HAFTA TARAMASINDA SERUM SOLUBLE CD40 LİGAND KONSANTRASYONU ÖLÇÜLMESİNİN PREEKLAMPSİ ÖNGÖRÜSÜNDEKİ YERİ

Transkript

1 T.C SAĞLIK BAKANLIĞI SÜLEYMANİYE KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ HAFTA TARAMASINDA SERUM SOLUBLE CD40 LİGAND KONSANTRASYONU ÖLÇÜLMESİNİN PREEKLAMPSİ ÖNGÖRÜSÜNDEKİ YERİ Uzmanlık Tezi Dr Filiz Hatipoğlu İSTANBUL i

2 TEŞEKKÜR Hastanemizde bize uygun, huzurlu ve güvenli çalışma ortamı hazırlayan çok değerli başhekimimiz Sn. Dr. Celal YOLA ya sonsuz saygı ve teşekkürlerimi sunarım. Uzmanlık eğitimim boyunca mesleki bilgi ve beceri edinmemde, ilgi ve yardımlarını hiç bir zaman esirgemeyen ve tez çalışmamda üstün bilgi ve tecrübelerinden yararlandığım, hekimliğin, tıp sanatını uygulamak olduğunu öğreten, çok değerli hocam Klinik Şefimiz Op. Dr. H. Fehmi YAZICIOĞLU na sonsuz saygı ve teşekkürlerimi sunarım. Eğitimim süresince bilgi ve becerilerinden yararlandığım tüm başasistan ve uzman doktorlara teşekkürlerimi sunarım. Asistanlığım boyunca dostça bir çalışma ortamını paylaştığım, her zaman destek ve yardımlarını gördüğüm her birini sevgiyle anacağım değerli asistan arkadaşlarıma, tüm ebe, hemşire ve sağlık personeline teşekkürlerimi sunarım. Sevgi ve sıcaklıklarını her zaman yanımda hissettiğim, bana ait tüm güzel şeyleri borçlu olduğum, bugünlere gelmemde en büyük katkılara sahip, haklarını hiç bir zaman ödeyemeyeceğim anneme, babama ve kardeşime sonsuz teşekkürlerimi sunarım. Bana her zaman destek olan eşime teşekkürlerimi sunarım. Dr. Filiz Hatipoğlu İstanbul-2008 ii

3 İÇİNDEKİLER GİRİŞ... 1 GENEL BİLGİLER... 4 MATERYAL VE METOD BULGULAR TARTIŞMA SONUÇ KAYNAKLAR iii

4 GİRİŞ Gebelikte hipertansiyon sık rastlanan bir problemdir ve halen komplikasyonları maternal ve fetal mortalite ve morbiditenin en önde gelen nedenlerindendir (1). Gebelikte hipertansif hastalıkların insidansı yaklaşık %12-22 dir. Preeklampsi, Amerika Birleşik Devletleri ndeki maternal ölüm nedenlerinin %17.6 sını oluşturmaktadır (2). Gebelikte görülen hipertansiyonun terminolojisinde ve klasifikasyonunda karışıklıklar mevcuttur. Bu karışıklığı gidermek için pek çok sınıflama yapılmıştır. National Institutes of Health (NIH) çalışma grubunun yaptığı sınıflama dünyada en sık kullanılan sınıflamalardan bir tanesidir. Bu sınıflamaya göre gebelikte hipertansiyon aşağıdaki gruplara ayrılır: 1-Kronik hipertansiyon 2-Preeklampsi - Eklampsi 3-Kronik hipertansiyon üzerine süperimpoze olmuş preeklampsi 4-Gestasyonel hipertansiyon Gebelikte görülen hipertansiyonun %70 ini gestasyonel hipertansiyon-preeklampsi oluşturmaktadır. Bu grup, hafif tansiyon yüksekliğinden, organların fonksiyonlarının etkilendiği ciddi tansiyon yüksekliği olan, geniş bir hasta grubunu içermektedir. Gestasyonel hipertansiyon-preeklampsi insidansı net olarak bilinmemekle birlikte %6-8 olduğu tahmin edilmektedir. Yıllardır süren araştırmalara rağmen preeklampsinin patofizyolojisi tam olarak aydınlatılamamıştır. Bununla birlikte preeklampsinin patofizyolojisi, önlenmesi ve idare edilmesiyle ilgili pek çok gelişmeler olmuştur. Preeklampsi patogenezinde; 1-Endotelyal disfonksiyon 2-İnflamatuvar olaylar 3-Oksidatif stres 4-Renin-anjiotensin sistemindeki dengesizlikler suçlanmaktadır (3). Tüm bunların sonucunda vazokonstrüksiyon olmakta ve kan basıncı yükselmektedir. Normal gebelikte periferal vazodilatasyon, total vasküler rezistansta ve arterial kan basıncında azalma olmaktadır (4). Gebelik boyunca uteroplasental kan akımı yaklaşık on kat artmaktadır. Preeklampsideki temel patoloji maternal spiral arterlerde trofoblastik invazyonun yetersiz veya hiç olmaması sonucu uteroplasental ve sistemik 1

5 dolaşımda endotel hasarın oluşması ve sonuç olarak anormal plasentasyonun olmasıdır (4). Preeklampsi patogenezinde endotel hücre disfonksiyonu ve inflamatuvar yanıtta vasküler endotelyal growth faktör (VEGF), plasental growth faktör (PIGF), soluble VEGF-reseptör1, TNF, scd40l gibi moleküller suçlanmıştır (5). Preeklamptik hastalarda yapılan flow sitometrik çalışmalarda trombositlerin aşırı aktive olduğu gösterilmiştir (6). Birinci ve ikinci trimesterda artmış trombosit aktivasyonu preeklampsi riskinin artmış olduğunu göstermektedir (6). Birinci trimesterda artmış trombosit aktivasyonunu gösteren CD63 ün artmasının preeklampsi gelişmesinde bağımsız bir risk faktörü olduğu gösterilmiştir (6). Aktive trombositler lökosit ve endotel hücrelerindeki inflamatuvar yanıtı tetikleyen mediatörlerin serbest kalmasına neden olurlar. Aktive trombositlerin sentezlediği serum soluble CD40L endotel hücrelerindeki CD40 ile birleşerek inflamatuvar yanıtta önemli rol oynayan doku faktörü sentezine neden olur (7). Preeklampsideki pek çok klinik bulgu veya semptom ortaya çıkmadan önce gebelik haftaları arasında plasentasyonda bozukluklar oluşmakta ve bu değişikliklerden ancak haftalar, aylar sonra biyokimyasal ve klinik bulgular ortaya çıkmaktadır. Preeklampsinin belirti ve bulguları genellikle 2. ve 3. trimesterde ortaya çıkmaktadır. Preeklampside hedef doku plasenta gibi görünmektedir. Preeklampsi tablosu plasentanın doğumuyla geriler. Preeklampsinin altta yatan nedeni kesin olarak belli değildir. Ancak plasentanın, maternal immün cevabın, genetik predispozisyonun ve maternal vasküler hastalığın preeklampsi patogenezinde önemli rol oynadığı düşünülmektedir. Yüksek riskli hastaları önceden belirleyip yakın takip etmek preeklampsinin komplikasyonlarından korunmada çok önemlidir. Preeklampside asıl patoloji gebeliğin erken döneminde başlayan artmış inflamatuvar yanıt nedeniyle oluşan endotel hücre hasarıdır. Yapılan pek çok çalışmada endotel hücre hasarının gebeliğin erken dönemlerinde başladığı ve klinik semptomların daha sonra ortaya çıktığı gösterilmiştir. Artmış inflamatuvar yanıttan başlıca sorumlu faktörler trombosit ve nötrofil aktivasyonu, oksidatif stres ve sitokinlerdir. Literatürde, pek çok inflamatuvar hastalıkta ve preeklampside trombosit aktivasyonunun artmış olduğunu gösteren pek çok çalışmaya rastladık. Trombosit aktivasyonunu gösteren çalışmalara baktığımızda trombosit aktivasyonunu başlatan ve inflamasyonun oluşmasından başlıca sorumlu molekülün scd40l olduğunu gördük. Bu nedenle biz de çalışmamızda endotel hücre hasarının birinci trimesterde başladığından yola çıkarak, bunu başlatan nedenler 2

6 arasında artmış trombosit fonksiyonu sonucu sentezlenen serum soluble CD40L konsantrasyonunu birinci trimester ikili tarama testi yapılırken ölçtük. Çalışmamızın amacı birinci trimesterde serum soluble CD40L ölçümünün preeklampsi öngörüsünde yeni bir belirteç olup olmayacağını araştırmaktı. 3

7 GENEL BİLGİLER Perinatal ve maternal mortalite oranı bir toplumun sağlık düzeyini gösteren güvenilir bir ölçümdür. Bu mortalite oranları ülkeden ülkeye ve aynı ülke içinde bölgeden bölgeye önemli farklılıklar gösterebilir. Perinatal mortalite nedenleri arasında preeklampsi, erken doğum, intrauterin gelişme geriliği bulunmaktadır. Hipertansiyon gebe kadınlarda maternal-fetal mortalite ve morbidite riskini artırdığından dolayı özel bir öneme sahiptir. Hipertansiyonun gebelikte görülmesi halinde gelişen uteroplasental yetmezlik nedeniyle fetal büyüme geriliği, preterm eylem, plasenta dekolmanı gibi komplikasyonların sonucu olarak fetus risk altındadır. Gebelik boyunca, uteroplasental kan akımı ortalama olarak on kat artar. Bu kan akımındaki artış, uteroplasental yataktaki damarların dilatasyonu ile sağlanmaktadır. Gebelikte, uterin vasküler sistem gebeliği desteklemek için çok büyük değişikliklere uğramaktadır. En önemlisi uteroplasental yatakta olan dinamik değişikliklerdir. Fetomaternal kan akımı düşük dirençli, düşük basınçlı ve yüksek akımlı bir dolaşım sistemidir. Erken gebelik haftasında trofoblastik hücreler spiral arterlere invaze olarak düşük dirençli damarlar oluşturmaktadır. Ekstravillöz sitotrofoblastlar, maternal spiral arterlerdeki düz kas hücrelerinin yerine geçer ve böylece bu damarların adrenerjik denervasyonu meydana gelir. Bu yapı değişikliği ile spiral arterler yüksek dirençli damar yapısından düşük dirençli damar yapısına dönüşmektedir. Trofoblastların damar duvarında meydana getirdikleri değişiklikler iki aşamada olmaktadır: 1-Primer trofoblastik invazyon: 6-8. gebelik haftasında başlar ve gebelik haftasında sonlanır. Bu aşamada sitotrofoblast invazyonu spiral arterlerin desidual segmentlerine ulaşmaktadır. 2-Sekonder trofoblastik invazyon: 14. gebelik haftasında başlar ve gebelik haftasında tamamlanır. Sitotrofoblastlar interstisyel invazyon olarak damar cidarı ile desidual doku arasına invazyon yaparlar. Böylece spiral damarların myometrial segmentlerindeki düz kas tabakasının yerini fibrin materyali almaktadır. Sekonder trofoblastik invazyon ile spiral arterler yüksek kapasiteli, düşük dirençli uteroplasental arterlere dönüşürler (8). Böylece kan basıncının düşük olmasına rağmen fetusa ve uteroplasental yatağa giden kan akımı artmaktadır. İlerleyen gebelik haftalarında fetus ve plasentanın büyümesine bağlı olarak kan 4

8 akımı ihtiyacı artmaktadır. Bu artan ihtiyacın karşılanması spiral arterlerdeki fizyolojik değişiklikler ile sağlanmaktadır. Preeklampsi etiyolojisinde öne sürülen nedenler arasında uterin kan damarlarının anormal trofoblastik invazyonu, fetoplasental ve maternal dokulardaki immünolojik intolerans, inflamatuvar olaylar, beslenme eksikliği ve genetik anormallikler yer almaktadır (9). Patofizyolojide pek çok neden öne sürülmektedir. Patofizyolojide plasental iskemi, generalize vazospazm, koagülasyon sisteminin anormal aktivasyonu, vasküler endotelyal disfonksiyon, anormal nitrik oksit (NO) ve lipit metabolizması ve çeşitli sitokinlerin salınması suçlanmaktadır (9). Gebelik, hemostazın aktivasyonu ile karakterize bir durumdur. Preeklampsi ise endotel hücre disfonksiyonu ve trombosit, lökosit aktivasyonu ile karakterize bir durumdur (10). Yapılan son çalışmalar, aktive trombositlerin endotel hücrelerindeki CD40-CD40L etkileşim yolunu kullanarak inflamatuvar yanıt ve koagülasyon sistemini aktive ederek preeklampsi gelişiminde önemli rol oynadığını göstermektedir. Ayrıca aktive trombositlerden salınan serum soluble CD40L ile anjiogenezis arasında da ilişki mevcuttur. Serum soluble CD40L artışı anormal anjiogenezis belirteci olan anjiopoetin 2 artışı ile koreledir. Hipertansiyonda artmış trombosit aktivasyon indeksi olan serum soluble CD40L konsantrasyonu artmıştır. NORMAL GEBELİKTE KAN BASINCI REGÜLASYONU VE HEMODİNAMİK DEĞİŞİKLİKLER Gebelik sırasında kardiyak output %30-50 artmaktadır. Bu artışın %50 si sekizinci gebelik haftasında olur. Kardiak output artışı üçüncü trimester sonuna kadar giderek yavaşlayarak sürer. Kardiyak output artışına bağlı olarak stroke volüm ve kalp atım hızı da artar. Kalp atımı beşinci gebelik haftasında artmaya başlar ve otuzikinci gebelik haftasında maksimum atım artmış bulunmaktadır. Arterial kan basıncı yedinci haftada düşmeye başlar. Oturur ya da ayakta pozisyonda sistolik kan basıncı stabil seyrederken, diastolik kan basıncında yirmisekizinci gebelik haftasında maksimum 10 mmhg düşme olmakta ve üçüncü trimesterde gebelik öncesi değerine dönmektedir. Buna karşılık sol lateral pozisyonda sistolik kan basıncı 5-10 mmhg, diastolik kan basıncı ise mmhg düşmektedir. Maksimum düşüş gebelik haftaları arasında olmakta ve terme doğru normal değerine gelmektedir. Normal gebelikte östrojen ve progesteron artışları, eikosanoid sistem ve reninanjiotensin-aldosteron sisteminde (RAAS) aktivasyon olmaktadır. Renin artışı sonucunda 5

