iii çindekiler çindekiler Önsöz...

Transkript

1 çindekiler iii çindekiler Önsöz... xii lac n Keflfi ve Tarihçesi... 2 LACIN TANIMI VE TAR HÇES... 3 LAÇ ETKEN MADDES KAYNAKLARI... 5 K MYASAL MADDELERDEN LACA GEÇ fi... 5 LAÇLARIN S MLEND R LMELER... 6 LAÇLARIN SINIFLANDIRILMALARI... 7 YEN LAÇ GEL fit R LMES VE LAÇ TASARIMI... 8 Özet Kendimizi S nayal m Kendimizi S nayal m Yan t Anahtar Kaynaklar Genel laç Bilgisi G R fi LACIN TANIMI LAÇ KAYNAKLARI LAÇLARIN KULLANIM AMAÇLARI LAÇ ETK S N N ÖZELL KLER LAÇLARIN SINIFLANDIRILMASI LACIN VÜCUTTAK SERÜVEN LAÇ UYGULAMA YOLLARI Lokal laç Uygulama Yollar Epidermal (Perkütan, Cilt Üzerine) Uygulama: ntrakütan (Cilt çine) Uygulama: Lezyon çine Uygulama: Bukkal Uygulama: ntranazal Uygulama: Konjonktiva Üzerine Uygulama: ntravajinal Uygulama: ntrauterin Uygulama: Rektum ve Kolon çine Uygulama: ntraplevral Uygulama: ntraperitonal Uygulama: ntrakardiyak Uygulama: ntraartiküler Uygulama: ntratekal Uygulama: Sistemik laç Uygulama Yollar Enteral Yol le laç Uygulama Parenteral Yol le laç Uygulama Transdermal Yol le laç Uygulama nhalasyon Yolu le laç Uygulama FARMAKOK NET K laçlar n Absorbsiyonu laçlar n Da l m laçlar n Da ld Fizyolojik S v lar ÜN TE 2. ÜN TE

2 iv çindekiler Plazma Proteinlerine Ba lanma laçlar n Da l m H z n De ifltiren Etkenler yon Tuza Redistribüsyon Sekestrasyon laçlar n Da l m n S n rlayan Fizyolojik Engeller laçlar n Eliminasyonu Biyotransformasyon Biyotransformasyonda Rol Oynayan Enzimatik Olaylar At l m FARMAKOD NAM Terapötik Pencere laçlar n Etki Mekanizmalar laç Etkisini De ifltiren Etkenler Özet Kendimizi S nayal m Kendimizi S nayal m Yan t Anahtar S ra Sizde Yan t Anahtar Kaynaklar ÜN TE laç Etken Maddeleri G R fi AR LALK LAM N TÜREVLER Ariletilamin Türevleri Arilpropilamin Türevleri Arilbütilamin Türevleri AM NOALKOL ESTERLER Aminoalkol Ester Türevi Lokal Anastezikler AR LALKANO K AS T TÜREV B LEfi KLER SAL S L K AS T VE ANTRAN L K AS T TÜREV ANALJEZ KLER PROPAND OL TÜREV M YORÖLAKSANLAR PROPANOLAM N TÜREV ANT H PERTANS F LAÇLAR SÜLFONAM T TÜREVLER Sülfanilamit Türevleri Antibakteriyeller Aril Sülfonamit Türevi Diüretikler Sülfonilüre Türevi Hipoglisemiyanlar ÜRE, AÇ LÜRE VE KARBAMAT B LEfi KLER Barbitürik Asit Türevleri Hidantoinler Süksinimit Türevleri BENZOD AZEP N TÜREVLER TR S KL K NÖROLEPT KLER VE ANT DEPRESANLAR Fenotiyazin Türevi Nöroleptikler Tiyoksanten Türevi Nöroleptikler Trisiklik Antidepresanlar D H DROP R D N TÜREV ANT H PERTANS F LAÇLAR N TROHETEROS KL K ANT BAKTER YEL B LEfi KLER Nitrofuranlar Nitroimidazol Türevleri Nitrotiyazol Türevleri... 74

3 çindekiler v K NOLON GRUBU ANT B YOT KLER AZOL GRUBU ANT FUNGALLER Azol Türevleri β-laktam ANT B YOT KLER Penisilin ve Sefalosporin Türevi Antibiyotikler Sefalosporinler Özet Kendimizi S nayal m Kendimizi S nayal m Yan t Anahtar Kaynaklar laçlar n Kullan m Alanlar...82 G R fi KALP VE DAMAR S STEM HASTALIKLARININ TEDAV S NDE KULLANILAN LAÇLAR Hipertansiyon Tedavisinde Kullan lan laçlar Hipotansiyon Tedavisinde Kullan lan laçlar Anjina Pektoris Tedavisinde Kullan lan laçlar Aritmi Tedavisinde Kullan lan laçlar Kalp Yetmezli inin Tedavisinde Kullan lan laçlar Periferik Arter Hastal klar n n Tedavisinde Kullan lan laçlar Hiperlipidemi Tedavisinde Kullan lan laçlar SOLUNUM S STEM HASTALIKLARININ TEDAV S NDE KULLANILAN LAÇLAR S ND R M S STEM HASTALIKLARININ TEDAV S NDE KULLANILAN LAÇLAR Gastrit, Ülser ve Reflü Tedavisinde Kullan lan laçlar Laksatif ve Purgatif laçlar Hemoroit Tedavisinde Kullan lan laçlar Diyare Tedavisinde Kullan lan laçlar Antiemetik ve Emetik laçlar Sindirim Sistemi Hastal klar n n Tedavisinde Kullan lan Di er laçlar GEN TOÜR NER S STEM HASTALIKLARININ TEDAV S NDE KULLANILAN LAÇLAR KAN HASTALIKLARININ TEDAV S NDE KULLANILAN LAÇLAR PS K YATR K VE NÖROLOJ K S STEM HASTALIKLARIN TEDAV S NDE KULLANILAN LAÇLAR Duygudurum ve Anksiyete Bozukluklar n n Tedavilerinde Kullan lan laçlar Psikotik Bozukluklar n Tedavisinde Kullan lan laçlar Uyku Bozukluklar n n Tedavisinde Kullan lan laçlar Epilepsi Tedavisinde Kullan lan laçlar Parkinson Hastal n n Tedavisinde Kullan lan laçlar Alzheimer Hastal ve Demans Tedavisinde Kullan lan laçlar ENDOKR N S STEM HASTALIKLARININ TEDAV S NDE KULLANILAN LAÇLAR Diabetes mellitus Tedavisinde Kullan lan laçlar Tiroit Bezi fllev Bozukluklar nda Kullan lan laçlar Kortikosteroitler ÜN TE

4 vi çindekiler Kad n ve Erkek Cinsiyet Hormonlar Büyüme Hormonu Prolaktin Arka Hipofiz Hormonlar Obezite Tedavisinde Kullan lan laçlar ANALJEZ K, ANT P RET K VE ANT ENFLAMATUVAR LAÇLAR Narkotik Analjezikler (Opioit Analjezikler) Opioit Olmayan Analjezikler SKELET VE KAS HASTALIKLARININ TEDAV S NDE KULLANILAN LAÇLAR Antiromatizmal laçlar Kemik Hastal klar n n Tedavisinde Kullan lan laçlar skelet Kaslar n Gevfleten laçlar Eklem Hastal klar n n Tedavisinde Kullan lan laçlar MMÜN S STEM HASTALIKLARININ TEDAV S NDE KULLANILAN LAÇLAR ENFEKS YON HASTALIKLARININ TEDAV S NDE KULLANILAN LAÇLAR Antibakteriyel laçlar β-laktam Antibiyotikler Makrolit ve Linkozamitler Tetrasiklinler Amfenikoller Aminoglikozitler Fluorokinolonlar Sülfonamitler Dar Spektrumlu Antibiyotikler Üriner Sistem Antiseptikleri Tüberküloz ve Lepra Tedavisinde Kullan lan laçlar Antiviral laçlar Antifungal laçlar Antiprotozoal laçlar Antihelmintik laçlar Ektoparazitlere Karfl Kullan lan laçlar Germisitler (Antiseptik ve Dezenfektanlar) KANSER TEDAV S NDE KULLANILAN LAÇLAR Alkilleyici ve Benzer Etki Gösteren laçlar Antimetabolitler Bitkisel Kaynakl laçlar ve Di er Do al Ürünler Sitotoksik Antibiyotikler ve Benzerleri Di er laçlar C LT HASTALIKLARININ TEDAV S NDE KULLANILAN LAÇLAR KULAK - BURUN - BO AZ HASTALIKLARININ TEDAV S NDE KULLANILAN LAÇLAR GÖZ HASTALIKLARININ TEDAV S NDE KULLANILAN LAÇLAR ANESTEZ K LAÇLAR Genel Anestezik laçlar Lokal Anestezik laçlar Özet Kendimizi S nayal m

5 çindekiler vii Kendimizi S nayal m Yan t Anahtar S ra Sizde Yan t Anahtar Kaynaklar laçlar n stenmeyen Etkileri G R fi ADVERS LAÇ REAKS YONU NED R? ADVERS LAÇ REAKS YONLARININ SINIFLANDIRILMASI Tip A Reaksiyonlar Tip B Reaksiyonlar ADVERS REAKS YONLARIN GEL fi M NE NEDEN OLAN R SK FAKTÖRLER KONTREND KASYON DURUMLARI ADVERS LAÇ REAKS YONLARININ TANISI LAÇLARIN OLUfiTURDU U TOKS K ETK LER Yap sal Toksik Etkiler Fonksiyonel Toksik Etkiler Biyokimyasal Toksik Etkiler Genetik Toksik Etkiler LAÇLARIN C LTTE OLUfiTURDU U ADVERS ETK LER S ND R M S STEM NDE OLUfiAN ADVERS ETK LER Bulant ve Kusma Gastroözofageal Reflü Ülser Diyare Konstipasyon KARAC ERDE GEL fien ADVERS ETK LER BÖBREKLERDE GEL fien ADVERS ETK LER Böbrek Yetmezli i Nefrojenik Diabetes nsipidus Hemolitik Üremik Sendrom LAÇLARA BA LI OLARAK GEL fien KAN BOZUKLUKLARI Aplastik Anemi Agranülositoz Trombositopeni K rm z Hücre Aplazisi Hemolitik Anemi Methemoglobinemi SOLUNUM S STEM NDE GEL fien ADVERS ETK LER Nazal Konjestiyon Havayolu T kanmas Akci er Parankimas ve Alveollerde Oluflan Etkiler Pulmoner Dolafl m Sisteminde Meydana Gelen Etkiler LAÇLARIN ENDOKR N S STEMDE OLUfiTURDU U ADVERS ETK LER. 121 Gonadotropin Sal m n ve Gonadal Fonksiyonlar Etkileyen laçlar Hiperprolaktinemi Düzensiz Antidiüretik Hormon (ADH) Sal m Sendromu Tiroid Fonksiyonlar n Etkileyen laçlar Adrenal Bez Fonksiyonlar n Etkileyen laçlar Pankreas Fonksiyonlar n Etkileyen laçlar ÜN TE

6 viii çindekiler LAÇLARIN KAS- SKELET S STEM NDE OLUfiTURDU U ADVERS ETK LER Miyopati Rabdomiyoliz Osteoporoz Osteomalasi Eklem Bozukluklar Ba Dokusu Bozukluklar KALP-DAMAR S STEM NDE GEL fien ADVERS ETK LER Ritm Bozukluklar Kalp Yetmezli i Kan Bas nc De iflimleri Tromboembolitik Bozukluklar LAÇLARA BA LI OLARAK GEL fien NÖROLOJ K BOZUKLUKLAR Bafl A r s Nöbet Nöropatiler Hareket Bozukluklar LAÇLARA BA LI MENTAL BOZUKLUKLAR Depresyon Psikoz Konfüzyon laç/madde Ba ml l ve Suistimali Özet Kendimizi S nayal m Kendimizi S nayal m Yan t Anahtar S ra Sizde Yan t Anahtar Kaynaklar ÜN TE laç Etkileflimleri G R fi - LAÇ ETK LEfi M NED R? LAÇLAR ARASINDAK ETK LEfi M N TEDAV DEK ÖNEM LAÇ ETK LEfi MLER N N GÖRÜLME SIKLI INI ETK LEYEN FAKTÖRLER HANG LAÇLAR ETK LEfi M E L M GÖSTER RLER? LAÇLAR ARASINDAK ETK LEfi M T PLER Farmasötik Etkileflimler Farmakokinetik Etkileflimler Absorbsiyon Düzeyindeki Farmakokinetik Etkileflimler Da l m Düzeyindeki Farmakokinetik Etkileflmeler Metabolizma (Biyotransformasyon) Düzeyindeki Farmakokinetik Etkileflimler At l m (Ekskresyon) Düzeyindeki Farmakokinetik Etkileflmeler Farmakodinamik Etkileflimler Sinerjizma Antagonizma Dualizm (Parsiyel Antagonizma) REÇETES Z SATILAN ÜRÜNLER VE B TK SEL PREPARATLAR LE ORTAYA ÇIKAN ETK LEfi MLER LAÇ ETK LEfi MLER VE NTERNET

7 çindekiler ix Özet Kendimizi S nayal m Okuma Parças Okuma Parças Kendimizi S nayal m Yan t Anahtar Kaynaklar Eczane Prati inde Temel Bilgiler G R fi ECZACILIK, ECZACI, ECZANE ECZANEDE ÇALIfiMA PRENS PLER Laboratuvarda Çal flma Kurallar yi Laboratuvar ve Üretim Uygulamalar Farmasötik fllemler Eczanede Bulundurulmas Gerekli Defterler KODEKS, FARMAKOPE, LAÇ REHBER VE D ER REFERANS K TAPLAR REÇETE Uyuflturucu ve Psikotrop laçlara Ait Reçeteler Reçete Haz rlan rken Dikkat Edilecek Hususlar laç Üretimi ve Uygulamas nda S kl kla Yap lan Hatalar Eczanede Yap lan Hatalar Hastan n Yapt Hatalar Özet Kendimizi S nayal m Kendimizi S nayal m Yan t Anahtar S ra Sizde Yan t Anahtar Kaynaklar Dozaj fiekilleri G R fi KLAS K DOZAJ fiek LLER Çözeltiler Dispers Sistemler Yar Kat Dozaj fiekilleri Kat Dozaj fiekilleri Enjeksiyonluk Dozaj fiekilleri MODERN DOZAJ fiek LLER Özet Kendimizi S nayal m Kendimizi S nayal m Yan t Anahtar S ra Sizde Yan t Anahtar Kaynaklar laçlar n Saklama Koflullar, Etiketlenme ve Ambalajlanmas G R fi LAÇLARIN SAKLAMA KOfiULLARI laç fiekillerine Göre Bozunma LAÇLARIN ET KETLENMES ÜN TE 8. ÜN TE 9. ÜN TE

8 x çindekiler LAÇLARIN AMBALAJLANMASI laç Endüstrisinde Kullan lan Ambalaj Materyalleri le Ambalajlama Yöntemleri Özet Kendimizi S nayal m Kendimizi S nayal m Yan t Anahtar S ra Sizde Yan t Anahtar Kaynaklar ÜN TE 11. ÜN TE 12. ÜN TE Pratik Müstahzar Bilgisi G R fi LAÇLAR VE HAZIRLANIfi AÇISINDAN T PLER MÜSTAHZAR TANIMI VE ÖZELL KLER MÜSTAHZAR T PLER VE SINIFLANDIRILMASI Kat laç Formlar Yar -Kat laç Formlar S v laç Formlar Gaz laç Formlar MÜSTAHZAR-PATENT L fik S MÜSTAHZARLARIN ECZANEDEK YERLEfi M MÜSTAHZAR-REÇETE L fik LER Reçetede Mutlaka Bulunmas Gereken Bilgiler Olmas Tercih Edilen (Zorunlu Olmayan) Bilgiler Reçete Tipleri REÇETES Z SATILAN LAÇLAR Özet Kendimizi S nayal m Kendimizi S nayal m Yan t Anahtar S ra Sizde Yan t Anahtar Kaynaklar laç D fl Ürünler G R fi CERRAH, MED KAL VE SIHH MALZEMELER AfiILAR, SERUMLAR VE BÜYÜK HAC ML ÇÖZELT LER KOZMET K ÜRÜNLER D ER ÜRÜNLER Özet Kendimizi S nayal m Kendimizi S nayal m Yan t Anahtar S ra Sizde Yan t Anahtar Kaynaklar Do al Ürünler-Bitkisel Preparatlar DO AL ÜRÜNLER TIBB B TK SEL ÜRÜNLER AVRUPA VE TÜRK FARMAKOPES B TK SEL DROGLAR Bitkisel Droglarda Kalite B TK SEL DROG PREPARATLARI

