Dr. Önder Arslan 1 Dr. Rainer Moog 2 PERİFERİK KAN KÖK HÜCRELERİNİN MOBİLİZASYONU VE GENİŞ HACİM LÖKOFEREZ İLE TOPLANMASI

Transkript

1 TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Dr. Önder Arslan 1 Dr. Rainer Moog 2 1 Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı, Ankara 2 Essen Transfüzyon Tıbbı Enstitüsü, Almaya arslan@medicine.ankara.edu.tr Tel: Anahtar Sözcükler Periferik kan kök hücreleri, mobilizasyon, geniş hacimli aferez, yan etkiler PERİFERİK KAN KÖK HÜCRELERİNİN MOBİLİZASYONU VE GENİŞ HACİM LÖKOFEREZ İLE TOPLANMASI ÖZET Hematopoietik kök hücre kaynağı olarak periferik kan kök hücrelerinin (PKKH) kullanımı son birkaç dekatta giderek artmış ve neredeyse kemik iliği naklinin yerini almıştır. Bu makale, PKKH mobilizasyonunu ve yan etkilerini özetlemektedir. Periferik kan kök hücrelerinin %0,05 inden daha azı, kararlı durum şartları altında CD34+ hücrelerdir. Kemoterapi, PKKH lerinde 5-15 katlık bir artışa yol açar. Kemoterapinin ve büyüme faktörlerinin birlikte kullanılması, CD34+ hücrelerini perifer lökositlerin %6 sına kadar arttırır. Allojeneik nakillerde PKKH mobilizasyonu için tek başına granülosit-koloni uyarıcı faktör (G-CSF) kullanılır. PKKH mobilizasyon başarısını etkileyen faktörler: yaş, cinsiyet, büyüme faktörünün tipi, büyüme faktörünün dozu ve otolog ortamda, hastanın tanısı, kemoterapi rejimi ve daha önceki radyoterapi kullanımıdır. Allojeneik kök hücre mobilizasyonunda, kas ve kemik ağrısı, en sık rastlanılan yan etkilerdir fakat analjeziklerin kullanımıyla genellikle tolere edilir. Dalak büyümesi ve rüptürü allojeneik donörlerde görülen ciddi bir komplikasyondur. Hasta total kan hacminin 4 katından fazlasının işlenmesi ile yapılan geniş hacimli aferez (GHA); mobilizasyon sonrası düşük CD34+ sayımlarına sahip hastalarda CD34+ hücre toplama verimini arttırmak için kullanılabilir ve bu durum, transplantasyon için daha yüksek CD34+ hücresi kullanımına olanak verir. 33

2 34 GİRİŞ VE TARİHÇE 1940 ve 1950 lerde hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, insanlarda progenitör hücre transplantasyonunun temellerini atmıştır. Bu çalışmalarda, hematopoietik hücrelerin kaynağı, kemik iliğiydi (Kİ) yılında insanlarda denenen ilk Kİ nakli başarısız oldu. Aynı yumurta ikizlerinden Kİ ile yapılan başarılı ilk transplant, 1959 yılında bildirildi (1). Malign olan ve olmayan birçok hastalıkta Kİ nakli kullanımı giderek arttı (2). Hematopoietik hücre transplantasyonunun ilkesi, yüksek dozda kemoterapi ve/ya da radyoterapi ile malign hücreleri yok etmek ve daha sonra otolog veya allojeneik kök hücrelerle Kİ nin yeniden rejenerasyonunu sağlamaktır yılında farelerin ve 1971 yılında insanların periferik kanında kök hücreler tespit edildi. (3,4) Aferez araçlarının geliştirilmesi, büyük sayıda PKKH toplamayı olanaklı hale getirdi (5-7) yılında, Goldman ve arkadaşlarının sitotoksik ilaçlarla veya sitotoksik ilaçlar ile birlikte tüm vücut radyoterapisi ve arkasından otolog PKKH infüzyonuyla tedavi edilen kronik myelositer lösemi blastik transformasyon gösteren altı hastanın sonuçlarını yayınladılar. Dört vakada, kan ve Kİ görünümleri, tipik kronik faz hastalığındakilere doğru hızla geriye döndürüldü ve böylece yazarlar, otograft görevi gören PKKH nin ömrü uzatmaya yardımcı olduğu yönünde sonuca vardılar (8). İki yıl sonra, Körbling ve arkadaşları, PKKH nin yoğun indüksiyon kemoterapisi sonrası ve arkasından ablatif transplantasyon sonrası kronik miyelositer lösemili hastalarda Philadelphia kromozomu negatif hematopoezi yeniden oluşturmanın mümkün olduğunu gösterdiler (9) lerin ortalarına kadar, akut nonlenfoblastik lösemili hastalarda başarılı PKKH transplantasyonu raporlarını, Burkitt lenfoma ve meme kanseri hastaları izledi (10-13). Ülkemizdeki ve kliniğimizdeki ilk otolog periferik kök hücre toplanması ve otolog kök hücre nakli 1991 tarihinde lenfomalı bir olguda yapılmıştır (14). PKKH ile yapılan ilk allojeneik transplant, 1989 yılında rapor edildi (15). Bu transplant, üçüncü remisyonda akut lenfoblastik lösemili 18 yaşında bir çocuğun HLA aynı yumurta ikizi donörünün Kİ toplamak için kendisinde genel anestezi uygulanmasını istemediği fakat PKKH bağışında bulunmayı istemesi nedeniyle yapıldı. PKKH, on aferez prosedürü yoluyla uyarılmamış donörden alındı ve infüzyondan sonra kapsamlı bir şekilde T hücresi azaltıldı. 27. günde alıcıda yapılan kemik iliği biyopsisi he üç seride de kimerizm gösterdi ancak hasta başka komplikasyonlar sebebiyle 32. günde öldü. Aynı donörden Kİ ile kimerizm başarısızlığı yaşayan bir hastada G-CSF ile mobilizasyondan sonra toplanan allojeneik PKKH kullanılarak yapılan başarılı bir nakil 1993 yılında rapor edildi (16). PKKH kullanımı ile yapılan başarılı allojeneik transplant uygulamaları 1995 yılından sonra daha yaygın hale geldi (17-19). Ülkemizdeki allogeneik periferik kök hücre kaynağı kullanılarak aplastik anemili bir olguda yapılan ilk uygulama ise kliniğimizde gerçekleştirilmiştir (20). Halen otolog nakillerin neredeyse tümü ve allojeneik transplantların birçoğu PKKH kullanılarak yapılmaktadır. Kİ ne kıyasla PKKH nin avantajı, genel

3 PERİFERİK KAN KÖK HÜCRELERİNİN MOBİLİZASYONU VE GENİŞ HACİM LÖKOFEREZ İLE TOPLANMASI 35 anesteziye ihtiyaç duymaksızın toplanabilmesidir. Kİ metastazlı hastalarda da otolog PKKH ile transplantasyon yapılabilir çünkü periferik kan kök hücre aferezi ile tümör hücreleri içermeyen toplama yapılabilmesi mümkündür (21). Ayrıca, PKKH hematopoietik ve immün fonksiyonlarını Kİ den daha hızlı bir şekilde eski haline getirir (10, 17, 18, 22-26). Bazı yazarlar, daha düşük enfeksiyon sıklığı, daha az ateşli gün sayısı, daha az sayıda kan ve trombosit transfüzyonu gereksinimi, daha az antibiyotik kullanımı ve yoğun bakım gerekliliğini ve dolayısıyla Kİ ne kıyasla azalan PKKH transplant maliyetlerini rapor etmişlerdir (27-29). PKKH Mobilizasyonu Periferik kan lökositlerinin %0,05 inden daha azının kararlı durum şartları altında CD34+ hücrelerdir ve takipte önemli bir parametredir. Transplantasyon için yeterli CD34+ hücre toplamak için CD34+ hücrelerinin kemik iliğinden periferik kana mobilize edilmesi gerekir. Büyüme faktörleri döneminden önce, 5-15 katlık bir PKKH artışına yol açan çoklu kemoterapi kullanılmaktaydı (30). Kemoterapinin ve büyüme faktörlerinin birleştirilmesi, CD34+ hücrelerini periferik kan lökositlerinin %6 sına kadar arttırmıştır (31,32). Allojeneik ortamda, sadece granülosit-koloni uyarıcı faktörün (G-CSF) kullanılması, yeterli hücre sayısının elde edilmesine olanak tanır (17-19). PKKH mobilizasyonunu etkileyen faktörler yaş, cinsiyet, büyüme faktörünün tipi, büyüme faktörünün dozu (bölünmüş doza karşı tek doz) ve otolog mobilizasyon için hastanın tanısı, kemoterapi rejimi ve önceki kemoterapilerin sayısı ve uygulanmış radyoterapilerdir (22,32-36). Allojeneik donörlerde, genç erkek hastalar ile daha yüksek CD34+ hücre verimi elde edilmiştir (35,37). PKKH mobilizasyonunda, glikozile olan ve glikozile olmayan G-CSF arasında karşılaştırma yapan çapraz tedavi çalışmalarında farlılıklar gözlemlendi (37,38). Tek dozluk bir G-CSF den ziyade bölünmüş dozda uygulamalar, sağlıklı donörlerde ve ayrıca hastalarda daha yüksek PKKH toplanmasını sağlamıştır (39,40). Dreger ve arkadaşları, hastanın carmustine (BCNU) ve melfalan gibi PKKH için toksik kurtarma rejimlerine maruz kalmasının PKKH verimini ve fonksiyonunu zıt şekilde etkileyen kritik bir faktör olduğunu belirledi (22). Bu nedenle, PKKH toplanması Kİ hasarı meydana gelmeden önce, hastalığın erken bir safhasında yapıldığında çok daha verimli olmaktadır. Büyüme faktörü uygulama bölgelerine göre yapılan bir karşılaştırmada (karın vs ekstremiteler) otolog kök hücre etkinliğinde bir farklılık saptanmamıştır. (41). Farklı kök hücresi mobilizasyon stratejileri vardır. Bunlar, myeloablatif olmayan fakat myelosupresif kemoterapileri, hematopoietik büyüme faktörleri (G-CSF) kullanımnı, granülosit-makrofaj-koloni uyarıcı faktörü (GM-CSF), interlökin (IL)-7, IL-12, kök hücre faktörü (SCF) ve Flt3 ligandı veya bunların kombinasyonunu, kemoterapi ve hematopoietik büyüme faktörlerinin birlikte kullanımını ve AMD3100 gibi yeni ajanların kullanımı ve kök hücre nişi manipülasyonlarını içerir. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ

4 36 Geniş Hacimli Lökoferez (GHL) ile Toplama Geniş hacimde kanı hızlı kan akım oranlarında işleyebilme kapasitesindeki lökoferez ekipmanlarının gelişmesiyle, daha fazla hacimde kanın bir seferde işlenmesi olanaklı hale getirilmiştir. GHL, tek bir aferez sırasında ( ortalama 5 saatten fazla süre boyunca ) en az 3 misli kan hacminin (genellikle 15-35L) işlenmesini gerektirir. Bazı yazarlar, PKKH verimini arttırmak için GHL yi destekler (41-48). Hatta bazı yazarlar 35L ye varan kan hacmi işlemiştir (7,41). PKKH toplanmasının arttırılması aferez sırasında Kİ den kök hücrelerin mobilize edilmesiyle, açıklanmıştır (41). Bir çalışmada, GHL nin 1. gününde hastalar incenmiş. GHL sırasında önceden belirlenmiş eşit aralıklarda dört ardışık numune alınmıştır. 1. günde 1. numuneden 4. numuneye doğru %179 luk bir nispi artışla PKKH mobilizasyonu meydana geldiği gözlenlenmiştir. (7). Murea ve arkadaşları, GHL sırasında periferik CD34+ hücre sayımlarını incelemişlerdir.(48). Lökoferez öncesi ortalama (± SEM) 109,2 ± 29,5 CD34+/ μl değerinden başlayarak, 16L işlendikten sonra, 20,9 ± 6,0 CD34+/μL düzeyinde en düşük seviyeye ulaşıldı. Sürekli işlemeye rağmen, CD34+ hücre sayımları ;daha sonra meydana gelen 2 saatlik hafif bir artış gösterdi. Cassens ve arkadaşları, hastaların kan hacmini dört kat daha fazla işleyen, altı adet ardışık doldurulmuş alım torbalarında zamana ve hacme bağımlı CD34+ hücre verimini araştırdılar (49). CD34+ hücrelerinin yüzdesi, ilk üç torba için sabit kalırken, GHL nin başında ilk olarak %1,71 CD34+ hücresinden son olarak %1,34 CD34+ hücresine düştü (p = 0,02). Buradan; periferik kanda düşük miktarda CD34+ hücre bulunan hastaların, transplantasyon için yeterli sayıda PKKH elde etmesi için GHL nin tüm safhaları sırasında arttırılmış işleme hacimlerinden faydalanabilecekleri yönünde sonuca vardılar. Bojko ve arkadaşları, hastaların işlenmiş kan hacmini dört katından beş katına yükseltti ve CD34+ hücrelerinin verimine ilişkin ortalama %10 luk bir artış tespit etti (46). Kan akım hızı arttırılarak geniş kan hacimlerinin işlenmesi sağlandı. Bununla beraber, bu durum daha fazla antikoagülan tüketimi sonucu %33 e kadar artan sitrat reaksiyonlarını meydana getirdi (50). Öte yandan, Bolan ve arkadaşları, tek bir 25L aferezde; ardışık iki günlük 15L lik prosedürden daha az donör trombositopenisi ve yan etkisi olduğunu bildirdiler (51). 15L x 2 uygulamasındaki 10 donörden beşine karşı 25L uygulamasında 10 donörlerden birisinde işlem sonunda trombosit sayımları / μl altındaydı (trombosit sayımlarında düşüş oranı %53 vs %41, p = 0.02). Bojko ve arkadaşları, geniş hacimli lökoferezdeki trombosit sayımında, ortalama %50 düzeyinde bir düşüş gözlemlediler. Antikoagülan uygulaması ve birçok hastanın kalıcı kateter kullandığı göz önüne alındığında, bu duruma dikkat edilmelidir (46). Ayrıca, GHL de, serum elektrolitleri ve koagülasyon ölçümleri üzerindeki etkiler hesaba katılmalıdır. Humpe ve arkadaşları, GHL de, artmış potasyum düşüşü ve daha uzun aktive parsiyel tromboplastin zamanı olduğunu bildirdi (52). Bu parametreler izlenmelidir ve elektrolit eksiklikleri gözlendiğinde,destek tedavi verilmelidir.

5 PERİFERİK KAN KÖK HÜCRELERİNİN MOBİLİZASYONU VE GENİŞ HACİM LÖKOFEREZ İLE TOPLANMASI 37 GHL, çocuklarda da uygulanmış ve güvenli olduğu belirlenmiştir (53,54). Alerge ve arkadaşları, transplantasyon için gereken minimum hücre sayısına ulaşmada çocukların %92,5 inin sadece tek bir afereze ihtiyaç duyduklarını bildirdiler (53). Gorlin ve arkadaşları tarafından 20 GHL de zamana bağımlı kinetikler üzerine yapılan çalışmada, daha ileri yaş pediatrik hasta grubunda PKKH artması olduğunu gösterilmiştir. (54). Bununla beraber, aferez sırasında yeterli artışın yer aldığına ve daha düşük hacimler işlediğine ilişkin ipuçları da vardır. Zingsem ve arkadaşları, işlenmiş kan hacmini 5L den daha az düzeyden 10L den daha fazlasına arttırdığında, PKKH artışı olduğunu belirledi (55). Knudsen ve meslektaşları, 10L kanı işlemenin kanda CD34+ hücre artışı sağladığını gösterdi (56). Özetle, artışın ve dolayısıyla zamana bağımlı PKKH artışının GHL tarafından indüklenip indüklenmediği hala tartışmalıdır. PKKH artışı hakkındaki tartışmalı veriler, GHL sırasındaki farklı tedavi ve çalışma rejimleriyle açıklanabilir. Aferez işleme hacimleri, genellikle hastaların kan hacimlerine uyarlanmamıştır ve bu nedenle, farklı yetişkin ve pediatrik hastalardan edinilen sonuçlar, karşılaştırılabilir nitelikte olmayabilir. Ayrıca, büyüme faktörleri veya kemoterapi ve miyeloid büyüme faktörleri kombinasyonları ile birlikte PKKH mobilizasyon kinetikleri, bu tedavilerin her birisi için bireysel faktörler içermektedir. (10,54,55). Mobilizasyon sonrası düşük CD34+ hücresine sahip hastalar, GHL dendaha fazla faydalanabilirler (58-60). TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Yan Etkiler Allojenik kök hüce mobilizasyonu sırasında sıklıkla görülen yan etkiler; miyalji, artralji, baş ağrısı, bitkinlik, mide bulantısı, baş dönmesi gibi grip benzeri semptomlardır. Bu semptomlar sıklıkla parasetamol olmak üzere ağrı kesiciler ile tolere edilebilir. Splenomegali periferik kan kök hücre donörlerinin neredeyse tümünde görülen istenmeyen bir yan etkidir. G-CSF ile periferik kan kök hücre mobilzasyonu sırasında splenomegali verileri Tablo 1 de gösterilmektedir (64,65). Bugüne kadar dört adet dalak rüptürü vakası belirtilmiştir (66,67). Bu ciddi komplikasyonu önlemek için ultrason ile splenomegalinin kontrol ve takibi tavsiye edilir. Yeni Ajanlar Uzun ömürlü G-CSF türevleri (pegfilgrastim, Amgen) ile eritropoietin (darbopoietin, Amgen) halen rutin olarak klinik kullanımdadır ve mobilize eden ajanlar olarak klinik kullanımda yer almaktadır. Yarılanma ömürlerinin çok uzun olması ve hastaların kullanım kolaylığı en önemli avantajlarıdır. AMD3100, CD34+ hücreleri periferik kana mobilize eden reversibl bir CXCR4/SDF1a bağlama inhibitörüdür. SDF-1 ile CXCR4 arasındaki etkileşimler, kök hücrelerin kemik iliğine göçünü veya periferik kana mobilizasyonunu önemli bir şekilde düzenler (68). CXCR4, CD34+ hematopoietik progenitör hücrelerde, CD34+ oval hücrelerde (karaciğer kök hücreleri), CD34+ solid organ dokusuna dönüşen progenitör hücreler ve T hücreler üzerinde

6 38 Tablo 1 G-CSF Mobilizasyonu Uyarınca Aferez Gününde Dalak Büyümesi (Uzunluk) G-CSF öncesi (cm) Aferez günü (cm) Artış (%) p Platzbecker et al [62] 10,8 11,9 10,2 < Stroncek et al [63] 10,9 ± 2,0 12,3 ± 2,1 13,8 ± 9,1 <0.001 Veriler, ortalama (Platzbecker ve diğerleri) ± standart sapma (Stroncek ve diğerleri) olarak verilmiştir (62,63). eksprese olur. AMD3100 (5. gün) G-CSF uyarımlı CD34+ hücre mobilizasyonunu ve CD34+ hücre aferezini önemli derece arttırır. Aferez ile CD34+ hücre toplanması etkiniliği tek doz AMD3100 (240 μg/kg) veya 5 günlük G-CSF kullanımı ile benzerdir AMD3100 e ilişkin önemli bir toksisiteyle karşılaşılmamış ve transplant sonrası graft yetmezlikleri gözlemlenmemiştir. Otolog hematopoietik progenitör hücre mobilizasyonu için AMD3100 ile birlikte G-CSF kullanımı, tek başına G-CSF den daha üstündür (69). AMD3100 in mobilize ettiği otolog ve allojeneik kan mononükleer hücrelerinin engaftman yetmezliğine neden olmadığı daha önce köpek transplantasyon modelinde gösterilmiştir (70). Yeni bir G-CSF türevi niteliğindeki pegile filgrastim (Neulasta ), filgastrim ile monometoksipolietilen glikole eşdeğer bir konjugattır. Peg-filgrastime karşı filgrastimin plazma yarılanma ömrü, ~33 saate karşı 3-4 saattir (71). Kök hücre mobilizasyonu için pegfilgrastim kullanımının sınırlı yanı ise, iyi mobilize olmayan hastalarda/donörlerde dozun iyi bir şekilde ayarlanamaması ve ilaca ilişkin majör toksisite halinde müdahale edilememesidir. Ayrıca, kök hücre mobilizasyonu için FDA tarafından da henüz onaylanmamıştır. Yeni CXCR4 agonist molekülleri halen incelenmektedir. Bunlardan birisi, polimorfonükleer nötrofilleri ve hematopoietik progenitör hücreleri periferik kana doğru hızla mobilize eden ve granülosit-koloni uyarıcı faktörle sinerji oluşturan CTCE-0021 dir (72). SONUÇ Geçen on yıl boyunca, PKKH ler, majör kök hücre kaynağı olarak kemik iliğinin yerini almıştır. G-CSF, hematopoietik kök hücre mobilizasyonu için güncel altın standarttır. Örneğin, SDF1 ve CXCR4 ile manipüle edilen kök hücre nişi konusunda son zamanlarda kaydedilen ilerlemeler, özellikle zayıf mobilize olanhastalarda umut vaat etmektedir. Yeni kök hücre mobilizasyon stratejileri, kök hücre nişinin iyi anlaşılır bir şekilde manipüle edilmesine odaklanmıştır. GHL ile, kötü mobilize olan hastalarda, CD34+ hücre toplama verimini arttırma amaçlı bir araçtır. Etkili ve güvenli PKKH toplanmasına imkan verir. Bu tür gelişmeler, kansere ve malign olmayan hastalıklara yönelik hematopoietik PKKH kullanımının faydasını daha çok arttıracak ve yeni stratejilerin geliştirilmesine olanak tanıyacaktır. Bigi: Bu metin makale olarak Transfus Apher Sci.37(2):179-85, 2007 de yayınlanmıştır.

7 PERİFERİK KAN KÖK HÜCRELERİNİN MOBİLİZASYONU VE GENİŞ HACİM LÖKOFEREZ İLE TOPLANMASI 39 Kaynaklar 1. Thomas ED, Lochte jr HL, Cannon JH, Sahler OD,Ferrebee JW. Supralethal whole body irradiation and isologous marrow in man. J Clin Invest 1959;38: Armitage JO. Bone marrow transplantation. New Engl J Med 1994;330: Goodman GE, Hodgson GS. Evidence for stem cells in the peripheral blood of mice. Blood 1962;19: McCredie K, Hersh E, Fredereich E. Cells capable of colony information in the peripheral blood of man. Science 1971;171: Weiner RS, Richman CM, Yankee RA. Semicontinuous flow centrifugation for the pheresis of immunocompetent cells and stem cells. Blood 1977;49: Gillespie TW, Hillyer CD. Peripheral blood progenitor cells for marrow reconstitution: mobilization and collection strategies. Transfusion 1996;36: Hillyer CD, Tiegerman KO, Berkman WM. Increase in circulating colony-forming units granulocyte-macrophage during large-volume leukapheresis: Evaluation of a new cell separator. Transfusion 1991;31: Goldman JM, Catovsky D, Hows J, Spiets ASD, Galton DAG. Cryopreserved peripheral blood cells functioning as autografts in patients with chronic granulocytic leukemia in transformation. Br Med J 1979;1: Ko rbling M, Borke P, Braine H, Elfenbein 0, Santos GW, Kaizer H. Successful engraftment of blood derived normal hemopoietic stem cells in chronic myelogenous leukemina. Exp Hematol 1981;9: Ko rbling M, Do rken B, Ho AD, Pezzutto A, Hunstein W, Fliedner TM. Autologous transplantation of blood-derived hemopoietic stem cells after myeloablative therapy in a patient with Burkitt s lymphoma. Blood 1986;67: Juttner CA, To LB, Haylock DN, Branford A, Kimber RG. Circulating autologous stem cells collected in very early remission from acute non-lymphoblastic leukaemia produce prompt but incomplete reconstitution after high dose melphalan or supralethal radiotherapy. Br J Haematol 1985;61: Kessinger A, Armitage JO, Landmark JD. Reconstitution of human hematopoietic function with autologous cryopreserved circulating stem cells. Exp Hematol 1986;14: Reiffer J, Bernard I, David B. Successful autologous transplantation with peripheral blood hematopoietic cells in patients with acute leukemia. Exp Hematol 1986;14: H. Akan, M. Beksaç, H. Koç, O. İlhan, G. Gürman, Ö. Arslan, N.Konuk, A.Uysal, O.S.Şardaş. Autologous Peripheral Blood Stem Cell Transplantation: An Alternative. Türk Hematoloji-Onkoloji Dergisi 2(3):l59-l6l, l Kessinger A, Smith DM, Strandford SW, et al. Allogeneic transplantation of bloodderived, T-cell-depleted hemopoietic stem cells after myeloablative treatment in a patient with acute lymphoblastic leukemia. Bone Marrow Transpl 1989;4: Dreger P, Suttorp M, Haferlach T, Loffler H, Schmitz N. Allogeneic granulocyte colony-stimulating factor-mobilized peripheral blood progenitor cells for treatment of engraftment failure after bone marrow transplantation. Blood 1993;81: Bensinger WI, Weaver CH, Appelbaum FR, et al. Transplantation of allogeneic peripheral blood stem cells mobilized by recombinant human granulocyte colony stimulated factor. Blood 1995;85: Ko rbling M, Przepiorka D, Yo H, et al. Allogeneic blood cell transplantation for leukemia and lymphoma: potential advantage of blood over marrow allografts. Blood 1995;85: Schmitz N, Dreger P, Suttorp M. Primary transplantation of allogeneic peripheral blood progenitor cells mobilized by filgrastim (granulocyte colony-stimulating factor). Blood 1995;85: Gürman G, Kahveci G, Akan H I, Ilhan O, Koç H, Beksaç M, Konuk N, Uysal A. Allogeneic peripheral blood stem cell transplantation as a second transplant for severe aplastic anemia. Bone Marrow Transplant Mar;15(3): TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ

8 Kessinger A, Armitage JO, Landmark JD, Weisenberger D. Reconstitution of human hematopoietic function with autologous cryopreserved circulating stem cells. Exp Hematol 1986;14: Dreger P, Klo ss M, Petersen B, Haferlach T, Lo ffler H, Loeffler M, et al. Autologous progenitor cell transplantation: prior exposure to stem cell-toxic drugs determines yield and engraftment of peripheral blood progenitor cell but not bone marrow grafts. Blood 1995;86: Lasky LC, Hurd DD, Smith JA, Haake R. Peripheral blood stem cell collection and use in Hodgkin s disease. Comparison with marrow in autologous transplantation. Transfusion 1989;29: Ottinger D, Beelen DW, Scheulen B, Schaefer UW, Grosse-Wilde H. Improved immune reconstitution after allotransplantation of peripheral blood stem cells instead of bone marrow. Blood 1996;88: Russel NH, Pacey S. Economic evaluation of peripheral blood stem transplantation for lymphorna. Lancet 1992;340: Bensinger WI, Martin PJ, Storer B, et al. Transplantation of bone marrow as with peripheral blood cells from HLAidentical realtives in patients with hematologic malignancies. N Engl J Med 2001;344: Sheridan WP, Begley CG, Juttner CA, et al. Effect of peripheral blood progenitor cell mobilised by filgrastim (GCSF) on platelet recovery after high dose chemotherapy. Lancet 1992;339: Henon P. New developments in peripheral blood stem cell transplants. Leukemia 1992;6(Suppl. 4): Beyer J, Schwella N, Zingsem J, et al. Hematopoietic rescue after high-dose chemotherapy using autologous peripheralblood progenitor cells or bone marrow: a randomized comparison. J Clin Oncol 1995;13: Richman CM, Weiner RS, Yankee RS. Increase in circulating stem cells following chemotherapy in man. Blood 1976;47: Gianni AM, Siena S, Bregni M, et al. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor to harvest circulating hematopoietic stem cells for autotransplanatation. Lancet 1989;2: Weaver CH, Schwartzberg LS, Birch R, et al. Collection of peripheral blood progenitor cells after the administration of cyclophosphamide, etoposide, and granulocyte-colony-stimulating factor: an analysis of 497 patients. Transfusion 1997;37: Haas R, Mo hle R, Fru hauf S, et al. Patient characteristics associated with successful mobilizing and autografting of peripheral progenitor cells in malignant lymphoma. Blood 1994;83: Kasparu H, Krieger O, Girschikofsky M, Kolb A, Bettelheim P, Lutz D. Factors influencing the timing of peripheral blood stem cell collection (PBSC). Transfus Apheresis Sci 1996;17: Anderlini F, Przepiorka D, Seong C, et al. Factors affecting mobilization of CD34+ cells in normal donors treated with filgrastim. Transfusion 1997;37: de la Rubia J, Arbona C, de Arriba F, et al. Analysis of factors associated with low peripheral blood progenitor cell collection in normal donors. Transfusion 2002;42: Ho glund M, Smedmyr B, Bengtsson M, et al. Mobilization of CD34+ cells by glycosylated and nonglycosylated G-CSF in healthy donors comparative study. Eur J Haematol 1997;59: Watts MJ, Addison I, Long SG, et al. Crossover study of the haematological effects and pharmacokinetics of glycosylated and non-glycosylated G-CSF in healthy volunteers. Br J Haematol 1997;98: Kro ger N, Renges H, Kru ger W, et al. A randomized comparison of once versus twice daily recombinant human granulocyte colony-stimulating factor (filgrastim)

9 PERİFERİK KAN KÖK HÜCRELERİNİN MOBİLİZASYONU VE GENİŞ HACİM LÖKOFEREZ İLE TOPLANMASI 41 for stem cell mobilization in healthy donors for allogeneic transplantation. Br J Haematol 2000;111: Kro ger N, Zeller W, Hasan HT, et al. Stem cell mobilization with G-CSF alone in breast cancer patients: higher progenitor cell yield by delivering doses (2 5 lg/kg) compared to a single dose (1 10 lg/kg). Bone Marrow Transplant 1999;23: Renfroe H, Arnold M, Vaughn L, Harvey RD, Hamilton E, Lonial S, Khoury HJ, Kaufman JL, Lechowicz MJ, Flowers CR, Waller EK.A randomized clinical trial comparing granulocyte-colony-stimulating factor administration sites for mobilization of peripheral blood stem cells for patients with hematologic malignancies undergoing autologous stem cell transplantation. Transfusion (Epub ahead of print) 42. Malachowski ME, Comenzo RL, Hillyer CD, Tiegerman KO, Berkman EM. Largevolume leukapheresis for peripheral blood stem cell collection in patients with hematologic malignancies. Transfusion 1992;32: Smolowicz AG, Villman K, Tidefelt U. Large-volume apheresis for the harvest of peripheral blood progenitor cells for autologous transplantation. Transfusion 1997;37: Humpe A, Riggert J, Munzel U, et al. A prospective, randomized, sequential, crossover trial of large-volume versus normal-volume leukapheresis procedures: effect on progenitor cells and engraftment. Transfusion 1999;39: Menichella G, Lai M, Serafini R, et al. Large volume leukapheresis for collecting hemopoietic progenitors: role of CD34+ precount in predicting successful collection. Int J Art Organs 1999;22: Torrabadella M, Olive T, Ortega JJ, Massuet L. Enhanced HPC recruitment in children using LVL and a new automated apheresis system. Transfusion 2000;40: Bojko P, Scharifi M, Sto ssel K, Seeber S. Comparison of processing four and five times the patients blood volume during peripheral blood stem cell collection and analysis of CD and CD34CD49d+ subsets during apheresis. J Cancer Res Oncol 2002;128: Accorsi P, Dell Isola M, Bonfini T, et al. Large volume leukapheresis with AMICUS cell separator in peripheral blood stem cell autologous transplant. Transfus Apheresis Sci 2001;24: Murea S, Goldschmidt H, Hahn U, Pfo rsich M, Moos M, Haas R. Successful collection and transplantation of peripheral blood stem cells in cancer patients using large-volume leukaphereses. J Clin Apheresis 1996;11: Cassens U, Ostkamp-Ostermann P, van der Werf N, Garritsen H, Ostermann H, Sibrowski W. Volume-dependant collection of peripheral blood progenitor cells during large-volume leukapheresis for patients with solid tumours and haematological malignancies. Transfusion Med 1999;9: Lin JS, Burgstaler EA, Pineda AA, Gertz MA. Effects of whole blood flow rate on monononuclear cell yields during peripheral blood stem collection using Fenwal CS 3000 Plus. J Clin Apheresis 1995;10: Bolan CD, Carter CS, Wesley RA, et al. Prospective evaluation of cell kinetics, yields and donor experiences during a single large-volume apheresis versus two smaller volume consecutive day collections of allogeneic peripheral blood stem cells. Br J Hematol 2003;120: Humpe A, Riggert J, Munzel U, Ko hler M. A prospective, randomized, sequential crossover trial of large-volume versus normal-volume leukapheresis procedures: effects on serum electrolytes, platelet counts, and other coagulation measures. Transfusion 2000;40: Alegre A, Diaz MA, Madero L, et al. Large-volume leukapheresis for peripheral blood stem cell collection in children: a simplified single-apheresis approach. Bone Marrow Transpl 1996;17: Gorlin JB, Vamvakas EC, Cooke E, Galacki D, Geha R, Humphreys D, et al. Largevolume leukapheresis in pediatric patients: processing more blood diminishes the apparent magnitude of intra-apheresis recruitment. Transfusion 1996;36: TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ

10 Zingsem J, Zeiler T, Zimmermann R, et al. Selective enrichment of hematopoietic progenitor cells from peripheral blood. Transfus Sci 1993;14: Knudsen LM, Nikolaisen K, Gaarsdal E, Johnsen HE. Kinetic studies during peripheral blood stem cell collection show CD34+ cell recruitment intra-apheresis. J Clin Apheresis 2001;16: Dreger P, Marquardt P, Haferlach T, et al. Effective mobilisation of peripheral blood progenitor cells with Dexa-BEAM and G-CSF: timing of harvesting and composition of leukapheresis product. Br J Cancer 1993;68: Cassens U, Barth IM, Baumann C, et al. Factors affecting the efficacy of peripheral blood progenitor cell collection by large-volume leukapheresis with standardized processing volumes. Transfusion 2004;44: Abrahamsen JF, Stamnesfet S, Liseth K, Hervig T, Bruserud O. Large-volume leukapheresis yields more viable CD34+ cells and colony-forming units than normalvolume leukapheresis, especially in patients who mobilize low numbers of CD34+ cells. Transfusion 2005;45: Gasova Z, Marinov I, Vodvarkova S, Bo hmava M, Bhuyian-Ludvikova Z. PBSC collection techniques: Standard versus large volume leukapheresis (LVL) in donors and in patients. Transfusion Apheresis Sci 2005;32: Anderlini P, Przepiorka D, Seong D, et al. Clinical toxicity and laboratory effects of granulocyte-colony-stimulating factor (filgrastim) mobilization and blood stem cell apheresis from normal donors and analysis of charges for the procedures. Transfusion 1996;36: Stroncek DF, Clay ME, Petzold ML, et al. Treatment of normal individuals with granulocyte-colony stimulating factor: donor experiences and the effects on peripheral blood CD34+ cell counts and on the collection of peripheral blood stem cells. Transfusion 1996;36: Anderlini P, Ko rbling M, Dale D, et al. Allogeneic blood stem cell transplantation: considerations for donors. Blood 1997;90: Platzbecker U, Prange-Krex G, Bornha user M, et al. Spleen enlargement in healthy donors during G-CSF mobilization of PBSCs. Transfusion 2001;41: Stroncek D, Shawker T, Follmann D, Leitman SF. G-CSFinduced spleen size changes in peripheral blood progenitor cell donors. Transfusion 2003;43: Becker PS, Wagle M, Matous S, et al. Spontaneous splenic rupture following administration of granulocyte colonystimulating factor (G-CSF): Occurrence in an allogeneic donor of peripheral blood stem cells. Biol Blood Marrow Transplant 1997;3: Falzetti F, Aversa F, Minelli O, Tabilio A. Spontaneous rupture of spleen during peripheral blood stem-cell mobilisation in a healthy donor. Lancet 1999;353: Broxmeyer HE, Orschell CM, Clapp DW, Hangoc G, Cooper S, Plett PA, et al. Rapid mobilization of murine and human hematopoietic stem and progenitor cells with AMD3100, a CXCR4 antagonist. J Exp Med 2005;201(8): Flomenberg N, Devine SM, Dipersio JF, Liesveld JL, McCarty JM, Rowley SD, et al. The use of AMD3100 plus G-CSF for autologous hematopoietic progenitor cell mobilization is superior to G-CSF alone. Blood 2005;106: Burroughs L, Mielcarek M, Little MT, Bridger G, Macfarland R, Fricker S, et al. Durable engraftment of AMD3100- mobilized autologous and allogeneic peripheral-blood mononuclear cells in a canine transplantation model. Blood 2005;106: Molineux G. The design and development of pegfilgrastim (PEG-rmetHuG-CSF, Neulasta). Curr Pharm Des 2004;10: Pelus LM, Bian H, Fukuda S, Wong D, Merzouk A, Salari H. The CXCR4 agonist peptide, CTCE-0021, rapidly mobilizes polymorphonuclear neutrophils and hematopoietic progenitor cells into peripheral blood and synergizes with granulocyte colony-stimulating factor. Exp Hematol 2005;33: