ENDODONTİDE SİSTEMİK İLAÇ KULLANIMI

Transkript

1 Ege Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi Endodonti Anabilim Dalı ENDODONTİDE SİSTEMİK İLAÇ KULLANIMI BİTİRME TEZİ Stj. Diş Hekimi H. Kürşat OĞUZ Danışman Öğretim Üyesi: Yrd.Doç. Dr. Ilgın AKÇAY İZMİR-2013

2 ÖNSÖZ Bu çalışmanın hazırlanmasında değerli yardımlarını esirgemeyen hocam Yard. Doç. Dr. Ilgın AKÇAY a ve en zor zamanlarımda yanımda olan, bana yol gösteren, hiç bir fedakarlıktan kaçınmayan aileme teşekkürü borç bilirim. İZMİR-2013 Stj. Diş Hekimi Hamza Kürşat OĞUZ

3 İÇİNDEKİLER GİRİŞ ve AMAÇ DENTAL ENFEKSİYONLARDA MİKROBİYAL ETİYOLOJİ ANTİBİYOTİK KULLANIMINDA GENEL PRENSİPLER Antibiyotik kullanma gerekliliğinin saptanması Uygun antibiyotiğin seçilmesi Mikroorganizma ile ilgili faktörler Hasta ile ilgili faktörler Yaş Genetik ve metabolik bozukluklar Gebelik ve Laktasyon İmmünsüpresyon Aşırı duyarlılık Karaciğer ve Böbrek Fonksiyonları Antibiyotikle ilgili faktörler Antibiyotiklere direnç sorunu Bakterilerin antibiyotiklere direnç geliştirme mekanizmaları Hedef Değişikliği Enzimatik inaktivasyon Bakteriyel membran değişiklikleri Gelişigüzel antibiyotik kullanımının sakıncaları Antibiyotik tedavisinde başarısızlık Antibiyotik kombinasyonları ANTİBİYOTİKTÜREVLERİ Penisilinler Amoksisilin Ampisilin Penislin G Penislin V... 15

4 Azidosilin Penisilin in Önemli Yan Etkileri Sefalosporinler Aminoglikozit Grubu Linkozamid Grubu Linkomisin Klindamisin Makrolid Grubu antibiyotikler Eritromisin Klaritromisin Tetrasiklin Grubu Antibiyotikler Nitroimidazol Grubu Antibiyotikler Metronidazol Ornidazol Antibiyotik etkileşimleri Antibiyotiklerin Başarısızlık Nedenleri Endodontide Profilaktik Amaçlarla Antibiyotik Kullanımı ANALJEZİKLER Non-narkotik Analjezikler Nonsteroidal antienflamatuar ilaçlar (NSAI) Salisilatlar Para-Aminofenol Türevleri Pirazolon türevleri Profenler (fenilpropionik asit türevleri) Fenilasetik asit türevleri İndol türevleri Fenomik asit türevleri Oksikamlar ve diğerleri Narkotik (opioid) analjezikler Opioid agonist analjezikler Opioid agonist /antagonist analjezikler Diş hekimliğinde endodontide sık kullanılan analjezikler

5 5. ANKSİYETE FARMAKOLOJİSİ Benzodiazepinler Non-benzodiazepin anksiyolitikler Benzodiazepin Antagonistleri SONUÇ KAYNAKLAR

6 GİRİŞ ve AMAÇ Diş hekimliğinde en yaygın görülen klinik durumlar ağrı, anksiyete ve enfeksiyondur. Ağrı ile mücadelede değişmeyen bazı temel ilkeler vardır. Ağrı sağaltımı; ağrı nedeninin saptanıp ortadan kaldırılması ve ağrı belirtilerinin giderilmesini sağlayan analjeziklerin kullanımı ile yapılabilir. Zararlı mikroorganizmalann olduğu, taşıyıcı direncinin düşük olduğu ve hastada ateşle birlikte genel durumun bozuk olduğu durumlarda kullanılan antibiyotikler tedavinin temelini oluştururlar. Korku ve anksiyeteden dolayı bazı hastalar tedavi sırasında daha fazla acı duyabilirler. Aşırı korku duyan hastalardaki anksiyiteyi gidermek için hekimlerin yapacakları çok şey vardır. Bu anksiyete psikolojik rahatsızlığa neden olacak duruma gelirse anksiyete giderici ilaçlar kullanılabilir. Bu bitirme tezinde endodontide analjezik, antienflamatuar ve sistemik antibiyotik kullanımından bahsedilecektir. Bu ilaçların uygun doz ve kullanma süreleriyle yan etkileri anlatılacaktır.

7 1. DENTAL ENFEKSİYONLARDA MİKROBİYAL ETİYOLOJİ Ağız içi ve dental alanda yerleşmiş en az 400 bakteri grubu veya türü bulunmaktadır. Floranın bu kadar karmaşık olması ağız içi ve dental enfeksiyonlarda etiyolojik ajanın doğru olarak saptanmasını zorlaştırmaktadır. Birçok Gram-pozitif, Gram-negatif ve anaerobik bakterinin birlikte olaya katılmasıyla polimikrobiyal enfeksiyonlar oluşmaktadır. Enfeksiyonlar genellikle endojen flora bakterileri ile oluşmaktadır. Gingival yarıkta ortalama 1.8x10 5 (1) anaerob bakteri/gram bulunmaktadır.(2) Anaerob bakterilerin normal florada bulunması ve aerob bakterilere göre 10 katdan 100 kata kadar fazla olması nedeniyle dental enfeksiyonlarda anaerob bakterilerin baskın olması şaşırtıcı olmamaktadır.(3) Dental plak varlığı birçok odontojenik enfeksiyonun oluşmasında kolaylaştırıcı bir faktör olabilir. Patojen bir bakterinin burada yerleşmesiyle lokal ve sistemik enfeksiyonlar gelişebilmektedir. Sistemik enfeksiyonlar; bakteriyel endokardit, ortopedik ve diğer protez enfeksiyonları, akciğer enfeksiyonları, kavernöz sinüs enfeksiyonları, sinüzit, sepsis, mediastinit ve beyin apsesi şeklinde seyredebilir.(3) Dişin destek dokularının da dahil olduğu hastalıklar ise periodontal hastalıklar olarak tanımlanmaktadır. Periodontal hastalığın gelişmesinde iki olay etkili olur. Bunlardan birisi ağız içinde anaerobik Gram negatif bakterilerin sayıca artması diğeri ise, zararsız bakterilere karşın enfeksiyon etkeni olan bakterilerin baskın hale geçmesidir. Genellikle hastalık gingivitis olarak2başlamakta ve periodontitis tablosuna ilerlemektedir. Enfeksiyon gelişimi bakterinin tipine, kişinin bağışıklık sistemine ve direnç durumuna bağlı olarak değişebilmektedir. Ayrıca implant uygulamasının yaygınlaşmasıyla implant enfeksiyonları da önemli bir sorun haline gelmektedir.(1,4) Tablo 1 de başlıca enfeksiyon nedenleri görülmektedir. Bu enfeksiyonların polimikrobiyal özelliği birçok çalışmada saptanmıştır. Brook ve arkadaşları 32 periapikal apseyi rapor etmişlerdir.(5) Bu çalışmada 55 i anaerob, 23 ü aerob olmak üzere toplam 78 bakteri izolatı saptanmıştır. Hastaların yarısında sadece anaerob bakteri, %6 sında aerob ve fakültatif anaerob, %44 ünde karışık flora saptanmıştır. Bu çalışma, periapikal apsede polimikrobial özelliği ve anaerobların önemini 2