9 tuz ve sıvı retansiyonu olmaktadır. Böylece, plazma volümünde %40 artış meydana gelmektedir. Buna bağlı olarak glomerüler filtrasyon oranında (GFR) %30-50 oranında artış görülmektedir (10). Vasküler tonus ve kan basıncı regülasyonunda RAAS önemli rol oynamaktadır. Glomerüler afferent arteriollerin giriş yerleri yakınındaki kan basıncına duyarlı jukstaglomerüler hücreler ve henle kulpu yakınlarındaki ozmotik basınca duyarlı makula densa hücreleri jukstaglomerüler apparatus olarak adlandırılmaktadır. Bu bölgeden renin salgılanmaktadır ve hipovolemi, hiponatremi gibi renal perfüzyon basıncının azaldığı durumlarda renin salınımı artmaktadır. Anjiotensin II, renin ve ß2 sempatomimetiklerin salınımını antidiüretik hormon(adh) inhibe eder. Renin, başlıca karaciğerde sentezlenen inaktif protein olan anjiotensinojeni inaktif bir protein olan anjiotensin I e çevirir. Anjiotensin I, plasenta kaynaklı ve çeşitli dokularda bulunan anjiotensin konverting enzim ile aktif form olan anjiotensin II ye dönüşür. Anjiotensin II, bilinen en güçlü vazokonstriktör protein olup arteriol ve prekapiller sfinkterlere güçlü etkilidir. Aldesteron salınımını uyararak böbreklerden sodyum tutulumunu sağlamaktadır. Böylece hipertansif etkisi yanında antidiüretik etkiyi sağlamaktadır (11). Plasentada iki adet RAAS sistemi vardır: 1-Fetal kaynaklı plasental doku 2-Maternal kaynaklı plasental doku Desidua Preeklampsi patogenezinde suçlanan önemli nedenlerden bir tanesi de reninanjiotensin sistemindeki bozukluklardır. Birinci trimesterde anjiotensinojen, renin, anjiotensin konverting enzim ve anjiotensin tip2 nin desiduada sentezlendiği gösterilmiştir. Reninanjiotensin sistemi östrojen, progesteron ve desidualizasyonda rol oynayan pek çok faktör tarafından kontrol edilmektedir. Normal gebelikte RAAS nin konsantrasyonları artmış ancak anjiotensin2 ye karşı vasküler cevap azalmıştır (11). Normal gebelikte RAAS nin tüm komponentlerinin konsantrasyonu artmaktadır. Ancak buna rağmen, prostaglandin sistemindeki değişikliklerden dolayı bu güçlü maddelere karşı damar cevabı zayıflamaktadır. 6

10 Şekil 1: Anjiotensin reseptör otoantikorlarının etkileri Preeklamptik gebelerde anjiotensin 1 otoantikor (AT1-AA) düzeyleri artmıştır. Otoantikorlar reseptörlerine bağlanarak hücre içi kalsiyum mobilizasyonuna ve pek çok genin aktive olmasına neden olmaktadır. Sonuçta preeklampsi patogenezinde rol oynayan pek çok sistem aktive olmakta ve klinik semptomlar oluşmaktadır (şekil 1). GEBELİKTE HİPERTANSİYON Hipertansiyon, gebelikte en sık rastlanan medikal problemdir. Gebelikte görülen hipertansiyonun sınıflaması ve terminolojisi halen tartışılmaktadır. National Institutes of Health çalışma grubunun hazırladığı sınıflamaya göre gebelikte hipertansiyon aşağıdaki gruplara ayrılır : 1- Kronik hipertansiyon: Hipertansiyonun, 20. gebelik haftasından önce olması ve/veya postpartum 84 gün sonra hipertansiyonun devam etmesi durumudur. 2- Süperimpoze preeklampsi : Prognozu, yalnızca preeklampsi olan hastalara göre daha kötüdür. Tanıda : 7

11 a-yirminci gebelik haftasından önce proteinürisiz hipertansiyonun tesbit edilmesi ve yirminci haftadan sonra yeni başlayan proteinürü olması b-yirminci gebelik haftasından önce hipertansiyon ve proteinürisi olan gebelerde; 1-Proteinüri miktarında ani artış olmaktadır. Yirmidört saatlik idrarda 0.3 gram ya da daha fazla proteinüri olması ya da 4 saat arayla dipstick ile bakılan idrarda ++ protein olması olarak tanımlanabilir. 2-Önceden iyi kontrol edilmiş kan basıncının aniden yükselmesi 3-Trombositopeni (trombosit sayısının yüzbinden az olması) 4-ALT,AST nin yükselmesi kriterleri kullanılmaktadır. 3-Gestasyonel hipertansiyon: Proteinüri olmaksızın tansiyon yüksekliğidir. Gestasyonel hipertansiyon, gebelikte görülen hipertansiyonun en sık nedenidir. İnsidansı nulliparlarda %6-17, multiparlarda %2-4 tür. Bazı gestasyonel hipertansiyonlu gebelerde preeklampsi gelişebilir. Preeklampsi gelişme riski gestasyonel hipertansiyonun geliştiği haftaya bağlıdır. Eğer gestasyonel hipertansiyon otuzuncu gebelik haftasından önce gelişmiş ise, %50 preeklampsi gelişebilir. 4-Preeklampsi Eklampsi 8

12 PREEKLAMPSİ Preeklampsi, gebeliklerin %2-7 sinde rastlanılan, nedeni tam olarak ortaya konamamış, gebeliğe özgü bir hastalıktır. Preeklampsi maternal ve perinatal mortalite ve morbiditenin önemli bir nedenidir. Her yıl dünyada yaklaşık kadın ve çocuk bu hastalık nedeniyle hayatını kaybetmektedir. Preeklampsi yirminci gebelik haftasından sonra ortaya çıkan proteinürinin eşlik ettiği hipertansiyon olarak tanımlanmaktadır. Ancak mevcut durum hipertansiyon ve proteinüriden çok daha öte, vücudun tüm sistemlerini ilgilendiren sistemik ve kompleks bir sendromdur. Anne ve fetus bir arada etkilenir; annede renal, hepatik, serebral ve koagulasyon sistemlerinde bozukluklara, fetusda ise gelişme kısıtlılığı, fetal distres, fetal ölüm ve erken doğuma neden olabilir. Hastalık tablosunu gebeliğin kendisi oluşturur. Hastalığın oluşması için fetus ve uterusa gereksinim yoktur, ancak plasenta zorunludur. Preeklampsi, sadece insan gebeliklerinde ortaya çıkan bir hipertansiyon formudur. Preeklampsi, hipertansiyon ve proteinürinin eşlik ettiği bir hastalıktır. Diastolik kan basıncının 90 mm Hg ve/veya sistolik kan basıncının 140 mmhg olması hipertansiyon olarak tanımlanmaktadır. Kan basıncı 6 saat arayla en az iki kez ölçülmelidir. Proteinüri ise 24 saatlik idrarda 0,3 gr veya daha fazla protein bulunması, veya tek idrar örneğinde dipstik ile ++ proteinüri saptanması olarak tariflenmektedir. Preeklampsi çoğunlukla primigravidalarda görülen multisistemik bir hastalıktır ve genellikle doğumdan sonra bulguları kaybolmaktadır (12). Preeklampside öngörülen başlıca risk faktörleri : 1- Nulliparite 2- Çoğul gebelik 3- Obezite 4- Aile hikayesi 5- Önceki gebelikte preeklampsi hikayesi olması gebelik haftaları arasında anormal uterin arter doppler kan akımı 7- Pregestasyonel diabetes mellitus 8- Kronik hipertansiyon 9- Vasküler ve konnektif doku hastalıkları, nefropati 10- Antifosfolipid antikor sendromu 11- >35 yaş 9

13 12- Afrika- Amerikan ırkı şeklinde sıralanabilir (13). Preeklampsinin Sınıflandırılması Preeklampsinin iki formu vardır: 1-Hafif preeklampsi 2-Ağır preeklampsi Hafif Preeklampsi Kriterleri : Gebelik tansiyonunun 140/90 üzerinde olmasına proteinüri eklenmesi ve bunun 5 gr/l altında olması ACOG Ağır Preeklampsi Kriterleri 1- Yatak istirahatinde 6 saat ara ile yapılan kan basıncı ölçümünde sistolik kan basıncının 160 mmhg veya diastolik kan basıncının 110 mmhg üzerinde olması saatte toplanan idrarda proteinin 5 gr veya daha fazla veya en az 4 saat aralık ile rastgele toplanmış iki idrar örneğinde 3 + veya daha fazla proteinüri 3-24 saatte idrar miktarının 500 ml veya daha az olması 4- Serebral veya görme ile ilgili rahatsızlıklar 5- Pulmoner ödem veya siyanoz 6- Epigastrik veya sağ üst kadran ağrısı 7- Karaciğer fonksiyon testlerinin bozulması 8- Trombositopeni 9- IUGR Preeklampsi tanısı konur konmaz kesin tedavi doğumdur. Tedavinin ana amacı annenin güvenliğini sağlamaktır. Annenin güvenliği sağlandıktan sonra yoğun ve uzun neonatal bakım gerektirmeyen yenidoğanın doğumu sağlanmalıdır. Hemen doğum ya da 10

14 konservatif yaklaşım arasında karar verirken göz önünde bulundurulması gereken kriterler aşağıda sıralanmıştır: 1-Hastalığın ağırlık derecesi 2-Maternal ve fetal durum 3-Fetal gebelik yaşı 4-Doğum eyleminin varlığı 5-Bishop skoru 6-Annenin istekleri Preeklamside maternal ve perinatal mortalite ve morbidite gebelik haftasına, hastalığın ciddiyetine, önceden diyabet, renal hastalık, trombofili gibi hastalıkların olup olmamasına bağlıdır. Hipertansiyon ve glomerüler endotelyal hasar proteinüriye neden olur. Azalmış intravasküler ozmotik kolloid basınç intavasküler sıvı kaybını artırır. Tüm bunların sonucunda hematokrit yükselmesiyle kendini gösteren hemokonsantrasyon, endotelyal bölgelerde aşırı trombosit kaybı ile trombositopeni ve koagülasyon kaskatının aktivasyonu ile dissemine intravasküler koagülopati (DIC), mikrovasküler sahalarda koagülasyon kaskatının presipitasyonu, soluble fibrin monomerlerinin üretimi ile mikroanjiopatik hemoliz ve serum laktat dehidrogenaz enzim düzeylerinde artış görülebilir. Serebral ödem, vazokonstrüksiyon ve kapiller endotelyal hasar, hiperrefleksi, klonus, konvulsiyon veya hemorajiye sebep olabilir. Hepatik ödem ve /veya iskemi serum transaminazlarının yükselmesine, glisson kapsülünün gerilmesine ve buna bağlı sağ üst kadran ağrısına neden olabilir (16 ). Preeklampsinin patofizyolojisinde pek çok neden rol oynamaktadır. Bunlardan bazıları plasental iskemi, generalize vazospazm, artmış trombosit aktivasyonu, artmış sempatik tonus, azalmış plazma volümü, koagülasyon sisteminin anormal aktivasyonu, vasküler endotelyal disfonksiyon, anormal nitrikoksit ve lipid metabolizması ve çeşitli sitokinlerin salınmasıdır. Geleneksel olarak preeklampsiye ait etiyopatogenezde, bozulmuş prostaglandin I2 (PG I2), tromboksan A2 (TX A2) dengesi, oksijen serbest radikalleri, nitrik oksit metabolizması suçlanmaktadır. PG I2, endotelyal kaynaklı potent bir vazodilatatör ve trombosit agregasyonunun güçlü bir inhibitörü iken; TX A2, trombosit kaynaklı olup güçlü vazokonstriksiyon yapmakta ve trombosit agregasyonunu stimüle etmektedir. Endotelyal disfonksiyon sonucu PG I2 salınımı azalır ve subendotelyal kollagenin açığa çıkması TX A2 11

15 salınmasına ve trombosit agregasyonuna neden olur. TX A2 lehine bozulmuş PG I2 /TX A2 dengesi preeklampsideki patofizyolojik mekanizmanın merkezinde bulunan vazokonstrüksiyon ve hipertansiyonun gelişimine katkıda bulunur (22,23,24). Preeklampsinin gelişimini engellemek için etiyolojisi ve patofizyolojisinin çok iyi bilinmesi gerekmektedir. Günümüzde bu yönde pek çok çalışma mevcuttur. Preeklampsinin etiyolojisi hala kesin olarak bilinmemektedir. Bunun birkaç ana nedeni vardır. Bunlardan en önemlisi, preeklampsinin insana özgü olmasıdır. Bu nedenle hiçbir hayvan modeli insandaki preeklampsiyi tam olarak karşılamamaktadır. Bu durum bilimsel çalışmalarda bir basamak olan hayvan çalışmalarını değersiz hale getirmektedir. Yine aynı şekilde yetersiz trofoblast invazyonuna bir kanıt olarak ilk trimester doku materyalinin elde edilememesi, altta yatan temel patolojiye annenin vermiş olduğu reaksiyonun her vakada farklı ortaya çıkması ve bu hastalığın hangi gebede ve ne zaman ortaya çıkacağının bilinememesi etiyopatogenezin aydınlatılmasını kısıtlayan en önemli nedenler arasında sayılabilir. Geleneksel olarak etiyolojide öne sürülen başlıca nedenler aşağıda sıralanmıştır: 1-Yetersiz trofoblastik invazyon ve plasental iskemi 2-Oksidatif stres 3-Sitokinler 4-İmmünolojik faktörler 5-Genetik anormallikler 6-Sistemik endotel disfonksiyonu Yetersiz Trofoblastik İnvazyon ve Plasental İskemi Hem preeklampsideki gebelik komplikasyonlarının açıklanmasında hem de preeklampsinin etiyopatogenezinde plasentasyonda maternal vasküler cevapta yetersizlik suçlanmaktadır. Plasentasyonda maternal vasküler cevap spiral arterlerin trofoblastik dokular tarafından endovasküler invazyonu ile oluşur. Böylece spiral arterler uteroplasental arterlere dönüşür. Bu dönüşüm iki evrede gerçekleşir. Birinci evre ilk trimesterde görülür ve spiral arterlerin desidual segmentinde trofoblastik invazyon oluşur. İkinci evre ise 14. gebelik haftasında başlar ve gebelik haftasında sonlanır. Bu durum vasküler basıncın düşmesine ve yüksek kan akımına sebep olur. Preeklamptik gebelerde sekonder trofoblastik invazyon yetersiz olmakta ve spiral arterlerin adrenerjik innervasyonu devam etmektedir (25). 12

