Demans terimi pek çok hastalýðý kapsayan

Transkript

1 Demans Etiyolojisi Doç. Dr. Neþe ÖZTEKÝN* ETÝYOLOJÝK SINIFLAMA Dejeneratif ve Nondejeneratif Demans terimi pek çok hastalýðý kapsayan akkiz entellektüel bozukluðu tanýmlayan klinik sendroma verilen isimdir. Deliryum ve demansiyel sendromlar arasýndaki esas ayýrýcý anahtar deliryumun primer dikkat bozukluðu ile birlikte olmasý demansýn ise kronik oluþudur. Bu ayýrýmlar tam olmayýp kýsmi bir ayýrýma yardýmcý olabilir. Gerçekte deliryuma neden olan tüm etiyolojiler demansa da neden olabilirler. Sendromun geri dönebilirliði esas olarak spesifik etiyolojiye baðlýdýr. Demanslar dejeneratif, vasküler, travmatik demiyelinizan, neoplastik, infeksiyöz, inflamatuvar, hidrosefalik, sistemik ve toksik nedenler dahil çok çeþitli etiyolojiler sonucu ortaya çýkar. Demans etiyolojileri kabaca dejeneratif ve nondejeneratif olarak ikiye ayrýlabilir. Dejeneratif beyin hastalýklarý, Alzheimer hastalýðýnýn vakalarýn yarýsýný oluþturduðu göz önüne alýnýrsa, demanslarýn en sýk görülen etiyolojisidir (Cummings ve Benson 1992). Altta yatan patolojik deðiþiklikler deðiþken olmakla birlikte her dejeneratif demansýn karakteristik bir tutulum topografisi vardýr. * Hacettepe Üniversitesi Týp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalý, ANKARA Bazý dejeneratif beyin hastalýklarý tutulan bölgelerde spesifik histolojik markerlerle iliþkilidir: Alzheimer hastalýðýnda kortikal nöritik (senil) plaklar ve nörofibriler yumaklar; Parkinson hastalýðýnda (PD) beyin sapý Lewy cisimleri; progresif supranükleer palside subkortikal nörofibriler yumaklar (Alzheimerdakilerden farklý) ve kortikobazal ganglionik dejenerasyonda kortikal ve subkortikal akromatik inklüzyon cisimleri. Lewy body demansý deðiþen derecelerde Alzheimer ve Parkinson hastalýðýndaki patolojik bulgulara benzer özellikler gösteren nozolojik olarak tartýþmalý bir dejeneratif hastalýktýr (Perry ve ark. 1990, Hansen ve ark. 1990). Huntington hastalýðý ve spinoserebellar dejenerasyon gibi diðer dejeneratif durumlar bölgesel olarak seçici fakat nonspesifik nöron kaybý ve gliozisle karakterizedir (Lund ve Manchester gruplarý 1994). Frontotemporal demans daha önce Pick hastalýðý olarak adlandýrýlan selektif frontal ve temporal lob atrofisinden oluþur ve Pick cisimlerinin varlýðý deðiþken bir özelliktir. Dejeneratif demanslarýn çoðunda predispoze edici genetik faktörlerin herediter formlarý saptanmýþtýr, nondejeneratif demanslarda ise kalýtým nadir rastlanan bir bulgudur. Wilson hastalýðý (bakýr metabolizmasýnýn otozomal resesif bozukluðu) ve adrenolökodistrofinin en sýk görülen formlarý olan metakromatik adrenolökodistrofi (otozomal resesif) ve adrenolökodistrofi (X-linked) genç ve genç 19

2 ÖZTEKÝN N. Tablo 1. Demansýn yatak baþý sýnýflamasý 1) Demansýn diðer medikal hastalýðýn klinik ve laboratuvar bulgularý ile iliþkili olduðu hastalýklar AIDS Endokrin bozukluklar: Hipotiroidi, Cushing, nadiren hipopituitarizm Nutrisyonel eksiklik durumlarý: Wernicke-Korsakoff sedromu, subakut kombine dejenerason, pellegra Kronik meningoensefalit: Parezi jeneral, meningovasküler sifiliz, kriptokokosis Hepatolentiküler dejenerasyon Kronik ilaç intoksikasyonlarý-karbonmonoksit dahil Uzun süreli hipoglisemi-hipoksi Paraneoplastik sendromlar Aðýr metal zehirlenmesi: Arsenik, bizmut, altýn, manganez, civa Diyaliz demansý 2) Demansýn diðer nörolojik bulgularla birlikte, fakat baþka medikal hastalýðýn aþikar bulgusu olmadan görüldüðü durumlar A- Daima diðer nörolojik bulgularla birlikte olanlar Huntington hastalýðý Schilder hastalýðý ve iliþkili demiyelinizan hastalýklar Lipid depo hastalýklarý Subakut spongioform ensefalopati Creutzfeldt-Jakob hastalýðý Gertzman-Straussler Scheinker hastalýðý Serebroserebellar dejenerasyon Serebral bazal gangliyonik dejenerasyon Demans ve spastik parapleji Progresif supranükleer palsi Parkinson hastalýðý ALS ve ALS-parkinson-demans kompleksi Diðer nadir herediter metabolik hastalýklar B- Sýklýkla diðer nörolojik bulgularla birlikte olanlar Multipl trombotik veya embolik serebral infarkt (Binswanger hastalýðý) Beyin tümörleri Kafa travmasý Marchiafava-Bignami hastalýðý Kominikan, normal basýnçlý ve obstrüktif hidrosefali Progresif multifokal lökoensefalopati Lewy body hastalýðý 3) Demansýn nörolojik veya medikal hastalýðýn yegane bulgusu olduðu hastalýklar Alzheimer hastalýðý Pick hastalýðý Bazý AIDS vakalarý Progresif afazi sendromlarý Frontal lob demansý Sýnýflanamayan 20

3 DEMANS ETÝYOLOJÝSÝ Tablo 2. Demansýn kortikal ve subkortikal özelliklere göre etiyolojik sýnýflamasý 1- Dejeneratif Kortikal demanslar Alzheimer hastalýðý Subkortikal demanslar Ekstrapiramidal sendromlar Parkinson hastalýðý Progresif supranükleer palsi Striatonigral dejenerasyon Shy-Drager sendromu Spinoserebellar dejenerasyon Ýdiyoptik bazal ganglion kalsifikasyonu Wilson hastalýðý Huntington hastalýðý Nöroakantositoz Hallervorden-Spatz hastalýðý Progresif subkortikal gliosis Karýþýk kortikal/subkortikal demanslar Frontotemporal demans (ALD demans kompleksi dahil) Lewy body demans Kortikobazal gangliyonik dejenerasyon Lökodistrofiler Aderenokortikal lökodistrofi Metakromatik lökodistrofi 2- Nondejeneratif Multipl kortikal infarktlar Angüler girus sendromu Vasküler demanslar Binswanger hastalýðý Laküner durum Ýnfeksiyöz demanslar HIV demans Whipple hastalýðý Nörosifiliz Demiyelinizan hastalýklar Multipl skleroz Çeþitli Semptomatik hidrosefali Depresyon ve demans Multipl serebral infarktlar Toksik/metabolik bozukluklar Eksiklik durumlarý (B 12, niasin vs.) Endokrinopatiler Kronik alkol-ilaç kullanýmý Marchiafava-Bignami hastalýðý Endüstriyel çevresel toksinler Posttravmatik ensefalopati Vaskülitler 3- Çeþitli Prion (yavaþ virüs) hastalýklarý Þizofreni (geliþimsel) eriþkinlerde ortaya çýkan metabolik dejeneratif hastalýklardýr. Benzer olarak Huntington hastalýðý, spinoserebellar dejenerasyonun bazý formlarý, Alzheimer hastalýðýnýn familyal variantlarý ve frontotemporal demans gibi otozomal dominant durumlar daha erken yaþlarda ortaya çýkarlar. Apolipoprotein E tip 4 alleli Alzheimer hastalýðýnýn erken formlarýnda bir marker olup, geç baþlangýçlý familyal formlarda daha yüksek insidansta saptanýr (van Duijin ve ark. 1994, Strittmatter ve ark. 1991). KLÝNÝK PATOFÝZYOLOJÝ Deliryumda entellektüel fonksiyondaki global dikkat bozukluðunun aksine demansiyel süreçler genellikle santral sinir sisteminin (SSS) selektif bölgelerini tutarlar (Cummings 1986). Tutulan nöronal sistemlerin deðiþik doðasý ve topografisi belirgin entellektüel ve davranýþ bozukluklarýna neden olur. Demanstaki patolojik süreç deðiþken olup, intrensek moleküler ultrastrüktürel veya metabolik defektten, beyin yapýsýnda gros deðiþikliklere varan bir deðiþkenlik gösterir. Klinik açýdan, kraniyal tomografi (CT) ve manyetik rezonans görüntüleme (MRI) gibi yapýsal görüntüleme teknikleri sýklýkla gros yapýsal deðiþikliklere neden olan hastalýklarýn geliþimi ve ayýrýcý tanýsý hakkýnda bilgi verir. Bunun örnekleri, kitle lezyonlarý, serebrovasküler hastalýklar, demiyelinizasyon, Huntington hastalýðýnda görüldüðü gibi fokal veya bölgesel atrofi (kaudat), progresif supranükleer felçte (midbrain), frontotemporal demansta (frontal ve anterior temporal loblar) gözlenir. Radyolojik olarak gösterilebilen lezyon yoksa, bazý vakalarda MRI spektroskopi veya single foton emisyon komputerize tomografi (SPECT) ve pozitron emisyon tomografi (PET) gibi fonksiyonel nörogörüntüleme yöntemleri altta yatan metabolik veya serebral perfüzyon bozukluðunu gösterebilir (Prichard ve Brcess 1992, Brass 1992). NÖROKÝMYA Çok fazla sayýda nörokimyasal lezyon demans oluþturabilir veya oluþumuna katkýda bulunabilir. Ara metabolizmadaki esansiyel kofaktör rollerine baðlý olarak vitamin B 12, niasin veya Wernicke ensefalopatisinde olduðu gibi tiamin tipik olarak SSS bulgularýna yol açar. Hipofiz ve tiroid fonksiyon bozukluklarý da hem periferik hem de 21

