T.C. Sağlık Bakanlığı Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji Laboratuarı Şef: Doç. Dr. Fevziye Kabukçuoğlu. Dr.

Transkript

1 T.C. Sağlık Bakanlığı Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji Laboratuarı Şef: Doç. Dr. Fevziye Kabukçuoğlu GRADE IV ASTROSİTİK TÜMÖRLERDE HER2/NEU EKSPRESYONU VE CD105 İLE BOYANAN MİKRODAMAR YOĞUNLUĞUNUN BİRBİRİYLE İLİŞKİSİ VE ERKEN DÖNEM MORTALİTE ÜZERİNE ETKİLERİ Dr. Serap Gözel (Uzmanlık Tezi) İstanbul 2006

2 ÖNSÖZ Asistanlık eğitimim süresince yardım ve desteğini esirgemeyen, bilgi ve tecrübesiyle daima yol gösterici olan değerli hocam Doç. Dr. Fevziye Kabukçuoğlu na; bir müddet birlikte çalışma imkanı bulduğum ve tecrübelerinden istifade ettiğim hocam Dr. İsmail Evren e; Patoloji asistanlığına adım attığım ilk günlerde sonsuz anlayış ve güveni ile her konuda destek olan, mesleki ahlakı edinmemize büyük katkı sağlayan değerli hocam Doç. Dr. Hüseyin Üstün e; Mesleki ve sosyal her konuda gelişimime büyük katkısı olan şef yardımcım Dr.Tülay Başak a; en zor ve stresli anlarımda bir abla samimiyeti ile yardımıma koşan ve tez çalışmam süresince bana her konuda destek olan Dr. Canan Tanık a; eğitimimin ilk gününden itibaren bilgi ve desteklerini esirgemeyen başasistanım Dr.Damlanur Sakız ile Dr.Banu Yılmaz ve Dr.Ayşim Özağarı ya; bilgi ve deneyimlerini tükenmez bir sabırla ve bir arkadaş samimiyetiyle aktararak mesleki gelişimimize katkıda bulunmaya çalışan ve her fırsatta bizleri motive eden başasistanım Dr. Nedim Polat a teşekkür ediyor ve saygılarımı sunuyorum. Asistanlık yıllarımı sevgi ve tebessümle hatırlamamı sağlayan, ömürlük dost edindiğim arkadaşlarım Dr.Emine Mataracı, Dr.Elif Öğüt Tunçdemir, Dr.Tuğba Taşkın Türkmenoğlu, Dr.Gürhan Balcı, Dr.Gamze Saygılı ve Dr.Şenay Yener e sevgi ve hoşgörü ile bezenmiş bir çalışma ortamı sundukları için teşekkür ediyorum. Birlikte çalışmaktan ve tanımaktan mutluluk duyduğum arkadaşlarım, başta tezimin hazırlanması aşamasında istatistiksel değerlendirme konusunda sonsuz sabrı ile verdiği desteği unutmayacağım Dr.Ozan Pabuçcuoğlu olmak üzere, Dr.Arzu Güler, Dr.Nalan Çiçek, Dr.İpek Mengi ve Dr.Aysun Başarır a teşekkür ediyorum. Tezimin immünhistokimyasal çalışmaları sırasında yardımları ile destek veren Hatice Aydın ve Nuray Yenigün e, samimi arkadaşlığından dolayı Derya Akdeniz e, özellikle arşiv ve makroskopideki yardımlarından dolayı Ömer Ayan ve İrfan Tetikoğlu na, sekreter arkadaşlarımız Esra Yılmazcan, Özlem Şahin, Demet Kulustepe, Selami Kayakıran a ve Olcay Deniz e teşekkür ediyorum. Bugünlere ulaşmam için sahip oldukları bütün imkanları seferber eden, hayatımdaki tüm olumsuzlukları sonsuz destekleri ile güzelliklere çeviren sevgili anneciğim ve babacığıma, tanıdığım andan itibaren büyük bir sevgi ve saygıyla bağlandığım, tezimin hazırlanması esnasında kilometrelerce öteden bile stresimi paylaşan ve desteğini sunan sevgili eşime ve çalışmalarımın bitmesini sabır ve özlemle bekleyen canım oğluma sonsuz teşekkürlerimi sunuyorum.

3 İÇİNDEKİLER Giriş 1 Genel Bilgiler 2 Materyal ve Metod 31 Bulgular 34 Tartışma 40 Sonuçlar 50 Resimler 52 Kaynaklar 57

4 GİRİŞ Beyin tümörleri insandaki tüm malign tümörlerin yaklaşık %2 sini oluşturmaktadır. Astrositik tümörler beyin tümörleri içinde en sık görülenidir ve tüm primer beyin tümörlerinin %60 ını oluşturur (1).Yıllardır önerilen farklı derecelendirme sistemlerinin amacı, tümörün grade ine göre prognozu ve en uygun tedavi yöntemini belirleyebilmektir. Gliom hastalarının prognozu büyük ölçüde histopatolojik malignite grade i ile saptanmakla birlikte, her grade in klinik seyri hala değişkendir. Çünkü tümör grade i tek bir patolojik antite olmaktan ziyade farklı malignite potansiyelleri içeren bir tümör spektrumunu gösterir. Astrositik tümörler bu açılardan çok heterojen bir gruptur. Bu nedenle tümörün biyolojik davranışını sadece histolojik kriterlerle tahmin etmek zordur ve biyolojik belirleyicilerin yardımına ihtiyaç duyulmaktadır (2). Prognozun daha güvenilir olarak belirlenebilmesi ve cerrahi tedaviye ek olarak yeni tedavi seçeneklerinin ortaya konulması amacıyla astrositik tümörlerde, anjiogenez ve tümörün oluşumu ile yayılımından sorumlu olduğu düşünülen reseptörlere yönelik çalışmalar sınırlı sayıdadır (3). Bu çalışmanın amacı, Grade IV astrositik tümörlerde(glioblastome multiforme) anjiogenez belirleyicisi olarak kullanılan, CD105 monoklonal antikoru ile işaretlenmiş mikrodamar yoğunluğu ve HER2/neu ekspresyon fazlalığının, yaş, cinsiyet, tümör volümü, yerleşim yeri ile birlikte kısa dönem mortalite üzerine olan etkisini araştırmaktır. 1

5 GENEL BİLGİLER EMBRİYOLOJİ Santral sinir sistemi (SSS), intrauterin hayatın 3. haftasının başında, orta dorsal bölgede yerleşmiş, altındaki notokord tarafından büyüme ve farklılaşmaya yönelik olarak harekete geçirilen ektodermal bir plak olarak belirir. Orta hat boyunca uzanan primitif yarığın karşılıklı iki kenarı yükselerek ortaya yaklaşır ve mid-dorsal bölgede birbiriyle birleşir. Bu birleşme ön uçtan kaudal uca doğru gerçekleşir. Sonuçta her iki ucu açık silindir şeklindeki nöral tüp oluşur. Nöral tüpte, erken emriyogenezde ön beyin (prozensefalon), orta beyin (mezensefalon), arka beyin (rombensefalon) ve kaudal uzantı (spinal kordun öncüsü) olmak üzere dört segment oluşur. Ön beyinden serebral hemisferler, talamus ve hipotalamus; orta beyinden Sylvius kanalı; arka beyinden ise serebellum, pons ve medulla gelişir (4). Nöral tüp kapandıktan sonra nöral tüp duvarını oluşturan nöroepitelyal hücrelerden primitif sinir hücreleri olan glioblastlar, nöroblastlar ve ependimal hücreler oluşur. Glioblastlardan, protoplazmik ve fibriler astrositler; nöroblastlardan ise nöronlar meydana gelir. Glioblastlardan oligodendrogliaların da oluştuğu düşünülmektedir (4). HİSTOLOJİ Santral sinir sistemi, kranium ve vertebral kanal içinde sınırlandırılmıştır. Meninks adı verilen bağ dokudan oluşan membranlarla çevrilidir. En dış tabakadan başlamak üzere meninksler; dura mater, araknoid ve pia mater şeklinde tabakalaşır. Araknoid ve pia mater birbirine bitişiktir ve pia-araknoid denen tek bir zar olarak kabul edilir (4). Sinir dokusu yapısal olarak 2 hücre tipi içerir; nöronlar ve glia (nöroglia) hücreleri. Glia hücreleri, nöronları koruyan, destekleyen, nöron beslenmesi ve merkezi sinir sisteminin savunmasını sağlayan hücrelerdir. Nöron hücre gövdelerinin arasında, nükleus içermeyen ve bu hücrelerin uzantılarından oluşan, nöropil olarak adlandırılan, ince, fibriler doku mevcuttur (4,5). Nöronlar morfolojik ve fonksiyonel olarak serebellumun internal granüler tabakasını oluşturan küçük yuvarlak hücrelerden, primer motor korteksin geniş piramidal Betz hücrelerine kadar farklılık gösteren heterojen bir ailedir. Morfolojik olarak, hücre gövdesi(perikaryon), dendritler ve aksondan oluşur (4). 2

6 Glial hücreler ise; astrositler, oligodendrositler, ependimal hücreler ve mikroglialardan oluşur. Oligodendrositler; sitoplazmik uzantıları ile nöronların aksonlarını kuşatarak santral sinir sistemindeki myelin kılıfı yapar. Rutin kesitlerde küçük, yuvarlak, lenfosit benzeri nükleusları ve halo şeklinde çekilmiş sitoplazmaları ile tanınırlar. Ependimal hücreler; serebral ventrikülleri kaplarlar ve koroid pleksusun örtücü hücreleri ile yakın ilişkilidir. Mikroglialar; nöral tüpten değil, kemik iliğindeki öncül hücrelerden köken alır. Kısa uzantılara sahip, uzun, küçük hücrelerdir. Sinir dokusunun fagositik hücreleri olup makrofajlar gibi fonsiyon görür (4,5,6). Astrositler; glia hücreleri içinde sayısı en fazla olandır. Yapısal destek sağlar, onarım işlemlerinde ve metabolik değişimlerde görevlidir, kan-beyin bariyerinin elemanıdır. Nöronları, kılcal kan damarları ve pia matere bağlar. Gri madde içinde yer alan protoplazmik astrositler ve beyaz madde içinde yer alan fibriler astrositler olmak üzere iki tipi vardır. Astrositler yıldız şekilli, küçük hücrelerdir. Nükleusları geniş, sferik veya oval şekillidir. Sitoplazmalarında hücre uzantılarına doğru ilerleyen, glial fibriler asidik proteinden (GFAP) oluşan glial iplik demetleri mevcuttur. Beyinin parankimal incinme vakalarında astrositler; yoğun hücresel çıkıntılardan meydana gelmiş bir ağ oluşturur. Astrositler kollajen yapmazlar. Sitoplazmik incinmeye cevap olarak kendisinin başlıca hücre iskelet proteini olan GFAP sentezinin artışı eşliğinde şişebilir. Böyle hücrelerin sitoplazması nükleus çevresinde rutin kesitlerde kolaylıkla gözlenebilen eozinofilik boyanma özelliğindedir ve bunlar gemistositik astrositler olarak adlandırılır (5,6). 3

7 SANTRAL SİNİR SİSTEMİ TÜMÖRLERİ WHO 2000 SINIFLAMASI I- NÖROEPİTELYAL DOKU TÜMÖRLERİ Astrositik tümörler Diffüz astrositom (Fibriler, protoplazmik, gemistositik astrositom) Anaplastik astrositom Glioblastom (Dev hücreli glioblastom, gliosarkom) Pilositik astrositom Pleomorfik ksantoastrositom Subependimal dev hücreli astrositom (tuberoz sklerozis, SEGA) Oligodendroglial tümörler Oligodendrogliom Anaplastik oligodendrogliom Mikst gliomlar Oligoastrositom Anaplastik oligoastrositom Ependimal tümörler Ependimom(Sellüler, papiller, berrak hücreli, tanisitik) Anaplastik ependimom Miksopapiller ependimom Subependimom Koroid pleksus tümörleri Koroid pleksus papillomu Koroid pleksus karsinomu Orijini bilinmeyen glial tümörler Astroblastom Gliomatozis serebri 3.ventrikülün kordoid gliomu 4

8 Nöronal ve mikst nöronal-glial tümörler Gangliositom Serebellumun displastik gangliositomu(lhermitte-duclos) Desmoplastik infantil astrositom/gangliogliom Disembrioplastik nöroepitelyal tümör Gangliogliom Anaplastik gangliogliom Santral nörositom Serebellar liponörositom Filum terminalenin paragangliomu Nöroblastik tümörler Olfaktor nöroblastom(aesthesionöroblastom) Olfaktor nöroepitelyom Sempatik sinir sistemi ve adrenal bezin nöroblastomu Pineal parankimal tümörler Pineositom Pineoblastom Orta derece diferansiasyon gösteren pineal parankimal tümör Embriyonel tümörler Medulloepitelyom Ependimoblastom Medulloblastom (Desmoplastik, büyük hücreli, melanotik, medullomyoblastom) Supratentorial primitif nöroektodermal tümör (Nöroblastom, ganglionöroblastom) Atipik teratoid-rabdoid tümör II-PERİFERİK SİNİR TÜMÖRLERİ Schwannomlar(Nörilemmom, nörinom) Sellüler Pleksiform Melanotik 5

9 Nörofibrom Pleksiform Perinöriom İntranöral perinöriom Yumuşak doku perinöriomu Malign periferal sinir kılıfı tümörleri Epiteloid Mezenkimal ve/veya epitelyal diferansiasyon gösteren MPSKT Melanotik Melanotik psammomatöz III-MENİNKSLERİN TÜMÖRLERİ Meningotelyal hücre tümörleri Menenjiom (Meningotelyal, fibröz, transizyonel-mikst, psammomatöz, anjiomatöz, mikrokistik, sekretuar, lenfoplazmositten zengin, metaplastik, berrak hücreli, kordoid, atipik, papiller, rabdoid, anaplastik menenjiomlar) Mezenkimal non-meningotelyal tümörler Lipom Anjiolipom Hibernom Liposarkom(intrakranial) Soliter fibröz tümör Fibrosarkom Malign fibröz histiyositom Leiomyom Leiomyosarkom Rabdomyom Rabdomyosarkom Kondrom Kondrosarkom Osteom Osteosarkom Osteokondrom 6

10 Hemanjiom Epiteloid hemanjioendotelyom Hemanjioperisitom Anjiosarkom Kaposi sarkomu Primer melanositik lezyonlar Diffüz melanositozis Melanositom Malign melanom Meningeal melanomatozis Histogenezi bilinmeyen tümörler Hemanjioblastom IV-LENFOMA VE HEMOPOİETİK TÜMÖRLER Malign lenfomalar Plazmositom Granülositik sarkom V-GERM HÜCRE TÜMÖRLERİ Germinom Embriyonel karsinom Yolk sak tümörü Koryokarsinom Teratom (Matür, immatür, malign transformasyon gösteren teratom) Mikst germ hücreli tümörler VI-SELLAR BÖLGE TÜMÖRLERİ Kraniofarinjiom (adamantinomatöz, papiller) Granüler hücreli tümör VII-METASTATİK TÜMÖRLER 7

11 SANTRAL SİNİR SİSTEMİ TÜMÖRLERİ SSS tümörleri çocuklarda 2. sıklıkta, erişkinlerde ise 6. sıklıkta görülmektedir (7). Çocuklarda görülen SSS tümörlerinin büyük çoğunluğu serebellum ve beyin sapı ile ilişkili olarak posterior fossadan kaynaklanır. İntrakranial tümörler rölatif olarak adolesan ve genç erişkinlerde nadirdir. Fakat diffüz astrositom insidansı özellikle 3. ve 4. dekatta artmaya başlar. İntrakranial tümörlerin çoğu 50 yaşın üzerinde görülür. Yaşlı grupta en sık görülen tümörler glioblastom, metastatik karsinom, menenjiom ve Schwannom dur (7). Dekatlara göre en sık görülen tümörleri şu şekilde sınıflandırabiliriz. 1. ve 2. dekatta; Medulloblastom, ependimom, pilositik astrositom (posterior fossa tümörleri) ile kraniofarinjiom ve koroid pleksus tümörleri, dekatta; Diffüz astrositom, anaplastik astrositom, oligodendrogliom, ependimom (serebral hemisferler) ile menenjiom, 6. ve 7. dekatta; Glioblastom, anaplastik astrositom, anaplastik oligodendrogliom, metastatik karsinomlar, lenfoma (serebral hemisferler), menenjiom, Schwannom, pitüiter adenom (7). Etyoloji İnsan sinir sistemi tümörlerinde etyolojik ve risk faktörü olarak tanımlanan birkaç faktör vardır. Bunlar herediter predispozisyon, düşük doğum ağırlığı, endüstriyel alanlarda kullanılan kimyasal maddeler, enfeksiyonlar ve terapötik X ışınına maruziyettir. Sinir sistemi tümörleri bazı genetik sendromlarla ilişkili olabilir (7). Sinir Sistemi Tümörlerinin Histolojisindeki Prognostik Belirleyiciler Tümörün agresivitesini tespit etmede faydalı belirgin kriterler mevcuttur. Tümör hücresinin nükleus özellikleri, mitotik ve proliferatif aktivitesi, nekroz ve mikrovasküler proliferasyon varlığı ve tümör hücrelerinin yayılım paterni en önemli prognostik belirleyicilerdir. 8

12 1. Nükleer hiperkromazi ve nükleus / sitoplazma oranı: Bu oran özellikle nöroepitelyal tümörlerde neoplazinin kesin belirleyicisidir. Genişlemiş hiperkromatik nükleusların görülmesi, biyopside neoplastik astrositik hücre varlığının tespitinde ana basamaktır. Diffüz astrositomda anaplazide, artmış nükleus / sitoplazma oranı ve rod şeklinde tümör nükleusları birlikte görülür. Bu özellikler Schwannom ve pleomorfik menengiomlar gibi yavaş gelişen tümörlerde de görülür. Bu tümörlerde eğer mitoz ve Ki-67/MIB-1 indeksi çok yüksek değilse nükleer değişiklikler tek başına prognostik öneme sahip değildir. Schwannomlarda mitoz olmaksızın hiperkromatik ve büyük nükleusun varlığı tümörün uzun süredir varolduğunu, yani eskimiş olduğunu düşündürür. Oligodendrogliomlar en yavaş gelişen tümörlerdendir ve rölatif olarak daha yüksek nükleus / sitoplazma oranına sahiptir. Bu nedenle bu tümörlerde nekroz ile mitoz sayısı veya Ki-67/MIB-1 indeksi anaplazinin belirlenmesinde daha güvenilir faktörlerdir (7). 2. Mitotik ve proliferatif indeksler Menengiom ve PNET gibi bazı tümörlerde mitozun varlığı tanı için faydalı bir özellik olmasına rağmen, astrositik tümörlerde mitozun araştırılması daha az öneme sahiptir. Mitoz genellikle diffüz astrositomlarda yoktur fakat anaplastik astrositomlarda görülür. Glioblastomlarda ise değişen oranlardadır. Küçük biyopsilerde mitoz genellikle görülmemektedir. Astrositik tümörlerde özellikle küçük biyopsilerde IHK sal olarak Ki-67/MIB-1 gibi proliferasyon markerlarının kullanımı yol göstericidir (7). 3. Nekroz Nekroz genellikle kötü prognoza işaret eder. Tipik olarak glioblastomda, PNET lerde, anaplastik oligodendrogliomda, atipik menengiomda ve beynin metastatik tümörlerinde görülür. Tromboze arterlerin varlığı, nekrozun iskemik infarkt sonucunda geliştiğini düşündürür (7). 4. Kan damarları, kan-beyin bariyeri ve ödem Kan damarlarının histolojik özellikleri patolojik tanıda ve primer nöroepitelyal tümörlerin prognozunun değerlendirilmesinde özellikle değerlidir. 9

13 Diffüz astrositomda kan damarları normal görünümdedir, beyinde bulunan diğer damarlara benzer. Glioblastomda kan damarlarındaki değişiklik aşırı growth faktör üretimi ve growth faktör reseptör varlığına bağlı olarak, düzensiz glomeruloid yapılar ve mikrovasküler proliferasyonlar şeklinde görülür. Mikrovasküler proliferasyon ve nekroz varlığı ile vaskülarizasyonun fazlalığı, anaplastik glial tümörde glioblastomun histolojik belirleyicisidir Peritümöral ödem varlığı, kan-beyin bariyerinin tespiti, radyolojik tetkikler açısından önemlidir (7). 5. İnvazyon, yayılım ve metastaz SSS ne diğer organ tümörlerinin metastatik yayılımı çok yaygındır ama intrakranial tümörlerden SSS dışına yayılım nadirdir. Primer nöroepitelyal tümörler direk olarak glial doku içine, subaraknoid alana yayılır. Diffüz astrositom ve anaplastik astrositom sınırları belirlenemeyecek şekilde diffüz olarak yayılır. Karakteristik olarak astrositik tümör hücreleri beyinde ve spinal kordda sinir lifleri boyunca oldukça diffüz olarak yayılır. Bu nedenle lokalize tümör kitleleri şeklinde görülmezler.(gliomatozis serebride olduğu gibi). Glioblastomlar ve bazı oligodendrogliomlar diffüz olarak yayılır ama yayıldıkları bölgelerde normal doku ile aralarında keskin bir sınır seçilir. Bunun sebebi, invaze oldukları dokuyu tahrip etmeleridir. Bu bölge, operasyon sırasında cerrahi sınırın belirlenmesinde önemlidir. PNET tipik olarak beyin dokularını invaze eder bunun yanında BOS a da yayılım gösterir. BOS yayılımı tedavinin takibinde önemlidir. Ependimomlar ise kranial ve spinal subaraknoid alana yayılabilirler. Nöral tümörler dışında sadece lenfoma ve akciğerin küçük hücreli karsinomunda beyin ve spinal korda diffüz yayılım görülür (7). 10

14 ASTROSİTİK TÜMÖRLER Asrositik tümör terimi ilk olarak 19. yüzyıl sonlarında Virchow tarafından kullanılmış olup ilk histopatolojik sınıflama 1926 da Bailey ve Cushing tarafından yapılmıştır (1). Astrositomlar öncelikle serebral hemisferler olmak üzere SSS nin herhangi bir bölgesinden kaynaklanabilir. Genellikle erişkinlerde ortaya çıkar. Histolojik grade i ne olursa olsun beyinde diffüz infiltrasyon gösterir. Malign progresyona eğilim mevcuttur. Astrositik tümörler, intrakranial tümörlerin en sık görülenidir ve primer beyin tümörlerinin %60 dan fazlasını oluşturur. Görülme insidansı bölgeler arasında farklılık göstermekle birlikte yılda kişide 5-7 yeni tanı alan vaka şeklindedir (1). Yapılan çalışmalar gliom riskini arttıran bazı etyolojik faktörleri açığa çıkarmıştır. Fakat terapötik X ışını uygulanması dışında açıkça belirlenmiş çevresel bir ajan veya maruz kalınan bir etken ortaya konulamamıştır. Profilaktik SSS ışınlamasına maruz kalan ALL hastası çocuklarda düşük gradeli diffüz ve anaplastik astrositomlar, glioblastomlar ve daha az sıklıkta ise gliosarkom oluşma riski artmaktadır. Gliomlar pitüiter adenom radyasyonunu takiben gelişebilmektedir. Hatta tinea kapitis tedavisi için kullanılan düşük doz radyasyon gliom gelişimi ile sonuçlanabilir (1). Astrositik tümörlerde SV40 büyük T antijenine identik DNA sekansları %50 den fazla sıklıkta izlenmektedir. Bunun yılları arsında SV40 ile kontamine polio aşısı kullanımı sonucu olduğu düşünülmektedir (1). Astrositik tümörler bazı genetik sendromlarla ilişkili olabilir. Li-Fraumeni sendromu, Turcot sendromu, tüberoskleroz, nörofibromatozis 1 ve multipl enkondromatozis (Mafucci/Olier hastalığı) sendromu gibi. Yüksek dereceli astrositik tümörlerde tümör hücrelerinin diffüz ve yaygın invazyonundan dolayı komplet rezeksiyonu genellikle mümkün değildir. Gliom hücre invazyonu çözünebilir sitokinlerle belirlenir. Son 30 yıl süresince 3 farklı çözünebilir growth faktör bulunmuştur. Fibroblast Growth Faktör (FGF1, FGF2), Platelet Derived Growth Faktör (PDGF) gibi faktörlerin başlangıçta mitojenik aktiviteleri tanımlanmıştır. Daha sonra bu faktörlerin glial hücre proliferasyonunu ilerlettiği ve gliom hücrelerini de içeren çok çeşitli tümör hücresinin migrasyon ve invazyonunu stimüle ettiği ortaya çıkarılmıştır. 11

15 Bilinen birçok growth faktör gliomlarda eksprese edilir.fgf1, FGF2, PDGF-AA, PDGF- BB, scatter faktör/hepatosit growth faktör (SF/HGF), insülin benzeri growth faktör (IGF1,IGF2), transforming growth faktör (TGFα, TGFβ1, TGFβ2), pleitrophin (PTN), midkine (MK) ve vasküler endotelyal growth faktör (VEGF) gibi (8). Astrositik tümörlerde derecelendirme Gliomda anaplazi için belirleyici özellikler, nükleer atipi (kaba kromatin, nükleer pleomorfizm, multinükleasyon), mitotik aktivite, sellularite, vasküler proliferasyon ve nekrozdur. Bu histopatolojik parametreler pratik hayata derecelendirme (grade) sistemi şeklinde yansıtılmıştır. Astrositik tümörler heterojen tümörler olduğundan derecelendirme, anaplazinin en yüksek derecede olduğu alanlar esas alınarak yapılır (1). Glial tümörlerin ilk sistematik sınıflaması 1926 yılında Bailey tarafından yapılmış ve fibriler astrositik tümörler; astrositom, astroblastom ve spongioblastom (glioblastoma multiforme) olarak sınıflandırılmıştır (9) yılında Kernohan ve arkadaşları dörtlü grade sistemini geliştirmiş, Broders Mayo Klinik de bu sınıflandırmayı kullanmıştır (9). İyi diferansiye astrositomlar grade I, daha sellüler ve anaplastik olanlar grade II, çok anaplastik olanlar grade III ve IV kabul edilmiştir. Grade IV, glioblastome multiformenin sinonimidir. Grade III ve IV arasındaki ayırıcı tanıda mitotik figür sayısı, malign astrositlerin yüzdesi, nekroz, vasküler proliferasyon ve pleomorfizm dereceleri gibi histopatolojik parametreler kriter alınmıştır de Ringertz, astrositik tümörleri; astrositom, intermediate lezyon ve glioblastome multiforme olarak sınıflandırmıştır (9). Bu çalışmada anaplastik astrositom ve glioblastome multiforme ayırıcı tanısında en önemli faktör nekroz olarak kabul edilmiştir de Daumuos Duport tarafından oluşturulan Saint Ann-Mayo sistemi ile Kernohan ın modeli modifiye edilmiştir. Histolojik parametreler; nükleer atipi, mitoz, endotelyal proliferasyon ve nekrozdur. Bu bilgiler ışığında bu özelliklerden hiçbirini içermeyen tümörler Grade I, bir tanesini içerenler Grade II, iki özelliği içerenler GradeIII, üç veya dört özelliği içerenler ise Grade IV olarak kabul edilmiştir (10). SSS tümörlerinin 2000 yılı Dünya Sağlık Örgütü (WHO) sınıflaması, Temmuz 1999 da Lyon da toplanan uluslararası WHO çalışma grubunun fikir birliğine dayanmaktadır. Sınıflama astrositik tümörler için, St.Ann-Mayo sistemi ile, WHO Grade I tümörlerin pilositik astrositomlar için saklanması ve Grade II tümörlerde geniş bir tümör dokusunda tek bir mitoz 12

16 bulunmasının dereceyi değiştirmemesi dışında benzerdir. WHO çalışma grubuna göre rezeksiyon örneklerinde pek çok sahada arandıktan sonra tek bir mitoz bulunması olguyu Grade II tümörlerden daha kötü davranışa götürmez.ancak çalışma grubu, bunun küçük iğne biyopsileri için doğru olmayabileceğine ve bu olgularda prognostik önemi olabileceğine dikkati çekmektedir (11). Sonuç olarak, WHO-2000 sınıflama sistemi sadece diffüz glial tümörler gözönüne alındığında, düşük derecelerden yüksek derecelere tümör progresyonunu göstermesi açısından gerçek bir sınıflandırma sistemidir. Astrositik tümörlerde anjiogenez mekanizması Gliom gelişimi ve progresyonu kan damar sisteminin oluşumu ile birliktedir. Düşük grade li gliomların vaskülaritesi normal beyne oldukça benzer iken, malign gliomlar esas olarak mikrovasküler proliferasyon ve sıklıkla düşük grade li gliomlar ve normal beyin dokusundan daha yüksek vaskülarizasyon alanları içerir (12). Aslında glioblastomlar tüm insan tümörleri içinde en iyi vaskülarize tümörlerdendir. Nekroz ve mikrovasküler proliferasyonun varlığı (öncelikle endotelyal hücre proliferasyonu) glioblastomun histopatolojik belirtecidir. Nekroz ile mikrovasküler proliferasyon arasındaki ilişki ve gliom hücrelerinin kan damarları yolu ile komşu dokulara yayılabileceği ilk olarak 1935 te Scherer tarafından ortaya konulmuştur (1). Glioblastomlarda mikrovasküler proliferasyonun patogenezi 2 farklı patofizyolojik mekanizmaya bağlıdır. 1. Anjiogenezis; çevredeki normal beyin dokusunda varolan kapillerlerden vasküler endotelyal hücrelerin tomurcuklanması, 2. Vasküler yeniden yapılanma; mevcut damarların düz kas hücreleri ya da perisitlerinden yeni damar oluşumu. Erişkin SSS de reaktif ve neoplastik durumların her ikisinde de growth faktörlerin bazıları salgılanır. Bu faktörler Transforming Growth Faktör β (TGF β), Epidermal Growth Faktör (EGF), Platelet Derived Growth Faktör (PDGF) dür. Özellikle TGFβ1 ve PDGF, iskemik serebral infarkt çevresindeki prolifere endotel hücrelerinde gösterilmiştir. 13

17 Ayrıca Vasküler Endotelyal Growth Faktör (VEGF),Vasküler Permeability Faktör ve Anjiopoetinler serebral vaskulogenez ve anjiogenezde esas role sahiptirler (13). Gliomlarda anjiogenezis, endotelyal hücre reseptör tirozin kinaz ailesi tarafından düzenlenir. Bu reseptör ailesi, VEGF reseptör-1, VEGF reseptör-2, Tie-1, Tie-2, PDGF reseptörβ, c-met ve integrinleri içerir. Bu reseptörler prolifere damar duvarında eksprese edilmelerine rağmen normal erişkin beyin dokusunda üretilmezler (12,13). Günümüzdeki çalışmalar VEGF reseptör-1 ve reseptör-2 ye bağlanan vasküler endotelyal growth faktörün gliomdaki anjiogeneziste en önemli düzenleyici olduğunu göstermektedir (13). Vasküler endotelyal growth faktör gen ailesi, kd ağırlığında dimerik glikolize proteinlerdir ve bu proteinler endotel hücreleri için spesifik mitojenik fonksiyona sahiptir. Anjiogenez, mikrovasküler proliferasyon, artan vasküler permeabilite ve peritümöral ödemden sorumludur (13,14). Gliomların progresyonu sırasında tümör hücrelerinde, özellikle glioblastomlarda VEGF artışı olur. Bu olay özellikle nekroz çevresinde psödopalizad yapan hücrelerde belirgindir (12).Bu nedenle tümör içindeki nekrotik alanlara komşu lokal hipoksinin VEGF ekspresyonunu ve neovaskularizasyonun indüklenmesini tetikleyeceği düşünülmektedir. Bu hipotez, kültüre gliom hücrelerinde protein ekspresyonu ile ilgili yapılan çalışmalar ile desteklenmektedir (13). Vasküler yeniden yapılanma (mevcut damarların düzkas hücreleri veya perisitlerinin proliferasyonu ile yeni damar oluşumu); farklı bir reseptör-ligand sistemi ile düzenlenir.(tie- 2,PDFG reseptör β,tgf β reseptörlerini içeren).tie2 reseptörü gliom progresyonu sırasında özellikle endotelyal hücrelerde artar.tie2 reseptörünün agonist ligandı anjiopoetin1, esas olarak gliom hücrelerinde üretilir.tie2 reseptörünün antagonist ligandı olan anjiopoetin2 ise anjiogenik gliomun damarlarında artar.anjiopoietin2, vasküler endotelyal hücrelerde Tie2 reseptör fonksiyonunu inhibe eder. Sonuç olarak anjiopoietin2, gliomlarda anjiogenezis için gereklidir (13). 14

18 PİLOSİTİK ASTROSİTOM Yavaş büyüyen, iyi sınırlı, sıklıkla 1. dekatta görülen, WHO sınıflamasına göre grade I tümörlerdir. Nadiren 50 yaş üstünde de bildirilmiştir. Serebral astrositomların %10 u, serebellar astrositomların %80 i pilositik astrositomdur. Sıklık sırasına göre; optik sinir, optik kiazma, hipotalamus, talamus, bazal ganglia, serebral hemisferler, serebellum ve beyin sapında görülür. Yerleşim yerine göre çeşitli isimler alır; optik sinir gliomu, hipotalamik gliom, serebellar astrositom gibi (1). Nörofibromatozis tip1, özellikle bilateral optik sinir yerleşimli pilositik astrositom gelişme riskini arttırır. Makroskopik olarak; yumuşak, gri renkte ve kistiktir. Kronik olgularda kalsifikasyon ve hemosiderin birikimi görülebilir. Optik sinir olgularında özellikle subaraknoidal boşluğun tutulduğu görülür (1,15). Mikroskopik olarak; bifazik patern görülür. Yoğun, bipolar hücrelerin ve Rosenthal fibrillerinin bulunduğu kompakt alanlar ve mikrokistik olup eozinofilik granüler cisimciklerin olduğu daha gevşek alanlar birarada bulunur. Nadiren mitoz, hiperkromatik nükleus, mikrovasküler proliferasyon ve meninkslerin infiltrasyonu görülebilir. Ancak bunlar malignite kriteri değildir. Kompakt alanlardaki bipolar piloid hücrelerin nükleusları tipik olarak uzamıştır ve uzun kıl benzeri uzantıları vardır. Bu yüksek fibriler hücreler, GFAP pozitiftir. Gevşek alanlarda ise; daha yuvarlak nükleuslu, küçük ve daha kısa uzantılara sahip protoplazmik astrositler vardır. Bu hücreler, piloid hücrelerin tersine fibrilden fakir olup GFAP ile zayıf boyanırlar. Rosenthal fibriller; 20µm çapında, fibriler, uzun, şişkin, hyalin yapılardır. Eritrositlerle aynı eozinofiliye sahip olduklarından karıştırılmamalıdırlar. Kraniofarinjiom çevresinde ve uzun süreli gliozislerde görülür. GFAP pozitiftirler. Eozinofilik granüler cisimcikler (protein damlacıkları); sıklıkla tümörün gevşek alanlarında görülür ve karakteristiktir. Parlak, eozinofilik, sferik, 20µm çapında, granüler yapılardır. İmmünhistokimyasal olarak alfa-b kristalin ve ubiquitin içerirler. Kan damarları yavaş büyüyen astrositik tümörlere göre bazı farklı özellikler içerir. Özellikle serebellumda radyolojik olarak hemanjioblastom, medulloblastom ve ependimom ile karışırlar. Özellikle kist duvarında mikrovasküler proliferasyon görülür. 15

19 Glioblastomdaki gibi glomeruloid olabilir.ancak büyük damarlarda endotel hücre hiperplazisi yoktur. %8 oranında enfarkt benzeri nekroz görülebilir. Nekroz, anaplastik ve malign değişikliği göstermez (15). PLEOMORFİK KSANTOASTROSİTOM Genç erişkin ve çocuklarda görülen, yüzeyel meningoserebral yerleşimli, iyi prognozlu astrositik tümörlerdir. Tüm astrositik tümörlerin %1 den azını içerirler. Histolojik olarak WHO sınıflamasına göre grade II lezyonlar olup belirgin mitoz (5 veya üstü / 10BB alanında), nekroz varlığında anaplastik özelliklere sahip pleomorfik astrositom terimi kullanılabilir(1). Histopatolojik olarak; Fibriler ve dev, sıklıkla multinükleer neoplastik astrositlerden oluşmuş pleomorfik bir tümördür. GFAP eksprese eden ksantomatöz hücreler, hücreler arası yoğun retikülin ağı ve perivasküler lenfositik infiltrasyon tanı koydurucu özelliklerdir. Mikroskopik özellikler şu şekilde özetlenebilir: Sıklıkla tümörün periferinde, neoplastik hücrelerin oluşturduğu fasiküler görünüm, bizar sitolojik özelliklere sahip pleomorfik astrositik hücreler, astrositlerin lipidizasyonu, perivasküler lenfositler, retikülin lif ile tümör hücre gruplarının veya hücrelerin çevrilmesi, eozinofilik granüler cisimciklerdir. Olguların büyük bir kısmında mitoz nadirdir veya yoktur. Ki67/MIB1 indeksi %1 den azdır (15). SUBEPENDİMAL DEV HÜCRELİ ASTROSİTOM Bu tümör benign, yavaş büyüyen, tipik olarak lateral ventrikül duvarından gelişen, hemen herzaman tuberosklerozun bir parçası olarak görülen WHO grade I tümörlerdir. Tuberosklerozlu hastalarda görülen en sık SSS tümörüdür. Tipik olarak ilk iki dekatta görülür. Ancak prematür bebeklerde de görülür. Makroskopik olarak; iyi sınırlı pembe, iyi damarlı, bazen kalsifiye kitleler şeklindedir. Mikroskopik olarak çevreden iyi sınırla ayrılır. Tümör geniş, yuvarlak, veziküler nükleuslu, belirgin nükleollü, geniş sitoplazmalı hem gemistositik astrositler hem de gangliyon hücrelerine benzeyen hücrelerden oluşur. Geniş hücreler yanısıra, fasiküller oluşturan küçük, iğsi, astrositik hücreler bulunur. Yer yer psödorozetler görülebilir. Mitotik aktivite, endotel proliferasyon ve nekroz varlığı anaplastik progresyonu göstermez (1). 16

20 DİFFÜZ ASTROSİTOM Diffüz astrositomlar, hücresel diferansiasyon, yavaş büyüme ve komşu beyin yapılarının diffüz infiltrasyonu ile karakterizedir. Anaplastik astrositom ve glioblastoma kadar ilerlemeye yatkınlıkları vardır. Diffüz astrositom terimi, erişkinlerin düşük dereceli, WHO sınıflamasına göre Grade II diffüz astrositomlarını belirtir. Tüm astrositik beyin tümörlerinin %10-15 ini oluşturur. İnsidans,bir milyon nüfusta yılda 1-4 yeni olgu şeklindedir. Görülme yaşı, genç erişkinlerde yaş arasındadır. Olguların yaklaşık %10 u 20 yaşın altında,%60 ı yaşlarında,%30 kadarı 45 yaşın üzerinde görülür. Erkek/kadın oranı; 1.18/1 şeklindedir. Diffüz astrositomlar, SSS nin herhangi bir bölgesinde lokalize olabilir. Erişkin ve çocuklarda en sık serebrumda supratentorial olarak gelişirler. Frontal ve temporal loblar sık olarak tutulur. Serebellum lokalizasyonu nadirdir (1,15,16). Klinik olarak, nöbetler tümörün en yaygın belirtisidir. Frontal lob tutulmuş ise davranış ya da kişilik değişiklikleri olabilir. Makroskopi: İnfiltratif yapı nedeniyle genellikle makroskopik sınırlar belirsizdir. Tutulan anatomik yapılarda genişleme ve şekil bozukluğu vardır. Destrüksiyon yoktur. Gri ve beyaz cevherde lokal kitlesel lezyonlar ortaya çıkabilir. Kistik değişiklikler olabilir.kalsifikasyon izlenebilir. Histopatoloji: Diffüz astrositomun matriksi, gevşek olarak yapılanmış ve sıklıkla mikrokistiktir. Sellülarite orta derecede artmıştır. Seyrek nükleer atipi mevcuttur. Mitotik aktivite genel olarak yoktur. Nekroz ya da mikrovasküler proliferasyonun olması, diffüz astrositom tanısı ile uyuşmaz. Neoplastik astrositlerin histolojik olarak tanımlanması, nükleus özelliklerine göre yapılır. Nükleus, oval şekilli, uzamış ve incelmiştir. Enine kesitlerde yuvarlak görülür. Tipik olarak vezikülerdir ve sıklıkla belirgin nükleolleri vardır. Diffüz astrositomda neoplastik astrositleri, normal veya reaktif astrositlerden ayırmak güçtür. Monoton morfolojili ve genellikle büyümüş hücrelerin sayıca artışı ile hafif derecede anaplazi tanıda yardımcıdır (1). 17