8 göstermektedir. Bu nedenle, bir odontojenik enfeksiyonun yönetiminde antibiyotik kullanılması kararı birkaç faktöre bağlıdır. Klinisyen odontojenik enfeksiyonlarda öncelikle olası enfeksiyon etkenini saptamalı ve en uygun dental tedaviyi seçmelidir. Konak defans mekanizmaları, enfeksiyonun ciddiyeti, enfeksiyonun yaygınlığı ve olası etken patojen gibi faktörler antibiyotik başlama kararını doğrudan etkilemektedir. Dental pulpada kan dolaşımının bulunmamasından dolayı normal konak savunma mekanizmaları yetersiz kalmakta ve kök kanal sistemleri sınırlı bir bakteri grubunu barındıran yegane yer olmaktadır.(6) Oral florada bulunan birçok bakteri patojen değildir ve konak dokuda çoğalıp ürediği tespit edilememiştir.(7) Diş pulpasında bakteriler çoğalınca, lokal olarak akut enflamatuvar cevap görülür. Lenfositler, plazma hücreleri ve makrofajların varlığında spesifik ve nonspesifik immünolojik reaksiyonlar oluşur. Nihayet, hasarlanmış dokuya polimorfonükleer lökositler kemotaksis ile ulaşır ve apse oluşur. 3

9 Tablo 1. Endodontik ve Periodontal Enfeksiyon Etkenleri Aerobik ve Fakültatif Anaerobik Bakteriler Anaerob Bakteriler Gram pozitif kok Gram-pozitif kok Streptococcus spp Peptostreptococcus spp Beta-hemolytic streptococci Peptostreptococcus micros Streptococcus milleri grup (viridans) Gram-negatif basil Streptococcus mutans grup Veillonella spp Gram-pozitif basil Gram-pozitif basil Rothia dentocariosa Actinomyces spp Lactobacillus spp* Eubacterium spp Gram-negatif kokobasil Propionibacterium spp Actinobacillus spp Lactobacillus spp Actinobacillus actinomycetemcomitans Spiroket Campylobacter spp Treponema denticola Campylobacter rectus Treponema sokranskii Capnocytophaga spp Gram-negatif basil Eikenella spp Prevotella spp Gram-negatif basil Prevotella intermedia Pseudomonas spp Prevotella nigrescens Enterobacteriaceae Porphyromonas spp Porphyromonas gingivalis Bacteroides spp Bacteroides forsythus Fusobacterium spp Fusobacterium nucleatum Selenomonas sputigena Apse rezorbsiyonu ve enfeksiyonun ortadan kaldırılması mümkün olmadığından; kanal tedavisi, diş çekimi veya diğer cerrahi girişimler etkeni ortadan kaldırabilmek için gereklidir. Son çalışmalar, lokalize apsenin bir enflamatuvar/immünolojik fenomen olduğunu ve bazı hastalarda periapikal lokalize klinik semptomların bakteri dışı nedenlerle oluşabileceğini göstermiştir. (8,9) Nekrotik bir pulpada ve bir apsede etkin bir kan dolaşımı bulunmadığından dolayı, 4

10 odontojenik enfeksiyonun primer ve tek tedavisi olarak oral bir antibiyotiğin etkinliği şiddetle tartışılmaktadır. Bu görüş, odontojenik kaynaklı bir enfeksiyonun primer tedavisinin cerrahi olduğunu ve antibiyotiklerin buna ek tedavi olarak kullanıldığı görüşünü desteklemektedir. Gözlemler, birçok klinisyenin buna rağmen odontojenik enfeksiyonları özellikle potansiyel enfektif bir olayı düşündüren semptomlar varlığında primer olarak antibiyotiklerle tedavi ettiklerini göstermektedir. Günlük pratikte düşük risk ve yüksek etkinlik düşüncesiyle yoğun antibiyotik kullanımı özellikle dirençli bakterilere sebep olabileceği endişesinden dolayı kabul edilebilir görünmemektedir. Bu nedenle, antibiyotikler asla doğru dental tedavinin yerini almamalıdır.(12) Ayrıca, antibiyotikler de kullanılacaksa uygun endikasyonda ve akılcı bir şekilde kullanılmalıdır. 2. ANTİBİYOTİK KULLANIMINDA GENEL PRENSİPLER Antibiyotikler tedavide en sık kullanılan ve kullanımında en çok hata görülen ilaç grubudur. İnsan vücudunun her organında enfeksiyon gelişebileceğinden her daldaki hekimin antibiyotik kullanımına iyi hakim olması gerekir. Antibiyotiklere direnç gelişmesi ve tedaviye yeni antibiyotiklerin dahil olması gibi nedenlerle de bilgilerin devamlı güncellenmesi zorunluluktur.(10,11,12) Antibiyotik kullanımında dikkat edilmesi gereken kuralları şöyle sıralanabilir Antibiyotik kullanma gerekliliğinin saptanması Hastada bir bakteriyel enfeksiyonu olmalıdır ya da profilaktik antibiyotik kullanımının gerekli olduğu bir durum olmalıdır (cerrahi profilaksi, romatizmal ateş profilaksisi, kalp kapak hastasında invazif girişimler öncesi profilaksi gibi). Bakteriyel enfeksiyon olduğunu ispat edebilmek için mikroorganizmanın kültürde üretilmesi, değişik boyama yöntemleri ile bakterinin mikroskobik inceleme ile gösterilmesi, antijen ve antikor saptayan serolojik testler kullanılabilir. Klinik bulgular bazı bakteriyel enfeksiyonlar için tipik olmakla birlikte güvenilir değildir. Aynı klinik semptomları başka mikroorganizma enfeksiyonları veya enfeksiyon dışındaki hastalıklar da verebilir. 5

11 Antibiyotiklerin etken izole edilip, duyarlılık testine göre ya da diğer laboratuvar testleri ile kanıtlanarak kullanılmasına kanıtlanmış bakteriyel enfeksiyon tedavisi denir. Ampirik antibiyotik tedavisi ise muhtemel enfeksiyon etkenleri ve duyarlılık durumuna göre verilen tedavidir. Ampirik tedavi toplum kökenli ciddi enfeksiyonlar (menenjit, sepsis), nozokomiyal ve nötropenik hastadaki enfeksiyonlarda erken antibiyotik verilmesinin yaşamsal önemi6nedeniyle yapılmalıdır. Rutin kültür alınması, invaziv girişim gerektirdiğinden önerilmeyen ve muhtemel etkenleri bilinen enfeksiyonlarda (akut otit, akut sinüzit, beyin apsesi, osteomyelit) da ampirik tedavi tercih edilir Uygun antibiyotiğin seçilmesi Bu aşamada mikroorganizma, hasta ve antibiyotikle ilgili faktörler gözden geçirilmelidir Mikroorganizma ile ilgili faktörler Hastalık sebebi nedir? İlk yanıtlanması gereken soru budur. Nedenin tespit edilmesi için çeşitli yöntemler vardır. Gram boyası bunların en basiti olup, halen enfeksiyon tanısında altın standarttır. Örneğin pnömonide balgamın Gram boyasında PNL ve gram pozitif diplokokların görülmesi, pnömokoksik pnömoni tanısı için çok değerlidir. Akut bakteriyel menenjitte BOS un Gram boya ile incelenmesi yine etkenin erken tanımlanması açısından faydalıdır. Dışkıda PNL bulunması invazif bir ishal etkenini düşündürür. PNL yoksa toksik veya viral bir gastroenterit olabilir. Nedeni belirlemede asıl yöntem kültürdür. Antibiyotik başlamadan önce mutlaka yapılmalıdır. Kültür ve başka bir laboratuvar incelemesi yapma olanağı yok ise o zaman genel bilgilerden yararlanılır. Erişkin akut bakteriyel menenjitli bir hastada olası etkenlere (meningokok, pnömokok) yönelik tedavinin başlanması örnek olarak verilebilir. Mikroorganizma ile ilgili değerlendirilmesi gereken diğer faktörler virulansı ve nozokomiyal ya da toplum kökenli bir mikroorganizma oluşudur. Çünkü nozokomiyal patojenler antibiyotiklere daha dirençlidir. 6

12 Etken bakterinin antibiyotik duyarlılık durumu nedir? Yanıtlanması gereken ikinci sorudur. Etken izole edilmişse antibiyotik duyarlılık testi yapılarak uygun antibiyotik belirlenebilir. Bu amaca yönelik aşağıdaki yöntemler kullanılır. Disk difüzyon yöntemi; hızlı üreyen aerob ve fakültatif anaerob bakteriler için önerilen, kolay, pratik, standartlara uygun yapılırsa halen tüm dünyada rutin laboratuvarlar için seçilen bir testtir. Antibiyotiğin inhibisyon etkisini ölçen kalitatif bir testtir. Minimal inhibitör konsantrasyon (MIC) ölçümü, özel durumlarda (yeni antibiyotiklerin etkinlik araştırması, penisiline dirençli pnömokokların tespit edilmesi gibi) yapılır. Bu test de inhibisyonu ölçer, ancak kantitatif bir testtir. Minimal bakterisidal konsantrasyon (MBC) ise kantitatif ve bakterisidal etkiyi belirleyen bir testtir. Rutinde kullanımı yoktur. Ancak nötropenik hasta gibi özel konakta, menenjit ve endokarditte tedavi başarısızlığında yapılması gerekebilir. Antibiyotik duyarlılık testi yapılamıyorsa etkenin veya olası etkenin duyarlılık durumuna göre antibiyotik başlanabilir. Bu durumda genel bilgilerden, ülkemizde yapılan çalışmalardan ve hastane enfeksiyonları için hastanede saptanan mikroorganizmaların duyarlılık durumunu içeren yerel verilerden yararlanılabilir Hasta ile ilgili faktörler Yaş Böbrek fonksiyonları yaşla ilgili değişiklikler gösterir. Atılımı böbrekten olan antibiyotiklerin serumdaki yarı ömürleri yeni doğanlarda daha fazladır. Çünkü böbrek fonksiyonları yetersiz kalmaktadır. İlacın dozunun buna göre ayarlanması doğru olur. Yaşlılarda böbrek fonksiyonları dahil fizyolojik olaylarda gerileme görülür. BUN ve kreatinin değerleri normal olsa bile kreatinin klirensi düşüktür. Antibiyotiklere bağlı 7

13 böbrek toksitesi (aminoglikozid toksitesi gibi) bu nedenle daha sık görülmektedir. Yaşlılarda izoniazid hepatotoksitesi daha sıklıkla rastlanır. Hipersensitivite reaksiyonları da daha sık görülür. Yeni doğanda karaciğer fonksiyonları yeterli değildir. Glukronil transferaz enziminin yetersizliği nedeni ile kloramfenikol kullanılması halinde Gray sendromu adı verilen şok ve kardiyovasküler kollapsla seyreden bir tablo görülebilir. Yeni doğanda sulfonamid ve seftriakson kullanılması kernikterus tablosuna sebep olur. Çünkü bu antibiyotikler proteine bağlanmakta bilirubinle yarışır. Sonuçta bağlanmamış bilirubin düzeyi artar. Tetrasiklinler gelişmekte olan kemik ve diş dokusunda biriktiği için 8 yaşından küçük çocuklarda kullanılması önerilmez. Kinolonlar kıkırdak toksitesi ve artropati riski nedeniyle 16 yaşından küçüklerde önemli bir endikasyon olmadıkça kullanılması önerilmez. Çocuklarda mide asiditesi düşüktür. Bu nedenle 3 yaşından küçük çocuklarda ve aklorhidrik hastalarda antibiyotik absorbsionu artar Genetik ve metabolik bozukluklar Glikoz 6 fosfat dehidrogenaz (G6PD) eksikliği olanlarda sülfonamidler ve kloramfenikol hemolize yol açar. Bazı hemoglobinopatilerde de sülfonamid kullanımı hemoliz riski nedeniyle sakıncalıdır. Diyabetli hastalarda antibiyotiklerin IM absorbsiyonu azalabilir. İdrarda yalancı şeker pozitifliği görülebilir Gebelik ve laktasyon Gebelikte penisilinler (tikarsilin dışında), sefalosporinler ve makrolidler kullanılabilecek antibiyotiklerdir. Tetrasiklinler teratojen etkisi yanı sıra gebede karaciğer nekrozu, böbrek yetmezliği ve pankreatitisle seyreden ağır bir tabloya yol açabildiğinden kontrendikedir. 8

14 Emziren anneden çocuğa geçen antibiyotik yan etkilere yol açabilir. Bu durum özellikle yeni doğanda sakıncalı antibiyotiklerin kullanımı ve bebeğin prematüre olması halinde çok önemlidir İmmünsüpresyon İmmün süpresyonun durumuna göre olası etkenler farklıdır. Normal konakta hastalık oluşturmayan mikroorganizmalar hastalık oluşturabilir. İmmün süpresif hastada ilaç toksitesine daha sık rastlanır. Antibiyotikleri parenteral yoldan, daha yüksek dozda ve uzun süre vermek gerekebilir Aşırı duyarlılık Kullanılacak antibiyotikle ilgili daha önce bir alerjik reaksiyon olup olmadığı sorgulanmalı ve seçim buna göre yapılmalıdır Karaciğer ve böbrek fonksiyonları Antibiyotiklerin başlıca atılım yolları böbrek ve karaciğerdir. Antibiyotik kullanılan hastada ilacın atılım yolları dikkate alınarak, hastanın karaciğer ve böbrek fonksiyonları araştırıldıktan sonra antibiyotiğe karar verilmeli ve hasta toksite açısından yakından izlenmelidir. Karaciğerde metabolize olan ilaçlar (eritromisin, klindamisin, doksisiklin, nafsilin, seftriakson) böbrek yetmezliğinde doz ayarlamadan kullanılabilir. Bazı antibiyotikler böbrek yetmezliğinde kreatinin klirensine göre dozları ayarlanarak kullanılabilir (penisilinler, sefalosporinler, aminoglikozidler, glikopeptidler). Bazıları ise kontrendikedir (tetrasiklin). Karaciğer patolojisi olan hastalarda makrolidler, klindamisin, kloramfenikol, doksisiklin kullanımına dikkat edilmelidir Antibiyotikle ilgili faktörler Antibiyotik seçiminde ilk dikkat edilecek konu seçilen antibiyotiğin ispatlanmış veya olası bakteri için in vitro etkin olmasıdır. Diğer bir konu ise klinik çalışmalarda seçilen antibiyotiğin bu enfeksiyon için etkinliği kanıtlanmış olmalıdır. Antibiyotiğin 9

15 farmakokinetik özelliklerine hakim olunmalıdır. Farmaokinetik ilacın absorbsiyonu, vücut kompartmanlarına dağılımı ve eliminasyonunu içerir. Kısaca in vitro ideal koşullarda test ettiğimiz antibiyotiğin in vivo koşullarda ne derece etkin olabileceğini öngörebilmemiz için farmakokinetik özelliklerini dikkate almamız gerekir. Diğer önemli bir konu ise antibiyotiklerin farmakodinamik özellikleridir. Etki mekanizması ve toksite konularını içerir. Antibiyotiklerin bazıları bakteriyostatiktir, başka bir deyişle bakterinin çoğalmasını engellerler (klindamisin, kloramfenikol gibi). Bazıları ise bakterisidaldir. Bakterileri öldürürler. Bakterisidal etki antibiyotiklerde farklı özellikler gösterir. Konsantrasyona bağlı bakterisidal etki gösteren antibiyotiklerin dozları arttırılınca bakterisidal etkileri artar. Aminoglikozidler ve kinolonlar bu özellikleri nedeniyle günde tek doz kullanılabilirler. Süreye bağlı bakterisidal etki gösteren antibiyotiklerde, MBC üzerindeki düzeyin sürdürülmesi bakterisidal etki için gereklidir. Dozu arttırmanın bir yararı yoktur. Betalaktam antibiyotikler ve glikopeptidler böyledir. Postantibiyotik etki ( PAE) ilaç düzeyi MBC altına düştükten sonra da bir süre etkinliğin korunmasıdır. Kinolon ve aminoglikozidler 1-6 saat süre PAE etki gösterebilirler. İlaç konsantrasyonu arttıkça PAE artar. Karbapenemler de gram negatif bakterilere 2 saat süre PAE göstermektedir. Antibakteriyel ilaçlar mikroorganizma miktarının az olduğu erken dönemlerde daha etkilidir. Betalaktam ilaçlar bakterilerin hızlı üreme evresinde daha etkilidir. Oysa kinolonlar stasyoner evrede de etkilidir. Antibiyotik yan etkileri çok farklı organlarda görülebilir ( böbrek, karaciğer, kemik iliği, santral sinir sistemi gastrointestinal sistem) Bazı antibiyotiklerin birlikte kullanılan ilaçlarla etkileşerek toksiteleri artar ve emilimleri bozulabilir Antibiyotiklere direnç sorunu Direnç bir bakterinin antimikrobiyal ilacın üremeyi durdurucu veya öldürme etkisine karşı durabilme özelliğidir. Bakteriler antibiyotiklere doğal dirençli olabilirler ya da kazanılmış direnç gelişebilir. 10

16 2.4. Bakterilerin antibiyotiklere direnç geliştirme mekanizmaları Hedef Değişikliği Bu mekanizma ile ilacın bağlandığı reseptör veya bağlanma bölgesinde değişiklikler sonucu direnç gelişmektedir. Hedef değişikliği, beta laktamlar (Penisilin bağlayan proteinler (PBP) de değişiklik sonucu ilaca afinite azalması S. aureus, S. pneumoniae, N. meningitidis, E. faecium da penisilin direncigörülebilir.), kinolon, glikopeptid, makrolid, tetrasiklin ve rifampisine direnç gelişmesinde önemlidir Enzimatik inaktivasyon Başta beta-laktam ilaçları inaktive eden beta laktamazlar pek çok gram pozitif ve gram negatif bakterilerde direnç gelişiminde önemli rol oynar. Aminoglikozidleri inaktive eden asetilaz, adenilaz ve fosforilaz enzimleri, kloramfenikolü inaktive eden asetil transferaz ve eritromisini inaktive eden esteraz enzimleri de enzimatik dirençte önemli rol oynar Bakteriyel membran değişiklikleri İç ve dış membran permeabilitesindeki değişikliklere bağlı olarak ya ilacın hücre içine alımındaki azalmadan ya da ilacın hızla dışarı atılmasını sağlayan aktif pompa sistemlerinden kaynaklanan dirençtir. Gram negatif bakterilerin dış membranlarındaki porin kanallarındaki değişiklikler özellikle P. aeruginosa nın beta-laktam ilaçlara direnç kazanmasında önemli bir mekanizmadır. Dış zar geçirgenliğinin azalması kinolon ve aminoglikozid direncinde de önemlidir. İç membran ya da sitoplazmik membran geçirgenliğinin azalması aminoglikozidlere direnç gelişmesinde önemli bir mekanizmadır. Aktif pompa sisteminden kaynaklanan direnç tetrasiklinler, kinolonlar, makrolidler, kloramfenikol ve beta-laktamlara dirençte etkilidir ve pek çok bakteride bulunur. Antibiyotiklerin akılcı olmayan ve gelişigüzel kullanımı ile gerek toplum kökenli gerekse de hastane kökenli enfeksiyonların tedavisinde önemli problemler yaşanmaktadır. 11

17 2.5. Gelişigüzel antibiyotik kullanımının sakıncaları: Direnç gelişimi Toksik ve alerjik etkiler Hastalık tanısının örtülenmesi Yüksek maliyet Sonuç alınmadasında gecikme. Hekime ve ilaca güvensizlik Süper enfeksiyon ( Dirençli bakterilere bağlı yeni enfeksiyon gelişimi) 2.6. Antibiyotik tedavisinde başarısızlık Bu sonuca varmak için hastada klinik düzelme izlenmemesi veya hastanın klinik olarak kötüye gitmesi gerekir. Bu durumda aşağıdaki durumlar düşünülmelidir: Tanı doğru değildir. (Hastanın bakteriyel enfeksiyonu yoktur, ya da enfeksiyon dışında bir hastalığı vardır.) Mikroorganizma doğru belirlenmemiştir. Polimikrobiyal (aerob- anaerob) enfeksiyon vardır. Bakteri tedavi sırasında direnç geliştirmiştir. Süper enfeksiyon gelişmiştir. Antibiyotik enfeksiyon yerine ulaşamamaktadır. Yetersiz süre, yetersiz doz veya uygun olmayan veriliş yolu kullanılmıştır Antibiyotik kombinasyonları Birden fazla antibiyotiğin birlikte kullanılmasıdır. Antibiyotik kombinasyonları; aditif(ilaçların etkisi tek başına kullanıldıklarında elde edilenetkilerinin toplamı kadardır.), sinerjik (İlaçların toplam etki üzerinde bir antibakteriyel etkinlik göstermesidir.) antagonistik (İlaçların toplamlarından daha düşük bir etkinlik göstermesidir) etki ile sonuçlanabilir. İdeali sinerjik etki sağlamak ve antagonistik etkiden sakınmaktır. İmmün sistemi normal konakta birçok enfeksiyon tek bir antibiyotikle tedavi edilebilir. Antibiyotik kombinasyonları ancak gerekli olduğu durumlarda uygulanmalıdır. Bu durumlar aşağıda belirtilmiştir: 12

18 Sinerjik etki sağlamak; Klinik olarak sinerjik etkisi ispatlanmış kombinasyonlar kullanılmalıdır. Beta laktam ve aminoglikozid kombinasyonları, beta laktam ve beta laktamaz inhibitörü kombinasyonları, trimetoprim ve sulfametoksazol kombinasyonları sinerjik kombinasyonlardır. Direnç gelişimini önlemek; Tüberküloz ilaçları direnç gelişimini önlemek ve sinerjik etkileri nedeni ile kombine kullanılır. İlaçları daha düşük dozda kombine ederek toksiteyi azaltmak; Cryptococcus neoformans menenjitinde amfoterisin B ve 5-flusitozinin düşükdozlarda kombinasyonu klinik olarak etkinliği ispatlanmış bir uygulamadır. Polimikrobiyal enfeksiyonların tedavisi; Aspirasyon pnömonisi, abdominal enfeksiyonlar, akciğer ve beyin apseleri ve diyabetik ayak enfeksiyonları aerob ve anaerob bakterilerin etken olduğu enfeksiyonlardır. Tek bir antibiyotikle bu spektrum kavranamazsa aerob-anaerob etkili iki ilaç kombine edilir. Antibiyotik kombinasyonları yaparken antagonistik etkiden sakınılması şarttır. Penisilin tetrasiklin kombinasyonu antagonisttir. Eritromisin, kloramfenikol, linkomisin ve klindamisin kendi aralarında antagonisttir. Penisilin ve kloramfenikol kombinasyonuin vitro antagonistik iken in vivo, örneğin menenjit tedavisinde yüksek dozlarda bu etki izlenmez. 3.ANTİBİYOTİKTÜREVLERİ 3.1 Penisilinler Endodontik kaynaklı enfeksiyonlar karışık enfeksiyonlar olduğu için tedavide seçilecek antibiyotiğin olası mikroorganizmaların çoğuna etkili bir kısmının penisilinlere 13

19 karşı duyarlı olmasından ve penisilinlerin iyi tolere edilmesinden dolayı penisilinler, endodontik kaynaklı enfeksiyonlarda ilk akla gelebilecek antibiyotiklerdir. Penisilinler güçlü bakterisid etkileri yanında, nispeten düşük toksiteye sahip ve sık kullanılan doğal ya da yarı sentetik antibiyotiklerdir. Penisilin molekülütiazolidin halkası, betalaktam halkası ve bir yan zincirden oluşur. Penisilinin hangi gruptan olduğu ve molekülün farmakokinetiği yan zincire bağlıdır. Tablo2:Taşıdığı Yan Zincire Göre Penisilinlerin Sınıflandırılması Doğal penisilinler Asilüreidopenisinler Penisilinazadirençlipenisilin Aminopenisilin Karboksipenisilin Amdinopenisilinler PenisilinG,V,Propisilin,Penetisilin Karbenisilin,Ticarsilin Nafsilin,Oksasilin,Eloksasilin,Dikloksasilin Fluksasilin,Metasilin Ampisilin,Amoksisilin,Episulin,Bakampisilin Azlasilin,Pirbesilin Penisilinler, bakteri hücre duvarı sentezini bozarak etki ederler. Ancak penisilinlerin antibakteriyel etki gösterebilmeleri için betalaktam halkasının parçalanmamış olması gerekir.bu nedenle bakterilerin penisilinlere karşı ana savunma mekanizması, betalaktam halkasını parçalayan beta-laktamaz enzimidir.bu enzim sayesinde penisilinleri etkisiz hale getirir.enfekte kök kanalı içinde bulunabilen pek çok kanal patojeni(özellikle gram-pozitif anaeroplar) penisiline yeteri kadar duyarlıdır.penisilinler lipidlerde kolay çözünmez, lökositlerin içine giremezler; fakat apse içerisinde yeterli konsantrasyonlar oluştururlar. Diğer tüm antibiyotikler gibi penisilinler de pulpa odasına giremezler.(13) Amoksisilin: Ampisilin molekülünün altıncı karbon atomuna bağlı benzer yan zincirine, para pozisyonda bir hidroksil grubu eklenerek elde edilmiştir. Geniş spektrumlu mide asidine dirençli β-laktamaz enzimine dirençsizdir (14,15). 14

20 Ampisilin: 6 amino penisilanik asit deriverisidir. Mide asidine oldukça dayanıklıdır. Anaerop bakteriler üzerinde etkilidir. Gram negatif basillerde etkili geniş spektrumlu yarı sentetik penisilindir (14,15) Penislin G: Doğal penisilindir. Dokulara dağılımı iyidir. Kas içinde verildiğinde etki süresine uzatmak için prokain ile kombine edilmiş formları vardır. Bu durumda antibakteriyel etki geç başlar. Penisilinaz üretmiyorsa oral streptokoklar üzerine ve bazı gram pozitif anaeroplar üzerinde etkilidir (14,15) Penislin V: Mide asitlerine dirençli olduğundan oral kullanılabilir. Fakat dokuda dağılımı yeterli değildir. Antibakteriyel etkisi Penisilin G ye benzer (14,15) Azidosilin: Geniş spektrumlu bir yarı sentetik penisilindir. Gram pozitiflere Penisilin G ve V kadar etkilidir mide asitlerine dirençsizdir. Diğer penisilin ve sefalosporinlerle çapraz duyarlılık vardır (14,15) Penisilin in Önemli Yan Etkileri: A. Toksik etki: Antibiyotikler içinde en az toksik olan penisilindir. Böbrek yetmezliği söz konusu olmadıkça toksik reaksiyonlar görülmez. Ayrıca ilacın dozu azaltılarak bu reaksiyonlar önlenebilir. 15

21 B. Aşırı Duyarlılık Reaksiyonları: 1. Erken Reaksiyonlar En şiddetli seyreden ve ölümle sonuçlanan reaksiyonlardır. Anafilaktik şok da denir. Anjiyonörotik ödem, vazomotor kollaps, solunum güçlüğü, alınamayan nabız anafilaktik reaksiyon bulgularıdır. Tedavisinde I.M %0,1 lik 0,2-0,5 cc adrenalin verilmeli, tablo hala düzelmezse adrenalin I.V olarak perfüzyon ile yavaş zerk edilmeli, ayrıca antihistaminik ve kortikostreoidlerin, parenteral uygulaması da bu durumun geçmesine yardımcı olur (14,16). 2. Geç Reaksiyonlar Ateş eklemlerde şişlik, deri lekeleri, ödemle karakterizedir. Genellikle difendidranin gibi antihistaminiklerin verilmesi ile hafifler (14,16). Diş hekimliği yönünden penisilinin önemli yan etkileri göz kapakları ve dudaklarda Quincke ödemi, dil ödemi, dilde tüylenme, ağız florası baskılanması ve Stomatitis Veneta dır (15) Sefalosporinler Bakterisit etkileri vardır. Penisilinde olduğu gibi bakteri hücre duvarı sentezini engellerler. Geniş spektrumlu antibiyotiklerdir. Stafilokoklar dahil çoğu gram pozitif mikroorganizmaya etkilidirler. Bazı gram negatiflere de etkileri vardır. Genel olarak kök kanalı patojenleri üzerine etkisiz bulunmuştur(15). Penisilinlerle birlikte çapraz alerji gösterebilirler. Penisilinlerden daha toksiktirler. Klinik kullanılış bakımından en önemli özellikleri penisiline duyarlı hastaların bir 16

22 kısmında penisilinin yerini tutabilmelidir. Yan etkileri aşırı duyarlılık reaksiyonudur. Aminoglikozitlerle kombine verilmesi nefrotoksik etkiyi arttırır. Ayrıca heparin ve aspirinle birlikte kullanıldığında kanama riski artar (14,15,17) Aminoglikozit Grubu Streptokoklar ve anaeroplar haricinde birçok mikroorganizmaya karşı etkili geniş spektrumlu antibiyotiktir. Kök kanalı patojenlerinin çoğu anaerobik bakterilerinden oluştuğuna göre endodontik amaçla kullanımı doğru değildir. Ancak penisiline birlikte kullanıldığında bakterisit etkilidirler (15) Linkozamid Grubu Linkomisin ve Klindamisin, oral anaerop suşların neden olduğu tehlikeli kemik enfeksiyonlarında ilk tercihtir. Yüksek dozda bakterisit etkilidirler. Kemiğe çok iyi penetre olurlar; ancak süper enfeksiyona bağlı pseudomembranöz kolite neden olurlar (15) Linkomisin En belirgin özeliği gram pozitif fakültatif koklar üzerinedir. S. aureus osteomyelitinde, pnömokok, streptokok ve diğer stafilokoklara bağlı enfeksiyonlarda bu antibiyotiğin kullanımı uygun olabilir. Makrolidler ve kloramfenikol ile antagonist ilişkisi vardır ve birbirlerinin etkilerini azaltırlar. Anaerop spektrumu yeterince geniş değildir. Bu nedenle endodontik lezyonlarda ilk seçim olması uygun değildir. Linkomisin ciddi G.İ. S rahatsızlıklarına yol açabilir (16) Klindamisin Linkomisin molekülündeki bir OH- kökünün yerine klor atomu getirilerek elde edilir. Geniş bir anaerop spektrumu vardır. Kök kanal enfeksiyonlarında tercih edilebilecek antibiyotiklerden birisidir. Pek çok streptokok türü 0.04mg/ul klindamisin 17

23 konsantrasyonunda inhibe olur. Kök kanal patojenlerinin %46,5 i klindamisine duyarlıdır. Apse içeriğinde yüksek konsantrasyonlar oluşturmaktadır. Bu endodontide kullanılabilecek bir antibiyotik için aranılan bir özelliktir. Linkomisinle çapraz duyarlılık vardır. Penisilin ve sefolosporinlere duyarlılığı olan hastalarda stafilokoksik ve pnömokoksik enfeksiyonlarda kullanılabilir (17,18) Makrolid Grubu antibiyotikler Eritromisin: Dental enfeksiyonlarda penisilinden sonra gelen ikinci seçenektir. Antibakteriyel spektrumu penisline çok yakındır. Dar spektrumlu bir antibiyotik olan eritromisin tüm oral enfeksiyonlara ve gram pozitif aeroplara etkilidir ve pek çok orodental enfeksiyonların tedavisinde başarıyla kullanılır. Antibiyotiklerin doğru şekilde kullanılmamaları sonucu pek çok bakteri eritromisini etkisiz bırakacak biçimde direnç geliştirmiştir. Bakteri hücresi eritromisinin hücre içine girişini membranda durdurabilmektedir. Ayrıca düşük doz kısa süreli, düzensiz aralıklarla ilaç kullanımı ile direnç gelişebilmektedir (13,16,17) Klaritromisin Antibakteriyel spektrumu eritromisine benzer. Postantibiyotik etkisi Gr pozitif koklarda eritromisinden daha uzundur. Endodontik enfeksiyonlarda izole edilen bazı bakterilere karşı etkili bir spektrumu vardır (16) Tetrasiklin Grubu Antibiyotikler Antimikrobiyal etkinlikleri geniş olmakla birlikte Gr pozitif ve Gr negatif aerop ve anaeroplara etkilidirler. Geniş spektrumlularına bağlı hızlı direnç gelişmesi en büyük dezavantajlarıdır. ANUG ve JP gibi periodontal hastalıklarda ilk tercihtir (14,15). Penisiline beraber kullanıldığında bakterisittir. Ancak tek başına bakteriyostatiktir. Tetrasiklinlerin dezavantajı: Tetrasiklinlere hassas olmayan mikroorganizmaların aşırı çoğalmalarına neden 18

24 olurlar. Tetrasiklin ve diğer çeşitli ilaçlar arasında ters etki oluşma riski yüksektir. Dişlerin gelişme dönemi içinde verilirse dişlerde renklenme görülebilir. Penisilin veya eritromisine göre yan etkileri daha yüksektir (16) Nitroimidazol Grubu Antibiyotikler Metronidazol: Protoozoonlara ve anaerop bakteriler bakterisit etkilidirler (14). Bakteri hücresi içerisinde iki farklı mekanizma ile etki gösterdiği düşünülmektedir. Birinci mekanizma anaerop bakterilerin elektron transport zincirinde kullanmak zorunda oldukları proteinlerle birleşerek bu proteinleri toksik hale getirmektedirler. İkinci mekanizma ise hidrojen transportu sırasında H2 oluşumunu engellemeleridir. Endodontik ve periodontal hastalıklarda ilk seçilebilecek antibiyotiklerden birisidir (17) Ornidazol: Diş hekimliğinde sıkça anaeropların sebep olduğu enfeksiyonların tedavisinde kullanılır. Oral uygulama sonrası hızla ve hemen hemen tamamen absorbe edilir. Anaeroplara etkisi nedeniyle, özellikle eritromisin gibi makrolid grubu antibiyotiklilere kombine kullanılması endodontik enfeksiyonlarda çok iyi sonuçlar vermektedir (13,14,17) Antibiyotik etkileşimleri Birden çok antibiyotik tek antibiyotikten iyidir. Kombinasyonlar doğru seçildiklerinde, tek antibiyotikten daha faydalı olduğu sıklıkla bildirilir. Fakat bu genel bir olgu değildir. Tercih edilen uygun antibiyotik kombinasyonları: Etken mikroorganizmalar bilinmediğinde, antimikrobiyal spektrum kazanmak (17). 19

25 Spektrum tüm bilinen veya tahmin edilen patojenlere yeterli değilse (13). Antibiyotiklere ilave ile bakteriyostatik ve bakterisit etkilerini arttırmak (17). Süper enfeksiyonlar bekleniyor ve önlenmesi isteniyorsa, kullanılır (13). Birlikte kullanılan antibiyotikler birbirlerine karşı iki şekilde davranabilir (14). 1-Sinerjizm: İkisinin kullanımında elde edilen antimikrobik etki tek tek uygulandığında elde edilen etkiden daha üstündür (14). Antibiyotik ilavesi veya sinerjizm, çok kompleks bir durumdur. Birkaç özel endikasyonla karakterize edilir. Primer klinik endikasyon organizmaları tehdit eden şiddetli enfeksiyonlar bilinmediğinde ve antibiyotik terapisi, kültür ve hassasiyet testlerinden hemen önce uygulandığında majör sonuçlar oluşturmaktadır (17). Sinerjik etki gösteren antibiyotikler: Penisilin G+streptomisin Gentamisin+Ampisilin Diğer aminoglikozitler+penisilin Rifampisin+penisilin Kloramfenikol+tetrasiklin (13). Metronidazol+eritromisin Eritromisin+Sülfanamid 2- Antagonizma: İki antibiyotik birlikte kullanılması durumunda etkileri azaldığında aralarında bir antagonizma mevcuttur. Antagonist etki gösteren antibiyotik kombinasyonları: Eritromisin+Linkomisin Eritromisin+kloramfenikol Linkomisin+kloramfenikol Penisilin+tetrasiklin Penisilin+kloramfenikol (13) Antibiyotiklerin Başarısızlık Nedenleri Doğru olmayan antibiyotiklerin seçilmesi sonucu yapılan tedaviler başarısızlıkla 20

26 sonuçlanmaktadır. Antibiyotiklerin kandaki konsantrasyonların çok düşük olması onların yeterli miktarda etkili olmalarına mani olmaktadır. Etkileyecekleri alana zayıf penetre olmaları istenen bir durum değildir. Ayrıca antibiyotiklerin başarısızlık nedenleri arasında uygun olmayan lokal faktörler ve antibiyotiklerin hasta savunmasını bozması sayılabilir. Artan antibiyotik plazma protein bağlayıcıları yaşa ve bazı hastalıklara göre değişiklik göstermektedir. Birden fazla ajan etkili oluyorsa antibiyotik antagonizması gerçekleşir. Organizmada yavaş mikrobiyal artım oranı da önemlidir. Antibiyotiğe dirençli mikroorganizmalar tekrarlayan enfeksiyonlarda süper enfeksiyonlarda ortaya çıkar. Hastadan kaynaklanan başarısız antibiyotik alımı ve enfeksiyonların yok edilmesindeki yani ensizyon ve drenajdaki bozukluklarda başarısızlık nedenleri arasındadır (17) Endodontide Profilaktik Amaçlarla Antibiyotik Kullanımı: Antibiyotiklerin cerrahi prosedürlerdeki invazivliği ve kanda bakterilerin yayılmasında(bakteremi) sekellerden koruyucu etki göstermesi, genel olarak kabul edilen görüştür.antibiyotik profilaksisi, yalnızca bazı durumlarda etkili olup, dikkatle kontrol edilmesi gerekir (13). Bakteremi profilaksisinin endike olduğu durumlar şunlardır: 1- Hastanın immun savunmasının yetersiz olduğu biliniyorsa bakteremi profilaksisi gerekebilir (18). Subakut bakteriyel endokardit Romatizmal veya konjenital kalp hastalıkları Kalp protezi taşıyanlar Organ transplantasyonu olanlar AIDS Lökopeni Ağır şeker hastalığı Multiple myelom Paget hastalığı Vasküler sentetik greftleri olan hastalarda ve daha pek çok hastalık durumunda endodontik girişim gerekiyorsa, 2-Böyle hastalarda önceden olmayan periapikal duyarlılık endodontik girişimi 21

27 takiben başlamışsa (13) 3-İntaoral veya ekstraoral apse drenajı yapıldığında (13) 4-Akut apikal apsede pürülan kanallar açılacaksa (13) 5-Travmatik nedenlerle avülse olan dişlerin reimplantasyon işlemi sırasında profilaktik amaçlarla antibiyotik verilebilir. Antibiyotik profilaksisinin pulpa periapikal patolojiden oluşan ciddi postoperatif semptomlarıönleyebileceği gösterilmiştir (18) Profilaksi için oluşan itirazlar şunlardır. Penisilin alerjisi gelişebilir. Tıp, diş hekimliği, veteriner hekimlik, endüstri ve tarımda penisilinin artan düzeylerde kullanımıyla birçok hasta bilgiler dışında penisilin almaktadır. Bu durum, hastanın penisilinle, ilk klinik temasında neden alerjik reaksiyon oluştuğunu aydınlatmaktadır. Amerikan Kalp Birliği nin 1997 yılında kabul ettiği yeni öneri metni: Amoksisilin işlemlerden 1 saat önce tek doz olarak verilmelidir. İşlemlerden 6 saat sonra ikinci bir doz kullanımı artık önerilmemektedir. Yetişkinlerde 2gr, çocuklarda 50mg/kg kullanması uygundur. Penisilin kullanamayan hastalarda ise, klindamisin, sefalepsin, sefadroksil, azitromisin veya klaritromisin tek doz olarak işlemlerden 1 saat önce verilmelidir. Penisiline ani aşırı duyarlılık reaksiyonu gösteren hastalarda, sefaleksin ve sefadroksil kullanılmamalıdır. İkinci doz artık önerilmemektedir. Klindamisin yetişkinlerde 600 mg,çocuklarda 20 mg/kg kullanılmalıdır. Sefaleksin ve sefadroksil yetişkinlerde 2 gr, çocuklarda 50mg/kg azitromisin ve klaritromisin yetişkinlerde 500 mg, çocuklarda 15mg/kg olarak kullanılabilir (19). Endodontide antibiyotik kullanılmasını gerektiren durumlar sınırlıdır. Eğer şişlik derecesi ve genişliği sınırlı ise, yumuşak doku veya kök kanal drenajı sağlanabiliyorsa endodontide antibiyotik kullanımına gerek yoktur. Bazı vakalarda, 24 saat içinde drenaj işlemi etkili olmamışsa veya şişlik tekrarlanmışsa, ciddi düzeyde komplikasyonları önlemek için antibiyotik kullanılmalıdır. Sekonder akut pulpitiste pulpanın vital olduğu durumlarda antibiyotik tedavisine kesinlikle gerek yoktur. Pulpa nekrozu ve ağrılı dişlerde 22

28 şişlik yoksa tedavide antibiyotik kullanımı gereksizdir. Eğer yumuşak dokularda lokalize bir şişlik mevcutsa drenaj gerçekleşmiş, hastanın ateşi yok ve genel durumu bozuk değilse antibiyotik kullanımına gerek yoktur. Pulpa nekrozu ve yumuşak dokularda yaygın bir şişlik mevcutsa antibiyotikler kesinlikle kullanılmalıdır. Amoksisilin 8 saatte bir 2 defa 3 gr dozda oral yolla alınmasından sonra verimli absorbsiyonu nedeniyle tercih edilir ve geleneksel fenoksi metil penisilinin 250 mgr nın günde 4 defa alınması ve 5 gün devam edilmesine eşit etkide olduğu görülmüştür. Penisiline alerjisi olan hastalar için eritromisin 5 gün boyunca günde 4 defa 250 mg alınmalıdır. Dentoalveolar enfeksiyonlarda dirençli anaeroplar önemli patojenlerdir. Bu nedenle tedavide metronidazolun yeri önemlidir. Metronidazol günde 3 defa 200 mgr 5 gün süreyle kullanılır. Özellikle penislin, amoksisilin veya eritromisine yanıt zayıfsa ya tek başına kullanılır ya da ilk seçilen ilaçla beraber kullanılır. Kronik enfeksiyon hastalıklarında antimikrobiyal ajanlar hiçbir zaman başarılı olmamıştır; çünkü uzun süre kimyasallarla maruz kalan mikroorganizmalar kaçınılmaz suretle seleksiyona uğrar ve ilaç direnci oluşur. Antimikrobiyaller ise, kısa dirençli enfeksiyon hastalıkları için uygundur. Burada önemli olan karar antibiyotiklerden herhangi birini kullanmaktansa hangisinin kullanılacağını bilmektir. İnsan enfeksiyonlarının %60 ının antibiyotik müdahalesine gerek kalmadan sadece hasta defansıyla çözümlenebildiği saptanmıştır. Unutulmamalıdır ki her enfeksiyon tektir ve her klinik durumu formüle etmek imkansızıdır. Antibiyotik terapisi bilim üzerine kurulu bir sanattır (17). 4. ANALJEZİKLER Ağrı diş hekimleri için çoğunlukla hastalığı tanımlamakta bir araç olsa da bazı durumlarda başa çıkılması zor bir olay olarak belirir. Pulpitis ve apikal periodontitisin sebep olduğu ağrılarda yapılan endodontik girişimler analjezikler uygulamadan dayanılmaz hale gelebilir. Kanalların genişletilmesinde, doldurulmasında ayrıca apikal formun bozulmasında ve cerrahi işlemlerde ağrıyla karşılaşabiliriz. Ağrı kişiye bağlı olarak değişir ve önceden kazanılmış yaralanma deneyimi, ağrıya programlanma, hissi statü ve korku ile anksiyeteye bağlıdır. 23

29 Analjezikler bilinç kaybı olmaksızın ağrının kabul edilebilir boyuta indirgenmesi için kullanılırlar. Periferal ve santral etkili olmak üzere iki tipi vardır. Periferal etkili ajanlar lokal humoral faktörleri bloke ederek (prostoglantin sentezi inhibisyonu) sinir sisteminin periferine etki eder. Bu hafif ağrıdan orta dereceli ağrıya kadar efektif olur ve anestetik etkisine ek olarak antipiretik ve aynı zamanda antienflamatuar amaçlı kullanılabilirler. Santral etkili ajanlar beyindeki ağrı algılayışını değiştirirler. Bu ilaçlar narkotik analjezikler ve antagonistleridir. Bunların analjezik etkisine ek olaraklokal ve genel anestetiklerle kullanıldığında sedasyon ve hipnoz sağlayabilirler. Antipiretik veya antienflamatuar etkileri yoktur. Bu grubun tatbiki fiziksel ve psikolojik bağlılıkla sonuçlanabilir. En az zararlı potansiyeldeki analjezikler yeterli gelecekse, güçlü narkotikler verilmesi gereksizdir. Bu ajanlar orta şiddetteki ağrılara etkilidir. Narkotik ve narkotik olmayan ilaçların kombinasyonları analjeziklerin popüler formlarıdır. Her komponentin sinerjik etkisi olarak ilacın tek başına kullanıldığından daha yüksek oranda analjezi sağlayacağı öngörülmüştür. Bu yolda, santral ve periferal etkili sonuçlar için kombine edildiler. Kombinasyon, ilacın bir dozu ağrıyı elimine etmek için arttırıldığında zararlı etki doğuracak ilave değerlere sahiptir. Bu ilaçlar orta dereceli ve şiddetli ağrılar üzerine etkilidir. Günümüzdeki analjezik preperatlarda büyük çeşitlilikler vardır. Hekim hastaya faydalı olan ajanların tam fizyolojik aktivite, terapötik değer ve yan etkilerini güncel farmakoloji kaynaklarından takip etmelidir. Analjeziklerin Sınıflandırılması: Non-narkotik Analjezikler a. Nonsteroidal antienflamatuar ilaçlar b. Non antienflamatuar antipiretikler Narkotik Analjezikler a. Opioid agonist analjezikler b. Opioid agonist / antagonist analjezikler 24

30 4.1. Non-narkotik Analjezikler Nonsteroidal antienflamatuar ilaçlar (NSAI) Analjezik etkileri: Antienflamatuar analjeziklerin ağrı kesici etkileri büyük oranda periferik etkilerine bağlıdır. Ağrı yapıcı kimyasal veya mekanik nedenlerin periferde prostoglandinlerin sentezini arttırdığı ve periferik afferent sinir uçlarının ağrı uyarılarına karşı duyarlılığını arttırdıkları bilinmektedir. NSAI ilaçların pek çoğunda bulunan ortak bir özellik dokularda araşidonik asitten prostoglandinlerin ve diğer bazı eikozanoidlerin oluşmasını katalize eden siklooksijenaz (COX-1 ve COX-2) enzimlerini inhibe etmeleridir. Narkotik analjezikler bu maddelerin sentezini inhibe ederek ağrı kesici etki yaparlar. Antipiretik etkileri: Ateş, immunolojik sataşmaya bağlı olarak vücut sıcaklığının yükseltilmesi olarak tanımlanır. Enfeksiyon hastalıklarının kardinal semptomudur. Ancak ateşe neden olan immunolojik faktörler her zaman enfeksiyon etkenlerinden salıverilenler değildir. Enfeksiyöz olmayan iltihap olayları, kanser, greft reaksiyonu ve benzeri durumlarda, salıverilen projen maddeler nedeniyle ateşe yol açabilirler. Antipiretik ilaçlar artmış olan vücut sıcaklığını düşürürler, normal vücut sıcaklığını etkilemezler. Bu ilaçların sıcaklığı düşürmeleri ısı kaybını artırmalarına bağlıdır. Isı kaybı ise ciltte vazodilatasyon ve terleme oluşturmak suretiyle arttırılır. Antienflamatuar etkileri: Aspirin ve bu gruptaki diğer ilaçların antienflamatuar etki mekanizmaları tam olarak saptanamamıştır. Durumun aydınlatılamamasının başlıca nedeni enflamasyonun erken (vasküler dönem) ve geç (hücresel dönem) olarak oluşan ve düzenli bir sıraya göre gelişen çok çeşitli olaylardan meydana gelmesi ve bunlar sırasında fazla sayıda mediyatör veya modülatör endojen maddelerin salıverilmesidir. Ağrı yapıcı etkenler; dokudaki tahriş ve zedelenme ayrıca immunolojik reaksiyonlar; lokal araşidonik asitten prostasiklin ve prostoglandinlerin sentezi arttırırlar. Ayrıca iltihaplı dokuda araşidonik asitten lipooksijenaz enzimleri tarafından oluşturulan hidroperoksi yağ asitlerinin, monohidroksi yağ asitlerinin ve lökotrienlerin miktarı da artar. 25

31 Antienflamatuar analjezikler siklooksijenaz enzimlerini inhibe ederler, fosfolipaz A 2 ye dokunmazlar. Böylece sadece siklooksijenaz ürünlerinin değil, aynı zamanda lipooksijenaz ürünlerinin de sentezini azaltırlar. Antienflamatuar analjezikler, prostoglandinlerin bazı doku yıkıcı etkilerini de (enflamasyon sırasında osteoklast hücrelerinin aktivasyonuna bağlı kemik rezorbsiyonu artması gibi) önleyebilir. NSAI İlaçların Sınıflandırılması 1. Salisilatlar Aspirin ve sodyum salisilat Diflunisal 2. Para-aminofenol türevler Asetaminofen(parasetamol) 3. Pirazolon türevi ilaçlar Propifenazon ve aminopirin Metamizol sodyum ( dipiron) 4. Profenler (fenilpropiyonik asit türevleri) İbuprofen Naproksen Fenbufen Tiaprofenik asit Ketoprofen Fenoprofen kalsiyum 5. Fenil asetik asit türevleri Diklofenak sodyum Nabumeton Fenklofenak 6. İndol asetik asit türevleri İndometasin Tolmetin Ketorolak trometamol Sulindak 26

32 7. Fenomik asit türevleri Mefenamik asit Flufenamik asit Etofenamat 8. Oksikamlar ve diğer ilaçlar Piroksikam Tenoksikam Prokuazom Azopropazon Metotrimeprazin 9. COX-2 inhibitörleri Meloksikam Nimesulid Etodolak Selekoksib Rofekoksib Salisilatlar Aspirin ve Sodyum Salisilat: Aspirin, NSAI ilaçlar içinde en sık kullanılanı ve ekonomik olanıdır. Genellikle oral yoldan alınır, parenteral pek uygulanmaz. Toksitesi düşük bir ilaçtır. Antipiretik etkisi de vardır. Farmakokinetiği Mide suyunun asit ortamında daha ziyade non iyonize durumda olduğundan mideden absorbe olabilir. Bundan dolayı ilaç alındıktan 20 dakika gibi kısa bir sürede kandaki düzeyi, minimum etkin düzeyin üstüne çıkar ve analjezik etki başlar. Absorbsiyon ince barsakta devam eder. Aspirin karaciğer ve kanda salisilata hidroliz edilir. İlaç alınışından sonra 1-2 saat 27

33 sonra plazmada ancak %25 oranında hidroliz edilmeden kalır. Kullanılışı Aspirin: Aspirin oral yolla, genellikle tablet şeklinde verilir. Ağrı kesmek için mutadolarak 0,5-0,75 gr. dozunda alınır. Belirtilen dozlar, gerektiğinde 4-6 saatte bir tekrarlanır. Analjezik olarak kullanışta günlük maksimum doz 4 gr. sınırı geçilmemelidir. Antitrombositik etkisi nedeniyle çeşitli kardiyovasküler hastalıkların tedavi ve profilaksisinde, günde veya gün aşırı genellikle mg. gibi küçük dozda kullanılır. Bu dozda antienflamatuar etki gösteremez. Sodyum salisilat: Barsak kaplamalı tabletler şeklinde kullanılır. Bu şekilde mide barsak kanalından absorbsiyonu geç olduğu için çabuk tesiri istenen akut ağrılı durumlarda tercih edilmez. Sodyum salisilatın İ.V. verilmeye özgü enjeksiyonluk solüsyonlarıda vardır. Salisilik asit: Solüsyon veya pomad şeklinde kullanılır. Cilt üzerindeki uygulama yerinden absorbe edilir. Bu şekli ile zehirlenmeye neden olabilir. Salisilatların yan etkileri a)gastrointestinal kanal irritasyonu, kanaması ve ülserojenik etki: Salisilatlar ve antienflamatuar analjezikler; başta mide olmak üzere gastrointestinal mukozayı tahriş ederler ve çeşitli lezyonlara sebep olurlar. Mide mukozasında epitel dökülmesi, yüzeyel peteşiler yaparlar ve mideden gizli kan kaybını arttırırlar. Akut belirtileri tedavinin 1. ve 2. haftası içinde görülebilir. Tedavi uzarsa ülser meydana gelir. Bu genellikle tedavinin ilk 3 ayından sonra ortaya çıkar. Söz konusu ilaçların yaptığı mukoza lezyonlarının tümüne analjezik gastroenteropatisi adı verilir. 28

34 Daha önce geçirilmiş peptik ülser veya gastrointestinal kanama öyküsü, dozun artması ve kullanma süresinin uzaması, birden fazla NSAI ilaç kullanılması, diğer ülserojenik ilaçların (glukokortikoidler, mukosit yapan kanser ilaçları) veya oral antikoagulanların birlikte alınması, fazla alkol alımı, sigara tiryakiliği, genel durumun bozuk olması ilaca bağlı ülser riskini arttırır. Gastrointestinal yan tesir oluşturma potansiyeli bakımından NSAI ilaçlar 3 kategoriye ayrılırlar; i. Ketorolak, indometazin, azapropazon, piroksikam ve tolmetin en riskli olanlardır. ii. Aspirin, naproksen, fenoprofen ve sülindak orta değer alırlar. iii. İbuprofen, diklofenak, etodolak ve diflunisal daha az ve genellikle hafif gastrointestinal etki yapar. b)kan ve hemostaz: Aspirin, düşük dozda alındığında trombositlerin agregasyonunu inhibe eder ve kanama zamanını uzatır. Heparin ve oral antikoagulanların, antikoagulan etkisini potansiyelize eder. K vitamini eksikliği, karaciğer hastalığı veya konjenital pıhtılaşma bozukluğu olanlarda aspirin kullanımından kaçınılmalıdır. c)alerjik reaksiyonlar: Nadir olarak gelişir. Bunun başlıca iki tipi vardır. Birinci tipi astım nöbeti şeklinde olur ve daha ziyade bronşiyal astım, vazomotor rinit ve burun polipozisi bulunan hastalarda ortaya çıkar. Bu tip astım, literatürde aspirine duyarlı astım olarak bilinmesine karşın, prostoglandin sentezini inhibe eden diğer NSAI ilaçlarla da oluşmaktadır. Diğer tip alerjik reaksiyonlar ise ürtiker veya anjioödem şeklinde görülür. d)solunum: Salisilatlar terapötik dozlarda alındıklarında solunum merkezini hafif stimule ederler. 29