4 ÖZTEKÝN N. santral sinir sistemi yollarýnda bozucu etkilere neden olabilirler. Kronik alkol, kokain, kurþun, civa veya alüminyuma (kronik böbrek hastalýðý) maruz kalma da karakteristik demans sendromlarýna yol açabilir. Uzun süreli hipoksi ve karbonmonoksit zehirlenmesi, sýrasý ile hipokampus ve globus pallidusun hipoksiye duyarlýðýný gösterecek þekilde demansa neden olur. Bazal ganglionlar özellikle metabolizma bozukluðu veya metalik maddelerin toksik düzeylerine baðlý zedelenmeye çok hassastýr. Wilson hastalýðýnda, baðlanmamýþ bakýrýn putamende selektif olarak depolanmasý bakýr taþýyan protein olan seruloplazmin eksikliðine baðlýdýr. Hallervorden-Spatz hastalýðý, Fahr hastalýðý ve manganez ensefalopatisi bazal ganglionlarda sýrasý ile demir, ferrokalsifik artýklar ve manganezin aþýrý miktarda birikimine baðlýdýr. Miyelin sentez enzimi aril sülfataz A eksikliði metakromatik lökodistrofideki dismiyelinizan demansýn altýnda yatan nedendir. Vakalarýn çoðunda demans nedeni spesifik nörokimyasal veya biyolojik deðiþikliklere baðlý ise etiyolojiye yönelik tedaviler demansý geri döndürebilir veya ilerlemesini yavaþlatabilir. Dejeneratif demanslarýn çoðunda nörokimyasal deðiþikliklerin tipik olarak daha az tanýmlanmýþ rolleri vardýr. Fakat çeþitli santral nörokimyasal bozukluklar dejeneratif durumlarýn klinik bulgularýnýn ortaya çýkmasýna katkýda bulunur. Ýki tip santral nörotransmitter sistemi vardýr: 1) Lokal veya intrensek nörotransmitterler, örneðin; gamma-aminobütirik asit (GABA) ve glutamat. 2) Projeksiyon veya ekstrensek nörotransmitterler: Asetil kolin, dopamin-serotonin ve norepinefrin (Cummings ve Coffey 1994). Glutamat ve GABA sýrasýyla santral sinir sisteminin esas ekstitatör ve inhibitör nörotransmitterleri olup genellikle lokal kortikokortikal ve kortikosubkortikal devrelerde nöronal enformasyon transferini saðlarlar. Bu aminoasit nörotransmitterlerin lokalize topografisi ve kanal spesifik oluþlarý neokortikal temelli entellektüel fonksiyonlardaki birleþtirici rollerini gösterirse de bunlarý farmakolojik manipülasyondan uzaklaþtýrýr. Projeksiyon nörotransmitter sistemleri subkortikal ve beyin sapý nükleuslarýndan köken alýr ve yaygýn daðýlýmlý nöronal aðlarda düzenleyici bir etki gösterirler (Cummings ve Coffey 1994, Mesulam 1990). Beyin sapý retiküler sisteminden (lateral dorsal tegmentum ve pedinkülopontin nükleus) çýkan kolinerjik projeksiyonlar nonspesifik talamik nükleuslarda ve bazal önbeyin bölgelerinde sonlanarak kortikal uyarýlma ve dikkat mekanizmalarýný aktive ederler. Bazal önbeyin kolinerjik nükleuslarýnýn amigdal ve hipokampus gibi neokortikal ve limbik bölgelerle yaygýn baðlantýlarý vardýr ve Alzheimer hastalýðýnda görülen hafýza ve diðer entellektüel bozukluklarýn patogenezinde bu kolinerjik efferentlerin kesilmesinin rolü olduðu düþünülür. Parkinson hastalýðýnda substansiya nigradan putamene giden dopaminerjik projeksiyonlar kesilmiþtir ve bu tremor, rijidite ve bradikinezi gibi karakteristik motor semptomlara neden olur. Ventral tegmental bölgeden nükleus akümbens, septal bölge, amigdal (mezolimbik yol) ve frontal lob bölgelerine (mezokortikal yol) giden dopaminerjik efferentler depresyon, mani ve psikozlarda görülen kognitif fonksiyon bozukluklarý ve nöropsikiyatrik bozukluklarla iliþkilendirilmiþtir (Wolfe ve ark. 1990, Cummings 1991). Lokus seruleus iki primer asendan noradrenerjik projeksiyonun baþlangýcýdýr. Midbrain nükleuslarýndan baþlayarak neokortikal, talamik, bazal önbeyin ve medial temporal bölgelerde sonlanan dorsal bir yol ve altbeyin sapý bölgelerinden baþlayan ve hipotalamus ve midbrain retiküler nükleuslarýna projekte olan ventral bir yol. Bu noradrenerjik projeksiyonlarýn uyarýlma, seçici dikkat ve anksiyete durumlarýný etkilediði düþünülmektedir (Mesulam 1990, Hoehn-Saric 1982). Serotonerjik projeksiyonlar beyin sapýndaki median ve paramedyan rafe nükleuslarýndan köken alýr ve serebral hemisferlerde yaygýn olarak daðýlmýþtýr. Serotonin esas olarak yaygýn nöronal sistemlerde inhibitör rol oynar: Anksiyete, dizinhibisyon ve agresyon serotonerjik fonksiyon deðiþiklikleri ile iliþkilidir (Palmer ve ark. 1988). Bu yaygýn projeksiyon gösteren nörotransmitter sistemleri birlikte entellektüel fonksiyonun ana parçalarýnýn altýnda yatan çok sayýda belirli nöronal devrenin eksitatör ve inhibitör tonusunu düzenler. Reseptör dansite ve subtiplerindeki bölgesel deðiþiklikler bu yaygýn sistemler üzerinde bir cevap topografisi oluþumuna yol açar. Kognitif fonksiyonlar üzerindeki genel olarak indirekt etkileri davranýþ durumlarýnýn modülasyonundaki entegre rollerine 22

5 DEMANS ETÝYOLOJÝSÝ paraleldir. Bu düzenleyici mozayikteki selektif bozukluklar karakteristik nörofizyolojik ve nöropsikiyatrik semptom paternlerinin ortaya çýkmasýna yol açar. KORTÝKAL VE SUBKORTÝKAL SENDROM- LAR Demanslarýn herbirinin kendi semptom daðýlýmlarý olan deðiþik etiyolojileri vardýr. Ayrýca genetik predispozisyon, eðitim, cinsiyet, yaþa baðlý deðiþiklikler, daha önceden mevcut beyin hastalýðý, çevresel faktörler gibi çeþitli kiþiye özgü faktörler demans yapan hastalýðýn ekspresyonuna katkýda bulunur. Demans yapan hastalýðýn etiyolojik ve kiþisel heterojenitesine raðmen tutulan predominant nöroanatomik bölgeye göre iki temel nörodavranýþsal özellik paterni gözlenmiþ ve isimlendirilmiþtir (Cummings 1993). Bir sendromik sýnýflama Alzheimer hastalýðý gibi kortikal demanslarý kapsar. Fakat burada subkortikal bölgelerde de sýnýrlý sayýda patolojik deðiþiklik mevcuttur. Parkinson hastalýðý, Huntington hastalýðý, PSP gibi ekstrapiramidal bozukluklar, subkortikal vasküler hastalýk, beyaz cevher hastalýklarý ve hidrosefaliyi kapsayan subkortikal demanslar, bazal ganglionlar, limbik iliþkili talamik nükleuslar ve beyin sapý bölgelerine atfedilebilen klinik semptomlarla ayýrt edilir. Fonksiyonel anatomik açýdan, striatum, globus pallidus, anterior ve medial talamus midbrainin substansiya nigral parçalarý prefrontal kortikal bölgelerle benzersiz nörodavranýþsal iliþkileri olan bir seri devre ile baðlantýlýdýr (Cummings 1993). Bu devrelerin herhangi bir yerindeki lezyon veya frontotemporal demansta olduðu gibi hem kortikal hem de subkortikal düzeylerdeki devrelerin disfonksiyonu benzer klinik bozukluklara neden olur. Üçüncü bir kategori karýþýk olarak adlandýrýlýr ve Lewy body demans, kortikobazal ganglionik dejenerasyon, bazý vasküler demanslar, yavaþ virüs infeksiyonlarý gibi hem kortikal hem de subkortikal yapýlarýn disfonksiyonunu gösteren semptomlara neden olur. Klinik açýdan semptom ve bulgularýn kortikal ve subkortikal paternlerinin ayýrýmý ayýrýcý tanýya sistematik yaklaþýmý hýzlandýrýr. Kortikal ve subkortikal demanslarýn klinik özellikleri spesifik kognitif ve davranýþsal fonksiyonlarýn altýnda yatan nöral bileþenlerin ayrý tutulumu sonucu meydana gelir. Kortikal demanslarýn nörofizyolojik ve nörodavranýþsal bileþenleri genellikle neokortikal bölgelerin fonksiyonel özelliklerini yansýtýr. Serebral korteks bilgi iþlemi için birbiri ile paralel ve seri baðlantýlý fonksiyonel olarak spesifik terminallerden oluþmuþ olarak düþünülebilir (Mesulam 1990). Bu kortikal temelli aðlarda yapýsal veya fonksiyonel bir bozukluk lisan visuospatial fonksiyonlar ve matematik yetenekler gibi enstrümental entellektüel yeteneklerde bozukluklara neden olur. Elementer duyusal ve motor fonksiyon tipik olarak korunmuþtur. Aksine subkortikal demanslar iþlevsel fonksiyonlarda yavaþlama ve bozulma, affekt ve kiþilik deðiþiklikleri, unutkanlýk ve hareket bozukluklarý ile karakterizedir (Albert ve ark. 1974, Cummings ve Benson 1984). Bu özellikler, nodlarý neokortikal nöronal bölgelere oranla fonksiyonel olarak daha az özel olan frontal subkortikal devrelerdeki bozukluklarla açýklanabilir. Subkortikal demanslarýn bazý özellikleri deliryumu andýrýr. ALZHEÝMER HASTALIÐI Alzheimer hastalýðý benzer klinik ve patolojik fenotiplerle sonuçlanan pek çok gendeki mutasyona baðlý kompleks bir hastalýktýr. Kromozom 14, 1 ve 21 [presenilin (PS) 1, PS2 ve amiloid prekürsör protein] de saptanan 3 lokus Alzheimer vakalarýnýn %15-20 sinden sorumludur ve kromozom 19 da bulunan apolipoprotein E deki (APOE) epsilon 4 allelin varlýðý bir risk faktörü oluþturur (Pericak-Vance ve Hines 1995). Fakat hastalarýn çoðunu sporadik vakalar oluþturur (Inestrosa ve ark. 1996) ve bu nedenle bu vakalarda görülen progresif kognitif yýkýmdan sorumlu bir mekanizmanýn araþtýrýlmasý zorunludur. Risk Faktörleri Yaþ: Yaþ Alzheimer hastalýðýnda en önemli risk faktörüdür. Alzheimer hastalýðý 45 yaþ ve altýnda baþlayabilirse de genellikle baþlangýç yaþý olup, bu oran yaþlarýna kadar arttýktan sonra stabil olur. Genetik faktörler: AD li hastalarýn aile bireylerinde ne sýklýkta ayný hastalýðý geliþtirme olasýlýðýnýn olduðu sýkça sorulan bir sorudur. Genelde hastalýk ne kadar genç yaþta baþlar ve þiddetli olursa olasýlýðýn o kadar yüksek olduðu kabul edilir. Heston, hastalýk 70 yaþýndan sonra ortaya çýkýyorsa soyundaki riskin normal populasyona göre farklý olmadýðýný, fakat 70 yaþýn- 23