9 çindekiler xi Parçalanm fl veya Toz Edilmifl Bitkisel Droglar T bbi Bitki Çaylar Bitkisel Ekstreler Tentürler Uçucu Ya lar Sabit Ya lar B TK SEL PREPARATLARIN HAZIRLANIfi fiek LLER B TK SEL PREPARATLARIN KAL TE KONTROLLER B TK SEL PREPARATLARIN SAKLAMA KOfiULLARI Ambalaj ve Etiketleme B TK SEL PREPARATLARIN KAL TE, GÜVEN L RL K VE ETK NL KLER Özet Kendimizi S nayal m OKUMA PARÇASI OKUMA PARÇASI Kendimizi S nayal m Yan t Anahtar S ra Sizde Yan t Anahtar Kaynaklar Sözlük

10 xii Önsöz Önsöz Yaklafl k y ll k Ebers Papirüs leri ile M s r uygarl ndan sonra ilaç ile ilgili yaz l kaynaklar as rlarca a rl kl olarak Orta Ça da Pedanios Dioskorides in (M.S ) Materia Medica adl eserine benzer veya uyarlarmalar flekilde kaleme al nm flt r. Özellikle ilaç flekilleri ve haz rlama yöntemleri ile ilgili önemli eserler ise meflhur Galen (M.S ) taraf nca ilaç bilimine kazand r lm flt r. laç bilgisi ve flekilleri son yüz y l çok h zl bir geliflim göstermifltir, buna ba l olarak çok say da yay n, araflt rma makalesi ve kitap yay nlanm flt r. Ancak bunlar n neredeyse hepsi yabanc dilde ve a rl kl olarak ngilizce yaz lm flt r. Bir çok derste oldu u gibi konu ile ilgili uzmanlar n yay nlanm fl ders notlar n n da olmamas bu tip bir kitaba ve baflvuru kayna na ihtiyaç do urmufltur. Anadolu Üniversitesi, Eczac l k Fakültesi ö retim üyeleri taraf ndan Pratik laç Bilgisi ve laç fiekilleri kitab örgün ve uzaktan ö renimdeki Eczane Hizmetleri Önlisans Program na uygun temel kaynak ve ders kitab olarak haz rlanm flt r. Kitab n sadece bu programla s n rl kalmay p di er sa l k bilimleri ile ilgili farkl alanlarda faydal olaca düflünülmektedir. Ders kitab 12 üniteden oluflmakta olup k sa ancak kapsaml, görsel ve aç klay c bilgilerle okuyucular n ilgisini çekip verilen kaynaklar ile daha ayr nt l ve güncel bilgilere ulaflmas n sa lamaya yöneliktir. lk ünite, ilaçlar n keflfi ve tarihi ile ilgili olup, 2. Ünite de ilaç ile ilgili genel kavramlar ve bilgiler sunulmufltur. 3. Ünite ilaçlar n kimyas n, 4. Ünite de ise kullan m alanlar n ifllemifltir. 5. Ünite ise ilaçlar n kullan m esnas nda ortaya ç kabilecek istenmeyen etkileri içermektedir. 6. Ünite, ilaçlar n olas etkileflimlerini anlatmaktad r. 7. Ünite de ilaç ile ilgili temel bilgiler yer al rken, 8. Ünite de ilaç flekilleri gösterilmifltir. laçlar n saklama koflullar, etiketlenmesi ve ambalajlanmas ile ilgili konular 9. Ünite de aktar lm flt r. 10. Ünite, müstahzarlar yani ilaçlar çeflitli yönleri ile tarif etmektedir. 11. Ünite, eczanelerde ilaçlar n d fl nda sunulan sa l k ürünlerini tan tmakta, son ünitede ise do al ürünler ve bitkisel preparatlar ilgili bilgiler yer almaktad r. Galen in y l önce dikkat çekmifl oldu u önemli bir konu olan zehir dozdad r, ilaçlar n kullan m nda çok dikkatli olunmas gerekti inin alt n çizmifltir. laçlar n faydal olduklar kadar, yanl fl ve bilinçsiz kullan mlar ile son derece zararl olabilecekleri unutulmamal d r. Bu durum ise Eczane Hizmetleri Teknikeri dahil olmak üzere tüm serbest eczanelerde, ilaç depolar nda, hastane eczanelerinde, ilaç sektörünün çeflitli birimlerinde ve kamu sektöründeki ilaç ile ilgili tüm çal flan personele sa l k ile ilgili büyük sorumluluklar yükleyece i asla unutlmamal d r.

11 Önsöz xiii Bu kitab n haz rlamas uzun bir planlama ve organizasyon süreciyle, uzaktan e itim uzman profesyonel ve farkl disiplinlerden oluflan bir ekip taraf ndan gerçeklefltirilmifltir. Bu kitab n ortaya ç kmas nda baflta Program Koordinatörü Doç.Dr. Bülent Ergun olmak üzere, Ö retim Tasar mc s Doç. Dr. Cemil Ulukan, Ö retim Tasar m Yard mc s Bio. Güçlü Özarda ve eme i geçen herkese sonsuz teflekkürlerimi sunar m. Editör Prof.Dr. Fatih DEM RC UYARI: Sa l k bilimlerinde klinik çal flmalar ve araflt rmalar do rultusunda bilgiler sürekli geliflmekte ve güncellenmektedir. Bu eserde görev alan yazarlar özellikle terapötik bilgiler (endikasyon, dozaj ve yan etkiler gibi) konusunda güncel bilgileri ilgili kanunlar çerçevesinde aktarmaya çal flm fllard r. Ancak kullan c, okuyucu ve di er kifliler ilgili bilgileri ve prospektüsleri kontrol etmekle yükümlüdür, bu konuda yazarlar herhangi bir sorumluluk kabul etmemektedir.

12 1PRAT K LAÇ B LG S, LAÇ fiek LLER Amaçlar m z Bu üniteyi tamamlad ktan sonra, laç kavram n tan mlayabilecek, lac n tarihçesini aç klayabilecek, laç etken maddesi kaynaklar n genel olarak aç klayabilecek, Kimyasal maddelerden ilaca geçifl tan mlayabilecek, laçlar n s n fland rmalar n karfl laflt rabilecek, Yeni ilaç gelifltirmesi ve ilaç tasar m n aç klayabileceksiniz. Anahtar Kavramlar laç Etken Maddesi lac n Tarihçesi laç Etken Madde Kaynaklar laçlar n S n fland r lmas Yeni laç Gelifltirilmesi çerik Haritas Pratik laç Bilgisi, laç fiekilleri lac n Keflfi ve Tarihçesi LACIN TANIMI VE TAR HÇES LAÇ ETKEN MADDES KAYNAKLARI K MYASAL MADDELERDEN LACA GEÇ fi LAÇLARIN S MLEND R LMELER LAÇLARIN SINIFLANDIRILMALARI YEN LAÇ GEL fit R LMES VE LAÇ TASARIMI

13 lac n Keflfi ve Tarihçesi LACIN TANIMI VE TAR HÇES Günümüzde ilac n en k sa tan m, hastal klar n önlenmesi, teflhisi veya tedavisi için kullan lan kimyasal maddelerdir fleklindedir. lac n tarihi, insanl k tarihiyle bafllam flt r denilebilir. nsan n, karfl laflt hastal klarla mücadele edebilmesi için ilk baflvurdu u yer tabiat olmufltur. lk ilaç kaynaklar kolayca tahmin edilebilece i bitkilerdir. Buna, daha sonra hayvansal kaynaklar ve mineraller de eklenmifltir. Her ne kadar, zaman zaman baz insan topluluklar nda, hastal klara do aüstü güçlerden gelen kötülüklerin neden oldu u varsay larak büyüye de baflvurmufllarsa da, bu esnada, büyü yard mc maddesi olarak, bitkilerden veya mineral kaynaklardan elde edilen maddelerin kullan lmas, fark nda olmadan tedaviye neden olmufltur. Bu geliflim süreci içerisinde 1800 lü y llara kadar, tedavi amac yla bitkilerin kök, yaprak veya kabuklar, baz hayvansal organlar ve mineraller kullan lm flt r. Günümüzde, yeterli düzeyde kimya endüstrisine sahip olmayan ülkeler, do al yay l fl gösteren bitkilerden faydalanarak bu kolay ve ucuz tedavi yolunu devam ettirmektedirler. Bitkisel kaynaklardan, Cinchona a açlar n n kabuklar n n antimalaryal etki; Ephedra sinica n n yapraklar n n öksürük kesici; Papaver somniferum bitkisinin sütünün a r kesici; Digitalis türlerinin kalp güçlendirici; Atropa belladona bitkisinin spazm çözücü; Coca yapraklar n n öforizan olarak kullan lmas birkaç örnek olarak verilebilir lü y llardan itibaren ilaç ve ilaç etkisi ile ilgili olarak tarihsel geliflim süreci içerisinde baz önemli olaylar n kronolojisi Tablo 1.1 de verilmifltir Sertürner Morfini afyondan izole etti Kirchhoff, niflastan n dekstrine ve sonra glukoza hidroliz edildi ini buldu Schwann, pepsini keflfetti Payen ve Persoz, malt ekstresinden amilaz izole etti Berzelius, fermantasyonu keflfetti Corvisart, tripsini keflfetti Pasteur, tartarik asidin d- ve l- formlar n buldu Kokainin öforizan etkisi bulundu 1870 Liebig, enzim aktivitesinin kimyasal teorisini gelifltirdi Köller, kokainin lokal anastezik etkisini keflfetti Erlich efedrini keflfetti Emil Fischer, enzim spesifikasyonun temel fikrini ortaya koydu. Tablo 1.1 Son iki yüzy l içinde ilaçla ilgili geliflmeler.

14 4 Pratik laç Bilgisi, laç fiekilleri 1897 Buchner, alkol fermantasyonun temelini rapor etti Bertrand, koenzimleri keflfetti Henri, enzim kineti ini gelifltirdi Fisher ve Mehring taraf ndan barbitalin bir hipnotik olarak bulundu Sörensen, enzim aktivitesi üzerine ph n n etkilerini araflt rd Michaelis ve Menten, enzim-substrat kompleksini kimyasal eflitli e çevirdi Barger ve Stedman, fizostigminin kolinesteraz inhibitörü etkisini keflfetti Keilin, hemoproteinlerin spektrofotometrik karakterizasyonlar n yapt Jansen ve Donath, tiamini izole etti Fleming, penisilini keflfetti Northrop, pepsini kristalize etti Grimm ve Erlenmayer, farmasötik kimyada izosteri kavram n gelifltirdi Aeschlimann, neostigminin kolinesteraz inhibe etti ini gösterdi Waugh ve King, askorbik asidin oksido-redüksiyon reaksiyonlar n ayd nlatt Stedman ve ark, asetil kolinesteraz kandan izole etti Sülfonamidlerin antibakteriyel etkileri keflfedildi Gyorgy ve ark, do al kaynaklardan kristal pridoksini izole etti Tiselius, elektroforez ile pepsini temizleyerek ay rmay baflard Bovet ve Staub taraf ndan antihistaminikler bulundu Keilin ve Mann, karbonik anhidraz keflfetti Penisilinin tedaviye sokulmas Mann ve Keilin, sülfanilamidin karbonik anhidraz inhibe etti in gösterdiler Link, dikumarolün vitamin K antagonisti oldu unu buldu Mitchell, folik asidi do al kaynaklardan izole etti Lidokainin lokal anastezik etkisi gösterildi Snell, pridoksal fosfat n koenzim fonksiyonunu gösterdi Farber ve grubu, metotreksat n lösemi tedavisinde kullan labilece ini buldu Miachaelis ve Wollman, tokoferolden serbest radikal oluflumunu gösterdi Adams ve Whittaker, asetil kolinesteraz n anyonik ve esteratik yörelerini keflfetti Total steroid sentezi gerçeklefltirildi Charpentier, nöroleptik klorpromazini buldu Cerecedo ve ark, piritiyaminin tiyaminin antagonisti oldu unu gösterdi Sanger ve Tuppy, insülinin aminoasit s ralamas n buldu Pullman ve ark, koenzim DPN nin piridini 1,4-dihidropiridine redükte etti ini gösterdi Kennedy ve Weiss, bir sitidin nükleotidinin enzim kofaktör olarak etkisini buldu Wilson, piridin-2-aldoksimetil iyodürün asetilkolinesteraz inhibe etti ini buldu Kendrew ve ark, miyoglobinin yap s n X-ray kristalografisiyle ayd nlatt Malmstrom, metalo-emzimlerdeki do al ligandlar n belirlenmesinde elektron paramagnetik rezonans yöntemini kulland Sternbach, anksiyolitik olarak benzodiazepinleri keflfetti Shaw, tosilfenilalaninklorometilketonu kimotripsinin aktif yörelerinin inhibitörü oldu unu gösterdi.

15 1. Ünite - lac n Keflfi ve Tarihçesi Strominger ve Tipper, sefalosporin antibiyotiklerini buldu Rifamisinin bakteriyel RNA polimerazla iliflkileri bulundu Farmakolojik reseptörlerin izolasyon giriflimleri bafllad Levadopa antiparkinson olarak kullan ld Ganellin ve çal flma grubu H 2 reseptör stimülanlar ve blokerlerini buldu Vane ve arkadafllar Platelet agregasyon inhibisyonunu keflfetti Ca +2 antagonistleri keflfedildi Etiyolojik kanser faktörü olarak onkojenler bulundu. Tarihsel süreç içinde, önce baz bitkilerin tedavide kullan ld klar görülmektedir. Daha sonra, enzimlerin ifllevlerinin ve yap lar n n tan mlanmas, izolasyonlar ve yap lar n n ayd nlat lmas sa lanm flt r. Bilgi düzeyi artt kça geliflmeler birbirini kovalam flt r. Önceleri kullan lan bitkisel ve hayvansal kaynaklardan etken maddelerin izolasyonu, yap lar n n ayd nlat lmas, sentezleri ve bunlar n yap lar örnek al narak yeni bilefliklerin sentezi gerçeklefltirilmifltir. Günümüzde ise, ilaçlar n etkiledikleri reseptörlerin yap lar n n ayd nlat lmaya bafllanmas, gen teknolojilerinin gelifltirilmesi, yani k sacas biyolojik sistemin yap s hakk nda bilgilerin artmas sonucu, ilaç gelifltirme çal flmalar rastgele olmamakta, moleküler modifikasyonlar daha bilinçli yap lmaktad r. Art k, tarihi süreç içinde oldu u gibi kimyasal bileflikten hareketle etkisinin saptanmas yerine biyolojik sistem esas al narak, ilaca do ru bir yön takip edilmektedir. LAÇ ETKEN MADDES KAYNAKLARI 1. Do al kaynaklardan izolasyon: Geçen yüzy l n ortalar na kadar kullan lan ilaç etken maddeleri büyük oranda do al kaynaklardan izolasyon yoluyla elde edilmifllerdir. Bitkiler: Alkaloitler, enzimler, glikozitler, polisakkaritler, steroitler, vitaminler vb. Hayvansal ürünler: Enzimler, hormonlar, serumlar, afl lar vb. Mineral kaynaklar: Tuzlar. Fermantasyon yoluyla: Amino asitler, peptitler, antibiyotikler, hormonlar, enzimler, antikorlar vb. 2. Sentetik Ürünler: Günümüzde kullan lan ilaçlar n yaklafl k % 70 ini olufltururlar. Kimya biliminin ve teknolojinin geliflmesiyle etkisi bilinen bileflikler örnek al narak veya yap -etki iliflkileri kullan larak tasarlanan bileflikler, basit bafllang ç maddelerinden hareketle sentezlenirler. 3. Yar sentetik ürünler: Do al kaynaklardan elde edilen ve sentezi zor ve pahal olan baz maddelerden hareketle yar sentez yoluyla elde edilen ilaç etken maddeleri bu grubu olufltururlar. Alkaloit bileflikleri, penisilin ve sefalosporin türevleri, steroitler vb. K MYASAL MADDELERDEN LACA GEÇ fi Bir kimyasal bilefli in ilaç etken maddesi olarak tedaviye sokulmas, çok büyük harcamalarla çok uzun bir süreçten geçer. Çal flmalara, adet kimyasal madde ile bafllan r. Klinik öncesi yap lan çal flmalarla, etkisiz ve toksik bilefliklerin ay klanmas yla incelenecek madde say s e düflürülür. Bu aflamaya gelmifl bileflikler, yeni araflt rma ilac (New Investigational Drug, NID) ad n al rlar.

16 6 Pratik laç Bilgisi, laç fiekilleri fiekil 1.1 Bir ilaç araflt rmagelifltirme çal flmas nda y llara göre bileflikten ilaç olmaya aday bir tek bilefli e ulaflana kadar geçen süreç. Y llar 16 Ruhsatland rmak için önerilen bileflik Faz III Klinik çal flmalar Faz II Klinik çal flmalar 7 6 Faz I Klinik çal flmalar 5 Klinik öncesi için önerilen bileflikler Araflt rmalardan elde edilen bileflikler ,000-10,000 Plasebo: laçlara özgü dozaj flekillerine getirilen ancak ilaç niteli i olmayan etkisiz madde. fiekil 1.1 de görüldü ü gibi bu aflamadan sonra Faz I çal flmalar bafllar. Bu çal flmalar, gönüllü sa l kl denekler üzerinde yap l r ve ilac n baz farmakokinetik ve farmakodinamik özellikleri saptan r. Faz I basama nda incelenen bileflik say s yaklafl k 200 civar na indirilir. Faz II denemeleri hastal olan gönüllü denekler üzerinde yap l r. laç aday bilefliklerin etki derecesi ve doz belirlemeleri yap l r ve yan etki profilleri saptan r. Faz II çal flmalar sonunda ilaç aday say s 6-8 adet aras na indirilmifl olur. Faz III çal flmalar, çok fazla say daki hasta üzerinde yap l r. laç aday maddeler yan nda plasebo preparatlar da kullan larak, yarar/zarar oranlar belirlenir. Faz III aflamas n tamamlayan 1-2 adet bileflik gerekli aflamalar tamamlam fl etken maddeler olarak ruhsatland rmaya gönderilirler. Resmi ifllemlerin tamamlanmas ndan sonra farmasötik formlara sokularak ilaç haline getirilirler. Faz çal flmalar s ras nda herhangi bir baflar s zl a u rama durumunda, denemelere son verilebilir veya bir önceki evreye dönülebilir. Ruhsatland r lm fl ilaçlar için Faz IV çal flmalar bafllar. Bu safhada, yüksek doz, farkl ilaç formlar, farkl uygulama yollar, farkl indikasyonlar araflt r lmaya devam edilir. LAÇLARIN S MLEND R LMELER Kod Numaras veya Kod Ad : laç molekülü ilk sentezlendi i zaman, araflt rmac lar n bu maddeye kendilerinin verdikleri bir koddur. Bu kod, araflt rmac lar n adlar n n ilk harfleri ya da kimyasal bilefli in ad n ça r flt ran bir k saltma olabilir. Bu ilaca uygun bir isim bulunana kadar kullan l r. Yeni sentezlenmifl ve paketlenmifl bir maddeye verilen AR-805 gibi bir kod. Kimyasal sim : Bilefli in tam yap s n aç klayan ad d r. IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry, Uluslararas Temel ve Uygulamal Kimya Birli i) taraf ndan konulan kurallarla yap l r. Bu isimlendirme çok uzun ve karmafl k olabilir. Hekim ve eczac lar taraf ndan pek tercih edilmez. Resmi sim : Uluslararas iletiflimde standardizasyonu sa lamak üzere her ülkede ulusal resmi kurumlarca, dünya genelindeyse WHO (World Health Organization : Dünya Sa l k Teflkilat ) taraf ndan verilen isimlerdir. Bunlara Jenerik isim de denir. Farmakope ismi olarak da bilinirler. Parasetamol, fenobarbital, naproksen

17 1. Ünite - lac n Keflfi ve Tarihçesi 7 sodyum gibi (ilk harfleri küçük yaz l r). laç etken maddeleri, hekim ve eczac lar veya ilaç firmalar çal flanlar taraf ndan resmi isimleri ile an l rlar. Ticari isim : laç etken maddesini farmasötik flekle sokan firma taraf ndan verilen isimdir: Parol, Luminal ve Apranax gibi ( lk harfleri büyük yaz l r). Ayn etken maddeyi kullanan farkl ilaç firmalar, farkl ticari isimler kullanabilir. simlendirmelerle ilgili üç örnek Tablo 1.2 de verilmifltir. Formül Kimyasal isim Resmi isim (Jenerik isim) Ticari isim Tablo 1.2 laçlar n isimlendirilmesi. 4-Hidroksiasetanilit Parasetamol Parol 5-Etil-5-fenilhekzahidropirimidin-2,4,6-trion Fenobarbital Luminal Sodyum 2-(6-metoksinaftil)-propanoat Naproksen sodyum Apranax LAÇLARIN SINIFLANDIRILMALARI Kimyasal yap ya göre : Eskiden kullan lan bir s n flama yöntemidir. lac n kimyasal grubuna göre yap l r. Benzodiazepinler, nitrofuranlar, sülfonamitler, barbitüratlar gibi. Farmakolojik etkisine göre : lac n etki flekline göre yap lan s n flamad r. Antispazmodikler, antihistaminikler, sitostatikler, analjezikler sedatif-hipnotikler gibi. Terapötik kullan ma göre : Farmakolojik s n flamaya benzer. Antiinfektif ilaçlar, tüberküloz ilaçlar, üriner sistem kemoterapötikler, antibiyotikler gibi. Klinik kullan mda, bu s n fland rma kullan ld için hekimler taraf ndan daha çok tercih edilir.

