Enteropatojenlerde Direnç Durumu

Transkript

1 KLİMİK Aylık Bilimsel Toplantısı, 5 Nisan 2013, Isparta Enteropatojenlerde Direnç Durumu Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Isparta 1

2 Akut İnfeksiyöz Gastroenteritlerde Antimikrobiyal Tedavi Enterik semptomlar Günlük ishal sayısı Hastalık süresi kısalması Mortalite Ciddi komplikasyonlar Etkenin fekal atılımı ve bulaştırıcılık önlenmesi 2

3 3

4 Enteropatojenlerde Antibiyotik Direnci Salmonella GSBL Shigella Florokinolon direnci Campylobacter EcoliO157H7 Yersinia Tüm dünyada artan oranda direnç!!! 4

5 Enterik Patojenlerde Direnç / Salmonella Non tifoidal Salmonelloz (NTS) tedavisi Ampisillin Trimetoprim-sulfametoksazol (TMP SMZ) Kloramfenikol Kinolonlar 5

6 Non tifoidal Salmonella 1980 ler duyarlı 1990 lar AMP, C, TMP-SMZ direnci o ampisilin o kloramfenikol o Streptomisin o sulfonamidler o tetrasiklin çoklu ilaç direnci S. Typhimurium (DT 104) Florokinolon direnci 6

7 Dünyada direnç İspanya 1998 yılına kadarki 7 yıllık süre Salmonella türleri ampisilin direnci %8 %44 Tetrasiklin direnci%1 %42 Kloramfenikol direnci %1.7 %26 Nalidiksik asit direnci %0.1 %11 artış göstermiş 7

8 arası NARMS verileri (1419 izolat); %20 tetrasiklin %18 sulfamethoxazole %17 streptomycin %17 ampisilin %2 TMP-SMZ % 2 seftriakson % 0.2 siprofloksasin direnci 8

9 9

10 Araştırmacı / Yıl İzolat AMP CİP SXT C NA GSBL Zarakolu P / Urbarlı A / 1994 Aysev AD / Cesur S / Kılıç D / Aydoğan H / Budak F / Tuncer İ/ Erdem B / Ercis S / Eşel D / 2002 İnce E / Şenses Z / Keşli R / S.Typhimurium S.Typhimurium Salmonella spp Salmonella spp Salmonella spp Salmonella spp Salmonella spp S.Enteritidis S.Enteritidis S.Typimurium Salmonella spp Salmonella spp Salmonella spp Salmonella spp S.Enteritidis S.Typhimurium Türkiye de Salmonella spp izolatlarının çeşitli antibiyotiklere direnç oranları ve GSBL sıklığı (%)

11 Erdem B et al., Eur J Clin Infect Dis (2005) 24: izolat Çok merkezli çalışma %76.7 Salmonella Typhimirium da çoklu direnç DT104 e benzer direnç paterni siprofloksasin duyarlılığında azalma!!! 11

12 Ulusal Enterik Patojenler Laboratuvar Surveyans Ağı (UEPLA) (Kasım 2007-Aralık 2009) Serotipler Salmonella spp. (n: 985) Salmonella Enteritidis %63.8 Salmonella Paratyphi B %7.1 Salmonella Typhimurium %5.5 Antibiyotik direnç oranları Salmonella spp. (n: 985) Nalidiksik asit% 12.5 Ampisilin% 8.3 Tetrasiklin% 7.4 S. Enteritidis suşları arasında direnç daha az; Nalidiksik asit % 5.6 Ampisilin % 5.1 Levent B, et al. XXXIV. Türk Mikrobiyoloji Kongresi 2010 (Poster No:43). 12

13 2000 yılından sonra bildirimler var Siprofloksasine direnç Salmonella spp de henüz düşük düzeyde olmasına karşın nalidiksik aside direncin siprofloksasin direncinin habercisi olduğu belirtilmekte iki çalışma; nalidiksik aside azalan duyarlılık %12.3 Albayrak F, et al. Int J Antimicrob Agents Apr;23(4): Ercis S, et al. Jpn J Infect Dis Apr;59(2):

14 Florokinolon tedavisine yanıt vermeyen salmonelloz olguları Salmonella spp CLSI sınır değerlerine göre duyarlı MİK değerleri 0.125mg/L dir (azalmış duyarlılık) Bu kökenler nalidiksik aside dirençli bulunmaktadır. Salmonella kökenlerinde nalidiksik asit diski test edilerek bu ilaca dirençli bulunan kökenlerde florokinolon MİK i çalışılıp azalmış duyarlılık olup olmadığına bakılabilir. 14

15 Salmonella / GSBL Ender bulunmasına karşın varlıklarının saptanması özellikle ciddi infeksiyonlarda önemli Ülkemizde arası çeşitli çalışmalar GSBL % (Bkz Tablo) Ülkemizde Salmonella spp. de CTX-M türü GSBL bulunduğu gösterilmiştir Ercis S, et al. 16th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases P1617, Nice, France, Bahar G, et al. J Chemother 2006;18(3):

16 Çoğul dirençli Salmonella suşları Antibiyotiklerin hayvancılık alanı ve gıda endüstrisinde kullanılmasının önemi büyük! 16

17 Shigella 17

18 Shigella türlerinde zaman içinde gözlenen direnç paternleri Plazmid aracılı direnç aktarımı 18

19 344 Shigella (%69 S.sonnei, %26 S.flexneri) izolatının antibiyotik direnç oranları, NARMS,

20 Türkiye de Shigella spp izolatlarının çeşitli antibiyotiklere direnç oranları ve GSBL sıklığı (%) Araştırmacı / Yıl İzolat AMP CİP SXT C NA GSBL Sümerkan B / S.sonnei S.flexneri Aysev D / Sigella spp Ceyhan M /1994 S.sonnei S.flexneri Kaleli İ / Sigella spp Zarakolu P / Sigella spp Gür D /1996 Sigella spp Arslan H /1997 Sigella spp Kılıç D / S.sonnei S.flexneri Özmert EN / S.sonnei S.flexneri Balaban N / S.sonnei S.flexneri Akçalı A / Sigella spp Alıcı Ö / S.sonnei S.flexneri İnce E / Sigella spp Pullukçu H / S. sonnei Altun B / Çiftçi İH / S.sonnei S.flexneri S.boydii S.sonnei S.flexneri S.boydii S.dysenteria S.sonnei S.flexneri Saran B / Çelik C / Sigella spp Keşli R / S.sonnei S.flexneri S.boydii S.dysenteria

21 Genel olarak çalışmalarda Shigella suşlarının serogruplara göre antibiyotik direnci karşılaştırıldığında S. flexneri suşlarının ampisilin direncinin S. sonnei suşlarına göre daha yüksek bulunduğu göze çarpmakta 21

22 Yıllar içinde ampisilin direncinde düşme eğilimi Ergönül; 20 yıl içinde ampisilin direncinin %64 ten %42 ye düştüğü Yurdakök; 1987 de %81 olan ampisilin direncinin 1993 yılında %32 ye gerilediği Alıcı; ampisilin direncini %19.1 olarak bildirmiş, ampisilin direncindeki düşme eğilimine kuvvetle işaret etmiştir!!! Ergonul O, et al. Int J Antimicrob Agents 2004; 23: Yurdakok K, et al. Acta Paediatr Jpn 1997; 39: Alıcı Ö, Mikrobiyol Bul 2006; 40:

23 Altun ve ark., Shigella izolatlarında ampisilin direncinin bazı yıllarda (2006) %90 ın üzerine çıktığı, diğer yıllarda %30 un altına düştüğü gözlenmiştir. Bu nedenle ülkemizdeki Shigella spp. suşlarında ampisilin direncinin daha düşük olduğunu söylemek yanıltıcı olabileceği belirtilmiştir. Altun B, Gür D. Mikrobiyol Bul 2011; 45:

24 Shigella / Florokinolonlar Afrika ve Asya daki birçok bölgede S. dysenteria 1 suşları nalidiksik asidi de içeren antibiyotiklere dirençlidir, ancak florokinolonlara hala duyarlıdır. Bununla birlikte florokinolonlara dirençli suşlar güney Asya dan bildirilmiştir. 24

25 Bangladeş (16 bin suş) ampisilin R % 13 % 58 e TMP - SMZ R % 23 % 44 Nalidiksik asit tedaviye girmiş Başlangıçta % 0.8 olan direnç, 5 yıl içinde % 20 ye çıkmış Bennish ML, et al. Clin Infect Dis. 1992;14: Wietnam Nyugen ve ark. %3.6 siprofloksasin direnci Nguyen TV, et al. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49: Hindistan (166 suş) % 67 ampisilin, % 90 TMP - SMZ, % 46 kloramfenikol, % 90 tetrasiklin % 29 nalidiksik asit direnci Siprofloksasin direnciyle karşılaşılmamış Dutta S, et al. Epidemiol Infect. 2002;129:

26 / 102 literatür verisi 26

27 Shigella spp nin Avrupa-Amerika ve Asya-Afrika coğrafyalarında nalidiksik asit ve siprofloksasine direnç oranlarındaki değişimlerin karşılaştırılması Nalidiksik asit Siprofloksasin Nalidiksik asit Siprofloksasin % % % % Asya Afrika da nalidiksik asit ve siprofloksasin direnci Avrupa- Amerika dan kat fazla). Avrupa-Amerika da düşük seyretmeye devam ederken Asya Afrika da nalidiksik asit ve siprofloksasin direnci yıllar içinde progresif artış göstermiş 27

28 Ulusal Enterik Patojenler Laboratuvar Surveyans Ağı (UEPLA) (Kasım 2007-Aralık 2009) Serogruplar Shigella spp. (n: 400) Shigella sonnei %67 Shigella flexneri %28.3 Shigella boydii %2.7 Shigella dysenteriae %2 Antibiyotik direnç oranları Shigella spp. (n: 400) Streptomisin% 74.8 TMP-SMZ % 42.5 Tetrasiklin% 42.5 Ampisilin % 27 Nalidiksik asit %13.8 S.sonnei; Streptomisin% 73.1 TMP-SMZ % 42.2 Tetrasiklin% 31.7 Levent B, et al. XXXIV. Türk Mikrobiyoloji Kongresi 2010 (Poster No:43). 28

29 Shigella / GSBL çeşitli çalışmalar (Türkiye) Shigella spp. GSBL % Gür D. V. Ulusal Sindirim Yolu İle Bulaşan Hastalıklar Simpozyumu, 7-10 Nisan

30 Shigella / GSBL Çeşitli çalışmalarda sefotaksim direnci %1-5 CTX-M, SHV ve TEM türü GSBL ler OXA, AmpC ve metallo-beta-laktamazların varlığı da saptanmıştır Türkiye de Açıkgöz ve ark., CTX-M-3 tipi GSBL üreten S.sonnei izolatları Direnç genlerinin aktarımı düşük direnç oranlarının artma riski!!! Zhang R, et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2011; 69(1): Acikgoz ZC, et al. Scand J Infect Dis 2003; 35(8): Acikgoz ZC,et al. Jpn J Infect Dis 2008; 61(2):

31 Dünyada ve ülkemizde sefotaksim (CT) ve seftriaksona karşı direnç görülmeye başlamıştır. Yüksek direnç nedeniyle TMP-SXT ve AMP kullanımının terk edilmesi ve 31 üçüncü kuşak sefalosporinlerin kullanımının yaygınlaşması ile açıklanabilir

32 Shigella / Sonuç Geleneksel tedavide kullanılan tetrasiklin, ampisilin ve TMP-SMZ gibi ilaçlar artık güvenli değil DSÖ, Shigella spp. tarafından oluşturulan enfeksiyonların ampirik tedavisinde, ampisilinin ilk tercih olarak kullanılmasını önermiyor DSÖ önerileri: siprofloksasin, seftriakson, pivmesilinam Duyarlılık sonucu yoksa ampirik tedavide erişkinlerde siprofloksasin veya diğer kinolonlar tercih edilmeli Duyarlı ise TMP-SMZ ve azitromisin alternatif tedavilerdir. Çocuklarda seftriakson ampirik tedavi için önerilirken TMP-SMZ, ampisilin ve azitromisin duyarlılık sonuçlarına göre kullanılabilir. Shigella suşları arasında yaygın antimikrobiyal direnç nedeniyle, tüm izolatlar duyarlılık testlerine alınmalıdır. 32

33 33

34 34

35 35

36 Campylobacter jejuni /Antimikrobiyal tedavi Ne zaman?? Ekstraintestinal infeksiyon İmmünitesi baskılanmış hasta Kanlı gaita Yüksek ateş Uzamış hastalık Ne ile?? azitromisin eritromisin florokinolonlar 36

37 C.Jejuni / Antimikrobiyal direnç 37

38 Değişken direnç oranları!!! 38

39 Zaman içinde direnç oranlarında artış!!! 39

40 Campylobacter Kinolon grubu antibiyotiklerin özellikle kümes hayvanları yetiştiriciliğinde kullanılmaya başlaması Florokinolonlara dirençli Campylobacter (kimi bölgelerde R) Hakanen A, et al. Emerg Infect Dis 2003; 9: Lehtopolku M, et al. Antimicrob Agents Chemother :

41 Makrolidlere dirençli Campylobacter suşları çoğunlukla florokinolon ve diğer grup antimikrobiyallere de dirençli!! 41

42 Campylobacter spp. Lehtopolku et al., Antimicrobial Agents and Therapy 2010; 54 (3):

43 Ülkemizde durum 1989 da florokinolonlara direnç % yılları arasında çocuk hastalardan izole edilen 119 Campylobacter spp. de ampisiline %23.5, Eritromisine %0.8 Ofloksasine %0.8 direnç 1998 de 50 C.jejuni %2 ampisilin %14 siprofloksasin %0 eritromisin direnci , 50 Campylobacter spp., %40 nalidiksik aside dirençli, %38 siprofloksasine dirençli, veya düşük düzeyde dirençli %0 eritromisin direnci Gür D, et al. Mikrobiyol Bul. 1989; 23: Arıkan ÖA, et al. Mikrobiyol Bul. 1994; 28: Öncül,et al. Diagn Microbiol and Infect Dis 2003;45: Kayalı R,et al.. Ulusal Sindirim Yolu İle Bulaşan Hastalıklar Simpozyumu, 7-10 Nisan Yıllar içerisinde Campylobacter spp. de eritromisine dirençte bir artış olmamasına karşın florokinolonlara dirençte yüksek bir artış göze çarpmakta!!! 43

44 44

45 Siprofloksasin direnci 45

46 Escherichia coli Enterotoksijenik E.coli (ETEC) Enteropatojenik E.coli (EPEC) Enteroinvazif E.coli (EIEC) Enteroagregatif E.coli (EAgEC) Enterohemorajik E.coli (EHEC) 46

47 NARMS 2001 verileri 277 E. coli 0157:H7 izolatının direnç oranları % 9 1 antimikrobiyale direnç % 5 multidrug-resistant % 5 sulfamethoxazole % 5 tetracycline % 2 ampicillin % 2 streptomycin %0 ceftriaxone, ciprofloxacin, amikacin, veya imipenem 47

48 Salgınlarla ilişkili EPEC suşları çoklu antimikrobiyal ajan direnci EAEC suşları tipik olarak florokinolonlara duyarlı ancak genellikle çoğu antibiyotiğe dirençlidir. E. coli gastroenteritlerinde tedavide genellikle antibiyotiklerin yeri yok EHEC enterokolitinde antibiyotik kullanımının HÜS gelişme riskini artırdığı gösterilmiş. Klinik çalışmalarda, EAEC nin neden olduğu ishali olan turistlerde siprofloksasinin etkinliği gösterilmiştir. 48

49 1995 and 2000 yılları 875 Mısır lı diyareli çocuk 3627 Escherichia coli izolatı Direnç oranları; 68.2% ampicillin, 24.2% ampicillin sulbactam, 57.2% trimethoprim sulphamethoxazole, 50.9% tetracycline). Non-enterotoxigenic E. coli (NETEC) izolatlarının antimikrobiyal direnç oranları ETEC lerden yüksekti 49

50 Son yıllarda özellikle turist ishallerinin ampirik tedavisinde Rifaximin ve azitromisin ile umut verici sonuçlar Rifaximin, zayıf absorbe edilen bir rifamisin derivesidir ve TMP/SXT ve kinolonlarla karşılaştırıldığında emniyetli ve etkili Adachi JA, et al. Clin Infect Dis 2000; 31:

51 Vibrio cholera Antibiyotik tedavisi sıvı kaybının miktar ve süresini %50 azaltır. Orta ve ileri derecede sıvı kaybı olan koleralı hastalarda önerilir. Harris JB, et al. Lancet 2012; 379: DuPont HL. Bacterial Diarrhea. N Engl J Med 2009; 361: Faruque SM. Emerg Infect Dis. 2003; 9:

52 Vibrio cholera 52

53 Vibrio cholera Eski V.cholerae O1 izolatları birçok antibiyotiğe duyarlı idi. V cholerae O139, ve bazı V cholerae O1 El Tor izolatları kotrimoksazol ve streptomisine dirence neden olan direnç genleri kazandılar Son birkaç yılda Asya da tetrasiklin, eritromisin siprofloksasine dirençli V. cholerae O1 suşları izole edilmiş, bu suşların bir kısmının ek olarak TMP-SMZ direnç geni kazanmış oldukları gösterilmiş. Diğer bölgelerde henüz yok. Harris JB, et al. Lancet 2012; 379:

54 arası 1-3 antibiyotiğe direnç arası Florokinolonları da içeren 3-8 arası direnç belirleyicisi Kolerayı da içeren birçok hastalıkta sıklıkla kullanıldığı için Hindistan da ve diğer bazı ülkelerde 2000 lerin başlarından itibaren florokinolon direnci bildirilmeye başlanmıştır. 54

55 55

56 Tetrasiklin / doksisiklin: direnç yaygın Kolera tedavisinde seçenekler; Duyarlı olduğu gösterildiği durumlarda salgınlarda ampirik tedavide kullanılabilir. Siprofloksasin: Duyarlı suşlarda eritromisin ve doksisikline göre üstün endemik olduğu bölgelerde florokinolonlara azalmış duyarlılık sık tedavi başarısızlığı Eritromisin: Makrolid direnci nadir Azitromisin: Çocuklarda tek doz azitromisin tercih edilen tedavi, azalmış duyarlılığın olduğu bölgelerde siprofloksasine üstün Harris JB, et al. Lancet 2012; 379:

57 Yersinia enterocolitica Birçok Y. enterocolitica gastroenteriti vakasında tedavi gerekmez Özellikle immünsuprese hastalarda ve sistemik hastalıklarda tedavi gereklidir. Y. enterocolitica suşları in vitro aminoglikozidlere, kloramfenikole, tetrasikline, TMP-SMZ ye, geniş spektrumlu sefalosporinlere ve florokinolonlara duyarlıdır. Tedavide sıklıkla aminoglikozidler ve üçüncü kuşak sefalosporinler kombine kullanılmakta Capilla et al., J Antimicrob Chemother 2004; 53:

58 Y. Enterocolitica / antibiyotik duyarlılık Biyogrup bağımlıdır paternleri karbenisilin, tikarsilin ve sefalotine dirençli / ampisiline duyarlıdır. amoksisilin/klavulanik aside dirençli karbenisilin ve tikarsiline duyarlı, amoksisilin/klavulanik asit ve sefoksitine dirençli karbenisilin, tikarsilin ve ampisiline dirençli, fakat amoksisilin/klavulanik asit ve sefoksitine duyarlı. 58

59 Y. Enterocolitica / antibiyotik duyarlılık paternleri Y. enterocolitica, iki farklı kromozomal beta laktamaz üretir. Bu enzimler ampisilin, sefalotin, karbenisilin, ve penisilin direncine yol açar Geniş spektrumlu sefalosporinlere duyarlıdırlar Tetrasiklin ve kinolonlara duyarlıdırlar. 59

60 İspanya da yapılan bir çalışmada, gastroenteritli hastalardan izole edilen Y.enterocolitica suşlarının %23 ü nalidiksik aside dirençli bulunmuş Tüm dirençli izolatların gyra geninde mutasyon varlığı bazılarında ise eflüks mekanizmalarının rol oynadığı gösterilmiş. Capilla et al., J Antimicrob Chemother 2004; 53:

61 arası, Van 30 Y. enterocolitica, 4 Y. pseudotuberculosis izolatı -10 tanesi gastrointestinal izolat %87 ampisilin % 69 amoksisilin-klavulanik asit, % 65 tikarsilin, % 47 TMP-SMZ, % 18 siprofloksasin %8 amikasin direnci Berktaş et al., Mikrobiyol Bul 2003; 17(3):

62 Sonuçlar Non tifoidal Salmonella ve Shigella türü mikroorganizmalar serotiplerin görülme sıklığı ve antibiyotik direnci açısından bölgesel ve zamanla ilişkili farklılıklar göstermektedir. Yerel direnç şekillerinin belirlenmesi, yıllar içindeki değişikliklerin saptanması, bölgede çalışan hekimlere bildirilmesi ve tedavi protokollerinin buna göre düzenlenmesi önemli Bu nedenle dışkı kültüründe NTS ve Shigella türü mikroorganizmalar ürediğinde serotiplendirme ve antibiyogramlarının yapılması gerekmektedir. 62

63 Sonuçlar Tüm dünyada antibiyotik direncinde progresif bir artış var!!! Antimikrobiyal direnç gelişimini minimalize etmek ve tedaviyi optimize edebilmek için neler yapabiliriz??? Hekimler ve aileler için eğitici aktiviteler, Antimikrobiyallerin uygun kullanımının sağlanması, Hayvan beslenmesinde büyüme indükleyicilerinin kullanımının azaltılması, Dirençli organizmaların yayılımını önlemek için gerekli infeksiyon kontrol önlemlerinin alınması, Tedaviyi yönlendirmek için hızlı tanı tekniklerinin geliştirilmesi ve kullanılması, Antibiyotik olmayan tedavi seçeneklerinin kullanılması, Reseptör blokürlerini de içeren önleyici tedbirlerin ve enterik aşıların geliştirilmesi ve kullanılması. 63

64 64