16 Myometrium 1/3 iç kısmında yetersiz sekonder trofoblastik invazyon sonucunda bu arterlerin bütünlüğü bozulmaktadır. Birçok morfoloji çalışmasında, preeklamptik gebelerde plasentasyonun yetersiz olduğu gösterilmiştir (26,27). Tüm bunlara bağlı olarak uteroplasental arterlerin lümeni daralır, intimadaki aterozis ve vazospazmın bir sonucu olarak da intervillöz perfüzyon azalır (28). Sonuçta plasental infarkt, trombozis, hipoksi, spiral arterlerin defektif transformasyonu ile artmış apopitozis trofoblastların invazyon kapasitesinde bozulmalara neden olmaktadır. Trofoblastların bu yetersizliği preeklampsinin başlangıcında kritik faktördür. Preeklampside karakteristik lezyon sitotrofoblast tarafından interstisyel invazyonun yetersizliği ve sınırlı endovasküler invazyondur. Preeklampside insan trofoblast invazyonu için hayati öneme sahip olan MMP-9 expresyonunda ve anjiogenesis için anahtar rol oynayan VEGF (VEGF-1) reseptör ekspresyonunda azalma söz konusudur. Böylece, sitotrofoblastların adeziv özelliklerinin zarar görmesine bağlı olarak uterin arteriyoller küçük ve yüksek rezistanslı damarlar olarak kalır. Bu durum fetal ihtiyaçlar için artan kan akımı gereksinimine cevap veremez (29). Preeklampsinin bir plasenta oluşum sorunu olduğu ve plasental yatakta özellikle de spiral arterlerde yapılanma problemi olduğu aşikardır. Ancak spiral arterlerin uteroplasental damarlara dönüşümündeki problem, bir başka deyişle yetersiz trofoblastik invazyon maternal sendromun olmadığı fetal gelişim kısıtlılığı olgularında da gözlenir (30). Dolayısıyla preeklampside yetersiz trofoblastik invazyon ve spiral arterlerde gebeliğe özgü yeniden yapılanmada sorun vardır, buna hiç kuşku yoktur, ancak bu durum tek başına maternal sendromun oluşması için yeterli değildir. Sistemik Endotel Disfonksiyonu Zeeman ve Dekker trombosit disfonksiyonunun neden olduğu endotel hücre hasarının preeklampsi patolojisinden esas sorumlu faktör olduğunu ortaya koymuşlardır (31). Preeklampside erken dönemde endotelyal disfonksiyonun belirteçlerinden olan von Willebrand faktör, plasma sellüler fibronektin, trombomodulin, endotelin-1, soluble VCAM-1 düzeyleri artmıştır (32). Ayrıca pek çok vasküler hastalıkta olduğu gibi preeklampside de nötrofil ve trombosit aktivasyonu artmıştır. Tüm bu bulgular preeklampside artmış inflamatuvar yanıta bağlı endotel hücre aktivasyonunun olduğunu göstermektedir. Endotel hücre disfonksiyonun preeklampsi patofizyolojisinde anahtar rol oynadığı düşünülmektedir (şekil 2). 13

17 Şekil 2: Preeklampsi patofizyolojisinde endotel hasarının önemi Son çalışmalar preeklampside endotelin dilatasyon fonksiyonunun azaldığını göstermiştir (33). Lucilla, preeklamptik ve normotansif gebelerden sezeryan sırasında subkutan dokudan aldığı küçük arteriolleri önce noradrenalinle muamele etmiş ve ardından da asetilkolin ve bradikininle muamele ederek her iki grup arasındaki vazodilatatör cevabı karşılaştırarak preeklamptiklerde vazodilatör cevabın azaldığını göstermiştir (33). Preeklampside endotel hücre aktivasyonuna bağlı vasküler permiabilite artmakta ve ödem oluşmaktadır. Endotelyal hasarı hangi faktörlerin başlattığı henüz netlik kazanmamıştır. Ancak, ilk olarak plasental faktörlere bağlı plasental perfüzyonun azaldığı ve bunu takiben salınan biyokimyasal moleküllerin endotel hücre hasarına neden olduğu görüşü yaygın olarak savunulmaktadır (33). Plasenta dinamik bir organdır. Apoptozis ve mitoz aynı anda olmaktadır. Yapılan çalışmalarda normotansif gebelerin kanında sitotrofoblast hücrelerine rastlanmıştır. Redman 14

18 yaptığı çalışmada preeklamptik gebelerde sitotrofoblast hücrelerinin daha fazla olduğunu göstermiştir (34). İnvitro yapılan çalışmalarda bu moleküllerin nötrofilleri aktive ederek sistemik inflamatuvar yanıta ve endotel hücre hasarına neden olduğu gösterilmiştir (34). Endotel hücre hasarına neden olan faktörler arasında oksidatif stres de suçlanmaktadır. İnvitro yapılan çalışmalarda, normal plasental dokuda hipoksiyi takiben reperfüzyon olması durumunda sinsityotrofoblastlarda oksidatif strese bağlı hasar oluştuğu gösterilmiştir. Plasental hipoksi ve reoksijenizasyon nedeniyle oluşan oksidatif stres plasental sitokin sentezini, nötrofil aktivasyonunu ve lipid peroksidasyonu indüklemektedir (35). Tüm bunların sonucunda ise endotel hücre aktivasyonu olmaktadır. İnvitro yapılan çalışmalarda preeklamptik gebelerde plasma endotelin 1 düzeyinin artmış olduğu gösterilmiştir. Endotelin 1 in normal plasental dokuyla muamelesi sonucu lipid peroksidasyonunun arttığı, NADPH oksidaz enzim aktivitesinin arttığı ve antioksidan moleküllerin azaldığı gösterilmiştir. Anjiotensin NADPH oksidazın güçlü bir agonistidir. NADPH oksidaz aktivasyonu sonucu anjiotensin reseptör stimülatör antikor sentezi artmaktadır. Preeklamptik gebelerde yapılan çalışmalarda plazma anjiotensin reseptör stimülatör antikor düzeyleri yüksek tesbit edilmiştir (36). Endotel hasarında suçlanan diğer bir faktörde anjiogenik faktörlerdir. Preeklamptik gebelerde soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sflt1) düzeyleri yüksek tesbit edilmiştir. sflt1 vasküler endotelyal growth faktör (VEGF) ve plasental growth faktöre(pgf) bağlanarak serbest VEGF ve PGF düzeylerini düşürmektedir. VEGF endotel bağımlı bir vazodilatördür. Preeklamptik gebelerde erken dönemde sflt 1 konsantrasyonu artmakta ve preeklampsi patogenezinde önemli rol almaktadır (37) (şekil3). Şekil 3: VEGF in Preeklampsi Patofizyolojisinde Etkisi 15

19 Normal gebelikte sistemik inflamatuvar yanıt hafif artmıştır. Ancak preeklampside inflamatuvar yanıt aşırı artmıştır. Artmış inflamatuvar yanıttan maternal lökosit aktivasyonu, artmış sitokin sentezi, lökosit-endotel interaksiyonu, artmış trombosit ve endotel hücre aktivasyonu sorumlu tutulmaktadır. Trombositlerin agregasyonu ve aktivasyonu scd40l ın serbestleşmesi ile ilişkilidir Trombositler CD40-CD40L interaksiyonu ile koagulasyon ve inflamasyonun orkestra şefidir (89).. Serum Soluble CD40L CD kda ağırlığında, 277 aminoasitten oluşan glikoprotein yapıda membran bağımlı bir moleküldür (şekil4). CD40 geni 20q11-2-q13-2 kromozomda bulunmaktadır. CD40 tümör nekrozis faktör (TNF) ailesi üyelerinden biridir. CD40 B hücresinin her gelişme aşamasında, monosit, makrofaj, trombosit, folüküler dentritik hücrelerinde, eozinofillerde, aktif CD8 pozitif T hücrelerinde eksprese olur. Kan hücrelerinin dışında CD40, timus epitelyum hücresinde, böbrek, keratinosit, sinovial membran fibroblastı ve deri fibroblastı hücrelerinde ve aktif endotelyal hücreler üzerinde sentezlenmektedir (68). CD40 aktivasyonu endotel hücreleri ve düz kas hücrelerinde trombosit aktive edici faktör (PAF), inflamatuvar mediatör molekül sentezini artırarak neoanjiogenezi indüklemektedir. Ş Şekil 4: İnsan CD40 modeli 16

20 CD40 ın ligandı olan CD40L (CD154), TNF ailesinin bir üyesidir. CD40L, trimer şeklinde olup aktif olan CD4 pozitif, CD8 pozitif, T hücrelerinde sentezlenmektedir. Bunun dışında değişik seviyelerde monosit, aktif B hücreler, vasküler endotelyal hücreler, düz kas hücreleri, dentritik hücreler ve trombositler üzerinde de görülebilir (68). CD40-CD40L ilişkisi ilk olarak T-cell bağımlı B cell immün cevapta gösterilmiştir. Ancak son yıllarda yapılan çalışmalar bu reseptör ligand ilişkisinin ateroskleroz ve değişik inflamatuvar olaylarda da önemli rol aldığını göstermektedir (68). CD40 L ın trimerik membran bağımlı formu dışında, aktive trombositlerden salınan 18-kDa luk soluble (scd40l) formu vardır. Trombositler sirkülasyondaki soluble CD40L ın ana kaynağıdır. Trombin, ADP ya da kollajen ile aktive olan trombositler scd40l salgılarlar (69). Membran bağımlı CD40L ın sinyal iletimi hücre içinde sentezlenen scd40l ın sinyal iletiminden daha sınırlı ve daha yavaştır (70). Şekil 5: CD40- CD40 L etkileşimi Son çalışmalar aktive trombositlerin endotel hücrelerindeki CD40-CD40L etkileşimini sağlayarak inflamasyon ve koagulasyonda önemli rol oynadığını göstermektedir (71) (şekil5). CD40-CD40L etkileşimi ile endotel hücreleri ve monositler doku faktörü sentezlemektedir. Doku faktörü normalde dolaşımda bulunmayan ve endotel hasarı sonucu ortaya çıkan, doku hücrelerinin membranında bulunan bir proteindir. Doku faktörü sentezi DIC ve ateroskleroz gibi trombotik olaylara eşlik etmektedir (68). CD40L trombositlerin proinflamatuvar yanıtında ve cylooxygenase-2 (COX-2) ekspresyonunu artırarak vasküler endotelyumun aktivasyonunda önemli rol oynamaktadır (72,73). Trombositler aktive olunca yüzeylerinde CD40L sentezlemeye başlar. Daha sonra membranda bulunan CD40L serbestleşerek soluble forma geçer. Kandaki soluble CD40L ın 17

21 %90 kaynağı trombositlerdir. Serum scd40l trombosit aktivasyonunda ve arterial trombüs stabilizasyonunda rol oynamaktadır (73). Trombosit sayısı ve ortalama trombosit volümü gebelik sırasında anlamlı olarak değişmez (74,59). Ancak 3. trimesterde uteroplasental ünitenin trombositleri kullanması nedeniyle trombosit sayısı azalmaktadır. Gebelikte trombosit aktivasyonu ve vazoaktif maddelerin salınımı ile ilgili çelişkili yayınlar vardır (74,75,76). Preeklampsi, IUGR gibi gebelik komplikasyonlarında artmış trombosit aktivasyonu söz konusudur. scd40l trombosit aktivasyonunu : 1. P selektin ekspresyonu ve trombosit degranülasyonu 2. Reaktif oksijen ve nitrojen sentezi 3. Trombosit agregasyonu ve trombosit lökosit konjugasyonu yaparak artırmaktadır (77). Gebe olan ve gebe olmayan kadınlarda yapılan çalışmalarda serum scd40l konsantrasyon sonuçları çelişkili bulunmuştur. Erez ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada gebelerde ve doğum esnasında serum scd40l konsantrasyonu gebe olmayan kadınlardan daha yüksek bulunmuştur. Ancak daha önce yapılan çalışmalarda ise gebe olmayan kadınlarda serum scd40l konsantrasyonu daha yüksek bulunmuş idi (78). Bu farklılığın nedeni örneklem alınan populasyona, scd40l ölçüm metoduna ve örneklem sayısına bağlı olabilir. Preeklampsi ve IUGR da trombosit aktivasyonunu gösteren pek çok çalışma yapılmıştır. Ancak preterm doğumda trombosit aktivasyonu ile ilgili çok çalışma yapılmamıştır (77). Erez ve arkadaşları yaptıkları çalışmada preterm doğumda maternal plazma scd40 L düzeyini yüksek bulmuşlardır (77). Preterm doğumda trombin oluşumu ve trombosit aktivasyonu artmıştır. Aktive olan trombositlerden serum scd40 L sentezlenmektedir. Soluble CD40L reseptör sentezi endometrium, myometrium ve servikste perivasküler alanda gösterilmiştir. Üreme organlarındaki CD40-sCD40L etkileşimi sonucu COX-2 sentezinin artması term ve preterm doğumu indükliyor olabileceği düşünülmüştür (77). Preeklampsi geliştirecek hastalarda 23. haftada anormal uterin arter doppler bulguları olmakta, trombosit fonksiyonları ve ortalama trombosit volümü değişmektedir. Preeklamptik ve normotansif gebelerde maternal ve umblikal kordda scd40l konsantrasyonuna bakılmış ve preeklamptiklerde yüksek bulunmuştur (79). Artmış serum scd40l konsantrasyonunun 18

22 koagulasyona ve inflamasyona neden olabileceği düşünülmüştür. Trombositler preeklampsi riski bulunan gebelerde erken dönemde aktive olmaktadırlar. Preeklampsi riski yüksek gebelerde 25. hafta civarında yapılan çalışmada, preeklampsi gelişenlerde trombosit agregasyonu yüksek bulunmuştur (80). Flow sitometri ile yapılan çalışmalarda sadece preeklamptiklerde trombosit aktivasyonu olduğu diğer gestasyonel ve esansiyel hipertansiyonda trombosit aktivasyonu olmadığı gösterilmiştir (80). Preeklampside trombosit aktivasyonu I. ve II. trimesterlarda flow sitometrik çalışmalarla değerlendirilmiştir. Bu çalışmalarda, trombosit aktivasyonunun preeklampsi için %47 sensitivite ve %76 spesifitesi olduğu bulunmuştur (81). Pek çok çalışmada serum scd40 L ın adezyon moleküllerini, sitokinleri, matriks metalloproteinazları ve doku faktörü sentezini artırarak aterom plağı gelişiminde önemli rol oynadığı gösterilmiştir. Hipertansiyonda serum scd40l ın artmış olduğu gösterilmiştir. Serum scd40l artışı anormal anjiogenezis belirteci olan anjiopoietin-2 artışı ile koreledir (82). Artmış serum scd40l düzeyi kardiovasküler hastalıkta prognostik öneme sahiptir. Anjiogenezis pek çok mediatörün rol aldığı kompleks bir olaydır. VEGF ve anjiopoietin endotel için en özgün olanlardır. Anjiopoietin 1 düz kas hücreleri üzerine etki ederek kan damarlarının matürasyonunu sağlamaktadır. Anjiopoietin 2 ise anjiopoietin 1 in Tre 2 reseptör antagonistidir. VEGF ile birlikte kan damarlarının stabilizasyonunu bozarak yeni damar tomurcuklanmasına izin verir. Deneysel çalışmalarda CD40-CD40L sistemi ile anjiogenez arasında ilişki bulunmuştur. Melter ve arkadaşları yaptıkları deneysel çalışmada insan umblikal ven endotel hücrelerini scd40l ile muamele etmişler ve VEGF mrna ekspresyonunun arttığını göstermiştir (83). Ayrıca VEGF nin de anjiopoietin2 yi upregüle ettiği gösterilmiştir. Trombositler vasküler inflamasyonu ve anjiogenezisi arttırarak hipertansiyonlu hastalarda kardiovasküler komplikasyonların gelişmesine neden olurlar. Farelerde, cilt altına scd40l enjeksiyonu sonrası invivo olarak anjiogenezisin indüklendiği gösterilmiştir (84). Metabolik sendrom ateroskleroza neden olan proinflamatuvar ve protrombotik olayların eşlik ettiği bir durumdur. Serum scd40l ın diabet ve hiperkolesterolemi gibi kardiovasküler hastalık riskinin arttığı durumlarda yükseldiği gösterilmiştir (85). Yapılan çalışmalarda metabolik sendromda monositlerde CD40 ve CD40 L sentezi kontrol grubuna göre artmıştır. İkinci olarak metabolik sendromda serum soluble CD40L ın arttığı ve bunun ana kaynağının aktive trombositler olduğu gösterilmiştir (85). Crohn ve ülseratif kolit gibi inflamatuvar barsak hastalıklarında immün ve nonimmün mekanizmalar rol oynamaktadır. İnflamatuvar yanıtta CD40-CD40L interaksiyonunun majör 19

23 rol oynadığı düşünülmektedir. CD40L ve scd40l ın fibroblast, endotel hücreleri gibi nonimmün hücrelere bağlanmaları sonucu proinflamatuvar olayların tetiği çekilmektedir. Çalışmalarda CD4 (+) T hücreler ve aktive trombositlerin intestinal fibroblastlara ve intestinal mikrovasküler endotel hücrelerine etki ederek ICAM-I ve VCAM-I sentezini artırdığı gösterilmiştir. Proinflamatuvar olayların yanında CD40L doku faktörü sentezini de arttırarak protrombotik olaylarda rol oynamaktadır. Soluble CD40L ın trombozis ve inflamasyonda önemli rolü vardır. Bu nedenle çeşitli inflamatuvar barsak hastalıkları, SLE, RA, kardiovasküler hastalıklar gibi kronik inflamatuvar hastalıklarda ve trombotik hastalıklarda serum scd40l konsantrasyonu yüksek bulunmuştur (86). Diabetik hastalarda yapılan çalışmalarda glikoz ve AGE (advanced glycation end product) nin trombositlerden scd40l salınımını artırdığı gösterilmiştir. Artmış serum scd40l konsantrasyonu hiperglisemi ile inflamasyon arasındaki ilişkiyi göstermektedir (87). CD40-CD40L sisteminin aktive olması hümoral ve selüler immün cevabın artmasına neden olur. B hücrelerinde CD40L ın bağlanması sonucu proliferasyon ve memory B hücrelerine farklılaşma olmaktadır. T hücrelerinde CD3 ligasyonundan kısa bir süre sonra CD40L hücre yüzeyinde belirir. CD40L olmayan farelerde antijen spesifik T-cell cevabında azalma olduğu gösterilmiştir (68). Primatlarda anti- CD40L antikoru kullanılarak böbreğin akut rejeksiyonu engellenmiştir. CD40 hematolojik malignensilerde ve solid tümörlerde de salınmaktadır ancak CD40 ın kanser gelişimindeki rolü kesin ispatlanmamıştır (88). Gebelik hemoostazinin aktivasyonu ile karakterize bir durumdur. Preeklampsi endotel disfonksiyonu, trombosit ve lökosit aktivasyonu ile karakterize bir durumdur. Trombositler preeklampsi patogenezinde önemli rol oynamaktadır. Trombositlerin aktive olmasıyla scd40l, TGF, RANTES, PDGF, ve P selektin gibi proinflamatuvar moleküllerin sentezi artmaktadır (89). Rantes lökosit kemotaksisini ve aktivasyonunu stimüle eden moleküldür. PDGF düz kas hücrelerinin migrasyonundan ve proliferasyonundan sorumludur. I. ve II. trimesterde artmış trombosit aktivasyonu preeklampsi riskinin artmış olduğunu göstermektedir. Artmış trombosit aktivasyonunu gösteren CD63 ün I. trimesterde yükselmesi preeklampsi gelişmesinde bağımsız bir risk faktörüdür. Flow sitometrik çalışmalarda preeklampside trombositlerin aşırı aktive olduğu gösterilmiştir (90). Aktive trombositler lökosit ve endotel hücrelerindeki inflamatuvar yanıtı tetikleyen mediatörlerin serbest kalmasına neden olurlar. 20