18 8 Pratik laç Bilgisi, laç fiekilleri fiekil 1.2 Kokainden hareketle prokain ve lidokainin gelifltirilmesi Etki mekanizmas na göre : Etki mekanizmas tam olarak ayd nlat lm fl olan ilaçlar için geçerlidir. Enzim inhibitörleri veya enzim aktivatörleri gibi. YEN LAÇ GEL fit R LMES VE LAÇ TASARIMI Do al kaynaklardan veya tesadüfen bulunmufl olan ve etkisi bilinen ilaç maddelerinden hareketle, daha az yan etkili ve daha sade yap l yeni ilaçlar n gelifltirilmesine ait say s z örnek bulunmaktad r. Bu çal flmalarda ya karmafl k olan yap lar sadelefltirilir ya da modern biyoizosterizm kurallar uygulanarak molekülerin yap s nda de ifliklikler yap larak yeni ilaç moleküllerine ulafl labilir. Bu yol, ilaç araflt rmalar nda önemli bir yer tutmaktad r. Yap sadelefltirilmesine ait birkaç örnek afla - da verilmifltir. Do al bir bileflik olan kokain, öförizan ve lokal anastezik etkisiyle uzun y llard r bilinen bir ilaçt r, bu etkisi nedeniyle ba ml l k yapan bir maddedir. Bu durum, lokal anastezik etkisi için kullan m n k s tlam flt r. Kokainin yap s nda, bir aromatik yap, ester grubu ve bu gruba belli uzakl kta bir bazik amino grubunun yer ald görülmektedir. Bu yap tafllar n n kokainin yap s ndaki s rayla yerlefltirilmesiyle kokainden daha basit bir madde olan prokain elde edilmifltir. Prokainin yap s biraz daha modifiye edilerek, ester grubunun yerine biyoizosterik bir yap olarak amit grubunun getirildi i zaman lidokaine ulafl lm flt r (bkz. fiekil 1.2). Prokain ve lidokainde öforizan etkenin tamamen kayboldu u ve sadece lokal anastezik etkenin ortaya ç kt saptanm flt r. Kokain Prokain Lidokain Yine do al bir bileflik olan kinin, antimalaryal etkisi yan nda, iflitme ve görme organlar üzerine baflta olmak üzere önemli yan etkileri olan bir alkaloittir. Yan etkilerin azalt lmas için yap n n basitlefltirilmesi sonucu, meflokine ve bundan daha basit yap daki klorokine ulafl lm flt r (bkz. fiekil 1.3).

19 1. Ünite - lac n Keflfi ve Tarihçesi 9 Kininin Öyküsü Amerika k tas n n keflfinden sonra, spanyol gemicilerin Güney Amerika ya seyahatleri s ras nda, ekipte bulunan bir rahip olan Francisca Henriquez de Ribera, Cinchona a açlar n n devrildi i su birikintilerinde di er su birikintilerinden farkl olarak sivrisineklerin üremedi ini gözlemlemifltir. Ayr ca, burada yaflayan yerlilerin Cinchona kabuklar n s tma tedavisinde ve atefl düflürmede kulland klar n görmüfltür. Dönüflte bitki kabuklar n Avrupa ya getirmifl ve ngiltere Kraliçesi ne sunmufltur y l nda Farmakope kay tlar na giren bu bitkinin etken maddesi olan kinin, iki yüzy l sonra saf olarak izole edilip kullan lmaya bafllanm fl, kimyasal yap s ise çok daha sonra ayd nlat labilmifltir. fiekil 1.3 Kininden hareketle meflokin ve klorokinin gelifltirilmesi. Kinin HO H N H N CF 3 CF 3 Meflokin Klorokin Daha çarp c bir örnek, flekil 1.4 de gösterilen tübokürarin ile ilgilidir. Tübokürarin, nöromüsküler bloke edici bir maddedir. Afrika da yerli halk aras nda ok zehiri olarak kullan lan bitki ekstrelerinin ana maddesini oluflturmaktad r. Yap s oldukça karmafl kt r ve sentezi de rasyonel de ildir. Ancak sentetik olarak elde edilen dekametonyum ve süksinilkolin, ilaç olarak kullan lan iki önemli ilaç maddesini oluflturmaktad r. Tübokürarindeki birbirine belli mesafede yerleflmifl olan iki katerner amonyum grubu fizyolojik etkiyi ortaya ç karan gruplard r. Dekametonyum ve süksinilkolin çok basit yap s yla, söz konusu yap sal özellikleri sa lam flt r.

20 10 Pratik laç Bilgisi, laç fiekilleri fiekil 1.4 Tubakürarinden hareketle Dekametonyum ve süksinilkolinin gelifltirilmesi. Tübokürarin Dekametonyum Süksinilkolin Bu konuda son bir örnek olarak morfin verilebilir. Afyondan elde edilen morfin, narkotik analjezik etkisiyle tan nan çok önemli bir alkaloittir. Ancak ba ml l k yapmas, bu ilac n kullan m n s n rland rm flt r. Günümüzde baz kanser hastalar nda dayan lmaz a r lar n giderilmesi için tercih edilen bir analjeziktir. fiekil 1.5 de gösterilen morfinin yap s n oluflturan aromatik yap, bir katerner karbon atomu, bu karbona ba l iki karbon uzakl ktaki bir amin grubunun, uygun bir flekilde yerlefltirilmesiyle elde edilmifl olan meperidin ve metadon ba ml l k yapmayan analjezik ilaçlard r.