İlaç Tasarımında Moleküler Modelleme Yöntemleri. Prof. Dr. Esin AKI-YALÇIN

Ebat: px

Şu sayfadan göstermeyi başlat:

Download "İlaç Tasarımında Moleküler Modelleme Yöntemleri. Prof. Dr. Esin AKI-YALÇIN"

Emel Karaca
8 yıl önce
İzleme sayısı:

1 İlaç Tasarımında Moleküler Modelleme Yöntemleri -YALÇI Ankara Üniversitesi Eczacılık Fak Farmasötik Kimya ABD

2 İLAÇ ETKE MADDESİ TASARIM YÖTEMLERİ EFEKTÖRE DAYALI İLAÇ TASARIMI Efektörden hareket edilir Efektörün yapısı bilinir HEDEFE DAYALI İLAÇ TASARIMI Hedeften hareket edilir Hedefin yapısı bilinir MAGUM Kurs 2013

yapısı bilinir HEDEFE DAYALI İLAÇ TASARIMI Hedeften

3 MAGUM Kurs 2013

4 MAGUM Kurs 2013

5 Benzer ya da farklı yapıdaki moleküllerin üstüste çakıştırılması rtak grup ya da atomlar rtak özellikler rtak alanlar MAGUM Kurs 2013

6 MAGUM Kurs 2013

7 TPISMERAZ II İHİBİTÖRLERİİ FARMAKFR AALİZLERİ (CATALYST / HIPHP) MAGUM Kurs 2013

8 R 2 R 1 R 3 R Z Compound R R 1 R 2 R 3 Z IC 50 ( M) 1a -H - 2 -CH 3 -H -CH= 17 1b -H -CH 3 -F -H -CH= c -H -CH 3-2 -H -CH= d -H 2 -H -H -C 2 H 5 -CH= e -CH 3 -H -CH 3 -CH 3 -CH= f -Cl -H -H -C 2 H 5 -CH= E 1g -CH 3 -H -CH 3 -H -CH= h - 2 -H -H -H -CH= i -Cl -H -H -Cl -CH= E 1j -CH 3 -H -H -HCH 3 -CH= k - 2 -H -H -C 2 H 5 -CH= l -H -H -H -C 2 H 5 -= m -H -H -H -Cl -= n -H -H -H -C(CH 3 ) 3 -= p -H -H -H -CH 3 -= 91.2 MAGUM Kurs 2013 Etoposide IC 50 (µm) = 21. 8

0 1h - 2 -H -H -H -CH= 32.4 1i -Cl -H -H -Cl -CH= E 1j -CH 3 -H -H -HCH 3 -CH= 128.4 1k - 2 -H -H -C 2 H 5 -CH= 22.

9 X CH 2 R 1 R Compound R R 1 R 2 IC 50 ( M) 2a - 2 -Br -- E 2b -H -CH c -CH 3-2 -H- E 2d -CH 3 -CH 3 -H e -CH 3 -H 2 -H Etoposide IC 50 (µm) = MAGUM Kurs 2013

6 2c -CH 3-2 -H- E 2d -CH 3 -CH 3 -H- 101.

10 X CH 2 Y R 1 R Compound R R 1 X Y IC 50 ( M) 3a -H -Cl -S- -- E 3b -CH 3 -H -H- -S c -CCH 3 -H -H- -S- 17 3d -H -H -H- -CH 2 - E 3e - 2 -H -H f -H -H -S Etoposide IC 50 (µm) = MAGUM Kurs 2013

4 3c -CCH 3 -H -H- -S- 17 3d -H -H -H- -CH 2 - E 3e - 2

11 R C H R 1 Compound R R 1 IC 50 ( M) 4a -H F 4b -C 2 H H 2 C Br 4c -F H 2 C 4d -H H 2 C 2 4e H 2 C -F MAGUM Kurs 2013 Etoposide IC 50 (µm) = 21. 8

9 H 2 C 4d -H 420.1 H 2 C 2 4e H 2 C -F 420.

12 2 H H 3 C H 1a H 3 C H CH 2 S H 3b H 3 C H 2 H 1c H 3 CC H H CH 2 CH 2 S H H 3c 3e 2 C H H 4a H S CH 2 H 3f F Most Active Topo II Inhibitors used in Catalyst/HipHop MAGUM Kurs 2013

13 En etkili 7 bileşik ile belirlenen Farmakofor Modeli all MAGUM Kurs 2013

14 Bileşik 3f 3f IC 50 ( M): 11.3 MAGUM Kurs 2013

15 Mapping of Etoposide to The Generated HipHop Hypothesis MAGUM Kurs 2013

16 MAGUM Kurs 2013

17 3D-QSAR AALYSIS CoMFA CoMSIA CoMFA Method (Comparative Molecular Field Analysis ) CoMSIA Method (Comparative Molecular Similarity Indices Analysis ) MAGUM Kurs 2013

18 CMPARATIVE MLECULAR FIELD AALYSIS KARŞILAŞTIRMALI MLEKÜLER ALA AALİZLERİ CoMFA Analizleri 3D (3 Boyutlu) Kantitatif Yapı-Etki İlişkileri Analizlerini gerçekleştirmek için geliştirilmiştir. CoMFA Analizleri sonucu bilinmeyen hedefin 3-boyutlu haritası çıkarılır Moleküle ait fizikokimyasal ve konformasyonel özellikleri içeren parametreler ile biyolojik etki ilişkiye sokulmaktadır. 3 Boyutlu özellikler XYZ koordinatları ile ilişkili olarak binlerce parametreyi içermektedir. MAGUM Kurs 2013

CoMFA Analizleri sonucu bilinmeyen hedefin 3-boyutlu haritası çıkarılır Moleküle ait fizikokimyasal ve konformasyonel

19 İstatistiksel Yöntem olarak 3-D QSAR Analizlerinde PLS (Partial Least Squares) yöntemi kullanılır -Benzer özellikteki parametreler tek bir vektör haline getirilir, böylece şans korelasyonlarının önüne geçilir -R 2 yerine kros-valide edilmiş Q 2 kullanılır Bilgisayar Programı SYBYL Moleküller üstüste çakıştırılarak Farmakofor Analizi gerçekleştirilir MAGUM Kurs 2013

korelasyonlarının önüne geçilir -R 2 yerine kros-valide edilmiş Q 2 kullanılır Bilgisayar

20 Bu analiz sonucunda araştırılan moleküllerin biyolojik etkiden sorumlu olan yöreleri belirlenerek, bu yöreler bilgisayar ekranında 3-boyutlu alan gösterimleri şeklinde (contour map) ortaya çıkartılır. Örnek: Sterik alanlar, Elektrostatik alanlar Hidrofobik alanlar H-bağı akseptörü H-bağı donörü MAGUM Kurs 2013

gösterimleri şeklinde (contour map) ortaya çıkartılır.

21 CoMFA AALİZLERİ > ÖREK Glukoprotein II-b III-a Reseptör Antagonistlerinin Tasarımı > Glukoprotein IIb-IIIa Reseptörleri > Aktive olmuş plateletlerin yüzeyinde yer alan fibrinojenlerin bağlandığı reseptörlerdir. > Fibrinojenin bağlanmasının inhibe edilmesi ile > platelet aggregasyonu inhibe edilir. > miyokardiyal enfarktüs, iskemi atakları, periferik arteriyel hastalıklarla mücadele > Reseptörün yapısı bilinmiyor > Antagonist etkisi bilinen bileşiklerden yola çıkılır. > Antagonist etkisi bilinen 5 bileşik: MAGUM Kurs 2013

22 CoMFA AALİZLERİ > ÖREK 5 Antagonistin Uyum (Alignment) Çalışması Farmakofor Analizi Uyum çalışması yapılan 5 bileşik > Beyaz, Mor, Turuncu, Mavi, Sarı Daha sonra sentezlenen bileşik > Yeşil MAGUM Kurs 2013

23 CoMFA AALİZLERİ > ÖREK Farmakofor Analizi Parametrizasyonu MAGUM Kurs 2013

24 CoMFA AALİZLERİ > ÖREK Farmakofor Analizi Sonucu Yeni Sentezlenen ve Etkisi Saptanan Bileşikler MAGUM Kurs 2013

25 CoMFA AALİZLERİ > ÖREK Yeni Sentezlenen Bileşiklerin CoMFA Analizleri (PLS Analiz Sonucunda cross-validated q 2 =0.637 r 2 =0.993) CoMFA Analizleri ile elde edilen sterik ve elektrostatik alanlar. Sarı (egatif) > Hacimli Grup (Daha az hacimli grup isteniyor. Mavi > Elektron yoğunluğunun pozitif katkısı. Kırmızı > Reseptör ile amit grubu arasında Elektrostatik Etkileşmenin negatif katkısı. MAGUM Kurs 2013

26 CoMFA AALİZLERİ > ÖREK SUÇ: CoMFA AALİZLERİ SUCUDA ELDE EDİLE VERİLERE GÖRE YADAKİ BİLEŞİKLER SETEZLEİR: BU BİLEŞİKLER BİR ÖCEKİ GRUBA GÖRE LDUKÇA ETKİLİ BULUURLAR E ÜMİT VERİCİ LA E S BİLEŞİK 2 EATİMERİ LA S BİLEŞİĞİ (S) ŞEKLİİ ETKİLİ LDUĞU SAPTAIR. KLİİK ARAŞTIRMALARA SEVKEDİLİR. MAGUM Kurs 2013

27 TPISMERAZ II IHIBITRLERİİ CoMFA & CoMSIA AALİZLERİ (SYBYL) MAGUM Kurs 2013

28 CoMFA & CoMSIA Analizlerinde kullanılan Bileşikler R 2 R 1 X Y R 3 R Z X: -- Z: -CH= : BEZKSAZL X: -H- Z: -CH= : BEZIMIDAZL X: -- Z: -= : XAZLPRİDİ R : -H, -Me, -Cl, -H 2, - 2, -CMe R 1 : -H, -2 R 2 : -H, -Me, R 3 : -H, -Me, -Et, -Et, -Cl, -Br, - 2, -H 2 Y :, -CH 2, -CH 2 --, -CH 2 -S- 16 Bileşik kullanılmıştır

29 CoMFA & CoMSIA Analizlerinde Uyum Çalışmaları

30 PLS AALİZLERİ (CoMFA) MLEKÜLER ALA KATKI STERIK ELEKTRSTATIK R2 = Q2 = 0.61 s = % 67.3 % F = n = 16

31 CoMFA Sterik Alanlar 6-nitro-2-(o-metoxyphenyl)benzoxazole IC 50 =17.0 µm GREE: STERIC FAVRED YELLW :STERIC DISFAVRED IC 50 =17.0 µm 5-methylcarboxylate-2-phenylthiomethylbenzimidazole

32 CoMFA Electrostatik Alanlar IC 50 =17.0 µm 5-methylcarboxylate-2-phenylthiomethylbenzimidazole BLUE : PSITIVE LY CHARGED FAVRED RED : EGATIVELY CHARGED FAVRED IC 50 =17.0 µm 6-nitro-2-(o-metoxyphenyl)benzoxazole

33 PLS AALİZLERİ (CoMSIA) MLEKÜLER ALA KATKI STERIK 35 % HYDRFBİK 65 % R 2 = s = F = n = 16

34 Sterik alanlar CoMSIA GREE: STERIC FAVRED YELLW :STERIC DISFAVRED

35 Hidrofobik Alanlar (CoMSIA) MAGETA : HYDRPHBIC FAVRED WHITE : HYDRPHBIC DISFAVRED

36 MAGUM Kurs 2013

37 HEDEFE DAYALI İLAÇ TASARIMI MLEKÜLER MDELLEME 1. Doking (Docking) Yöntemi 2. De ovo Tasarımı * Fragmana Dayalı Tasarım Kemoinformatik-Biyoinformatik Çalışmalar MAGUM Kurs 2013

38 DKİG (DCKIG) YÖTEMİ MAGUM Kurs 2013

39 KIZAMIK VİRÜSÜE ETKİLİ HETERSİKLİK BİLEŞİKLERİ DKİG YÖTEMİ İLE TASARIMI Prooceedings of the ational Acedemy of Sciences MAGUM Kurs

40 F protein is a trimer Virusü hücre ile kaynaştıran ve virusun hücre içine girmesini sağlayan kaynaştırma proteini B globular head neck region transmembrane anchor stalk region viral membrane fusion peptide ewcastle Disease virus F-protein Chen et al Structure 2001, 9,

41 Denenen 40 bileşiğin genel yapısı R 1 R 1 R 4 R 2 R 2 R 3 R 1 CH2 R2 R 1 R 4 R 1 H R 2 R 2 X H R 3 R 3 R 4 Esin Aki, Ismail Yalcin, Ilkay Yildiz, zlem Temiz-Arpaci, Betul Tekiner Ankara Üniversitesi, Eczacılık Fak. Farmasötik Kimya Anabilim Dalı

42 Yeşil: Hidrofobik Mavi: Polar H 2 H CH 2 Compound 1 U yapısında Fenil grubu hidrofobik bölgeye uyar Uçta bulunan H 2 H-bağı yapar CH 2 H 2 grubu bulunmayan molekül 1 o lu bileşiğin 1/3 etkisine sahip Bu bulgulardan paramyxovirus ailesinin diğer üyelerinde de yararlanılabilir.

43 MAGUM Kurs 2013

44 Topoisomeraz II nin sorumlu olduğu hücresel işlemler replikasyon transkripsiyon kromozom kondensasyonu Ökaryotik Topoizomerazlar Antikanser İlaç Tasarımında önemlidir. MAGUM Kurs 2013

45 En etkili Topo II Inhibitörleri (HIPHP ) ETPSIT : IC 50 = 21.8 µm 2 H 3 C IC 50 = 17 µm H 1a H 3 C H H CH 2 S IC 50 = 27.4 µm CH 2 S H H 3b 3c H 3 C 2 IC 50 = 18.8 µm H 1c H 3 CC 2 H IC 50 = 17 µm CH 2 H 3e IC 50 = 28.4 µm F C H H 4a H S CH 2 H 3f IC 50 = 24.1 µm IC 50 = 11.4 µm MAGUM Kurs 2013

46 R 2 R 1 R 3 R Z Bileşik R R 1 R 2 R 3 Z IC 50 ( M) 1a -H - 2 -CH 3 -H -CH= 17 1b -H -CH 3 -F -H -CH= c -H -CH 3-2 -H -CH= d -H 2 -H -H -C 2 H 5 -CH= e -CH 3 -H -CH 3 -CH 3 -CH= f -Cl -H -H -C 2 H 5 -CH= E 1g -CH 3 -H -CH 3 -H -CH= h - 2 -H -H -H -CH= i -Cl -H -H -Cl -CH= E 1j -CH 3 -H -H -HCH 3 -CH= k - 2 -H -H -C 2 H 5 -CH= l -H -H -H -C 2 H 5 -= m -H -H -H -Cl -= n -H -H -H -C(CH 3 ) 3 -= p -H -H -H -CH 3 -= 91.2 Etoposit IC 50 (µm) = 21. 8

47 X CH 2 R 1 R Bileşik R R 1 X IC 50 ( M) 2a - 2 -Br -- E 2b -H -CH c -CH 3-2 -H- E 2d -CH 3 -CH 3 -H e -CH 3 -H 2 -H Etoposit IC 50 (µm) = MAGUM Kurs 2013

