlüğü farmakokinetik profilinin daha öngörülebilir olması ve dolayısıyla laboratuvar monitörizasyonuna gerek olmaksızın vücut ağırlığı üzerinden s.c. uyglamaya uygun olmasıdır. DMAH, trombozla karakterize hastalıklarda antikoagülan olarak, kullanılabileceği gibi tromboza neden olma açısından yüksek risk grubu içinde olan durumlarda derin ven trombozu ve tromboembolizmin önlenmesi amacıyla proflaktik olarak her 8-12 saatte ünite s.c. şeklinde kullanılabilir(11). Proflaktik enoksaparin s.c. olarak 30 mg günde 2 kez veya 40 mg tek doz uygulanabilir. Deltaparinin proflaktik dozu s.c. günde 1 kez ünitedir ve venöz hastalık için 200 ünite/kg günde 1 kez, veya akut koroner sendrom için saatte bir kez 120 ünite/kg verilebilir(4). İstenmeyen Etkiler Hemoraji Özellikle yüksek doz uygulama da olmak üzere, en yaygın komplikasyondur. Venöz tromboz için i.v. heparinle tedavi olan hastaların %3 den azında majör kanama görüldüğü bildirilmiştir(3). Kanama sıklıkla yakın dönemde geçirilmiş 12

18 cerrahi, travma, peptik ülser veya trombosit disfonksiyonu ile ilişkilidir. Normal dozlarında da, purpura, ekimoz, melana ve hematüri şeklinde küçük çapta kanama yapabilir. Heparinin aşırı dozunun yaptığı kanamaya karşı, antidot olarak i.v. protamin sülfat injeksiyonu yapılır. Bu madde fazla baziktir ve fazla asidik olan heparini bağlayarak etkisini nötralize eder. Protamin sülfat DMAH e karşı kısmen etkilidir. 1 mg protamin sülfatım 100 ünite heparin veya 1 mg enoxaparin i antagonize edebildiği bilinmektedir. Heparine bağlı orta dereceli kanama genellikle antagonist uygulaması gerektirmeden kontrol edilebilir. Protamin aynı zamanda trombositler, fibrinojen ve diğer plazma proteinleri ile de etkileşir. Nekroz Duyarlı kimselerde ciltaltma DMAH injeksiyonu, lokal nekroz yapabilir. Heparin-İndüklü Trombositopeni (HİT): Heparin tedavisinin başlangıcı sonrası Günlerde beraberinde trombotik komplikasyonlar olup olmamasına bakılmaksızın trombosit sayısının bazal seviyelerin %50 sinden düşük bulunmasıdır(1). Potansiyel olarak hemorajiden daha tehlikeli ve doz ve uygulama yolunda bağımsız bir komplikas yondur. Heparin-trombosit kompleksine karşı antikorların gelişmesine bağlı sekonder trombosit aktivasyonu sonucu koagulasyon oluşumu ve artmış trombin yapmıyla karakterizedir(1). Hastaların 1/3 unde trombotik komlikasyonlar hayatı tehdit edici veya amputasyona götürücü olabilir ve trombositopeni başlangıcı öncesi gelebilir. Venöz tromboembolizm sıklıkla ortaya çıkar fakat ekstremite iskemisi, bilateral adrenal nekroz, deri lezyonları, miyokard infarktüsü ve inmeye neden olan arteryel tromboz 13

19 da görülebilir. Son 3-4 ay içinde heparin almış olan hastalarda heparin indüklü trombositopeni daha erken başlayabilir ve bu hastalar rezidüel antikorlara sahiptirler. Heparin tedavisi alan hastalarda HİT durumu, trombosit sayımıyla erken dönemde saptanabilir. Heparin bağımlı trombosit aktivasyonunun gösterilmesiyle klinik teşhis doğrulandığında veya yüksek olasılıklı HİT şüphesi varsa, heparin uygulaması ertelenip altenatif antikoagülan tedavi göz önünde bulundurulmalıdır(3,4). HİT hastalarında heparin tedavisinin kesilmesi sonrası dönemde trombotik komplikasyonlar görülebileceğinden dolayı lepirudin veya danaparoid gibi ilaçlar verilmelidir(30,31). Varfarin HOT li hastalarda venöz ekstremite gangreni veya çok odaklı deri lezyonlarma neden olabilir ve başka bir ilaçla hasta yeterli derecede antikoagule edilinceye kadar kullanılmamalıdır(12,13). Heparin bağımlı antikor testlerinde UFH ile çapraz reaksiyon gösterebildiklerinden dolayı DMAH lerin HİT hastalarında kullanımından kaçınılmalıdır(3). Hiperpotasemi Aldosteron salgılanmasının inhibisyonu sonucu düşük dozda kullanımda dahi hiperpotasemi gözlenebilir. Özellikle 7 günden uzun tedavilerde kan düzeyi izlenmesi tavsiye edilmektedir. Rebound Lipemi Heparin dolaşıma aktifleştirilmiş lipoprotein lipaz salınımını artırıcı etki yaptığı için in vivo olarak lipemik plazmayı temizlediği bildirilmektedir. Bu etki 14

20 heparinin efektif antikoagülan dozlarının daha aşağısında gerçekleşir. Bununla birlikte heparin tedavisinin durdurulması sonrası da hiperlipemi ortaya çıkabilir. KC fonksiyon testi bozuklukları, osteoporoz da yan etkileri arasındadır. Kontrendikasyonlar Oral antikoagülanlar ve heparin, kanamaya eğilim bulunan klinik durumlarda kontrindikedirler. İlaca karşı duyarlılık, aktif kanama, trombositopeni, hemofili, purpura, şiddetli hipertansiyon, intrakraniyal hemoraji, infektif endokardit, aktif tbc, GİS ülseratif lezyonları viseral karsinom veya ilerlemiş renal veya hepatik hastalık durumunda kullanılmamalıdır. Yakın zamanda beyin, göz ve spinal kord cerrahisi geçirmiş olanlar ve lomber ponksiyon veya bölgesel anestezik bloğa alınan hastalarda sakınılmalıdır. DMAH lerin 150 kg dan ağır veya renal yetmezlikli hastalarda kullanılmaması tavsiye edilmektedir. Ayrıca hastanın yeterli izlenme olanağının olmaması da önemli bir kontrendikasyon oluşturur. Her ne kadar plasental geçişin az olduğu belirtilse de DMAH in etkinlik ve güvenlik açısından hamilelerde kullanımı ile ilgili veriler sınırlı olduğundan açık bir endikasyon olmadan kullanılmamalıdır(3,4) Oral Antikoagülanlar Oral antikoagülanlar kimyasal yapılarına göre kumarin türevleri ve indandion türevleri olarak iki gruba ayrılırlar. Başlıca ilaçlar, kumarin türevleri olan warfarin, dikumarol, etilbiskumasetat ve indandion türevleri fenindion ve difenindion dur. Kumarin grubu ilaçlar arasında en fazla kullanılan sodyum varfarindir. İndandion türevleri kumarin türevleri kadar fazla kullanılmamaktadır. 15

21 Etki Mekanizması K vitamini antimetaboliti olmaları nedeniyle, karaciğerde K-vitaminine bağımlı olarak sentez edilen protrombin (faktör II), faktör VII, IX ve X un sentezini ve özellikle bu faktörlerin aktive edilebilir hale gelmesi için gereken, moleküllerinin glutamik asid rezidülerinin gama-karboksiglutamik asid (Gla) rezidüsüne dönüştürülmesi olayını inhibe ederler. Bu mekanizmanın bozulması, kenetli bulunan K vitamini epoksidinin indirgenmiş K vitaminine dönüşmesini katalizleyen epoksid redüktazın inhibisyonu üzerinden gerçekleşmektedir. Böylece, yukarıda sayılan faktörlerin kandaki düzeyini azaltırlar. Oral antikoagülanlar güvenli doz aralığında bu faktörlerde %30-50 oranında azalma sağlarlar. Bu azalma geç ortaya çıktığından, antikoagülan etkileri, heparin ile olduğu gibi hemen değil, ilaç verildikten en az saatlik bir latent süreden sonra tam olarak ortaya çıkar. Bu süre içinde, acil durumlarda heparin ile antikoagülasyon hemen başlatılmalıdır. Oral antikoagülanlar K vitaminine bağımlı sentezlenen ve aktiflenen antikoagülan faktörler olan protein C ve protein S in fonksiyonlarını da bozarlar. Fakat bunun protein C eksikliği dışında klinik bir önemi yoktur(5). Farmakokinetik ve Günlük Doz Oral antikoagülanlar, ağızdan verilirler; absorpsiyonları ve hepatik metabolizma hızları bireyler arasında fazla değişkenlik gösterdiğinden, doz elde edilen cevaba göre bireyselleştirilmelidir. Oral antikoagülanlar plazmada yüksek oranda albümine bağlanan asidik ilaçlardır. Bu bağlanma biyotransformasyon ve itrahı azaltır. Dozun yeterli olup olmadığı pıhtılaşma faktörlerinin konsantrasyonu ölçülerek değerlendirilir, terapötik indeksleri dar olduğu için dozun iyi takibi önem 16

22 arz eder. Oral antikoagülanlarla tedaviye başladıktan sonra ilk olarak yarılanma ömrü en kısa olan faktör 7 düzeyinde düşme olur. Bu 3-12 saat sonra başlar,18-24 saat içinde tam olarak ortaya çıkar. Uzun yarılanma ömrüne sahip protrombin gibi pıhtılaşma faktörlerinde düşme yaklaşık saat sonra maksimuma erişir. Tedavi kesildikten sonra etkisi 4-5 gün devam eder. Varfarin benzeri ilaçlar için protrombin zamanı üzerinden değerlendirme yapılır. Bu amaçla yapılan testin adı Quick testidir. Quick testi esas olarak faktör VII düzeyini yansıtır. Faktör VlI nin yarılanma ömrü en kısa olduğu için oral antikoagülan doz değişiminin etkilerini en erken yansıttığı bilinmektedir. Protrombin zamanının ölçümünde kulanılan tromboplastin preparatlarınm duyarlılık farkı olduğumdan elde edilen sonuçları yorumlamakta ve ilaç dozunu ayarlamakta zorluklara neden olur. Bu zorlukları önlemek için INR (International Normalized Ratio: Uluslararası Normalleştirilmiş Oran) değeri kullanılır. INR değeri şu formülle bulunur: INR (ilaç alan hastadaki PZ zamanı/ortalama normal kontrol PZ). Başlangıçta erişkin dozu, günde 10 mg dır(4). Daha sonraki idame dozu, protrombin zamanına bağlıdır. Bu doz, genellikle 5-7 mg dır(4). Protrombin zamanı, günümüzde artık INR olarak ölçülmektedir. Randomize klinik çalışmalarda INR takibi ile daha düşük dozda OAK kullanımı ile daha etkin tedavi ve daha az yan etki elde edilmiştir(4). INR nin hastanın riski ile ilişkili olarak arasında bir değer olması arzu edilir.2-3 INR, tedavinin ilk günlerinde her gün veya 2 günde bir, sonra daha uzun aralıklarla (yanıta bağlı olarak) ölçülür. Bu güvenli dozlarda hasta stabilize edilinceye kadar devam eder. Ayrıca karaciğer fonksiyon bozukluklarında, 17