BİYOBENZER ÜRÜNLER İÇİN KLİNİK ARAŞTIRMALAR. Dr. ERDEM GÖKER EGE Üniversitesi İZMİR

Transkript

1 BİYOBENZER ÜRÜNLER İÇİN KLİNİK ARAŞTIRMALAR Dr. ERDEM GÖKER EGE Üniversitesi İZMİR

2 Biyofarmasötik Pazarı Büyümeye Devam Ederken Patent Korumaları Kalkacak-Biyobenzerler Gereksinimleri Karşılayacaklar Top 10 Drugs: 2011* 1.Lipitor (cholesterol) 2.Advair (asthma/copd) 3.Humira (inflammation) 4.Enbrel (inflammation) 5.Rituxan (cancer) 6.Crestor (cholesterol) 7.Remicade (inflammation) 8.Avastin (cancer) 9.Herceptin (cancer) 10.Seroquel (neurological) Top 10 Drugs: 2016 Predicted* 1. Humira (inflammation) 2. Avastin (cancer) 3. Rituxan (cancer) 4. Enbrel (inflammation) 5. Advair (asthma/copd) 6. Lantus (diabetes) 7. Remicade (inflammation) 8. Prevnar13 (vaccine) 9. Herceptin (cancer) 10. Januvia (diabetes) Pazarı en büyük 10 ilaçtan 7 adeti biyofarmasötik ürün olacak *EvaluatePharma (accessed April, 2012) 2

3 Biyolojikler - Boyut ve Kompleks Yapı Aspirin 21 Atoms Small Molecule Drugs Biologic Drugs Biyolojikler ,000 Atom Küçük moleküller <100 atom Kimyasal sentezle üretim Büyük moleküller atom kat daha büyük Canlı hücrelerde üretilir 3 1. Kresse GB. Eur J Pharm Biopharm. 2009;72(3): Sahoo N, et al. Biodrugs. 2009;23(4):

4 Geleneksel Farmasötikler vs. Biyofarmasötikler Biyolojik Üretim Çok Kompleks Traditional Small Molecule Pharmaceutical Biologic Ingredients Excipient addition Bioreactor Centrifugatio n Affinity Chromatograph y Tangential Flow Filtration Ion Exchange (Cation) Ion Exchange (Anion) Viral Retention Filter Tangential Flow Filtration Lyophilize Formulation Mixing/ blending Konvansiyonel Küçük Moleküller Basit Kimyasal Ürün süreci Çeşitli üretim Yolları Doğrudan Kontrol ve İzleme Kontaminasyon riski düşük Compressio n Formulation Distribution Supply Chain Biyofarmasötikler Biyolojik organizmaları da içeren karmaşık ve çok basamaklı üretim süreci Üretim yerine bağımlı süreç Ayrıntılı Özel kontrol ve İzlem Tehlikeli biyolojik atıklar için uygun ortam 4

5 Geleneksel Farmasötikler vs. Biyofarmasötikler - Küçük moleküller ve biyofarmasötik analizi Klasik ilaçlar Kompozisyon ve saflığın kesin analizi mümkün Her bileşenin tam yapısı saptanabilir Fonksiyonel assayler mevcut Biyofarmasötikler Çeşitli tekniklere ihtiyaç var, pekçoğunun kısıtlılığı var Kesin yapının belirlenmesi için özel analitik çalışmalara ihtiyaç var Fonksiyonel assayler olmakla beraber hiçbiri kesin in vivo aktiviteyi öngörmez Potansiyel immunogenesiteyi tam olarak öngörmek güç Analysis Analysis Identical Variation 5 1. Fox A. J Biopharm Stat. 2010;20: Locatelli F, et al. Nephrol Dial Transpl. 2006;21(suppl 5):v13-v16.

6 Biyobenzer liğin Tüm Kanıtları /Basamak Yaklaşımı Line 52: FDA intends to consider the totality of the evidence provided by a sponsor to support a demonstration of biosimilarity, and recommends that sponsors use a stepwise approach in their development of biosimilar products. Originator Biosimilar Structural Analysis Functional Assays Quality Animal Data (if instructive) Clinical Considerations Non-Clinical Human Pharmacology Clinical Immunogenicity Clinical Safety, PD, Effectiveness Clinical Cross reference Cross reference Cross reference product specific Safety and Efficacy Integrated Biosimilarity Exercise Quality, Safety and Efficacy 6

7 The World Turned Upside Down Biyofarmasötik onayı için iki farklı yaklaşım var: 351(a) Package 351(k) Package Klinik Çalışmalar Klinik Farma Non-clinic Analitik Klinik Farma Nonclinical Analitik İlave Klinik Çalışmalar Derived from Slide From Jay Sitlani, J.D., M.S., Regulatory Counsel,CDER, FDA7 Bio IP Counsels Committee Conference April 17, 2012

8 Global Geliştirme Planı FDA ve EU rehberleri hala tartışmalı: Referans ürün seçimi Gereken Faz 1 data miktarı Referans endikasyon seçimi Ekstrapolasyon soruları Transizyon çalışmaları Interchangeability çalışmaları Faz 3 çalışma dizaynı Faz 3 çalışmanın yürütülmesi

9 Referans Ürün Seçimi Geliştirilen biyobenzer ürün EU ve US pazarı içinse önerilen yaklaşım: Üç yollu Faz 1 çalışma EU orijinal/us orijinal/biyobenzer Sağlıklı gönüllülerde karşılaştırma Yaklaşık 100 sağlıklı gönüllüde farmakokinetik çalışma Eğer farmakokinetik benzerlik üç üründe gösterilirse, EU veya US deki orijinal ürün, referans ürün olarak alınabilir

10 Gereken Faz 1 Data Are single dose pharmacokinetic equivalence studies sufficient or are pharmacokinetic studies to steady state needed? Sağlıklı gönüllülerde tek doz farmakokinetik eşitlik çalışması yeterli olabilir FDA, bu yaklaşımı onkoloji ürünleri de dahil olmak üzere pek çok ürün için öneriyor Tüm farmakokinetik paket her bir durum için ayrı ayrı değerlendirilmeli Her bir ürün için standart bir paket tipi olmadığı kesin Hastalardan çok sağlıklı gönüllülerle yapılan çalışmalar öneriliyor

11 Endikasyon Seçimi EU/US referans endikasyon seçiminde, en duyarlı ve en homojen hasta grubunun bulunduğu endikasyonun seçilmesini önermekte: Orijinal ve benzer ürün arasındaki benzerlik ve farklılığın en bariz şekilde gözlenmesi gerekiyor Onkoloji ürünlerinde üzerinde durulan konular ile anti-tnf ürünlerindekiler birbirlerinden çok farklı.

12 Endikasyon Seçimi RA Cancer Juv Arthritis Psoriatic Arthritis Ank Spon Plaque Psoriasis Crohn s Disease/UC Rituximab X NHL/CLL Enbrel X X X X X Remicade X X X X X Humira X X X X X X

13 Herceptin (Trastuzumab) Endikasyon Seçimi Herceptin, meme kanserinin adjuvant ve metastatik hastalık tedavisinde kullanılmak üzere onaylanmıştır. Ayrıca mide kanserinde endikasyon onayı bulunmaktadır. Mide kanserlerinin sadece %10 unda Her2 pozitifliği olduğu düşünüldüğünde, çalışma için gereken 400 hasta için 4000 hastanın taranması gerekiyor ki biyobenzerlik çalışması için çok uygun bir endikasyon değil. Meme kanserinin adjuvant endikasyonunda karşılaştırma için çok hasta sauısı ve çok uzun izlem süresi gerektiğinden, uygun bir endikasyon değil Biyobenzerlik çalışması için en uygun endikasyon metastatik meme kanseri olabilir. Herceptin in neoadjuvant kullanım onayı ile en küçük hasta grubunda biyobenzerlik çalışması yapılabilir. Ancak akılda tutulması gereken, ABD de neoadjuvant endikasyonu henüz yok. ORR veya PFS sonlanım noktası olabilir.

14 Avastin (Bevacizumab, Altuzan) Endikasyon seçimi Kolorektal, KHDAK, glioblastoma, nüks over ve metastatik renal cell karsinoma için endikasyon onayı var. Glioblastoma, metastatik renal cell karsinoma ve nüks over kanseri yeterince sık görülen hastalıklar olmadığından referans endikasyon için uygun değillerdir. Kolorektal veya KHDAK uygun endikasyonlar plarak önerilebilinir.

15 Endikasyonlar Arası Ekstrapolasyon Rituximab ve Anti-TNFs Choice of Indication RA Cancer Juv Arthritis Psoriatic Arthritis Ank Spon Plaque Psoriasis Crohn s Disease/UC Rituximab X NHL/CLL Enbrel X X X X X Remicade X X X X X Humira X X X X X X Rituximab Referans endikasyon için hem RA hem NHL örneği var. EMA, RA endikasyonunu ilave farmakokinetik data ile onkoloji endikasyonuna ekstrapole edebilir. FDA başka bir onkoloji endikasyon çalışması isteyebilir.

16 Transition Studies (Geçişli Çalışmalar) FDA biyobenzer ürün onayı için şart koşuyor. Güvenlik ve immunogenite için hastaların hem orijinal kullanırken hem de biyobenzer kullanımına geçişleri sırasında izlemi gerekmekte Hasta sayısı veya istatiksel güç aranmaksızın klinik gözlem analizi istenmekte. 50 ile 100 hasta arasındaki bir örneklemin yeterli olabileceği düşünülmekte. Bu istek sadece FDA tarafından, EMA böyle bir şey istemiyor.

17 Interchangeability Studies (Değişebilirlik Çalışmaları Biyobenzer ürün için değiştirilebilinirlik istendiğinde FDA bu çalışmaları şart koşuyor. Hastalar birkaç kez orijinal ve biyobenzer arasında değişim yapıyorlar. Hasta sayısı ve istatiksel güçten bağımsız klinik gözlemin analizi bekleniyor. EMEA herhangi bir biyobenzer için değişim kabul etmiyor.

18 Faz 3 Çalışma Dizaynı EMA büyük bir Faz 3 çalışma istiyor. Orijinal üründe çalışılan sonlanım noktası aynı kalmak şartıyla başa baş karşılaştırma onay için şart. FDA büyük Faz 3 yerine alternatif çalışmaları yeğliyor. FDA Faz 3 çalışmaya Faz 1 deki datayı görmeden izin vermiyor.

19 The First Global Program Reference Indication RA Phase I three way comparison to steady state with interim analysis before opening up additional sites for phase III portion of trial. Phase III portion is a two-way comparison using EU product only. Phase I EU Innovator US Innovator Biosimilar Phase III Efficacy Comparison EU Innovator Product Biosimilar EMA agreed to design. FDA wanted to see results of Phase I data before allowing Phase III to start and were not prepared to commit to present Phase III design. Global multicenter trial initiated and accepted and sponsor accepted the at risk situation that FDA may not eventually agree to Phase III that is up and running.

20 Overview of a Biosimilar Clinical Development Program, EU vs. USA EU Programs Phase I Three-way Comparison EU Innovator US Innovator Biosimilar Phase III Efficacy/Safety Comparison EU Innovator Product Biosimilar Study conducted as one ongoing process, with phase I merging into phase III after an interim analysis. Phase I three way comparison with single doses in healthy volunteers Separate Stand Alone Phase III Comparison EU Innovator US Innovator US Programs Biosimilar Meeting with FDA to discuss pharmacokinetic data and plan phase III EU Innovator Product Biosimilar

21 EMA and FDA Phase III Comparisons EMA Have required large head to head comparisons Sample sizes are very large (600 + patients) Coupled with need for extensive pharmacokinetic sampling produced some very difficult trials for operations to run. FDA Will not discuss design of phase III studies until Phase I data has been submitted and reviewed Recently stated they would prefer smaller/quicker studies in Phase III Have asked sponsors to come back and propose alternative Phase III designs Quintiles has formed a focus group to study and determine if such alternative Phase III designs can be identified

22 What Will Motivate Sites to Participate? Targeting the right investigators in a competitive study environment YES YES Patient access to biologics? Availability and reimbursement Patient population? Meet eligibility criteria based on standard of care NO NO No interest Site Profile Site patient population meets eligibility criteria Patients need access to biologics Investigators interested in building research capability and/or biosimilars expertise Novel drug studies YES Research experience? NO Investigators should be motivated to offer their patients the choice of participating in a novel or biosimilar drug study based on their individual tolerance for risk. Study capacity? YES Interest/willingness to build capability? YES However, when given a choice of biosimilar studies, sites will likely prefer those with more open eligibility criteria and less complex protocols. Prime/Partner Sites

23 What Will Motivate Patients to Enroll? Targeting the right patient in a competitive study environment YES Standard of care Access to biologics? Availability and reimbursement Risk tolerant? Experimental therapy Placebo YES YES NO Study options? NO NO Biosimilars Study Patient Benefits Access to healthcare and medication Active therapy (no placebo) Proven efficacy and safety of originator drug Proven to be chemically equivalent in Phase I trials Study duration When given a choice of biosimilar studies, patients will likely prefer those with longer durations and/or minimal burden Novel drug studies Biosimilars Study

24 Biosimilars Approved in EMA Dranitsaris G, Dorward K, Hatzimichael E, Amir E. Clinical trial design in biosimilar drug development. Invest New Drugs. 2013;31(2):

25 Biosimilars applications under review by EMA 2013 Q1

26 SONUÇ Biobenzerlik çalışmaları yakında TC de gerçekleşecek. Sorunları anlamamız ve çözüm üretmemiz gerekecek. Çalışmayı değerlendirirken ve kabul ederken, bu çalışmaların niteliklerinin farklı olduğu bilincinde olmalıyız.