48 X CH 2 Y R 1 R Bileşik R R 1 X Y IC 50 ( M) 3a -H -Cl -S- -- E 3b 3c -CH 3 -H -H- -S CCH 3 -H -H- -S- 17 3d -H -H -H- -CH 2 - E 3e 3f - 2 -H -H H -H -S Etoposit IC 50 (µm) = MAGUM Kurs 2013

49 R C H R 1 Bileşik R R 1 IC 50 ( M) 4a F -H b -C 2 H H 2 C Br 4c -F H 2 C 4d H 2 C 2 -H e H 2 C -F Etoposit IC 50 (µm) = 21. 8

50 Bileşik 1a 2 H 3 C IC 50 : 17 µm LYS965 & THR907 ile H-bağı

51 LYS965 & THR907 ile H-bağı Bileşik 3c IC 50 : 17 µm

52 LYS965 & THR907 ile H-bağı Bileşik 3e IC50 : 24.8 µm

53 X ETKİSİZ R 1 : - 2 X: -H= R CH 2 2c R 1 THR911 & THR907 ile etkileşir

54 Bu çalışmaların sonucunda; MDR Kanser hücrelerine karşı yeni bir ilaç formülasyonu «German Patent ffice at Dec Ger. Patent o; DE A1» olarak patenti alınmıştır. MAGUM Kurs 2013

57 MAGUM Kurs 2013

58 Reseptöre karşıtı olabilecek uygun küçük fragmanlar ya da atomlar yerleştirilerek etkili olabilecek ilacın yapısı tasarlanır.

59 MLEKÜLÜ KADEMELİ LUŞTURULMASI YÖTEMİ Etkili olabilecek ilacın yapısının çeşitli parçalarının sırası ile birbirine eklenmesi ile oluşturulması. MAGUM Kurs 2013

60 MAGUM Kurs 2013

61 Molekül Ağırlığı ~300 Da H-bağ donörü (HBD) <3 H-bağ akseptörü (HBA) <3 Hangi Moleküller? H H H H H H 2 H H H Congreve, M. et al. Drug Discov.Today 2003,8,

62 Fragnomiks: Fragmana Dayalı İlaç Tasarımı Bu yöntem kısmen basit ve küçük moleküller için uygulanır. Etki gösterebilecek moleküller Afinite araştırması Fragmanlar Hedef Enzimler, Reseptörler nükleik asitler gibi Fragmanların birleştirilmesi Önder Molekül

63 Konvensiyonel (HTS) & Fragmana Dayalı İlaç Tasarımı Screen Synthesize 10 8 HTS compounds 100 Hits ~100,000, Hypothetical fragments Synthesis of 10 4 compounds Site A 10 Ligands Site B 100 Hits 10,100 Molecules Erlanson, D.A, Hansen, K.S. Curr pin Chem Biol. 2004, 8, Ligands

64 Fragmana Dayalı İlaç Tasarım Uygulamaları Metalloproteinaz İnhibitorleri H H K d =17 mm H K d =0.2 mm H H IC 50 =57 nm Haiduk, P.J. et al. JACS. 1997,119, Puerta, D.T, Lewis J.A. JACS. 2004, 126, 8389

65 Teşekkürler

Benzer belgeler

Prof. Dr. Esin AKI E-Mail: esinaki@ankara.edu.tr. CADD 3D QSAR > 3D İlaç Tasarımının Uygulanma Yöntemleri

Prof. Dr. Esin AKI E-Mail: esinaki@ankara.edu.tr. CADD 3D QSAR > 3D İlaç Tasarımının Uygulanma Yöntemleri E-Mail: esinaki@ankara.edu.tr CADD 3D QSAR > 3D İlaç Tasarımının Uygulanma Yöntemleri MOLEKÜLER ELEKTROSTATİK POTANSİYEL (MEP) HESAPLAMALARI 2 Molekülün belli bir uzaklıkta iken etkileşmesinde ilk önemli