Bugünkü konumuz olarak özellikle duracağımız tedavi konusuna geçme.. den önce, hipofiz tümörleri hakkında kısa bilgi vermeyi faydalı görüyoruz.

Transkript

1 HİPOFİZ TÜMÖRLERİNİN TEDAVİSİNDE BROMOCRİPTİNE (PARLODELJ UVGULAMASI Prof. Dr. H. Hüsrev HA TEMİ (") Doç. Dr. Sadi GÜNDOÖDU (") Prof. Dr. Vensan SEYAHİ (") Prof. Dr. irfan URGANCIOGLU (' 4 ) Dr. F. Sevil OZAN(") Prof. Dr. Tarık KAPICIOGLU (") Bugünkü konumuz olarak özellikle duracağımız tedavi konusuna geçme.. den önce, hipofiz tümörleri hakkında kısa bilgi vermeyi faydalı görüyoruz. HiPOFİZ TÜMÖRLERİ Hipofiz tümörleri konusunun, ilk bakışta karmaşık bir izlenim vermesi bizce bu tümörlerin semptomatolojilerinin çeşitli görünümler arzetmesin.. dendir. Hipofiz tümörleri bazan endokrinoloji açısından hiperfonksiyon tablolarına sebep olurlar [Jigantizm). Bazan bir nanizm tablosunun sebebi olarak, kranyofaringioma ile karşılaşırız. Hipofiz tümörü, beyin berrahı için özellikle yer işgal eden bir kitle oluşu ve çevre dokulara yayılması bakı.. md-- ın an ı ıgı çe - -k ıc_ id' ır. E n d-k- o rın b u -ı gu ı- ar ver --di"'i g h-lde a _ «mikroadenom _,, şek _ llnde olan bir tümör, beyin cerrahı için ilgi çekici. olmayabilir. Histopatolog için tümörün sınıflamadaki yeri ve hücre tipi daha önem.. lidir. Bu saydığımız farklı bakış açıları hipofiz tümörleri konusunun karmaşık [girift) görünme sebebidir. Şu halde, hipofiz tümörlerini sentetik bir yaklaşımla ele almak gerekir. Şimdi inceleyeceğimiz tablo, Dillon'dan alınmıştır ve konuya bir sınıflama, bir açıklık getirmektedir (1). (") Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, iç Hastalıkları Ana Bilim Dalı Endokrinoloji Kliniği. 31

2 TABLO 1 HiPOFIZ BÖLGESİNDE KiTLE OLUŞUMLARININ SINIFLANMASI A - Sella içi (intrasellar) lezyonlar 1 -Adenomlar (bütün otopsilerin ıo9'unda) a) Kromofob adenomlar ( 0/o?) b) Asidofil adenomlar (adenomlarm 0/o59'u) c) Bazofil adenomlar ( 0 /o18) d) Mikat adenomlar ( 0 /o16) e) Belirlenmlyen adenomlar ( 0 /o5.5) 2 - Kranyofaringiomalar 3 - Diğer tümörler a) Menengiom'lar b) Epldermoid tümörler c) Dermold tümörler d) Metastatik tümörler 4-Klstler 5 - Boş sella sendromu (Empty sella eyndrome) 6-Nadir durumlar (optik nöroma ve karotis anevrizması) B - Suprasellar lezyonlar 1 - Kranyofarlngiomalar 2 - Tüberküloz 3 - Germinomalar 4 - Epifiz tümörleri 5 -_- o-t k -. - ı om'u - _ p ı sınır g ı 32

3 Hipofiz tümörlerinin hücre tiplerine göre görülme sıklığı hakkında farklı görüşler vardır. Mesela Dillon'un, incelediğimiz tablosunda hipofiz adenomlarının %59'unu asldofll ade.nomların teşkil ettiğinin bildirilmesine karşılık, daha yeni bazı kitaplarda, kromofob adenomlar 0ıo 79, eozinofil adenom.. lar 0 ıo 15, bazofil adenomların lnsidansı ise %6 olarak verilmektedir (2). Dil.. lon'a göre, kromofob adenomlar için yüksek insidans rakamları verilmesi boya tekniklerinin yetersizliğindendir. Daha ileri boya teknikleri kullanılır sa kromofob zannedilen adenomların da salgı granülleri ortaya çıkar. on.. lon'un bu görüşünü, endokrinoloji alanında güveniir bir yapıt olan Textbook of Endocrinology» de paylaşmaktadır, (3). Adı geçen eserin son baskısında kromofob adenomlar hakkında şu şe kilde bilgi verilmektedir : Kromofob adenomlar, yakın zamana kadar, en sık görülen hipofiz tümörlerinden sayılmaktaydı. Rutin boya teknikleri ile hipofiz adenomlarının ancak % 15 inde salgı granülleri bulunduğu halde, elektron mikroskopi ile adenomların bir çoğunda salgı granülleri saptanabilir. Kromofob adı verilen bu adenomlarm yarısından fazlası prolaktin salgılar. Diğer bir kısmı ise büyüme hormonu veya ACTH salgılar». ilerleyen laboratuar metodları artık klinikçiye büyük ölçüde yardımcı olduğundan, tümörün salgıladığı hormon veya hormonları saptamak, klinik belirtileri kaydetmek radyolojinin sağladığı imkanlarla tümörün büyükulk ve yayılma derecesi hakkında bir fikir sahibi olmak ilk planda gaye edinilmelidir. Salgılanan hormonu bilmemiz önemlidir: Mesela ACTH salgılayan bir adr:. namda, radyoterapiye cevap alma şansı biraz daha düşüktür. Cuslling hastalığında, yalnız başına hipofiz ışınlaması genellikle yeterli olmaz. Radyolojinin sağladığı anpiyografi ve tomografi gibi imkanlar da tümörün acil ce... rahi girişim gerektirip gerektirmediği konusunda bize yardımcı olurlar. Uygulama ve, Gözlemlerimiz: Hipofiz tümörleri konusundaki bu kısa gi rlşten sonra Cerrahpaşa Tıp Fakültesi iç Hastalıkları Kliniğindeki uygula maya geçmek istiyoruz. Bu konuda 1981 'e kadar topladığımız gözlemleri geçen yıl yapılan Prolaktin Sempozyumu sırasında yayınlamıştık (4). 33 prolaktinoma vakasından B'inde yalnız bromokriptin kullanmış ve bunu tablo halinde sunmuştuk. Bu tabloyu bir slayd halinde tekrar gözden geçirirsek (bakınız tablo 2) hepsinde radyolojik sena büyümesi olan bu B vakada, bromokrlptin tedavisinin prolaktin seviyesini düşürdüğünü radyoterapi veya cerrahi girişime ihtiyaç kalmadan bu tedavinin yeterli olduğunu görüyoruz. Son bir yılda, yalnızca bromokriptln tedav.isi uyguladığımız hipofiz tümörü vakalarımız artmıştır. Geçen yıla kadar, tedavi seçiminde aşağıdaki kriter.. leri kullanıyorduk : 33

4 1 1 H ,ı Adı 1 N.T. :2 M.A 3 Nl.A.. 4 K.A. 15 K.0. ' E. 7 M.T.,,B M.. U.. TABLO: 2 YALNIZ BCR İLE TEDAVi EDİLEN 8 PROLAKTİNOMA VAKASI. SOLLA yaşı Semplomatoıoıı BUL!GUSU ( + ), GÖRME IKUSURU (-Jı Patolqjik PROLAK.TIN mıfc..u,/mı 1cinsi S"elka, Tedaıvi öncoısl Tod11, l $Hasa 55 ~ Başağnsı Galaktore Hipertansiyon t > 4000 S20 ~5 ö' Haşağn.s,ı. ılibido kaybı ı,ım,polens + > ı ~',! Am,enıoıre Galıa,Uo 1re + > ,Qı ' 24 ~ Başağnsı Amenoro Galaklore + > '47.cf Ba.şağnsı Ubid o k.aıybı llımpoıens +.>,aooo ~~ ı ıgalaıktore Aım 1enıore + ) 5.Q.ıOO 26 ~ Galak ıore Amenore + > c/i Boş.aığns.ı + 1 ' ' tsoo 1JOıQı ' 1

5 1 - Kanda prolaktin (PAL) veya büyüme hormonu (GH) seviyesi yük sektir. Sella turcica boyutları normaldir. Görme alanında daralma yoktur. Bu grupta yalnız bromokriptin kullanılabilir. 2 - Sella turcica boyutları büyümüştür. Sellada harabiyet (klinoidler) yoktur. Görme alanı daralmamıştır. Bu grupta önce radyoterapi, ardından bromokriptin tedavisi uygulanır. 3 - Sella turcica boyutları hem büyümüş, hem de sella harabiyete uğramıştır. Hastada görme alanı bozukluğu (hemlanopsi) vardır. Bu grupta ön ce hipofizektomi, ardından radyoterapi ve bromokriptin tedavisine başvurulur. Bu kriterlerimize rağmen, ikinci gruba giren 8 hastamızda yalnızca bro.. mokriptin tedavisi uygulamıştık. Son bir yıl içinde, yalnızca bromokrlptin tedavisi uyguladığımız vakaların artmasmm sebebi, Cerrahpaşa Tıp Fakül.. tesl'ne Bilgisayarlı Beyin Tomografisi metodunun girmesidir. Bu metod ile, hipofiz tümörlerinin etrafa yayılma ve bası derecelerini daha güve nilir şekilde incelediğimizden, hemianopsi bulgusu mevcut olmama şartı ile büyük hipoflz tümörlerinde dahi yalnızca bromokriptin kullanabiliyoruz. Tedavi kriterleri bakımından, akromegali ile prolaktin salgılayan hlpo fiz adenomları arasında bir fark gözetmiyoruz. HistoloJik bakımından eozi.. nafii adenom'a bağlı olan akromegali vakalarında ve prolaktinoma vakala rında sella genişlemesi yoksa veya sella genişlemesi olduğu haide BBT tedkikinde sinüslere infiltrasyon görülmemişse, görme alam normal ise, yalnız bromokrlptin tedavisi uyguluyoruz ( mg/günj. YAKA ÖRNEKLERi 1) N. A. (Polik. Prot. 303/80) 24 yaş. Kadın. Nisan 1980'de Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Nöroşirürji Kliniğine başvurmuş. 12 yaşında menarş. 1 yıl önoe başağrısı ve sekonder amenore.,ayrıca galaktore başlamış. Sella tabanında Çift kontur görünümü dışında patolo.. jik bulgu bulunmamış. Kliniğimiz laboratuarında prolaktln düzeyi, 8000 riılc. U/ml bulunmuş. Medikal tedavi endikasyonu ile hasta, iç Hast. Klini(U En dokrinoloji Seksiyonuna gönderildi. 6 ay süre ile günde 7.5 mg bromokriptln başlandı. Prolaktin seviyesi 1700 uu/ml düzeyine indiğinde menstruasyoıı başladı. Parlodel tedavisinde iken hamilelik saptanması üzerine parlodel te davlsi kesildi. 20 Kasım ~1981 'de hasta, normal bir kız bebek dünyaya getirdi.. :,7,-<,,; i.:\., :: 35

6 2) A. K. (Polik. Prot. 612/81) 22 yaş. Kadın 'deki müracaatında 3 yıldan beri amenore ve 1 yıldan beri galaktore şikayetleri var. 4 aylık evli prolaktin düzeyi : 4000 micu/ml. Büyüme hormonu (GH) düzeyi : 6 ng/ml. Sella normalin üst sınırında. Kemik harabiyeti yok. Günde 2.5 mg parlodel başlandı. Menstruasyon avdet etti. Gehe kalarak, 1 Haziran 1982'de bir normal erkek çocuk doğurdu. 3) N. K. (Klinik Prot. 1883/1577. Polik. Prot. 571/80) 22 yaş. Kadın. Oligomenore, hipertrikoz ve bavağrısı sikxyeti ile müracat ederek yapı. lan tedkiklerinde Sella turcice tabanında «Çift kontur» görünümü saptandı. El ve ayak büyümesi yoktu. Büyüme hormonu : 34 micu/ml. Prolaktin : 700 mic. U/ml. 6 ay devam etmek üzere günde 2.5 mg. Parlodel başlandı. 6 ay sonraki başvurusunda menstruasyon normalleşmişti. Parlodel tedavisinin 9 ncu ayında büyüme hormonu : 20 mic.u/ml, Prolaktin : 540 mic.u/ml bu.. lundu. Tedavinin ikinci yılında (1982) büyüme hormonu 8 micu/ml düzeyine inm(ş ve şikayetlerl azalmıştı. 4) T. B. (Klinik Prot. 2894/81. Polik. Prot. 174/82) 54 yaş. Erkek. 5-6 yıldan beri ellerinde ve ayaklarında büyüme. Ayakkabı numarası 42 iken 44 olmuş. Son 1 yıldan beri başdönmesi ve denge bozukluğu. Sella turcica grafisi normal. Kanda büyüme hormonu seviyesi 25 ng/ml iken 100 gram gukoz içirildikten 1 saat sonra 47 ng/ml, 2 saat sonra 33 ng/ml bulun~ du. 3 x 2.5 mg. Parlodel ile tedavi başlandı. 6 ay sonraki başvurusunda büyü~ me hoı monu düzeyi 9.2 ng/ml gibi %30 düşme gösteriyordu ve şikayetleri azalmıştı. Hasta halen kontrol altındadır. SJ S. G. (Klinik Prot /82, Polik. Prot. 309/82) 48 yaş. Erkek. 2 yıldanberi başağrısı, el ve ayaklarda büyüme. Sella grafisinde, sella alanında genişleme tesbit edildi. Bilgisayarlı beyin tomografisinde (BBTJ do~.s,um sellada destrüksiyon yapmış, intrasellar tümör bulundu. Görme ala. nında bitemporal hafif daralma saptandı. Büyüme hormonu düzeyi, 60 ng/ml. idi. 3 x 2.5 mg. parlodel ile tedaviye başlandı. İki ay sonraki başvurusunda şikayetleri azalmıştı. Halen kontrol altında ve yeni bir vakadır. TARTIŞMA C'' _~, <1 ;_ f',,jleçen yıl yapılan Prolaktin SJmpozyumu» sırasında, yalnız bromokriptin.tedavisi uygulanan prolaktinoma vakalarım sunmuştuk (Tablo 2). Bu yıl

7 da, bromokriptin tedavisinin özellikle akromegalideki uygulamasından söz etmek istedik. 1 ve 2 nolu vakalarımız da bromokriptin kullanılarak hamile kalmaları sağlanan «mikroadenom» vakalarıdır. Ayrıca bir noktaya daha dikkat çekmek isteriz. Prolaktinomaların ve özellikle akromegalinin (eozlno-y fil adenom) cerrahi girişim dışındaki tedavisinde henüz ortak bir görüş yoktur. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Kliniği adını sık kullahmamızııı sebebi de budur. Bu konuşmamızda, kendi görüşlerimizi ve tedavi seçim kriterlerimizi ortaya koymak istedik. Cerrahi Tedavi : Sella alanını genişletmiş olan bir hipofız tümörü, görme alanını daraltmış ise veya BBT ile civar dokulara, infiltrasyon söz konusu ise cerrahi tedavi (özellikle transsfenoidal) tavsiye ediyoruz. Cerrahi için şartlar müsait değilse bu vakalarda radyoterapi ve bromokriptin teda visi uyguluyoruz. Radyoterapi : 4500 ~ 5500 rad. arasında eksternal radyoterapi, Cerrah.. paşa'nın uygulama şeklidir. Bu da 200 rad.lık fraksiyonlara bölünür. Aslında hipofizin total «ablasyonu» için bunun çok üstünde doza ihtiyaç vardır. Fakat yüksek dozlar gerek hipotalamus gerek optik sinirler için zararlıdır. Radyoizotop iğnelerini (Altın veya Vtrium) hipofiz içine yerleştirerek yapılan «internal radyoterapi» yurtdışında bazı merkezlerde kullanılmakta.. dır [Hammersmith ~ Londra). Fakat, menenjit ve rhinoliquorrhea (burundan liquor akması) komplikasyonları sebebiyle genelleşmemiştir. Tıbbi Tedavi : Bromokriptin tedavisi, cerrahi girişimden sonra noksd ön..!emek için, radyoterapi ile birlikte veya sadece tıbbi tedavi şeklinde uygu..!anabilir. Yalnız başına bromokriptin kullanılması bizce daha çok prolaktlno.. malarda tercih edilmeli, akromegalide ise cerrahi endikasyonu yoksa, radyoterapi ve bromokriptin tedavisi beraber uygulanmalıdır. Tıbbi tedavi güvenilir ve rasyonel bir tedavi midir? Yoksa sadece hor.. mon düzeylerini düşürerek semptomatik bir tedavi mi yapıyoruz? Bazı yayınlara göre, bromokriptin tedavisi semptomatik bir tedavrolmayıp, makroprolaktinomalarda tümör boyutlarını da. küçültmektedir (5, 7). Biz de buna inandığımızdan uygun va katarda «sadece tıbbi tedavi» yolunu se.. çiyoruz. Akromegali vakalarında bromokriptin tedavisinin tek başına kullanılması konusunda bazı şüpheler vardır. Lindhölm ve çalışma ark. (Copenhague) akromegalide bromokriptin tedavisinin etkili olmadığını ileri sürmektedirler (6). Daughaday (3) Amerika'da FDA'nın (Food and Drug Administration) akromegalide bromokriptin uygulamasını uygun görmediğini, Avrupa kıtasın-,37

8 da yapılan uygulamaların sonuçlarını beklemek gerektiğini bildirmektedir. Şu halde, akromegali vakalarında parlodel tedavisini sella boyutlarında önem4 li, değişiklikler olmayan vakalarda kullanmak ve ayrarlanma kriteri olarak da sadece semptomların gerilemesine bakmayıp, mesela glikoza karşı büyüme hormonu cevabını test olarak kullanmak yet inde olur. Gelecek yıllarda, vaka ve deneylerimizin artması ile bazı noktalara daha kesinlik getireceğini umu.. yoruz. Akromegalinin beraberinde bulunabilecek hiperprolaktinemi ve ga.. laktore gibi durumların tedavisinde bromokriptin ayrıca kullanılabilir. De Pablo ve çalışma ark. (8) akromegali vakalarında prolaktin ile büyüme hor.. monu düzeyleri arasında korrelasyon olduğunu, hipofiz ışınlamasından son.. ra iki hormonun beraberce azaldığını belirtiyorlar. Bu gibi gözlemler bromokriptinin akromegali tedavisinde yardımcı tedavi olarak da yeri olduğunu düşündürür. REFERANSLAR 1 - Dillen, R.S.: Handbook of Endocrinology Lea and Febiger. Philadelphia Hail, R., Anderson, J., Smart, G., Besser, M.: Fundamentals of Clinical Endocrinology. (3th. editioon) Pitman Medical. Kent S Daughaday, W.: adenhypophysis (Textbook of Endocrinology Edited by Williams Saun ders Comp. 1981) S. 100., 4- Hatemi, H.. Urgancıoğlu. 1., Kazancıgll, A., GOndoğdu, S., Ozan, S., Seyahi, V., Kapıcıoğlu, T.: Prolaktin ve Bromokriptin ile ilgili Deney ve Gözlemlerimiz, Cerrahpaşa Tıp Fak. Der. Cilt 13 (özel sayı) 7-15, McGregor, A.M., Scanlon, M.F., Hail, K.. Cook, D.B. and Hali, R.: Reduction in size of a pituitary tumor by bromocriptine therapy N. Eng. J. Med. 300 : 291, Lindhölm, J., Rishede, J., Vestergaard, S., Hummer, L., Faber, O., Hagen, C.: No etfect of bromocriptine in acromegaly (a controlled triall N. Engl. J. Med. 304 : , ~ Prescott, R. W. G., Johnston, D. G., Kendall, Taylar, P.. Crombie, A., Hail, K., McGre gor, A., Hail. R.: Hyperprolactinemia in men, response to bromocriptine therapy Lan cet 1 : , DePablo, F., Eastman, C., Roth, J., Gorden, P.: Plasma prolactin in acrornegaly before and after treatment. J, Clin Endocrinol Metab. 53 : 344,