6 ÖZTEKÝN N. dan önce baþlýyorsa çocuklarýndaki riskin %50 ye yaklaþtýðýný bildirmiþtir. (Heston ve ark. 1982, Hudson ve ark. 1983). Fakat Heyman ve arkadaþlarý (1984) soydaki demanslý hasta yaþý ile ebeveyn ve çocuklar arasýndaki insidans arasýnda bir iliþki saptayamamýþlardýr. Genetikçilerin verileri yorumlamalarý da farklýdýr; bazýlarý yaþa baðlý penetransý olan ve 90 yaþýnda %40 penetransa eriþen predispoze edici otozomal dominant bir genin varlýðýný öne sürmüþlerdir. Diðerleri ise birden fazla lokustaki genlerin iliþkisi ile kontrol edilen poligenik bir kalýtýmý öne sürmüþlerdir (Larsson ve ark. 1963, Roth 1955). Heyman ve arkadaþlarý familyal paternin en iyi tipik otozomal dominat kalýtýmlý tek bir gen ile açýklanabileceðini öne sürmüþlerdir. Putatif geni taþýyan çeþitli etkilenmemiþ akrabalarýn hastalýðý ortaya çýkaracak yaþa varmadan baþka nedenlerle ölmüþ olabileceði varsayýmýný öne sürmüþler ve bu görüþ diðer araþtýrýcýlar tarafýndan da paylaþýlmýþtýr (Breitner ve ark. 1984). Kallman, konkordans oranýný dizigotik ikizlerde %8 monozigotlarda ise %42.8 bulmuþtur (Kallman 1953). Diðer bazý ikiz çalýþmalarýnda ise epsilon 4 homozigot olan vakalarda yüksek konkordans olmakla birlikte, epsilon 4 allelinin bulunmadýðý erken baþlangýçlý AD vakalarýnda çok az genetik etki olduðu gösterilmiþtir (Huff ve ark. 1988, Breitner ve ark. 1995). Kromozom anomalileri: Familyal Alzheimer hastalýðý fenotipik olarak baþlangýç yaþý ile karakterize genetik olarak heterojen bir hastalýktýr. Bugüne dek yapýlan çalýþmalar erken baþlangýçlý (<60 yaþ) familyal AD de kromozom 1, 14 ve 21 de lokalize 3 gen, geç baþlangýçlý familyal AD de (>60 yaþ) ise kromozom 19 da tek bir genin kalýtsal risk faktörü olarak saptanmasý ile sonuçlanmýþtýr. AD ile sonuçlanan nöropatojenik süreçte beta amiloid depolanmasýnýn önemi ile ilgili çok sayýda veri mevcuttur (Glenner ve Wong 1984). Gerçekten de AD ile ilgili tüm genetik veriler beta amiliod depolanmasýnýn AD nöropatolojisine neden olan ortak patojenik sürecin altýnda yatan neden olduðunu düþündürmektedir. Down sendromlu orta yaþlý hastalarda (trizomi 21) aþýrý miktarda beta-amiloid yapýmý bildirilmiþtir. Bu hastalarda muhtemelen beta-amiliod prekürsör proteini (APP) (Tanzi ve ark. 1987) kodlayan genin 21. kromozomda üç kopyasýnýn varlýðý kaçýnýlmaz olarak AD ile iliþkili nöropatoloji ortaya çýkmasýna neden olmaktadýr. AD de betaamiloidin santral rolü ile ilgili diðer veriler APP geninin beta-amiloid parçasýnýn çevresindeki mutasyonlarýn keþfedilmesi ile ortaya çýkmýþtýr (Goate ve ark. 1991) ve bunlar tam penetrasyonlu olup erken baþlangýçlý AD için deterministiktir. Fakat APP mutasyonlarý familyal AD vakalarýnýn sadece ufak bir kýsmýndan (%2-3) sorumludur. Erken baþlangýçlý AD vakalarýnýn çoðu, biri kromozom 14 te lokalize presenilin 1 (PS1) diðeri ise kromozom 1 de lokalize presenilin 2 (PS2) olarak adlandýrýlan 2 gendeki mutasyonla iliþkilidir (Sherrington ve ark. 1995). Hasta ve bu geni taþýyan riskli taþýyýcýlardan alýnan plazma ve fibroblastlarýn A-beta peptidinin daha uzun, daha amiloidojenik formunu (A-beta x-42) içerdiði görülmüþtür (Scheuner ve ark. 1996). AD de A- beta depolanmasýnýn santral rolü ile ilgili son genetik veri AD nöropatolojisinde APOE nin rolü ile ilgilidir. Kromozom 19 da APOE nin spesifik allelinin (APOE4) kalýtýmý geç baþlangýçlý familyal AD için riski destekler. Familyal AD de ortak denominatör APP, PS1, PS2 ve APOE genleri ile ilgili beyin kan damarlarýnda ve senil plaklarda A-beta peptidin artmýþ oranda depolanmasý ise de, beta-pleated kýlýf formasyonu içeren hangi A-beta formunun nörotoksik olduðu bilinmemektedir. Ayrýca bu A-beta yapýlarýnýn nöronlara direkt toksik mi olduklarý veya glial/mikroglial aktivasyon, serbest radikal oluþumu ve kompleman aktivasyonu gibi nöron ölümüne yol açan sekonder reaksiyonlarý aktive mi ettikleri bilinmemektedir. Senil plaklarýn (SP) kendilerinin AD patolojisinde sadece mezar taþlarýný temsil ettikleri ileri sürülürse de; bugünkü çalýþmalar daha ufak serbest dolaþan A- beta agregatlarýnýn nöronal hücre ölümünden direkt veya indirekt olarak sorumlu olabileceðini göstermektedir. Fakat senil plak sayýlarý lokal nöronal dejenerasyonun yaygýnlýðý ile direkt bir korelasyon göstermemektedir. A-beta ve beta-amiloid oluþumuna yol açan hücresel olaylar intrasellüler APP trafiði ve iþlemini de kapsar (Gandy ve Greengard 1994). Son zamanlarda APP internalizasyonu APP sentezinde önem kazanmýþtýr, çünkü internalize edilen APP miktarý azaldýðýnda APP salýnýmý artar (Koo ve Squazzo 1994). 24

7 DEMANS ETÝYOLOJÝSÝ Erken baþlangýçlý familyal AD genleri olan APP, PS1 ve PS2 genlerindeki patojenik mutasyonlar direkt olarak %100 penetrasyonlu AD ye neden olur ve deterministik gen defektleri olarak kabul edilir. 60 yaþýn üstünde baþlayan bir diðer AD subseti vakalarýnda APOE geninin variantý (APOE4) AD için artmýþ riski gösterir. Familyal AD ile iliþkili genetik deðiþikliklerin ortak sonucu beyinde A-beta peptidi birikimi ve beta-amiliod depolanmasýdýr. Bu AD nöropatogenezinde anormal APP trafiði/yapýmý ve A-beta yapým ve depolanmasý çevresinde merkezleþen ortak bir patojenik yol olduðunu düþündürür. APP ve presenilinlerdeki mutasyonlar Dominant negatif gen defektleri olarak çalýþarak A-beta veya peptidin daha spesifik formlarý olan A-beta x-42 oluþumu ile sonuçlanmasýna yol açar. Ayrýca APOE4 risk faktörünü taþýyan hastalarýn beyinlerinde APOE4 negatif AD hastalarýnýn beyinlerine oranla daha fazla amiloid yükü bulunmuþtur. Bu da APOE geninin bu polimorfik allelinin muhtemelen APOE reseptörünü (LRP) de tutarak beyinde A-beta oluþumu, agregasyonu ve klerensini etkileyerek AD ye maruz kalma olasýlýðýný arttýrdýðýný düþündürmektedir. Sonuç olarak APOE4, yaþtan sonra AD için ikinci en belirgin risk faktörüdür. Bu genetik iliþkinin hastalýðýn seyri, þiddeti ve klinik yönlerini ne dereceye kadar etkilediði bilinmemektedir (West ve ark. 1994, Bird 1995). Entellektüel fonksiyonlarý normal olan kiþilerde bile A-beta depolanmasýný arttýrýr (Berr ve ark. 1994). APOE nin spesifikliði de tartýþma konusudur. APOE4 allellerinin sadece AD de deðil progresif supranükleer felç (PSP), Pick hastalýðý, kortikobazal dejenerasyon (Schneider ve ark. 1995) amiloid anjiopati (Greenberg ve ark. 1995), Down sendromu (van Gool ve ark. 1995) ve muhtemelen Creutzfeldt-Jakob Hastalýðý (CJD) (Amauyel ve ark. 1994) ile iliþkili olduðu bildirilmiþtir. APOE, alfa1-antikimotripsin ve asetil kolinesteraz (AchE) dahil bazý hücresel proteinlerin betaamiloid peptid (A-beta) depositleri ile birlikte lokalize olduklarý bulunmuþtur (Selkoe 1994, Moran ve ark. 1993). AchE kolinerjik iletimde anahtar rolü oynar ve non kolinerjik mekanizmalarda da rol alabilir (Inestrosa ve ark. 1987, Fernandez ve ark. 1996). AchE, preamiloid yaygýn birikintiler, olgun senil plaklar ve serebral kan damarlarýnda mevcut olanlar gibi A-beta depositleri ile birlikte bulunur (Moran ve ark. 1993, Geula ve Mesulam 1994). AD li beyinde mevcut AchE aktivitesinin çoðu periferde bulunan nöritik komponentten ziyade, esas olarak senil plaklarýn amiloid merkezi ile iliþkilidir (Geula ve Mesulam 1994). Primatlarda yapýlan çalýþmalar AchE nin amiloid oluþumunun erken evrelerinde plaklarda depolandýðýný göstermiþtir (Struble ve ark. 1982). Bu nedenle AchE nin A- beta ile birlikte yoðun depolanmasý amiloid fibrillerin geliþiminde erken bir evreyi gösterir (Soto ve ark. 1994, Price ve ark. 1995). AD de AchE nin önemi diðer bazý faktörlerle de gösterilmiþtir. 1- Entorinal kortekste açýk boyanan nöronlar, hipokampusun CA1/subikulumu ve amigdal gibi AchE sistemleri AD deki patolojik süreçten etkilenirler (Shen 1994). 2- AD li hastalarda beynin spesifik bölgelerindeki kolinerjik sinir sonlanmalarýnýn AchE nin tetramerik globüler formunda azalmaya ve buna eþlik eden asimetrik AchE de artýþa ( kat) neden olur (Inestrosa ve ark. 1997) ve bunun senil plakla iliþkili olduðu düþünülmektedir (Nakamura ve ark. 1990). Protein anomalileri: Nörofibriler yumaklarý oluþturan ve nöritik plakta yer alan çift helikal flamanlarýn normal nörositoskeletonla iliþkisi olabileceði öne sürülmüþtür. Bu yapýlara lokalize olan sitoskeletal proteinlerin histokimyasal yöntemlerle perikaryon veya dendritik kompartmanlarda bulunduðu gösterilmiþtir. Fakat Wood ve arkadaþlarý (1986), aksonlarda normalde bulunan mikrotübül asosiye protein tau ya karþý oluþan antikorlarýn çift helikal flamanlarla reaksiyona girdiðini bulmuþlardýr. Bu sitoskeletal proteinlerin sentez veya modifikasyonunun normal genle kodlandýktan sonra virüs, toksin veya anormal bir enzimle bozulmasý PHF oluþumunda bir mekanizma olarak öne sürülmüþtür. Benzer olarak amiloid nöritik plaklar ve serebral damar duvarlarý anormal protein içerir. Bu amiloidin intrensek nöral elemanlardan mý kaynaklandýðý, yoksa infeksiyöz partiküllerin artýðý mý olduðu bilinmemektedir. Gajdusek (1985) AD dahil tüm nörodejeneratif hastalýklarda sitoskeletal proteinlerin (nöroflamanlar) transportunun engellenmesinin ortak patogenezi oluþturabileceðini öne sürmüþtür. Nöronal nöroflamanlarýn 25

8 ÖZTEKÝN N. bu engellenmesi çift helikal flaman oluþumuna neden olur. Nöroflaman dejenerasyonu AD, Creutzfeldt-Jakob hastalýðý ve Gertzman- Straussler sendromundaki amiloid oluþumu ile ilgili olabilir. Nöronlarýn protein sentezleme yeteneði nükleer hacim, nükleolar hacim ve sitoplazmik RNA içeriði ölçülerek deðerlendirilir (Mann 1983, Mann ve ark. 1981). Mann ve Yates (1981) AD den ölen hastalarýn beyinlerinde yaptýklarý çalýþmalarda nöronlarýn protein sentez kapasitelerinin azaldýðýný saptamýþlardýr (Mann ve Yates 1981). Nörofibriler yumak içeren hücrelerde protein yapýmýndaki azalma daha belirgindi, fakat biyopsi çalýþmalarý nörofibriler yumaklardan baðýmsýz olarak protein sentezinde eþit miktarda azalma göstermiþtir. Mann ve arkadaþlarý nükleer deðiþikliði izleyen yeni bir protein sentezi üzerinde durmuþlar ve genomun bir kýsmýndaki devrenin selektif olarak kapatýlarak tercih edilen proteinin sentezlendiðini öne sürmüþlerdir. Sajdel-Sulkowska ve Marotta ise RNA degredasyonu düzeyinde posttranskripsiyonel deðiþiklik olasýlýðýný araþtýrdýlar (Sajdel-Sulkowska ve Marotta 1984). AD kortekste ribonükleer inhibitör kompleksteki bir bozukluk sonucu alkaline ribonükleaz aktivitesinde belirgin artýþla iliþkili azalmýþ hücre RNA sý buldular. Bu deðiþiklik AD beyinlerinde azalmýþ protein sentezine katkýda bulunabilir ve bazý nörotransmitter enzimlerindeki düþüþ ve nöron kaybýndan sorumlu olabilir. Ayrýca, yaþa uygun kontrollerle karþýlaþtýrýldýðýnda neokorteksten izole edilen total DNA oraný AD li hastalarda daha fazladýr (Mc Lachlan ve De Boni 1980, Mc Lachlan ve ark. 1984). RNA polimeraza daha az eu-proteinin ulaþtýðý düþünülür. AD deki neokortikal kromatinden dinükleozomlarla iliþkili baðlayýcý proteinin bir komplemaný ekstre edilmiþtir, bu artmýþ baðlayýcý histonlar ve bunlarýn tuza dirençli salýnýmý diðer dejeneratif beyin hastalýklarýnda bulunmaz. Yazarlar, bu nedenle kromatin yapýsýndaki deðiþikliklerin AD için bir marker olabileceðini öne sürmüþlerdir. Çevresel faktörler ve toksinler: Alüminyumun uzun süredir AD nin patogenezinde rol oynadýðý düþünülmektedir te Kato ve arkadaþlarý alüminyum tuzlarý kullanarak tavþan beyninde nörofibriler dejenerasyon yapmayý baþardýlar (Klatzo ve ark. 1965). Fakat çift helikal flamanlar görülemedi. Crapper ve arkadaþlarý (1973) AD li dört hastanýn beyninde artmýþ alüminyum konsantrasyonu buldular. Sonuçta beyin dokusunda bölgesel deðiþiklikler olduðunu bildirdiler. Fakat bu verileri destekleyecek bulgular elde edilememiþ olup geçerlilikleri tartýþmalýdýr (Mc Dermott ve ark. 1977, Mc Dermott ve ark. 1978). AD, amyotrofik lateral skleroz-parkinsonizmdemans ve Guamin amyotrofik lateral skleroz kompleksinde nörofibriler yumak içeren hücrelerde X-ray spektrometri ile alüminyum saptanmasý heyecana neden olmuþsa da diðer araþtýrýcýlar bu gözlemi destekleyen bulgu elde edemediler. AD de serum alüminyum düzeyleri normaldir. Bu serum ve beyin alüminyum düzeylerinin artmýþ olduðu renal diyaliz ensefalopatisinin aksinedir. Ayrýca diyaliz demanslý hastalarýn beyninde nörofibriler yumak bulunmaz ve klinik gidiþ AD den çok farklýdýr. Guam adasý ve Japonya nýn Kii yarýmadasýnda parkinsonism-demans kompleksinin çok görülmesi hastalýkta rol oynayabilecek olasý bir çevresel toksini akla getirmiþse de, bu bölgelerde su ve topraðýn incelenmesi yüksek oranda alüminyum, manganez ve çok düþük düzeyde kalsiyum ve magnezyum varlýðýný göstermiþtir. Ýnfeksiyöz faktörler: Gajdusek ve arkadaþlarý tarafýndan subakut spongioform ensefalopatilerin transmissible doðasýnýn gösterilmesi (Kuru ve Creutzfeldt-Jakob hastalýðý) AD nin de transmissible viral bir demans olduðu spekülasyonuna yol açmýþtýr. Brown ve arkadaþlarý AD ve Creutzfeldt-Jakob hastalýðýnýn ortak özelliklerini gözden geçirmiþlerdir. Her ikisi de benzer baþlangýç yaþý olan presenil demanslardýr ve progresif mental gerileme mevcuttur. AD ve CJD arasýnda patolojik bir overlap da mevcuttur. AD nörofibriler yumaklar ve nöritik plaklar, CJD ise gri cevherde spongioform dejenerasyon ve gliosisle karakterize ise de hem biopsi hem de otopsi serilerinde bu özelliklerin birlikte olabildiði gösterilmiþtir. Hem AD, hem de CJD de familyal kalýtým paterni vardýr. AD ve bir infeksiyon ajaný arasýndaki belki de en önemli baðlantý koyun ve farelerde görülen ve bir spongioform ensefalopati olan scrapie çalýþ- 26

9 DEMANS ETÝYOLOJÝSÝ malarýnda elde edilmiþtir. Wisniewski ve arkadaþlarý infektif ajanýn inokülasyonu ile beyin dokusunda senil plaklarýn oluþtuðunu göstermiþlerdir. Fakat scrapie asosiye fibriller üzerinde elektron mikroskopi ile yapýlan çalýþmalar, bu flamanlarýn CJD de daima mevcut olduðunu göstermesine raðmen AD de saptayamamýþlardýr. Deneysel scrapie ve AD biyokimyasal düzeyde de benzerlikler gösterirler. Her ikisinde de beyindeki katekolamin transferaz (CAT) aktivitesi azalmýþtýr. Prionlar amiloid özellikleri olan rod artýklarý içerirler. Benzer özellikleri olan rodlar CJD li beyinlerde de bulunmuþtur. AD insandan hayvana transfer edilemez. Otoimmün hipotez: Halihazýrda AD nin otoimmün bir hastalýk olduðuna dair elde çok az veri vardýr. Ýmmünoglobulinleri nöritik plak amiloidinde lokalize edilmiþlerse de bu plak amiloidinin spesifik bir immünoglobulin kökenli olduðu þüphelidir. Ayrýca HLA haplotipleri ile arasýnda bir iliþki saptanamamýþtýr. Bazý nörolojik hastalýklar spesifik yapýlara, örneðin asetil kolin reseptörlerine serum antikorlarýnýn baðlanmasý ile iliþkili ise de bu antikorlarýn yaþa baðlý olarak artmadýðý bilinmektedir. Travma: Travma bu hastalýkta provakatif bir unsur olarak rol oynayabilir. Ayrýca demansia pugilistica tekrarlayan kafa travmalarý sonucu boksörlerde görülen bir hastalýktýr. Bu vakalarda septal fenestrasyon, forniks ve mamiller cisim atrofisi substansiya nigra dejenerasyonu ve serebellar tonsillerde harabiyet görülmüþtür. Limbik sistem çift helikal flaman ve daha az olarak nöritik plak içeren nörofibriler yumaklar gösterir. Apoptosis: Apoptosis veya programlý hücre ölümü, akut nekrotik ölümün tersi olup, 1970 lerden beri incelenmektedir. Fakat nöronlara uygulanmasý ile son yýllarda dikkati çekmiþtir. Bu hücre ölümü, özellikle kronik nörodejeneratif hastalýk durumlarýnda çevre doku ve hücrelerde inflamasyona baðlý hasarý minimalize etmek açýsýndan uygundur. AD vakalarýnda postmortem beyin dokusunda DNA fragmantasyonuna ait veriler saptanmýþtýr. Ayrýca erken baþlangýçlý AD den sorumlu presenilin 2 proteinin fonksiyonu ile ilgili genetik çalýþmalar, apoptosis baðlantýlý gen ALG-3 ile yüksek oranda benzerlik göstermiþtir. Apoptosisin AD yaný sýra HIV ensefalopatisi, Huntington hastalýðý ve stroke daki geç nöronal hücre ölümünden sorumlu olabileceði ileri sürülmektedir (Geers ve Nuydens 1997). ALZHEÝMER HASTALIÐININ LEWY BODY VARYANTI VEYA LEWY BODY HASTALIÐI Son yýllarda progresif demans ve Parkinson hastalýðý (PD) benzeri semptomlar ile karakterize ve genellikle diffüz lewy body hastalýðý (DLBD) olarak adlandýrýlan yeni bir klinik antite ile ilgili çok sayýda yayýn vardýr. Lewy body ler PD den ölen kiþilerin substansiya nigralarýnýn pigmentli nöronlarý, lokus seruleus, ve dorsal vagal nükleuslarýnda bulunan sferik inklüzyonlardýr. Genellikle nükleusa yakýn yerleþimli olup rutin Hematoksilen-Eozin boyasýndan sonra parlak kýrmýzý renkte görülürler. Son yýllarda kortekste yerleþtiklerine dair veriler vardýr. Bu kortikal Lewy body leri subkortikal olanlar kadar kolay saptamak mümkün deðildir. Daha soluk renkte olup çevresel halolarý yoktur. Kortikal Lewy body ler iki deðiþik kortekste bulunurlar. Birincisi uzun süreli PD, diðeri ise þiddetli ve hýzla geliþen demansý olan hastalardýr. DLBD terimi çok sayýda Lewy body si olan vakalarda kullanýlýr ve çeþitli durumlarý kapsar. Bu heterojeniteyi çok sayýda Lewy body si olan vakalara verilen çeþitli isimler de gösterir. Bunlar: DLBD, Lewy body demans, Lewy body tip senil demans ve AD nin Lewy body varyantýdýr. Bu isimlerin hepsi hýzla ilerleyen demans semptomlarýný gösterir. Demansýn hastalýðýn klinik olarak ayýrýmýný saðlayan özel semptomlarý olduðu öne sürülmektedir (Mc Keith ve ark. 1992). En sýk gözlenen karakteristikler semptomlarýn fluktuasyonu, aðýr psikiyatrik semptomlar, özellikle halüsinasyonlar, ekstrapiramidal semptom ve bulgulardýr. DLBD veya AD nin Lewy body varyantýnýn AD den sonra en sýk görülen demans nedeni olduðu ileri sürülmektedir. FOKAL KORTÝKAL ATROFÝLER DLBD ve AD nin Lewy body varyantý otopsi bulgularý temelinde tanýmlanmýþtýr. Diðer demans türleri patolojilerinden ziyade klinik farklýlýklarý ile tanýmlanmýþlardýr. Bu klinik semptomlarýn doðalarýndan baðýmsýz olarak lezyonlarýn topog- 27

10 ÖZTEKÝN N. rafisine göre saptanýr. Bu nedenle patolojik demans klasifikasyonuna tam uymazlar. Primer Progresif Afazi 1982 de Mesulam, aþikar demans olmaksýzýn yavaþ progresif afazisi olan altý hasta tanýmladý. Patolojileri yapýlamadý. Mesulam, daha önce tanýmlanan vakalarla birlikte (Cole ve ark. 1979) bunun yeni bir antite olduðunu bildirdi. Bugüne kadar yayýnlanan vakalarýn çoðunda patolojik marker bulunamamýþtýr. Lisan bölgelerini kapsayan büyük kortikal alanlarda bazý kromotolitik nöronlarla birlikte nöron kaybý ve gliosis, hafif spesifik laminar spongiosis bulunabilir. Vakalarýn çoðunda AD patolojisi esas bulgudur, bazý vakalarda Pick cisimleri de bulunmuþtur. Frontal Lob Dejenerasyonu veya Frontal Lob Tipi Demans ve Diðer Lober Atrofiler Frontal Lob Dejenerasyonu (FLD) ilk kez Ýsveç te (Brun 1987) uygun nöropsikiyatrik ve serebral kan akýmý deðiþiklikleri olan bir patolojik antite olarak tanýmlanmýþtýr. Esas olarak sol serebral hemisfer tutulursa da klinik tablo nonfluent afazi ile karakterizedir. Fluent afazi ve vizüel agnozi bilateral temporal lob tutulumu ile ilgilidir. Progresif Apraksi (Kortikobazal dejenerasyon) Ýzole, bazen tek taraflý, genellikle ekstrapiramidal semptomlarýn eþlik ettiði, yýllar içinde geliþen bir apraksidir. Nöropatolojik incelemede substansiya nigrada nöron kaybý görülür. Kalan nöronlarýn bazýlarý fibriler, tau-pozitif inklüzyonlar içerir. Nöron kaybý ve gliosis paryetal lobda belirgin olup, büyük akromatik nöronlar görülür. Bu durum ilk kez Rebeiz ve arkadaþlarý (1968) tarafýndan kortikodentatonigral dejenerasyon olarak tanýmlanmýþtýr. Bugün ise kortikobazal dejenerasyon denir. Bilinen risk faktörü yoktur. Frontal ve paryetal korteks atrofisi ile iliþkilidir. Konvolusyonel atrofi, motor tutulumun belirgin olduðu ekstremitenin çaprazýndaki serebral hemisferde daha belirgindir. Kortikal hücre kaybý, Pick hücreleri, yaný sýra SN, lokus seruleus, talamus, lentiform nükleus, subtalamik nükleus, red nükleus ve midbrain tegmentumunda hücre kaybý ve gliosis görülür (O Brien ve ark. 1992). Temporal ve hipokampal bölgelerde genellikle patoloji yoktur. Parkinson Hastalýðý ve Demans PD deki demansýn nörofizyolojik profilinin AD den farklý olduðu görüþü tartýþmalýdýr. Bazý yazarlar her iki demansýn etiyolojik ve fenomenolojik açýdan farklý olduðunu ileri sürerlerse de (Cummings 1986) diðerleri, aralarýndaki benzerliklerin farklýlýklardan fazla olduðunu ileri sürmektedir (Brown ve Marsden 1988, Whitehouse 1986). Muhtemelen en önemli farklýlýk kýsa süreli hafýzadadýr. Parkinsonda kýsa süreli hafýza daha iyi korunmuþtur PD de demansa tipik nörofizyolojik defisitin paterni; medyal SN dejenerasyonu ile birlikte, bununla baðlantýlý limbik ve frontal bölgelerde nigral dopaminerjik projeksiyonlarýn kaybý (Rinne ve ark. 1989) ve kolinerjik eksikliktir (Dubois 1990). Fakat çeþitli diðer nörotransmitter sistemler de etkilenir. Parkinsondaki demansýn doðasý deðiþmekle birlikte konuþma bozukluðu diðer demans yapan hastalýklara nazaran daha az dikkat çekicidir. Vizuospatial motor fonksiyon da etkilenir. Rossor un hipotezine göre PD ve AD spinal korddan önbeyine giden devamlý bir að oluþturan özelleþmemiþ dendritik paterni olan hücreleri tutarlar. Tipik PD patolojisi olan PD li hastalarýn beyinlerinde süperpoze olan AD benzeri deðiþiklikler görülebilir. PD li beyinlerde nörofibriler yumaklar, senil plaklar ve granülovakuoler dejenerasyon görülmüþtür. Striatonigral dejenerasyonu olan vakalarda da AD patolojisi görülmüþtür. Kolinerjik deðiþiklikler: Demanslý PD li bazý hastalarda CAT aktivitesi azalmýþtýr. Ayrýca AD patolojisi olsun olmasýn PD de düþük CAT ve AchE aktivitesi bildirilmiþtir. Whitehouse ve arkadaþlarý PD ve demansý olan hastalarýn beyinlerinde nbm dejenerasyonu bulurken, demanssýz hastalarda bu bulguya rastlamadýlar. Ayrýca nbm dejenerasyonu AD patolojisi bulunmayan PD li hastalarda da görüldü. Gaspar ve Gray 32 idiopatik PD li hastada nbm ve CAT deðiþiklikleri ile nörofibriler yumaklar ve senil plaklar arasýnda bir iliþki bulamadýlar. PD DEMANSININ KLÝNÝKOPATOLOJÝK VARYASYONLARI Demansý olan fakat klinik PD olamayan bazý vakalarýn beyinlerinde SN, lokus seruleus veya 28

11 DEMANS ETÝYOLOJÝSÝ beyinde daha yaygýn olarak Lewy cisimleri saptandý. Ayrýca AD li beyinlerin %10 unda Lewy body ler bulunur. Fakat bu iki patoloji arasýndaki overlap halihazýrda çözülememiþtir. Pick hastalýðý Pick hastalýðý dejeneratif demanslarýn nadir görülen bir formu olup, klinik tabloyu AD den ayýrmak çok zor olabilir. Ayrý bir klinikopatolojik antite olup olmadýðý konusundaki tartýþmalar da devam etmektedir. Otopsi serilerinde AD ile kýyaslandýðýnda 50:1 oranýnda görülür. Familyal vakalar bildirilmiþ olmakla birlikte genetik bir patern saptanamamýþtýr. Patolojik özelliði olan argentofilik sitoplazmik inklüzyonlar ilk kez 1911 de Alzheimer tarafýndan tanýmlanmýþtýr. Ýmmünohistokimyasal çalýþmalar Pick cisimciklerinin nöroflaman ve tübüllerin yaný sýra nörofibriler yumaklarla da ayný antijenik determinantlarý taþýdýðýný göstermiþtir. Çift helikal flamanlara karþý oluþan antikorlarýn sadece nörofibriler yumaklarla ve nöritik plaklarla deðil Pick cisimcikleri ile de reaksiyona girdiði gösterilmiþtir. AD ve Pick hastalýðýnýn fibröz nöronal hücre iskeletinin reorganizasyonuna neden olan ortak moleküler bir sürecin morfolojik variantlarý da olabileceði öne sürülmüþtür. Pick body ler sabit bir bulgu olmayýp uzun süreli vakalarda görülmezler. Kortikal CAT düzeyleri ile birlikte muskarinik reseptör konsantrasyonunda azalma da bildirilmiþtir. Nörotransmitter deðiþiklikleri esas olarak serotonini kapsar. Serotonin reseptör sayýsý düþer, postsinaptik serotonin azalýr (Sparks ve ark. 1994). CAT aktivitesi normal kontrollerle aynýdýr ve skopolamin infüzyonu hastayý düzeltmez (Friedland ve ark. 1993). Beyin omurilik sývýsý (BOS) ve beyin dokusu çalýþmalarý dopaminin göreceli olarak korunduðunu, fakat somatostatinin azaldýðýný gösterir. PROGRESÝF SUPRANÜKLEER FELÇ (PSP) Subkortikal demanslarýn bir formudur. Histolojik göstergesi derin gri cevherde (globus pallidus, dentat nükleus, substansiya nigra, subtalamik nükleus ve sup. kollikulus) globöz nörofibriler yumak formasyonudur. Bu yumaklar normal nöron sitoplazmasýnýn yerini alýr. Bu tübüller tipik AD olan vakalardaki nörofibriler yumaklarla birlikte görülebilir (Golbe ve ark. 1988). Substansiya innominata ve frontal kortekste düþük CAT aktivitesi, korpus striatumda ise düþük dopamin ve homovalinik asit (HVA) konsantrasyonu saptanmýþtýr (Lees 1990). Bu nedenle PSP de hem kolinerjik hem de dopaminerjik sistemlerin tutulduðu düþünülür. HUNTÝNGTON HASTALIÐI Penetrasyonlu, otozomal dominant bir hastalýk olup progresif istemsiz koreiform hareketler, psikiyatrik bulgular ve demansla karakterizedir. Genetik mutasyonun kromozom 4 ün kýsa kolunda anstabil trinükleotid tekrarlamasý olduðu bildirilmiþtir (Huntington Disease Collobarative Study Group 1993). Demansýn derecesi motor tutulumun þiddeti ile doðru orantýlýdýr. CREUTZFELDT - JAKOB HASTALIÐI (CJD) Esas klinik özelliði demans ve miyoklonustur. Buna þiddetli bir startle reaksiyonu eþlik eder. Orta yaþ baþlangýçlý demansla karakterizedir. 30 yaþýn altýnda nadir olmakla birlikte bu yaþ grubunda otopsi hipofiz havuzundan hazýrlanan insan büyüme hormonu kullanýlan vakalarda ortaya çýktýðý bildirilmiþtir. Bazý vakalarda hayvana transmisyon mümkün olup bu vakalarýn klinik seyrinin daha kýsa olduðu bildirilmiþtir (Matthews 1991). Belirgin patolojik bulgusu gri cevherde spongioform deðiþikliklerdir. Yaygýn beyaz cevher dejenerasyonu olan vakalar da bildirilmiþtir. Gibbs ve Gajdusek hastalýðýn infeksiyöz natürünü göstermiþlerdir (Brown ve ark. 1986). CJD, kuru ve scrapie gibi transmissible hastalýklarda mikroskopik deðiþikliklerin tipik triadý olup, bunlar: nöron kaybý, status spongiosus ve hipertrofik astrositlerdir. Miyoklonusun varlýðý gibi klinik benzerliklerin yaný sýra Alzheimer hastalýðý ile biyokimyasal ve patolojik overlap da vardýr. Amiloid plaklar vakalarýn %9 unda görülürse de hastalýðýn uzun sürmesine baðlayanlar olmuþtur. Wisniewski ve arkadaþlarýnýn farelere scrapie ajaný enjekte ederek amiloid plak oluþumuna yol açmalarý bir diðer baðlantýyý gösterir. Ayrýca scrapie infeksiyonu olan hayvan beyinlerinde CAT azalmýþtýr. Bu üç hastalýkta görülen scrapie asosiye fibriller infektif partiküller olabilir. Bu fibrillerin kongofilik oluþu ki bu bir amiloid özelliðidir, AD deki 29

12 ÖZTEKÝN N. amiloidin de infeksiyöz natürde olduðunun ileri sürülmesine yol açmýþtýr. Gajdusek scrapie asosiye fibrillerin akson boyunca nöroflamanlarýn yavaþ aksonal transportunu bozan ve bazen amiloid birikimine neden olan nöroflaman benzeri atipik virüsler olduðunu öne sürmüþtür (Gajdusek 1986). Benzer patogenik mekanizmanýn, yani nöroflamanlarýn aksonal transportunun bozulmasýnýn AD ve diðer nörodejeneratif hastalýklarda da rol oynayabileceðini öne sürmüþtür (Matthews 1991). GERTSMANN - STRAUSSLER SENDROMU Nadir görülen familyal bir hastalýk olup CJD ile ayný patolojik özellikleri taþýr. Ayrýca inokülasyonla insan olmayan primatlara transmisyonu da yapýlmamýþtýr. Beyaz ve gri cevherde multisentrik plaklar ve spongioform dejenerasyon görülür. Nörofibriler yumak saptanmamýþtýr. Düþük kortikal CAT düzeyleri de bildirilmiþtir. SEREBROVASKÜLER DEMANS HASTALIKLARDA Son yüzyýlda vasküler demansla ilgili kavramlar çok deðiþmiþtir. Demanslarýn en sýk görülen ikinci nedeni olmakla birlikte nörosifiliz ve son yýllarda Alzheimer hastalýðý ile sýkça karýþýr. Halen klinik tartýþmalar devam etmektedir. Bu birkaç gözleme dayanmaktadýr. 1- Vasküler demans tek bir durum olmayýp çeþitli etiyolojilere baðlýdýr; bunlarýn klinik bulgularý ve tedavileri deðiþebilir. 2- Bugünkü taným Alzheimer temeline dayanýr ve belirgin hafýza kaybýný gerektirir; bu her tür vasküler demansa uyarlanamayabilir. 3- Demans tanýsý için gerekli kognitif bozukluk çok þiddetli olup, erken vakalarýn gözden kaçmasýna neden olur. 4- Majör inmenin dahil edilmesi 5- Ýntrakraniyal ve subaraknoid kanamanýn dahil edilmesi 6- Lökoareosisin rolü 7- Demansla uyumlu infarktýn hacim ve yerleþimi Bu konularda tam bir görüþ birliðine varýlamamasý taný için büyük kýsýtlamalar getirmektedir. Vasküler demansla ilgili risk faktörlerinin stroke ile ayný olup olmadýðý bilinmemektedir. Vasküler demans daha çok ufak damar hastalýðýna baðlý olduðu için hipertansiyon uygun olmayan bir risk faktörü olabilirse de bu ispatlanmýþ deðildir. Bir çalýþma hipertansiyon, kalp hastalýðý, diyabet, hiperlipidemi, sigara, karotis üfürümlerini normal kontrollerle kýyaslandýðýnda risk faktörü olarak kabul etmiþ fakat alkolü risk faktörü olarak almamýþtýr (Meyers ve ark. 1988). Bu da stroke un etiyolojisi ile benzerlik gösterir. Diðer çalýþmalar hipertansiyon, yaþ, erkek cinsi, eðitim, ýrk, daha önceye ait stroke, diabet, kalp hastalýðý, EKG deðiþiklikleri, hematokrit, miyokard infarktüsü öyküsü ve proteinüriyi risk faktörü olarak göstermiþtir (Ladurnar ve ark. 1982). Bazý çalýþmalar ise diðer sýk görülen risk faktörleri ile ilgili negatif sonuçlar vermiþtir (Tatemichi ve ark. 1993). Bunlar kalp hastalýðý, artmýþ viskosite ve fibrinojen, obezite, alkol, sigara, glukoz intoleransýdýr. Bugünkü kriterlerin tümü vasküler demansý tek bir durum olarak tanýmlamaktadýr. Bu önemli bir yanlýþtýr; çünkü kognitif yýkýma yol açabilecek vasküler lezyonlar çok çeþitli etiyolojilere baðlýdýr ve farklý nedenler farklý tedaviler gerektirir. Hipotansiyon, lökoryozis ve tam olmayan infarkt alanlarýnýn tümü kognitif bozuklukla birliktedir. CT de görülen lökoryozis kognitif fonksiyonlarý etkiler (Miyao ve ark. 1992). MRI da saptanan lökoryozisin kognitif yýkým ile iliþkisi daha azdýr. Bazý çalýþmalarda kognitif yýkýmýn derecesi ile lökoryozisin yaygýnlýðý arasýnda iliþki saptanmýþtýr (Brettler ve ark. 1994). Fakat diðer çalýþmalar yaþa uygun düzeltme yapýldýktan sonra bu iliþkinin önemsiz olduðunu göstermiþtir. Sonuçta, minör derecelerdeki lökoryozis kognitif fonksiyonu etkilese bile etkisi çok hafif olabilir. Bu alandaki ilerlemeler vasküler demans teriminden uzaklaþýlarak vasküler kognitif bozukluk (VCI) gibi yeni bir kavrama ulaþýlmasýna neden olmuþtur. Bu daha geniþ kavram, vasküler demans olarak tanýmlanan vakalarýn yaný sýra noniskemik vakalar ve majör inmeleri de kapsar. Subkortikal Aterosklerotik Ensefalopati (Binswanger Hastalýðý) Vasküler demansýn bir formu olarak kabul edilir (Hatchinski ve ark. 1987). Erkeklerde daha 30

13 DEMANS ETÝYOLOJÝSÝ fazladýr ve yaþlarý arasýnda sýktýr. Vakalarýn %80 inde iyi kontrol edilmemiþ hipertansiyon öyküsü vardýr. Vasküler hastalýk için risk faktörleri ve diyabet mevcuttur (Babikian ve Ropper 1987). Demans deðiþken olmakla birlikte ilk semptom olmasý þart deðildir. Demans 3-10 yýlda geliþir ve progresiftir. Yapýlan çalýþmalar Binswanger hastalýðýnýn klinik bir sendrom olup sadece MRI tanýsýnýn yeterli olmadýðýný göstermiþtir. Klinik korelasyon olmaksýzýn MRI da yaygýn lökoryozis Binswanger hastalýðý anlamýna gelmez. HÝDROSEFALÝDE DEMANS Adams ve arkadaþlarýnýn okült normal basýnçlý hidrosefalide kronik progresif demansý tanýmlamalarý, hidrosefalinin demansýn tedavi edilebilir tiplerinden biri olmasý dolayýsý ile çok ilgi uyandýrmýþtýr (Black 1980). Vakalarýn çoðunda hidrosefaliye yol açan etiyolojik faktörler bilinmemektedir. Bilinen nedenler subaraknoid kanama (SAK), serebral travma ve tüberküloz, kriptokokosis veya parazitik enfestasyonlar gibi kronik meningeal infeksiyonlardýr (Hanley ve ark. 1990). Pýhtýnýn, BOS dolaþýmýný mekanik olarak týkamasýna baðlý olarak akut hidrosefali subaraknoid kanamadan bir kaç gün sonra geliþir (Vanneste ve ark. 1992). Kronik BOS obstrüksiyonu leptomeningeal fibrosis ile birlikte olup gün sonra ortaya çýkar. SAK lý vakalarýn %50 sinde semptomlarýn baþlangýcý ani iken diðerlerinde SAK sonrasý 1-2 ay sonra ortaya çýkar. Travmayý izleyen vakalarda ise semptomlarýn baþlangýcý genellikle 1-2 yýl sonradýr. Meningeal infeksiyonlara baðlý hidrosefali demans sendromunda süre deðiþkendir. Özellikle mantar infeksiyonlarýnda baþ aðrýsý ve mental fonksiyon deðiþiklikleri ile birlikte kominikan hidrosefali bulgularý infeksiyon bulgularýndan çok daha belirgindir. Bu nedenle demans ve hidrosefali vakalarýnýn tümünde BOS incelemesi yapýlmalýdýr. Bu sendromun patofizyolojisi ile bazý yönler tam aydýnlatýlamamýþtýr. Erken dönemde diensefalik ve hipokampal yapýlarda bozukluðu düþündürecek þekilde aksiyel demans semptomlarý olabilir. Bu, kortikal fonksiyon tutulumunun daha nadir oluþu ile desteklenir. TOKSÝK VE METABOLÝK ENSEFALO- PATÝLER Bu durumlarda ortaya çýkan demans nonspesifik olmakla birlikte diðer klinik bulgular altta yatan hastalýðý saptamaya yardýmcý olabilir. Asteriksis ve miyoklonus bu tür iki fenomendir. Üremik ensefalopati, kronik pulmoner yetmezliðe baðlý demansta hepatik ensefalopatide ve hipomagnezemide görülür. HÝPOKSÝ Hipoksi SSS nin tüm kýsýmlarýný etkilerse de en hassas bölgeler serebral ve serebellar hemisferlerin gri cevheri ve hipokampusun piramidal hücre tabakasýdýr. Bu nedenle demans kýsa süreli ve hafif hipoksinin yegane bulgusu olabilir. Bu tür hipoksik ensefalopati cerrahi anestezi, kýsa süreli kardiyak ve solunum aresti, karbonmonoksite subklinik maruz kalma veya atmosferik oksijen basýncýnýn düþüklüðünde ortaya çýkabilir. HÝPOGLÝSEMÝ Hipoksi ve kronik hipogliseminin klinik bulgularý pek çok yönden aynýdýr. Akut hipoglisemide adrenal modüler cevabý gösteren ajite konfüzyonla birlikte demans tablosu olabilir. ELEKTROLÝT VE SIVI METABOLÝZMASI BOZUKLUKLARI Hipoparatiroidi ve psödohipoparatiroidili hastalarda hiperkalsemi ile birlikte mental ve kognitif bozukluklar bildirilmiþtir. Demans nadiren magnezyum, sodyum veya potasyum metabolizmasý bozukluklarý sonucu görülür. PERNÝSÝYÖZ ANEMÝ Vitamin B 12 eksikliðine baðlý olarak meydana gelir. Demans hafýza dahil tüm entellektüel fonksiyonlarý kapsar KANSERÝN UZAK ETKÝSÝ Demans nadiren tek baþýna veya kanserin uzak etkisine baðlý diðer nörolojik bulgularla birlikte görülür ve kortikal bir süreci düþündürecek bulgularý vardýr. Bazý vakalarda amigdala ve hipokampus veya beyin sapýnda inflamatuvar deðiþiklikler (limbik ensefalit) olabilir. Fakat otopsilerin çoðunda mental deðiþikliklerden sorumlu lezyonlar saptanamamýþtýr. 31

14 ÖZTEKÝN N. WERNICKE - KORSAKOFF VE SANTRAL SÝNÝR SÝSTEMÝNÝN ÝLGÝLÝ NUTRÝSYONEL BOZUKLUKLARI Kronik alkolizmle birlikte sýk olmasýna karþýn nutrisyonel bozukluða yol açan diðer durumlar, yani uzun süreli kusma, gastrointestinal malignite, dializ ve AIDS ile birlikte de görülebilir. Bugün genel olarak Wernicke ensefalopatisinin direkt olarak aðýr avitaminoz, özellikle tiamin (B 1 ) eksikliðine baðlý olduðu kabul edilmiþtir. Otopside tiamin baðýmlý enzimlerde aðýr düþüklük bulunur (Butterworth ve ark. 1993). Tiamin eksikliði primer olarak diyetle eksik alýma baðlý ise de genetik yatkýnlýða baðlý metabolizma bozukluðunun da rol oynadýðý düþünülmektedir (Martin ve ark. 1993). Tiamindeki aþýrý düþüþ enerji metabolizmasý bozukluðu ve sonuçta hücre ölümü ile sonuçlanan bir seri metabolik bozukluðu tetikler. Tiamin eksikliðinin yaný sýra alkolün direkt toksik etkileri de alkolik Wernicke - Korsakoff sendromunda nöropatolojiye katkýda bulunur. AIDS DEMANS KOMPLEKSÝ Subkortikal demans olarak sýnýflandýrýlýr (Price ve ark. 1988). Nöropatogenezi tam anlaþýlamamakla birlikte temporal bir gidiþi vardýr ve bu üç bileþenin dinamik iliþkisini gerektirir. Bunlar: Virüs, immün sistem ve santral sinir sistemidir (Price 1994, Price 1995). Bu modelde virüs primer agonist ve patolojik süreci baþlatýcý, immün sistem ise hem koruyucu, hem de immünopatolojiye neden olacak ikinci bir agonist rolünü oynar. Hedef santral sinir sistemindeki hem primer, hem de sekonder immünolojik süreçlerdir. Ýmmün sistem HIV tarafýndan hem immün supresyon, hem de immün aktivasyon yolu ile etkilenir. Ýmmün sistem HIV1 infeksiyonunu baþta viral replikasyonu kontrol ederek ve viral varyantlarýn seçimine katkýda bulunarak etkiler. Hem HIV1, hem de immün sistem santral sinir sistemi üzerinde infeksiyon, virüs kodlu nörotoksinlerin eliminasyonu ve hücre kodlu nörotoksinlerin uyarýlmasý ile etki eder. Zamanla immün sistem viral replikasyon üzerindeki kontrolünü kaybeder ve deðiþik hücre tropizmi ve virulansý olan virüs varyantlarý ortaya çýkar. KAYNAKLAR Amauyel P, Vidal O, Laplance J (1994) The apolipoprotein E allels as major susceptibility factors for Creutzfeldt-Jakob disease. Lancet, 355: Babikian V, Ropper AH (1987) Binswanger Disease: A review. Stroke, 18:2-12. Berr C, Hauw JJ, Delare P ve ark. (1994) Apolipoprotein E allele epsilon 4 is linked to increased deposits of the amyloid beta peptide (A-beta) in cases with or without Alzheimer disease. Neurosci Lett, 178: Bird T (1995) Apolipoprotein E genotyping in the diagnosis of Alzheimer s Disease. Ann Neurol, 38:2-4. Black PML (1980) Idiophathic normal pressure hydrocephalus. Neurosurgery, 82: Breitner JCS, Folstein MF, Murphy EA (1984) Model for age dependent incidence supports dominant gene in Alzheimer disease. Alzheimer Disease: Advances in Basic Research, RJ Wurtman, SH Corkin, JH Grawden (Ed), s.433. Breitner J, Welsh K, Gau B ve ark. (1995) Alzheimer disease in National Academy of Sciences national research study of aging in twin veterans. Arch neurol, 52: Brettler MM, van Amorogen NM, van Swieter JC ve ark. (1994) Cognitive correlates of ventricular enlargement and cerebral white matter lesions on magnetic resonance. The Rotterdam Study. Stroke, 25: Brun A (1987) Frontal lobe degeneration of non- Alzheimer type I: neuropathology. Arch Gerantol Geriatr, 6: Brown RG, Marsden CD (1988) Subcortical Dementia : The neurophysiological evidence. Neurosci, 25: Brown P, Cathala F, Castaigne P ve ark. (1986) Creutzfeld Disease: Clinical analysis of a consecutive series of 230 neuropathologically verified cases. Ann Neurol, 20: Butterworth RF, Krill JK, Harper CG (1993) Thiamine dependent enzyme changes in the brains of alcoholics: Relationship to the Wernicke - Korsakoff syndrome. Alcoholism Clin Exp Res, 17: Cole M, Wright D, Banker BO (1979) Familial aphasia due to Pick s disease. Ann Neurol, 6:158. Crapper DR, Kristinan SS, Dalton AJ (1973) Brain aluminium distribution in Alzheimer disease and experimental neurofibrillary degeneration. Science, 180: Cummings JL (1986) Subcortical dementia: Neurophysiology, neuropsychiatry and pathophysiology. Br J Psychiatry, 149: Cummings JL (1991) Behavioral complications of drug treatment of Parkinsons, disease. J Am Geriatr Soc, 39:

15 DEMANS ETÝYOLOJÝSÝ Cummings JL (1993) Frontal subcortical circuits and human behaviour. Arch Neurol, 50: Cummings JL, Benson DF (1984) Subcortical dementia. Arch Neurol, 41: Cummings JL, Benson DF (1992) Dementia: A Clinical Approach. 2. baský, Boston, Heinemann-Butterworth. Cummings JL, Coffey CE (1994) Neurobiological Basis of Behaviour. Textbook of Geriatric Neuropsychiatry, CE Coffey, JL Cummings (Ed), Washington DC, American Psychiatry Assoc Press, s Dubois B, Pillon B, Lhermitte F ve ark. (1990) Cholinergic deficiency in frontal dysfunction in Parkinson s disease. Ann Neurol, 28: Fernandez HL, Moreno RP, Inestrosa NC (1996) Tetrameric (G4) acetylcholinesterase: structure, localization, and physiological regulation. J Neurochem, 66: Friedland RP, Koss E, Lerner A ve ark. (1993) Functional imaging of the frontal lobes and dementia. Dementia, 4: Gajdusek DC (1985) Hypothesis: Interfererance with axonal transport of neuroflament as a common pathogenetic mechanism in certain diseases of the central nervous system. N Eng J Med, 312:713. Gandy SE, Greengard P (1994) Processing of Alzheimer A beta-amyloid precursor protein: cell biology, regulation, and role in Alzheimer disease. Int Rev Neurobiol, 36: Geula C, Mesulam MM (1994) Alzheimer Disease, RD Terr, R Katzman, KL Bick (Ed), New York, Raven Press, Glenner GG, Wong CW (1984) Alzheimer's disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein. Biochem Biophys Res Commun, 120: Goate A, Chartier-Harlin M, Mullan M ve ark. (1991) Segregation of a missense mutation in the amyloid precursor protein gene with familial Alzheimer's disease. Nature, 349: Golbe LI, Davis PH, Schoenberg BS ve ark. (1988) Prevalance and natural history of progressive supranuclear palsy. Neurology, 38: Greenberg S, Rebecc G, von Sattel JPG ve ark. (1995) Apolipoprotein E epsilon 4 and cerebral hemorrhage associated with amyloid angiopathy. Ann Neurol, 38: Hansen L, Salmon D, Galasko D ve ark. (1990) The Lewy body variant of Alzheimer s disease: A clinical and pathological antity. Neurology, 40:1-8. Hatchinsky VC, Potter P, Merskey H (1987) Leuko-areosis. Arch Neurol, 44: Hanley DF, Borel CV, Herdman S (1990) Normal pressure hydrocephalus. Current theraphy in Neurological diseases, RT Johnson (Ed), 3. baský, Philadelphia, Deck, s Heston LL, Mastri KR, Anderson VE ve ark. (1981) Dementia of the Alzheimer type: Clinical, genetics, natural history and associated conditions. Arch Gen Psychiatry, 38:1085. Heyman A, Wilkinson WE, Harwitg BJ ve ark. (1987) Alzheimer s Disease: Genetic aspects and associated clinical disorders. Ann Neurol, 14:507. Hoehn-Saric R (1982) Neurotransmitters in anxiety. Arch Gen Psychiatry, 39: Hudson AJ, Forell MKA, Kalkins K ve ark. (1983) Gertzman-Straussler-Scheinker disease with coincidental familial onset. Ann Neurol, 14: Huntington Disease Colloborative Research Group (1993) A novel gene containing a trinucleotide repeat that is expended and unstable on Huntington Disease chromosome. Cell, 72: Huff F, Auerbach J, Chakravarti A ve ark. (1988) Risk of dementia in relatives of patients with Alzheimer disease. Neurology, 38: Inestrosa NC, Alvarez A, Perez CA ve ark. (1996) Acetylcholinesterase accelerates assembly of amyloidbeta-peptides into Alzheimer's fibrils: possible role of the peripheral site of the enzyme. Neuron, 16: Inestrosa NC, Roberts WL, Marshall TL ve ark. (1987) Acetylcholinesterase from bovine caudate nucleus is attached to membranes by a novel subunit distinct from those of acetylcholinesterases in other tissues. J Biol Chem, 262: Inestrosa NC, Alvarez A, Garrido J ve ark. (1997) Acetylcholinesterase promotes Alzheimer beta-amyloid fibril formation. Alzheimer s Disease: Biology, Diagnosis and Therapeutics. K Iqbal ve ark. (Ed), John Wiley and Sons, s Kalman FJ (1953) Heredity in health and mental disorder, New York, WW Norton. Klatzo I, Wisniewski H, Streicher E (1965) Experimental production of neurofibrillary degeneration I: Light microscopic observations. J Neuropathol Exp Neurol, 24: Ladurnar G, Iliff LF, Lehner H (1982) Clinical factors associated with dementia in ischemic stroke. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 45: Larsson T, Sjögren T, Jacobson G (1963) Senile dementia. Acta Pschiat Scand, 39(suppl 167):3. Lees AJ (1990) Progressive Supranuclear Palsy. Subcortical Dementia, JL Cummings (Ed), New York University Press. Lund and Manchaster Groups (1994) Clinical and neuropathological criteria for frontotemporal dementia. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 57: Mann DMA, Yates O (1981) The relationship between formation of senile plaques and neurofibrillary tangles and cholinergic nerve cell metabolism in Alzheimer type dementia. Mech Aging Dev, 17:

16 ÖZTEKÝN N. Mann DM (1983) Changes in protein synthesis: Alzheimer Disease, B Reisberg (Ed), New York, Free Press, s Mann DM, Neory D, Yates PN (1981) Alterations in protein synthethic cabability of nerve cells in Alzheimer disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 44: Martin PR, Mc Cool BA, Singleton CK (1993) Genetic sensitivity to thiamine deficiency and development of alcoholic organic brain disease. Alcoholism Clin Exp, 17: Matthews WB (1991) Slow viruses and the central nervous system. Philadelphia, Decker, s McKeith IG, Perry RH, Fairbain AF ve ark. (1992) Operational criteria for senile dementia of Lewy body type (SDLT). Psychol Med, 22: McLachlan DR, de Boni U (1980) Etiologic factors in senile dementia of the Alzheimer type. Aging of the brain and dementia. Aging series, L Amaducci, AN Davidson, P Antuano (Ed), New York, Raven Press, 13:173. McLachlan DR, Lewis PN, Lukiw WJ (1984) Chromatin structure in dementia. Ann Neurol, 15: Mesulam MM (1984) Slowly progressive aphasia without generalised dementia. Ann Neurol, 11: Mesulam MM (1990) Large scale neurocognitive networks and distributed processing for alterations of language and memory. Ann Neurol, 28: Miyao S, Takano A, Teramoto J ve ark. (1992) Leukoareosis in relation to prognosis for patients with lacuner infarction. Stroke, 23: Meyer JS, Mc Clintic KL, Rogers RL ve ark. (1988) Aetiological considerations and risk factors for multinfarct dementia. J Neurol Neurolosurg Psychiatry, 51: Moran MA, Mufson EJ, Gomez-Ramos P (1953) Acta Neuropathol, 85: Nakamura S, Kawashimo S, Nakarig S ve ark. (1990) J Neurol Trans Am Suppl, 30: O Brien J, Eagger S, Syed G ve ark. (1992) A study of regional blood flow and cognitive performance in Alzheimer s Disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 55: Palmer AM, Stratmann GC, Procter AW ve ark. (1988) Possible transmitter basis of behavioral changes in Alzheimer s disease. Ann Neurol, 23: Pericak-Vance MA, Hines JL (1995) Genetic Susceptibility to Alzheimer disease. Trends Genet, 11: Perry R, Irving D, Blessed G ve ark. (1990) Senile dementia of the lewy body type: A clinical and neurophysiologically distinct form of dementia in the elderly. J Neurol Sci, 95: Price DL, Sisodia SS, Gongy SE (1995) Amyloid beta amyloidosis in Alzheimer's disease. Curr Opin Neurol, 8: Price RW, Brew B, Sidtis JJ ve ark. (1988) The brain in AIDS: Central nervous system HIV infection and the AIDS dementia complex. Science, 239:586. Price RW (1994) Understanding the AID dementia complex. HIV, AIDS and the brain, RW Price, SW Perry (Ed), New York, Raven Press, s Price RW (1995) Management of the AIDS dementia complex and HIV infection of the nervous system. AIDS, 9 (suppl A): Prichard JW, Brcess LM (1992) New anatomical and functional imaging methods. Ann Neurol, 32: Rebeiz J, Kolodney E, Richardson E (1968) Corticodentonigral degeneration with neuronal achromatosia. Arch Neurol, 18: Rinne JO, Rummukainez J, Paljarvi L ve ark. (1989) Dementia in Parkinson s disease is related to the neuronal loss in medial substantia nigra. Ann Neurol, 26: Sajdel-Sulkoewska EM, Marotta CA (1984) Alzheimer disease brain alterations in RNA levels and in a ribonuclease inhibitor complex. Science, 225: Scheuner D, Eckman C, Jensen M ve ark. (1996) Secreted amyloid beta-protein similar to that in the senile plaques of Alzheimer's disease is increased in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer's disease. Nat Med, 2: Schneider J, Gearing M, Robbins R ve ark. (1995) Apolipoprotein E genotype in neurodegenerative disease. Ann Neurol, 38: Selkoe DJ (1994) Alzheimer's disease: a central role for amyloid. J Neuropathol Exp Neurol, 53: Shen ZX (1994) Acetylcholinesterase provides deeper insights into Alzheimer's disease. Med Hypoth, 43: Sherrington R, Rogaev EI, Liang Y ve ark. (1995) Cloning of a gene bearing missense mutations in earlyonset familial Alzheimer s disease. Nature, 29: Soto C, Braries MC, Alvarez J ve ark. (1994) Structural determinants of the Alzheimer's amyloid beta-peptide. J Neurochem, 63: Sparks DL, Danner FW, Davis DG ve ark. (1994) Neurochemical and histopathologic alterations characteristic of Pick s disease in a non-demented individual. J Neuropathol Exp Neurol, 53: Strittmatter WJ, Saunders AM, Schmecher D ve ark. (1991) Apolipoprotein E: high-avidity binding to beta amyloid and increased frequency of type 4 allele in late onset familial Alzheimer s disease. Proc Natl Acad Sci, 90: Struble RG, Cork LC, Whitehouse PJ ve ark. (1982) Cholinergic innervation in neuritic plaques. Science, 216: Tatemichi TK, Desmond DW, Paik M ve ark. (1993) Clinical determinats of dementia related to stroke. Ann Neurol, 33:

17 DEMANS ETÝYOLOJÝSÝ Tanzi RE, Gusella JF, Watkins PC ve ark. (1987) Amyloid beta protein gene: cdna, mrna distribution, and genetic linkage near the Alzheimer locus. Science, 235: vanduijin CM, de Kniff P, Cruts A ve ark. (1994) Apolipoprotein E allele in a population based study of early onset Alzheimer s disease. Nat Genet, 7: vangool W, Evenhus H, van Duijin CM (1995) A case controlled study of apolipoprotein E phenotype in Alzheimer disease associated with Down syndrome. Ann Neurol, 35: Vanneste J, Augistin P, Davies GA ve ark. (1992) Normal pressure hydrocephalus. Arch Neurol, 49: West H, Rebeck G, Growdan J ve ark. (1994) Apolipoprotein E4 affects neuropathology but not clinical progression in Alzheimer s disease (abst). Neurobiol, (suppl 1):2829. Wolfe N, Katz DI, Albert ML ve ark. (1990) neurophysiological profile linked to low dopamine in Alzheimer s disease, major depression and Parkinson s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 53: Wood JG, Mirra SS, Pollock NJ ve ark. (1986) Neurofibrilary tangles of Alzheimer s disease share antigenic determinants with the axonal microtubule associated protein Tau. Proc Natl Acad Sci, 83: