PNH TEDAVİSİ: MORTALİTE VE MORBİDİTE ÖNLENEBİLİR. Dr. H. İsmail SARI Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Fahri Gökşin Onkoloji Merkezi Hematoloji BD

Transkript

1 PNH TEDAVİSİ: MORTALİTE VE MORBİDİTE ÖNLENEBİLİR Dr. H. İsmail SARI Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Fahri Gökşin Onkoloji Merkezi Hematoloji BD

2

3 Kuşbakışı PNH Tedavisi Steroidler: mg/kg/gün prednizon Kan transfüzyonu Çoğu hasta transfüzyon bağımlı hale gelir Diğer destek tedavileri: Folik asit, demir, ESA Trombotik ataklar antikoagülanlar ve trombolitik ajanlarla uygun şekilde tedavi edilir KİT: PNH klonunu ortadan kaldırır Ekulizumab ESA, erithropoiez uyarıcı ajan; PNH, paroksismal noktürnal hemoglobinüri; RBC, eritrosit Risitano AM, Rotoli B. Biologics 2008;2:205-22

4 Kronik hemoliz PNH dışa vurumunun temelidir KKH leri kompleman atağından bir terminal kompleman inhibitörleri kalkanı tarafından korunurlar CD55 CD59 Bu koruyucu kompleman inhibitör kalkanı olmadan, PNH KKH leri tahrip edilir ve serbest Hb açığa çıkar Tromboz Böbrek yetersizliği Pulmoner hipertansiyon Sağ kalım üzerinde anlamlı etki CD55 Sağlam KKH CD59 Kompleman aktivasyonu Hemoliz Tahrip edilen KKH Anemi Serbest Hb Karın ağrısı Dispne Disfaji (ağrılı yutma) Bitkinlik Hemoglobinüri Erektil disfonksiyon Morbidite üzerinde anlamlı etki Hb, hemoglobin; PNH, paroxksismal noktürnal hemoglobinüri; KKH, eritrosit Parker C et al. Blood 2005;106: ; Brodsky R. In: Hematology Basic Principles and Practice. 4th ed. 2005;419-27;Rother RP et al. JAMA 2005;293: ; Socié G et al. Lancet 1996;348:573-7; Hill A et al. Br J Haematol 2007;137:181-92; Lee JW et al. Haematologica 2010;95(Suppl 2): , abs 0505; Lee JW et al. Haematologica 2010;95(Suppl 2):206, abs 0506; Hill A et al. Br J Haematol 2010;149:414-25; Hillmen P et al. Am J Hematol 2010;85:553-9

5 PNH destekleyici tedavisi semptomların giderilmesinde yararlıdır ama progresyon, morbidite veya mortaliteyi iyileştirmez 1-3 Transfüzyonlar Aneminin geçici tedavisi İnfeksiyon riski Transfüzyon reaksiyonu riski Demir aşırı yüklenmesi riski Antikoagülanlar QoLazalması (aktif hastalarda) Kanama riski Hemolizin devam etmesi ve trombotik olaylar yine de görüldüğü için pek çok hastada etkisizdir Diğer destek tedavileri Folik asit ve vitamin B12 (eksiklik varsa) Demir, ESA lar PNH RBC kitlesini genişleterek hemolizi artırabilir Steroid hormonları Kontrollü klinik çalışma yok Doz gündelik kullanım için çok yüksek Advers olaylar Bağışıklık baskılayıcı tedavi Yalnızca kemik iliği yetmezliğini tedavi eder BMF, Kemik iliği yetersizliği; ESA, erithropoiez uyarıcı ajan; PNH, paroksismal noktürnal hemoglobinüri; Qol, yaşam kalitesi; RBC, eritrosit 1. Hillmen P et al. Blood 2007;110:4123-8; 2. Parker C et al. Blood 2005;106: ; 3. Brodsky RA. Blood 2009;113:6522-7

6 Kök Hücre Nakli PNH de yüksek morbidite ve mortalite ile ilişkilidir Hemoliz ve klinik tromboemboli kötü nakil prognozu için risk faktörüdür Allojenik kök hücre nakli uygulanan PNH hastalarında: Uzun dönemli sağ kalım % dır 1,2 HLA-uyumlu kardeş donörler ile 2 yılda mortalite %44 e kadar çıkabilmektedir 2,3 GVHD yüksektir: akut %34, kronik %33 2,3 GVHD-olmadan sağ kalım yalnızca % 14 tür 4 Nakil sonrasında PNH klonlarının yeniden ortaya çıktığı ve yaygınlaştığı bildirilmiştir 5,6 Nakil sonrasında yaşam kalitesinde önemli negatif etki gözlenmiştir 7,8 GVHD, graft versus host hastalığı; HLA, insan lökosit antijeni; PNH, paroksismal noktürnal hemoglobinüri; SCT, kök hücre nakli 1. Santarone S et al. Haematologica 2010;95:983-8; 2. Saso R et al. Br J Haematol 1999;104:392-6; 3. Parker C et al. Blood 2005;106: ; 4. Hegenbart U et al. Biol Blood Marrow Transplant 2003;9:689-97; 5. Brodsky AL et al. Blood 2011;118:abs 5274; 6. Benavides Lopez E. Haematologica 2011;96(Suppl 2):abs 1285; 7. Bieri S et al. Bone Marrow Transplant 2008;42:819-27; 8. Fraser CJ et al. Blood 2006;108:

7 Genel sağ kalım popülasyonu (%) Nakil uygulanan PNH hastalarında ciddi TE nedeniyle sağ kalım kötüdür 1,2 Nakil uygulanmış PNH hastalarında 5-yıllık sağ kalım %68 dir, ancak nakil uygulanmamış PNH hastalarında %83 dür TE daha kötü genel sağ kalım ile ilişkili tek faktördür (p=0.03) Tromboz oluştuktan sonraki sağ kalım analizi nakil olmayan hastalara karşı nakil olan hastalarda yapılmıştır: prognostik sınıflandırmaya göre uyarlanmış analiz Sınıf A: yaş <30 yıl; PNH den TE ye tanı gecikmesi 3 veya gecikme <3 ay Sınıf B: yaş 30 yıl; PNH den TE ye tanı gecikmesi Non-HSCT hastaları (sınıf A) 3/33; RO= Non-HSCT hastaları (sınıf B) HSCT hastaları (sınıf A+B) 18/41; RO=4.1; % 95 GA 1.2, /6; RO=5.8; % 95 GA 1.2, 28.9 p= Trombozdan sonra geçen zaman (yıl) 1. Peffault de Latour R et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2011;118:abs 2403; GA, güven aralığı, HR, risk oranı; HSCT, hematopoietikkök hücre nakli; 2. Peffault de Latour R et al. Haematologica 2012;97: PNH, paroksismal noktürnal hemoglobinüri; SCT: kök hücre nakli; TE, tromboemboli

8 PNH de nakil endikasyonları 1-4 PNH hastalarında nakile bağlı mortalite yüksek olduğu için, allojenik nakil şu hastalarda düşünülmelidir: Ağır kemik iliği yetersizliği olanlar malign klonal transformasyon (yani MDS, lösemi) Nakil riskinde mutlaka hastanın hastalığının şiddeti ve nakil komplikasyonu görece olarak dikkate alınmalıdır MDS, miyelodisplastik sendrom; PNH, paroksismal noktürnal hemoglobinüri; SCT, kök hücre nakli 1. Santarone S et al. Haematologica 2010;95:983-8; 2. Parker C et al. Blood 2005;106: ; 3. Saso R et al. Br J Haematol 1999;104:392-6; 4. Brodsky RA. Blood 2009;113:6522-7

9 Eculizumab: kompleman C5 i hedefleyen ilk humanize monoklonal antikor 1 İnsan çerçeve bölgeleri Mutasyon yok Germline (kök hücre) dizisi Menteşe Komplemantarite belirleyici bölgeler (sıçan kökenli) CH2 İnsan IgG 2 ağır zincir sabit bölge 1 ve menteşe (Fc reseptör bağlanmasını engeller) CH3 İnsan IgG 4 ağır zincir sabit bölge 2 ve 3 (kompleman aktivasyonunu engeller) 1. Rother RP et al. Nat Biotechnol 2007;25:

10 Terminal Proksimal Eculizumab terminal kompleman kompleksi oluşumunu bloke eder 1 Kompleman kaskadı 1 Eculizumab C3 C3b C5 C3a C5a Terminal kompleman aktivitesi bloke edilir 1 Eculizumab C5 e yüksek affinite ile bağlanır 1,2 Komplemanın proksimal işlevleri sağlam kalır 1 C5b C5b-9 PNH de hemoliz nedeni Güçsüz anafilatoksin İmmün kompleks klirensi Mikrobiyel opsonizasyon PNH, paroksismal noktürnal jemoglobinüri 1. Rother RP et al. Nat Biotechnol 2007;25: ; 2. SOLIRIS SmPC: SOLIRIS (eculizumab) summary of product characteristics. Alexion Europe SAS 2007

11 Eculizumab tedavisinden ne beklenmeli? 1 haftada Hemolizde azalma (LDH ile ölçülür) 1,2 3 haftada QoL iyileşmesi 1,2 Bitkinlikte azalma 1,2 2 6 ay arasında Transfüzyon sıklığında azalma 1 Hemoglobin düzeyinde stabilizasyon 1 >6 ay QoL iyileşmesinde devamlılık 3 LDH düzeyleri normalin üst sınırında korunur 1 Bitkinlikteki iyileşmede devamlılık 2,3 Transfüzyon sıklığında azalmada devamlılık 2,3 Hemoglobin düzeyinin stabilizasyonunda devamlılık 1 Trombotik olay insidansında azalma 4 LDH, laktat dehidrojenaz; QoL, yaşam kalitesi 1. Hillmen P et al. N Engl J Med 2006;355: ; 2. Brodsky RA et al. Blood 2008;111:1840-7; 3. Socié G et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2007;110:abs 3672; 4. Hillmen P et al. Blood 2007;110:4123-8

12 Eculizumab PNH klinik çalışmaları Pivotal çalışma n=11 Primer sonlanma noktası: hemoliz azalması TRIUMPH n=87 Mihver Faz III, çift-kör, plasebo-kontrollü çalışma uzatma çalışması Uzun dönemli güvenlilik, etkinlik ve tromboz üzerine etki değerlendirilmiştir. Plasebo hastaları eculizumaba geçmiştir (n=187) SHEPHERD n=97 Minimal transfüzyon alanlar veya trombositopenili olanlar da dahil daha geniş hasta popülasyonu PNH, paroksismal noktürnal hemoglobinüri; SHEPHERD, Paroksismal Noktürnal Hemoglobinüri Hastalarında Terminal Kmpleman İnhibitörü Eculizumabın Güvenlik ve Etkinliği; TRIUMPH, Paroksismal Noktürnal Hemoglobinüri de Eculizumab Kullanarak Transfüzyon Azaltma Etkinlik ve Güvenlik Klinik Araştırması, Randomize, Çok merkezli, Çift-kör, Plasebo Kontrollü

13 LDH (U/L) TRIUMPH ve SHEPHERD: hastaların % 100 ünde ortalama LDH azalması % 86 olmuştur TRIUMPH (plasebo / uzatma) TRIUMPH (eculizumab / uzatma) SHEPHERD (eculizumab) Zaman (hafta) TRIUMPH plasebo hastaları Hafta 26 dan sonra eculizumaba geçmiştir 2 Tüm TRIUMPH hastaları uzun dönemli uzatma çalışmasına geçmiştir 3 LDH, laktat dehidrojenaz; SHEPHERD, Paroksismal Noktürnal Hemoglobinüri Hastalarında Terminal Kmpleman İnhibitörü Eculizumabın Güvenlik ve Etkinliği; TRIUMPH, Paroksismal Noktürnal Hemoglobinüri de Eculizumab Kullanarak Transfüzyon Azaltma Etkinlik ve Güvenlik Klinik Araştırması, Randomize, Çok merkezli, Çift-kör, Plasebo Kontrollü 1. Hillmen P et al. N Engl J Med 2006;355: ; 2. Brodsky RA et al. Blood 2008;111:1840-7; 3. Hillmen P et al. Blood 2007;110:4123-8

14 Verilen ortalama eritrosit süspansiyonu ünitesi Ortalama hemoglobin (g/l) Eculizumab tedavisi transfüzyon gereksinimini azaltır ve hemoglobin düzeylerinde iyileşme sağlar Çalışma ay 8.8 *p< * 3.5 * 2.8 * 2.2 * 2.6 * 2.3 * 1.4 Baseline Hastalar (%) * * *p< * * Çalışma (ay) Çalışma ay Başlangıç * * * * Patients (%) Eculizumab tedavisi başlangıca göre hemoglobin düzeylerinde anlamlı artışa neden olmuştur ve bu artış uzun dönemli eculizumab tedavisi sırasında transfüzyon gereksinimindeki anlamlı azalmalara karşın gözlenmiştir Hillmen P et al. Haematologica (EHA Congress Abstracts) 2011;96:abs 0254; Brodsky RA et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2010;116:abs 4237

15 Hb (g/dl) Bitkinlikteki iyileşme anemi veya transfüzyonlardan bağımsızdır FACIT, Kronik Hastalık tedavisinin İşlevsel Değerlendirmesi (FACIT-bitkinlik skorunda >3-puan artış = klinik iyileşme); plaseboya karşı eculizumab vsfacit-bitkinlik skorları p<0.001, karışık-model analizi Hb, hemoglobin; SHEPHERD, Terminal Kompleman İnhibitorü Eculizumabın Paroksismal Noktürnal Hemoglobinürisi olan Hastalarda Güvenlik ve etkinliği; TRIUMPH, Paroksismal Noktürnal Hemoglobinüride Eculizumab Kullanılarak Transfüzyonda Azalma Sağlama Etkinlik ve Güvenlik Klinik Çalışması, Randomize, Çok merkezli, Çift-kör, Plasebo Kontrollü FACIT-Bitkinlik skoru : eculizumab alan hastalar (n=43) 2 Hb düzeyi: eculizumab alan hastalar 1 FACIT-Bitkinlik skoru : plasebo alan hastalar (n=44) 2 Zaman (hafta) FACIT-Bitkinlik skorunda başlangıca göre değişiklik SHEPHERD: hastaların %78 inde bitkinlik anlamlı derecede azalmıştır Figure adapted from: 1. Schubert J et al. Br J Haematol 2008;142:263-72; 2. Hillmen P et al. N Engl J Med 2006;355:

16 Tromboz olay oranı (100 hasta-yıl başına) Eculizumab ile 26 haftadan sonra trombotik olaylarda %92 azalma olay (n=195) Tedavi Öncesi Pre-eculizumab treatment p= (n=195) 3 olay Eculizumab treatment Tedavisi Eculizumab ile azalma her hasta kohortunda gözlenmiştir 1 Antikogülanın kesilmesinin etkisi incelenmemiştir 2 Olaylar hem venöz hem de arteryel bölgelerde gözlenmiştir 1 1. Hillmen P et al. Blood 2007;110:4123-8; 2. SOLIRIS SmPC: SOLIRIS (eculizumab) summary of product characteristics. Alexion Europe SAS 2007

17 Hastaların oranı (%) Eculizumab tedavisinden sonraki 1-6 ay içinde KBY bulunan PNH hastalarında böbrek fonksiyonu iyileşmektedir Değişiklik yok İyileşme Kötüleşme Genel (n=189) Evre 1 veya 2 (n=81) Evre 3 5 (n=40) PNH popülasyon p<0.001 KBH, kronik böbrek hastalığı; PNH, Paroksismal Noktürnal Hemoglobinüri Hillmen P et al. Am J Hematol 2010;85:553-9

18 NT-proBNP 160 pg/ml olan hastalar (%) Eculizumab pulmoner hipertansiyonu anlamlı derecede azaltmaktadır Tedavi grubu: TRIUMPH (n=73) % 11artış % 50 azalma p= Başlangıç Plasebo NT-proBNP, N-terminal pro-beyin natriüretik peptid; TRIUMPH, Paroksismal Noktürnal Hemoglobinüri de Eculizumab Kullanarak Transfüzyon Azaltma Etkinlik ve Güvenlik Klinik Araştırması, Randomize, Çok merkezli, Çift-kör, Plasebo Kontrollü Hafta 26 Başlangıç Hafta 26 Eculizumab Hill A et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2008;112:abs 486

19 Standart etki boyutu Eculizumab tedavisinden sonra hastalar pek çok parametrede hızlı ve kalıcı iyileşme bildirmişlerdir Yüksek etki Orta etki Düşük etki FACIT-Bitkinlik Bilişsel* Sosyal* EORTC Bitkinlik Emosyonel* Global Sağlık Ağrı* Mali Uykusuzluk* Kabızlık Bulantı İshal Fiziksel Roe Dispne İştah kaybı EORTC işlevsel EORTC semptomlar *p<0.05; p<0.001 EORTC, Avrupa Kanser Araştırma ve Tedavi Organizasyonu; FACIT, Kronik Hastalık Tedavisi İşlevsel Değerlendirme Brodsky RA et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2006;108:abs 3770; Data on file, Alexion Pharmaceuticals, 2008

20 Eculizumab ın uzun dönem klinik yararları nelerdir?

21

22 Hillmen P et al. Br J Haematol 2013;162(1):62-73.

23 Uzatma çalışmasında, hemolizde 36 aydan fazla süren anlamlı azalma olmuştur İntravasküler hemoliz eculizumab ile tedavi edilen hastaların %100 ünde hızla azalmıştır; etki tüm 36 aylık dönem boyunca sürmüştür (p< ) Hillmen P et al. Br J Haematol 2013;162(1):62-73.

24 Uzun dönem eculizumab tedavisi transfüzyon gereksinimini azaltır Hillmen P et al. Br J Haematol 2013;162(1):62-73.

25 Eculizumab ın PNH da uzun dönemde sağ kalım üzerinde oldukça olumlu bir etkisi vardır Hillmen P et al. Br J Haematol 2013;162(1):62-73.

26 Ciddi infeksiyon ilişkili tedavi gerektiren yan etkiler <%5 oranında görülmektedir

27 Eculizimab tedavisi sırasında görülen yan etkiler zamanla azalmaktadır

28 Hangi PNH hastaları eculizumab ile tedavi edilmelidir? Hastalarda : Hemolize bağlı transfüzyon bağımlılığı varsa Tranfüzyonlardan bağımsız olanlar: Tromboz Hemolize sekonder anemi Pulmoner hipertansiyon Böbrek bozukluğu Düz kas distonisi Disfaji Erektil disfonskiyon Karın ağrısı PNH, paroksismal noktürnal hemoglobinüri

29 Gebelik sırasında eculizumab tedavisi PNH hastalarında gebelik 1 Olguların %25 inde tanı gebelik zamanında konulmaktadır Morbidite ve mortalite artışı Anemi, venöz tromboemboli (serebral ve hepatik venler sıklıkla tutulan) Tedavi önerileri eritrosit ve trombosit transfüzyonları + profilaktik antikoagülan uygulaması Hematoloji ve kadın-doğum uzmanı tarafından yakın monitorizasyon gereklidir Eculizumab plasentaya ve anne sütüne geçmemektedir Eculizumab PNH bulunan gebe kadınlarda güvenli görünmektedir 2 Kompleman aktivasyonu ve hemoliz gebelik sırasında doz artışı gerektirebilir PNH ya bağlı maternal morbidite gözlenmemiştir PNH, paroksismal noktürnal hemoglobinüri; RBC, eritrosit 1. Ray JG et al. Haemostasis 2000;30:103-17; 2. Kelly R et al. Br J Haematol 2010;149:446-50

30 Eculizumab 2 fazlı doz şemasında uygulanır 1 Tedavi Öncesi İndüksiyon tedavisinden 2 hafta önce: Neisseria meningitidis aşısı İndüksiyon Dönemi İdame Dönemi* Week Eculizumab dozu 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 900 mg x 900 mg x 9. Haftadan sonra her iki haftada bir 900 mg Şırınga Sayısı x 3 x 3 * ± 2 gün içinde uygulama dakikada intravenöz eculizumab infüzyonu Dozaj vücut ağırlığından bağımsızdır Bazı hastalarda doz ayarlaması gerekebilir Neisseria meningitidis e karşı aşı gereklidir 1. SOLIRIS SmPC: SOLIRIS (eculizumab) summary of product characteristics. Alexion Europe SAS 2007

31 PNH hastaları eculizumab tedavisi sırasında monitorize edilmelidir* Klinik bulgular ve semptomlar Laboratuvar monitorizasyonu 1 CBC, retikülosit sayımı, LDH, böbrek fonksiyonu, BNP, D-dimerleri, serum demir parametreleri, PNH klon boyutu, direkt antiglobulin testi, erithropoietin Kompleman aktivasyonu durumunda doz ayarlaması 2 Gerektiğinde destekleyici tedavi 1 Folik asit (5 mg/gün), vitamin B12 Demir takviyesi; aşırı demir yükü için şelasyon düşünülebilir Semptomlara dayalı transfüzyon, hemolitik kriz sırasında hidrasyon Tromboz için antikoagülanlar Bakteryel enfeksiyonlar antibiyotikler ile tedavi edilir * Monitorize edilen parametrelerin mutlaka eculizumab ile ilişkili olması gerekmez BNP, B-tipi natriüretik peptid; CBC, tam kan sayımı; LDH, laktat dehidrojenaz; PNH, paroksismal noctürnal hemoglobinüri 1. Parker C et al. Blood 2005;106: ; 2. SOLIRIS SmPC: SOLIRIS (eculizumab) summary of product characteristics. Alexion Europe SAS 2007

32 PNH da hasta tedavisi : özet Allojenik nakil, PNH klonunu yok etme potansiyeline sahiptir ama önemli morbidite ve mortalite ile ilişkilidir 1 Yaşamı tehdit edici sitopenileri olan hastalarda önerilmektedir Eculizumab PNH için çıkan ilk hastalık modifiye edici hedefli tedavidir Eculizumab ile tedavi PNH hastalarında kronik intravasküler hemolizi azaltmakta, PNH KKH sağ kalımını artırmakta, hasta QoL düzeyini artırmakta, transfüzyon gereksinimini azaltmakta ve sağ kalımı iyileştirmektedir 2-7 Eculizumabın varlığı, PNH hastalarında bakım standardını iyileştirerek bu komplemanın aracılık ettiği hastalığa yakalanmış hastaların tedavisini radikal biçimde değiştirmiştir PNH, paroksismal noktürnal hemoglobinüri ; QoL, yaşam kalitesi; RBC, eritrosit; SCT, kök hücre nakli 1. Matos-Fernandez NA et al. Biol Blood Marrow Transplant 2009;15:656-61; 2. Hill A et al. Blood 2005;106: ; 3. Hillmen P et al. N Engl J Med 2006;355: ; 4. Brodsky RA et al. Blood 2008;111:1840-7; 5. Socie G et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2007;110:abs 3672; 6. Hillmen P et al. Blood 2007;110:4123-8; 7. Kelly RJ et al. Blood 2011;117: