METASTATİK PROSTAT KANSERİNDE HORMONOTERAPİ 9.Üroonkoloji Kongresi. Prof. Dr. Semih Ayan

Transkript

1 METASTATİK PROSTAT KANSERİNDE HORMONOTERAPİ 9.Üroonkoloji Kongresi Prof. Dr. Semih Ayan

2 LHRH LH ACTH testis testosteron DHEA Adrenal DHT- prostat

3 İlk Çalışmalar Hugins ve Hodges (1941):orşiektomi ve östrojen, metastatik prostat kanserli hastalarda yararlı J Urol 2002, 168,1: 9-12 (Reprinted with permission Cancer Res, 1: , 1941.) Charles B. Huggins, Nobel Ödülü 1966 VACURG (1967): orşiektomiye karşı plasebonun etkinliğini karşılaştırdıkları çalışma, 1 ve 5 yıllık izlemde orşiektomi lehine sağkalım avantajı J Urol 1967; 98:

4 MEDLINE Cancerlit, EMBASE, and Cochrane Library database Bilateral orşiektomi LHRH agonistleri ile 10 çalışmada 1908 hasta: LHRH agonistleri ile DES ve orşiektominin etkinliği eşit LHRH agonistleri arasında OS farkı yok, leuprolide ve buserelin ile CI goserelin den daha geniş (HR, [CI, ]), (HR, [CI, ]) (HR, [CI, ]). 8 çalışmada 2717 hasta : NS AA ile elde edilen OS daha düşük, HR istatiksel anlamlılığa yakın (hazard ratio, [CI, ]). LHRH agonistleri ile tedavi terki (0%- 4%), NS AA ile olana (4% to 10%) göre daha az Seidenfeld J et al. Single-therapy androgen suppression in men with advanced prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med. 2000;132(7):566-77

5 Bilateral orşiektomi Birkaç saat içinde kastre androjen seviyelerine ulaşılmasını sağlar. Kastre testosteron seviyesi : < 50 ng/dl, hassas ölçüm yöntemleri ile cerrahi kastrasyon sonrası ortalama testosteron seviyesi ortalaması 15 ng/dl olarak bildirilmektedir Olumsuz özellikleri : geri dönüşümsüz kastrasyon oluşturması, kötü psikolojik etki Tunika albuginea ve epididimis korunarak yapılan bilateral subkapsüler orşiektomi ile de aynı kastrasyon seviyelerine ulaşılmaktadır. Polascik TJ et l.j Urol 1999;162(2):

6 Östrojenler Hipotalamustan salınan LHRH ın baskılanması Leydig hücrelerin direkt etki Androjen inaktivasyonu

7 Östrojenler Dietilstilbestrol (DES) : Bugüne dek en sık kullanılan östrojen 5 mg/gün dozunda : yüksek oranda kardiyovasküler toksisite Byar DP. Proceedings: The Veterans Administration Cooperative Urological Research Group's studies of cancer of the prostate. Cancer. 1973;32(5): mg/gün : terapötik etkinlik sürüyor, ancak bilateral orşiektomiye göre daha fazla kardiyovasküler istenmeyen olaya rastlanıyor Oh WK.The evolving role of estrogen therapy in prostate cancer. Clin Prostate Cancer. 2002;1(2):81-9.

8 Östrojenler Son yıllarda ilgi tekrar artmıştır : östrojenlerin kemik dansitesini ve bilinçsel fonksiyonları baskılamaması hormona dirençli prostat kanserlerinde yüksek oranda PSA yanıtlarının alınması prostat kanser hücrelerinde yeni bir östrojen reseptör tipinin (ER-beta) saptanmış olması J Urol. 2001;165(4):

9 910 T0-4NX- M1 Poliestradiol fosfat 240 mg ayda 2 im Triptorelin +flutamid 250mgx3 Orşiektomi+fl utamid250 mgx h a s t a ö l ü m ü PFS üç grupta benzer Total sağkalım farkı yok HÖS farkı yok Kardiyovasküler mortalite oranları benzer Nonfatal kardiyak olay oranı: PEP grubunda yüksek Ciddi kemik komplikasyonu MAB grubunda yüksek Scand J Urol Nephrol. 2008;42(3):220-9.

10 MEDLINE Cancerlit, EMBASE, and Cochrane Library database Östrojenler LHRH agonistleri ile 10 çalışmada 1908 hasta: LHRH agonistleri ile DES ve orşiektominin etkinliği eşit LHRH agonistleri arasında OS farkı yok, leuprolide ve buserelin ile CI goserelin den daha geniş (HR, [CI, ]), (HR, [CI, ]) (HR, [CI, ]). Seidenfeld J et al. Single-therapy androgen suppression in men with advanced prostate cancer: a systematic review and meta-analysis.ann Intern Med Apr 4;132(7): çalışmada 2717 hasta : NS AA ile elde edilen OS LHRH a lerine göre daha düşük, HR istatiksel anlamlılığa yakın (hazard ratio, [CI, ]). NS AA ile tedavi terki (4%-10%) LHRH agonistlerine göre (0%- 4%), göre daha yüksek

11 LHRH Agonistleri (löprolid, goserelin, buserelin ve triptorelin) ileri evre prostat kanseri tedavisinde en sık uygulanan ajanlar haline gelmiştir Bir, iki, üç ya da altı aylık depo formları şeklinde bulunurlar Oefelein MG, Resnick MI. Effective testosterone suppression for patients with prostate cancer: is there a best castration? Urology. 2003;62(2):

12 LHRH Agonistleri Pulsatil olmayan kronik LHRH varlığı LH ve FSH salınımını baskılanması testosteronun 2-4 hafta içinde kastrasyon seviyelerine düşmesi

13 LHRH Agonistleri Alevlenme fenomeni : Uygulanmasını izleyen 2-3 gün içinde başlayan ve yaklaşık bir hafta kadar süren LH indüksiyonuna bağlı testosteron artışı 48 saat- 7 gün metastatik prostat kanserli hastada spinal kord kompresyonu, akut üriner retansiyon obstrüktif böbrek yetmezliği görülebilir Ancak bu riskin artmış olduğu asıl hasta grubunun yüksek volümlü, semptomatik kemik metastazları olan hastalar olduğu bilinmektedir Alevlenme fenomeninin engellenmesi için LHRH agonisti ile birlikte aynı gün başlanan bir antiandrojenin iki hafta sürdürülmesi gereklidir.

14 MEDLINE Cancerlit, EMBASE, and Cochran e Library database Seidenfeld J et al. Ann Intern Med Apr 4;132(7): LHRH agonistleri ile 10 çalışmada 1908 hasta:. LHRH agonistleri ile DES ve orşiektominin etkinliği eşit LHRH agonistleri arasında OS farkı yok, leuprolide ve buserelin ile CI goserelin den daha geniş (HR, [CI, ]), (HR, [CI, ]) (HR, [CI, ]). 8 çalışmada 2717 hasta : NS AA ile elde edilen OS LHRH a lerine göre daha düşük, HR istatiksel anlamlılığa yakın (hazard ratio, [CI, ]). NS AA ile tedavi terki (4%-10%) LHRH agonistlerine göre (0%- 4%), göre daha yüksek

15 LHRH Agonistleri EAU 2009 Rehberi: LHRH agonistlerinin bilateral orşiektomi ve DES kadar etkin (20 ng/dl altında testosteron seviyesi) : Kanıt seviyesi 1a Bunun yanı sıra orşiektominin psikolojik bozukluğunu ve DES in kardiyovasküler toksisitesini yaratmamaktadır.

16 LHRH antagonistleri LH, FSH ve testosteron seviyelerinde alevlenme fenomenine yol açmadan hızlı bir şekilde düşüşün istendiği hastalar için uygun en önemli kullanım problemi : ciddi alerjik reaksiyonlara yol açma riski

17 LHRH antagonistleri Abarelix in löproid asetat ve MAB (löprolid + antiandrojen) ile karşılaştırıldığı faz III randomize klinik çalışmalarda : metastatik ya da tekrarlayan prostat kanserli hastalarda testosteronun kastre seviyelere inmesi ve PSA nın düşmesi açısında fark yok abarelix kolunda alevlenme fenomeni yok abarelix kolunda ciddi alerjik reaksiyonlar açısından fark yok McLeod et al. Urology ;58(5): Trachtenberg J, et al.. J Urol. 2002;167(4):

18 LHRH antagonistleri-abarelix ABD de FDA onayı (2003) : kullanımı başka bir tedavi alternatifinin bulunmadığı metastatik ve semptomatik hastalar ile sınırlı, İnjeksiyon yerinde reaksiyon ve sistemik alerjik reaksiyon bildirimlerinin artması nedeni ile kullanımdan çekilmiş (2008)

19 LHRH antagonistleri Degarelix : löprolid ile karşılaştırıldığı faz III çalışmada, başlanmasından 3 gün sonra ortaya çıkan ve bir yıllık takip boyunca devam eden testosteron düşüşünü sağladığı injeksiyon yerinde löprolide nazaran daha sık reaksiyon yaptığı (%40 vs %1), ancak ciddi bir sistemik alerjik reaksiyona yol açmadığı rapor edilmiş Aralık 2008 den itibaren ABD de kulanım onayı verilmiştir Van Poppel et al. Eur Urol. 2008;54(4):805-13

20 Antiandrojenler Etki : Prostat hücre nükleuslarında yer alan testosteron ve dihidrotestosteron reseptörlerine bağlanarak apoptozisi indükler ve kanser gelişimini inhibe eder Anderson J. BJU Int. 2003;91(5): Oral yoldan kullanılan bu ajanlar kimyasal yapılarına göre : steroidal :siproteron asetat, megestrol asetat ve medroksiprogesteron asetat nonsteroidal : nilutamid, flutamid, bicalutamid Steroidal antiandrojenler progestosyonel özelliklerinden dolayı hipofizde santral inhibisyon da yaparlar.

21 Antiandrojenler medikal kastrasyonun tersine LH seviyesi düşmez androjen üretimi baskılanmaz testosteron seviyesi normaldir ya da hafifçe yüksektir hastaların çoğunda bir miktar da olsa potens sürdürülebilmektedir hepatotoksisite, jinekomasti ve göğüs ağrısı nonsteroidal antiandrojenlerin en sık yan etkileridir.

22 Antiandrojenler Siproteron asetat (CPA) : Etkinliği iki faz III çalışmada değerlendirilmiştir. EORTC çalışması : 236 lokal ileri ya da metastatik hastada DES ve medroksiprogesteron ile karşılaştırılmıştır. CPA ve DES arasında sağkalım farkı bulunmaz iken, medroksiprogesteron alanlarda sağkalım ve progresyon zamanı kısalmıştır EORTC protocol Prog Clin Biol Res. 1989;303:111-6.

23 Antiandrojenler CPA 525 olgunun CPA, goserelin ya da goserelin + CPA tedavilerine randomize edildiği diğer çalışmada ise Tek başına goserelin ile elde edilen progresyona kadar geçen süre tek CPA alan gruba göre daha uzundur (346 vs 225 gün) Eur Urol. 1996;29(1): CPA Avrupa da lisanslı iken ABD de kullanılmamaktadır.

24 Antiandrojenler Flutamid : En eski nonsteroidal antiandrojendir. Oral yoldan 250 mg x3 En önemli yan etkileri diyare ve hepatotoksisitedir Erektil fonksiyonun yüksek oranda sürdürülebildiğine dair ilk veriler daha sonraki çalışmalarda teyyid edilememiştir (EORTC de %20) EORTC Protocol Eur Urol. 2004;45(4):

25 Antiandrojenler Flutamid monoterapisinin standard tedavilerle (bilateral orşiektomi ya da MAB) karşılaştırıldığı sadece 2 faz III çalışmada sağkalım sonuçları verilebilmiştir. PSA 100 ng/ml olan hastalarda flutamid ile sağlanan sağkalım diğer kollara benzerdir Pavone Macaluso M. Flutamide monotherapy versus combined androgen blockade in advanced prostate cancer. Interim report of an Italian multicenter randomized study. SIU 23rd Congress, 1994; 354a. Boccon-Gibod L, Fournier G, Bottet P, Marechal JM, Guiter J, Rischman P, Hubert J, Soret JY, Mangin P, Mallo C, Fraysse CE. Flutamide versus orchidectomy in the treatment of metastatic prostate carcinoma.. Eur Urol. 1997;32(4):391-5.

26 Antiandrojenler Flutamidi MAB ile karşılaştıran metastatik prostat kanserli 700 hastanın kaydedildiği ve devam etmekte olan İsveç çalışmasının sonuçlanması flutamid monoterapisi ile ilgili tartışmaya önemli katkı sağlayacaktır

27 Antiandrojenler Bicalutamid : Monoterapisi ile ilgili ilk çalışmalarda MAB için onay alınan 50 mg/gün dozu kullanılmış ve kastrasyon tedavilerine göre daha kötü sağkalım sonucu alınmıştır Casodex Study Group. Eur Urol. 1998;33(1): Monoterapi için günlük dozun 150 mg a çıkarılması ile yapılan iki randomize prospektif çalışmada : M1 hastalarda PSA 400 ün üzerinde olmadıkça kastrasyon ile benzer sağkalım sağladığı bildirilmiştir Prostate Cancer Prostatic Dis. 2001;4(4):

28 Bicalutamid 150 mg/gün EPC Program Bicalutamid EPC Program (n=8113) Yerel katılımcılar tarafından uygulanan primer tedavi Trial 23 N. America (n=3292) Trial 24 Europe / RoW (n=3603) Trial 25 Scandinavia (n=1218) 1:1 randomizasyon Bicalutamid 150 mg ya da placebo Primer son nokta hastalık progresyonu ve sağkalım Wirth et al. J Urol. 2004;172(5 Pt 1):

29 Toplam sağkalım: ortanca 5.4 Yıllık takip 1.0 Sağkalım oranı Bicalutamid 150 mg Placebo Ölüme dek geçen yıl HR 1.03; 95% CI 0.92, 1.15; P=0.582 Bicalutamid 150 mg events = 628 (15.5%) Placebo events = 608 (15.0%) 8 Wirth MP et al. J Urol. 2004;172:

30 Progresyonsuz sağkalım-lokal ileri evre hastalık ort 5.4 Yıllık takip Progresyon gösteren hasta (%) Bicalutamid 150 mg Placebo HR: P-value: 0 Sadece izlem Radikal Prostatektomi Radioterapi 0.53 < = = Wirth MP et al. J Urol. 2004;172:

31 Antiandrojenler-bicalutamid ortanca 7.4 yıllık takibi sonunda lokal ileri evredekilerin sağkalımı primer tedavinin ne olduğu fark etmeksizin iyileşme göstermiştir McLeod et al. BJU Int. 2006;97(2): Bicalutamidin en önemli yan etkisi olan jinekomasti (%70) ve göğüs ağrısı (%68) antiöstrojenler ile, profilaktik radyoterapi ile ya da mastektomi ile tedavi edilebilir Van Poppel et al. Eur Urol. 2005;47(5):587-92

32 Antiandrojenler Nilutamid : ikinci kuşak bir antiandrojendir günde 1 kez oral (yarılanma ömrü 45 saat) bulantı, kusma, alkol intoleransı ve karanlığa adaptasyonda güçlük en sık görülen yan etkilerdir İnterstisyel pnömoni nadir görülen ancak ciddi bir yan etkidir Nilutamide as second line hormone therapy for prostate cancer after androgen ablation fails.. J Urol. 2003;169(5):

33 Antiandrojenler Nilutamid monoterapisini kastrasyon tedavileri ya da diğer antiandrojenler ile karşılaştıran bir çalışma yok Metastatik prostat kanserli 457 olgunun dahil edildiği bir çalışmada, orşiektomi veya plasebo ile kombine edilen nilutamid grupları karşılaştırılmış, orşiektomi+nilutamidin kombine edildiği kolda hastalığa özgü sağkalım ve genel sağkalım açısından önemli artış olduğu bildirilmiştir. International Anandron Study J Urol. 1997;158(1):160-3.

34 MEDLINE Cancerlit, EMBASE, and Cochrane Library database LHRH agonistleri ile 10 çalışmada 1908 hasta:. LHRH agonistleri ile DES ve orşiektominin etkinliği eşit LHRH agonistleri arasında OS farkı yok, leuprolide ve buserelin ile CI goserelin den daha geniş (HR, [CI, ]), (HR, [CI, ]) (HR, [CI, ]). 8 çalışmada 2717 hasta : NS AA ile elde edilen OS LHRH a lerine göre daha düşük, HR istatiksel anlamlılığa yakın (hazard ratio, [CI, ]). NS AA ile tedavi terki (4%-10%) LHRH agonistlerine göre (0%- 4%), göre daha yüksek Seidenfeld J et al. Ann Intern Med Apr 4;132(7):566-77

35 Maksimal Androjen Blokajı (MAB) 21 çalışma, 6871 hasta Monoterapi ya da MAB sonrası sağkalım 20 çalışmada 2 yıllık takipte MAB ile diğer kollar arasında fark yok ( [HR] = 0.970; 95% CI: ) 10 çalışmada 5 yıllık takipte MAB lehine sağkalım avantajı(hr = 0.871; 95% CI, ) Samson DJ et al.systematic review and meta-analysis of monotherapy compared with combined androgen blockade for patients with advanced prostate carcinoma. Cancer Jul 15;95(2):

36 Maksimal Androjen Blokajı 20 çalışma 6320 olgu, Progresyonsuz sağkalımda 1. yılda anlamlı iyileşme (OR = 1.38; 95% CI ; 7 çalışmadan 2278 hasta). PFS da MAB lehine %5 artış(%30 vs %25) HÖS da 5 yılda anlamlı iyileşme (OR = 1.58; 95% CI 1.05 to 2.37; 2 çalışmadan 781 hasta) Schmitt B, Combined androgen blockade with nonsteroidal antiandrogens for advanced prostate cancer: a systematic review. Urology. 2001;57(4):

37 Maksimal Androjen Blokajı EAU 2009 rehberi: MAB alanlarda sağkalım çok az da olsa artmaktadır (Kanıt seviyesi 1a) Ancak bu kadar sınırlı bir sağkalım iyileşmesi elde etmek için ödenen çok yüksek bir maliyetin yanı sıra hematolojik, gastrointestinal ve oftalmolojik yan etkiler de artmaktadır

38 Minimal androjen blokajı ( periferal androjen blokajı) 5 alfa-redüktaz inhibisyonu yaparak intraprostatik dihidrotestosteron seviyesini azaltan finasterid ile bu dihdirotestosteronun reserptörlere bağlanmasını engelleyen nonsteroidal antiandrojenin kombinasyonu ile yapılır. Hayat kalitesi ve seksüel performansın korunmasına yönelik kaygı ile kullanılmaktadır. Hemen tamamında flutamid ile kombinasyon yapılan faz II çalışmaların olumlu sonuçları yayımlanmış olmakla birlikte standart bir tedavi şekli olarak kabul edilmemektedir.

39 Hormonoterapide Tartışmalı Konular 1.Standart başlangıç tedavisi ne olmalıdır? Orşiektomi?, östrojen? LHRH agonistleri?, MAB?, tek antiandrojen? Yaşam kalitesindeki olumlu yöndeki farklara, genel sağkalım ve progresyona kadar geçen sürenin cerrahi kastrasyon ve östrojene göre daha uzun olduğunu bildiren?? veriler eklenince LH RH analogları Vogelzang NJ, final results of a randomized trial. Zoladex Prostate Study Group. Urology. 1995;46(2):220-6.

40 Hormone treatment for prostate cancer, UK, (Adapted with permission from Hussain S et al. BJU Int 2008;101(5):547 55)

41 Hormonoterapide Tartışmalı Konular ASCO nun 2007 de yeniden gözden geçirilen uygulama rehberinde : LHRH agonistleri ile orşiektomi seçenekleri arasında bir öncelik tercihi yapılamaz, tedavi seçenekleri hasta ile birlikte değerlendirilmelidir Initial Hormonal Management of Androgen-Sensitive Metastatic, Recurrent, or Progressive Prostate Cancer: 2007 Update of an American Society of Clinical Oncology Practice Guideline.D. Journal of Clinical Oncology, 2007;25(12):

42 Hormonoterapide Tartışmalı Konular 2.Antiandrojenler diğer kastrasyon tedavileri kadar etkin midir? Fiziksel performansı ve libidoyu daha az etkilemesi avantajı ile tek başına antiandrojen tedavisinin popülaritesi son zamanlarda arttırmıştır. ASCO rehberi ; seksüel yaşamı ile ilgili kaygıları olan olgularda ancak bir alternatif olarak düşünülebilir EAU 2009 rehberine göre: düşük PSA lı metastatik prostat kanserli hastalar için yüksek doz bicalutamid, kastrasyon tedavilerine bir alternatif olarak belirmiştir. Steroidal antiandrojenler monoterapi için önerilmemektedir.

43 Hormonoterapide Tartışmalı Konular 3.Kombine androjen blokajı tek başına kastrasyon tedavisinden daha mı iyidir? Prostate Cancer Trialists Group un yaptığı veri analizi sonucuna göre kombine androjen blokajı yapmak tek başına LHRH agonisti ile tedaviye göre küçük ancak anlamlı bir avantaj sağlamaktadır (%75.3 vs %72.4, 5 yıllık mortalitede azalma %2.9) Ancak nonsteroidal antiandrojenlerle LHRH agonistlerinin kombine edilmesi ile yapılan MAB da abdominal ağrı, diyare, oftalmik problemler ve anemiye daha sık rastlanmaktadır. Prostate Cancer Trialists' Collaborative Group. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of the randomised trials.. Lancet. 2000;355(9214):

44 Schmitt B, Combined androgen blockade with nonsteroidal antiandrogens for advanced prostate cancer: a systematic review. Urology. 2001;57(4): MAB Metaanalizi 20 çalışma (6,320 hasta). Sağkalım için OR bakıldığında : 1.03 (95% CI:0.85 to 1yıl 1.16 (95% CI:1.00 to 2 yıl 1.29 (95% CI:1.11 to 5 yıl OS ancak 5 yılda anlamlı farklı halde PFS sadece 1.yıl için daha iyi (OR=1.38) Hastalıksız (cancer free) sağkalım ancak 5 yılda iyileşiyor (OR=1.22) Yan etki MAB ile daha sık (%10 ilaç bırakma) Yaşam kalitesi MAB ile daha kötü Sonuç: MAB ile 5 yılda total sağkalım ve hastalığa özgü sağkalımda kısıtlı bir artış var, ancak artmış yan etki ve azalmış yaşam kalitesi pahasına

45 Hormonoterapide Tartışmalı Konular 4.Erken androjen deprivasyonu geciktirilmiş tedaviye göre daha iyi sonuç verir mi? MRC çalışması : 938 lokal ileri ya da asemptomatik metastatik hasta Erken dönemde hemen ADT almışlarda sağkalım avantajı var 15 yıla kadar uzayan takipte sağkalım farkı yok MRC, Br J Urol 1997 Kirk D, Br J Urol 2000

46 Hormonoterapi erken-geç:eortc Studer, U. E. et al. J Clin Oncol; 24: Copyright American Society of Clinical Oncology

47 Çalışmaya alınan tüm hastaların Total sağkalımı Erken tedavi grubunda genel sağkalımda hafif bir artış gözlenirken, hastalığa özgü sağkalımda fark yoktur Erken androjen deprivasyonundan daha fazla yarar görenler yüksek PSA ya. sahip genç yaştaki olgular gibi görünmektedir.

48 (A) ilk semptomartik progresyona kadar geçen süre ve (B) ilk objektif progresyon Erken ADT alanlarda semptomatik progresyona ve objektif progresyona kadar geçe süre daha uzun P <.0001

49 Hormonoterapide Tartışmalı Konularerken vs geç lenf nodu metastazı : Yakın zamanda 11.9 yıllık ortanca izlem süresi ile güncellenen Messing çalışmasında, erken deprivasyon yapılan grupta hastalığa özgü mortalite %15 iken progresyon olunca tedavi verilen grupta bu rakam % 49 idi Messing EM.Immediate versus deferred androgen deprivation treatment in patients with node-positive prostate cancer after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy.lancet Oncol. 2006;7(6):472-9.

50 ECOG 7887 Trial: Study Design Radikal prostatektomi + lenf nodu diseksiyonu (n=98) Randomized Erken hormonoterapi (70% Goserelin, 30% bilateral orşiektomi) (n=47) Progresyona dek izlem (n=51) Messing EM et al. N Engl J Med 1999; 341(24): Messing EM et al. J Urol. 2003; 169(suppl4): 396(Abs1480).

51 Nod pozitif PCa da Cerrahi sonrası Hormonal Tedavi vs izlem 1.0 Erken HT 0.8 izlem Prostate Cancer-Specific Survival P= aylar Messing EM et al. N Engl J Med 1999; 341(24):

52 Hormonoterapide Tartışmalı Konular-lenf nodu metastazı-erken vs geç EORTC çalışması : ortanca 8.7 yıllık izlem süresine erken ya da geç hormonoterapi alan lenf nodu pozitif olgular arasında sağkalım açısından fark yoktur Ancak bu çalışmada, Messing çalışmasından farklı olarak lenf nodu pozitifliği saptandığında prostatektomiler tamamlanmamıştır. Schröder FH et al. Results of European Organisation for the Research and Treatment of Cancer a phase III study..j Urol. 2004;172(3):923-7.

53 Progresif ya da metastatik prostat kanserlilerde hastalığa özgü ölüm için erkene karşı geciktirilmiş ADT Forest plot Copyright American Society of Clinical Oncology Loblaw, D. A. et al. J Clin Oncol; 25:

54 Progresif ya da metastatik prostat kanserlilerde tüm hastalıklardan ölüm için erkene karşı geciktirilmiş ADT Forest plot Copyright Loblaw, American D. Society A. et of Clinical al. J Clin Oncology Oncol; 25:

55 Hormonoterapide Tartışmalı Konular-erken vs geç Hormonoterapi başlanma zamanı ile ilgili çalışmaların kısıtlayıcıları: Verilerin alındığı çalışmalarda PSA ikilenme zamanı, Gleason derecesi, ADT ye PSA yanıtı gibi kriterlerin kullanılmamış olmasıdır. Özellikle genel sağkalım, hastalığa özgü sağkalım ve metastatik oluncaya dek geçen sürenin önemli bir belirteci olduğu kabul edilen PSA ikilenme zamanını kullanan çalışmaların sonuçları, erken androjen deprivasyonu kullanımı için uygun hastaları seçmenin yanı sıra başlangıçta sitotoksik kemoterapi veya yeni biyolojik ajanların kullanılabileceği bir hasta grubunun oluşmasına da katkıda bulunacaktır.

56 Hormonoterapide Tartışmalı Konular 4.Erken androjen deprivasyonu geciktirilmiş tedaviye göre daha iyi sonuç verir mi? EAU 2009 rehberi: asemptomatik ileri evre prostat kanserlerinde mevcut veriler ile bir tedavi zamanlaması tavsiyesinde bulunulamaz. ASCO nun 2007 metaanalizi : metastatik ya da progresif prostat kanserli olgularda androjen deprivasyonuna hemen başlananlar ile semptomatik olduğunda başlananlar karşılaştırıldığında; hastalığa özgü mortalite rölatif riskinde hafif bir azalma (%17) olurken genel sağkalımda herhangi bir farka rastlanmamıştır.

57 Hormonoterapide Tartışmalı Konular 5.Aralıklı androjen deprivasyonu (AAD) sürekli androjen deprivasyonuna göre daha mı yararlıdır? Teorik olarak androjen deprivasyonu yapıldıktan sonra ortaya çıkabilecek androjenden bağımsız hücreler gelişmeden önce hormonoterapiyi kesmek, tamamen androjene bağımlı kök hücrelerin yeniden gelişmesini ve hormonoterapiye duyarlı dönemin uzamasını sağlayacaktır. Bu temel yararın yanına yaşam kalitesini arttırma ve tedavi maliyetini düşürme beklentileri de eklenince aralıklı androjen deprivasyonu fikri cazip hale gelmektedir.

58 Hormonoterapide Tartışmalı Konular-AAD EAU 2009 rehberine göre : aralıklı androjen deprivasyonu yaygın olarak kullanılmaktadır ve artık deneysel tedavi olarak değerlendirilemez. faz II çalışmalar yeterli hormon duyarlı sürenin arttığına dair sonuç veren faz III randomize çalışma yoktur

59 M1 ya da N+ 478 hast Ort PSA 158 R A N D O M İ Z A S Y O N AAD PSA<4 dur PSA>10 başla SAD Ort 50 aylık izlem PROGRESYONSUZ GEÇEN SÜRE FARKSIZ Miller K et al. Randomised prospective study of intermittent versus continuous androgen supression in advanced prostate cancer. J Clin Oncol 2007 Part 1: 25

60 aralıklı androjen deprivasyonu uygulanacak ise : aralıklı androjen tedavisi kastrasyon tedavisine ara vermedir, dolayısı ile sadece kastrasyon tedavisi alanlar için gündeme gelmelidir; yayımlanmış sonuçlar MAB alanlar için geçerlidir, tek başına LHRH agonisti alanlarda ne olacağı net değildir; ara verilmeden önce hormon baskılama süresi en az 6-9 ay olmalıdır; iyi bilgi verilmiş, hiçbir progresyon şüphesi olmayan hastalar için uygundur; ara verilen hastalar 3-6 ay ara ile klinik değerlendirmeye ve PSA ölçümüne çağrılmalıdır; klinik progresyon olduğunda ya da nonmetastatik hastalarda PSA 4, metastatiklerde ng/ml üzerine çıktığında tedaviye yeniden başlanılmalıdır. BJU Int. 2007;100(4):