24 Kord kanındaki ve kemik iliğindeki pek çok progenitör hücre CD40L eksprese eder. CD40L mutasyonu nötropeninin eşlik ettiği memory B hücrelerinin olmadığı, T hücre fonksiyonunun değiştiği ciddi enfeksiyonların eşlik ettiği hiper IgM sendromunun gelişmesine neden olur (89). Trombositler sirkülasyondaki scd40l ın ana kaynağıdır (89). Trombositlerin agregasyonu ve aktivasyonu scd40l ın serbestleşmesi ile ilişkilidir. Rekombinant scd40l ile yapılan çalışmalarda trombositlerde p selektin seviyesinin arttığı gözlenmiştir. Ayrıca scd40l anlamlı olarak trombosit agregasyonunu artırmıştır. P selektin trombosit lökosit agregasyonunu artırmakta ve trombosit-nötrofil-monosit konjugat formasyonları olmaktadır. Trombosit aktivasyon ve agregasyonu aynı zamanda oksidatif stresi de indüklemektedir. Trombositler CD40-CD40L interaksiyonu ile koagulasyon ve inflamasyonun orkestra şefidir (89). İmmünolojik Faktörler Preeklampsi ile immün sistem arasında ilişki olabileceğini gösteren epidemiyolojik bulgular mevcuttur. Preeklampsi riski, ilk gebeliklerde ve gebelik öncesi ilişki süresi kısaldıkça artmaktadır. Eş değiştirildiğinde ise risk ilk gebelik düzeylerine yükselmektedir. Preeklampside bağışıklık sisteminin aktivasyonu söz konusudur. Nötrofil, monosit, makrofaj, NK hücreler, CD4+, CD8+ T hücreler aktive olmuştur. Normal gebelikte maternal dolaşıma bırakılan nekrotik trofoblastlar makrofaj veya dentritik hücreler tarafından fagozite edilir ve bu hücreler TNF-alfa, IL-12 ve IFN-c ve tip1 sitokinler salgılarlar. Buna ilave olarak, nekrotik endotel hücrelerini de uyararak ICAM-I ekspresyonunu ve monositlerin endotele adezyonunu artırırlar (38). Normal gebeliklerde T-helper 1 ve T helper-2 lenfosit dengesi Th2 lehinedir. Bu denge sitotoksik Th1 sitokinlerin olumsuz etkilerini baskılayarak, fetal allografta yönelik maternal immün toleransın oluşmasına olanak sağlar. Preeklampside ise Th1 hücrelerin aktivasyonu Th2 lerden daha fazladır. Dolayısıyla Th1/Th2 dengesi Th1 lehine değişir ve Th1 lenfositlerin salgıladıkları sitokin seviyeleri preeklamptik olguların plasmalarında yüksektir. Th1 hücrelerin salgıladıkları sitokinler de plasenta oluşumu ve endotel fonksiyonları açısından olumsuzluklara neden olarak preeklampsi tablosunun ortaya çıkmasına yol açabilirler (38). 21

25 Oksidatif Stres Yapılan pek çok çalışmada preeklampside plasenta kaynaklı oksidatif stresde artışın olduğunu ve maternal dolaşımda da oksidatif stres ürünlerinin yükseldiğini, buna karşılık antioksidan aktivitenin ise azaldığını ortaya koymaktadır (39). Plasenta kaynaklı oksidatif stres artışının nedeni, spiral arter yapılanmasındaki problemler sonucu ortaya çıkan hipoksi ve iskemi-reperfüzyon tipi hasardır. Oksidatif stres sonucu ortaya çıkan serbest radikaller lipid peroksidasyonuna, protein ve DNA da hasara neden olur. Serbest radikaller trofoblastlarda apoptosisde artışa yol açar ve preeklamptik gebelerin plasentalarında da apoptosisde artış olduğu gösterilmiştir (39). Serbest radikaller sistemik dolaşıma katılarak bütün vücutta damar endotelinde lipid peroksidasyonuna ve yaygın oksidatif hasara yol açarlar (39). Sitokinler Sitokinler hücre fonksiyonları üzerine etkileri olan düzenleyici moleküllerdir. Materno-fetal bileşkede bulunan hücrelerde dengeli ve düzgün sitokin ekspresyonu plasentanın normal oluşum ve gelişimi için gereklidir (40). Sitokinler aynı zamanda endotel fonksiyonlarını düzenleyen moleküllerdir (40). Preeklampsi etiyolojisinde rol alan iki temel odak, plasenta oluşumu ve yaygın endotel hasarı, sitokinlerin etki alanı altındadır. Dolayısıyla sitokin salınım ve fonksiyonlarındaki bozukluk veya dengesizlikleri ile preeklampsi oluşumu arasında önemli bağlantılar olabilir. Class1 T-helper (Th1) hücrelerin ürünleri olan, interlökin-2 (IL-2) ve interferon g (IFN-g) gibi ve aktive olmuş makrofajların ürünleri olan tümör nekrosis faktör a (TNF-a), interlökin-1 (IL-1) ve interlökin-6(il-6) gibi sitokinlerin gebelik üzerine olumsuz etkileri olduğu kabul edilmektedir (41). Buna karşılık class 2 T-helper (Th 2) hücrelerin ürünleri olan interlökin -10 (IL-10), interlökin 4 (IL-4) ve koloni stimüle edici faktörlerin (CSF) ise olumlu etkilerinin bulunduğu kabul edilmektedir (41). Normal gebeliklerde hafif sistematik bir inflamatuvar cevap söz konusudur. Gebeliklerde lökosit sayısı artar, nötrofiller ve monositler aktive olur, dolaşımdaki inflamatuvar sitokinlerin (IL-6, TNF-a) konsantrasyonları yükselir (42). Dolayısıyla gebeliğin kendisi dolaşımdaki sitokin konsantrasyonları üzerinde etkilidir ve hafif bir sistematik inflamasyon cevabı oluşturur. 22

26 Preeklampside plasentanın sitokin salınımında ve dolaşımdaki sitokin düzeylerinde, normotansif gebeliklere kıyasla farklılıklar vardır. Proinflamatuvar sitokin düzeyleri preeklamptik gebelerin plasenta ve sistematik dolaşımlarında yüksektir. Ayrıca IL-8, IL-12, IL-15, IL-18, interferon gama (IF-g), transforming growth faktör β, tümör nekrosis faktöra, CRP gibi diğer sitokinlerin de plasenta ve plasma düzeylerinin yükseldiğini gösteren çalışmalar mevcuttur (43). Sitokinler NADPH oksidaz, ksantin oksidaz, NO sentetaz aktivitesini artırarak serbest radikal oluşumuna neden olurlar. Serbest radikallerde endotel hasarı yaparak preeklampsi oluşumuna neden olurlar (şekil 6). Şekil 6: Sitokinlerin preeklampsi oluşum mekanizmasına etkileri Preeklamptik gebelerde anjiogenik sitokinler olan vasküler endotelyal growth faktör (VEGF) ve vasküler endotelyal growth faktör reseptör (Flt-1) düzeylerinin arttığını, plasenta growth faktör (PLGF) seviyesinin ise azaldığını gösteren çalışmalar mevcuttur (44). Ayrıca preeklamptik gebelerin sistematik dolaşımlarında ve plasenta ekspresyonlarında adezyon molekülleri, intersellüler adezyon molekül düzeyleri açısından da farklılıklar saptanmıştır. Sitokinlerin plasenta oluşum ve gelişiminde önemli fonksiyonları vardır. Trofoblastlar, endotel hücreleri ve implantasyon aşamasında endometriumda bulunan immün hücreler pek çok sitokini sentezleme yeteneğine sahiptir. Dolayısıyla sağlıklı bir plasenta oluşumu mevcut hücreler arasındaki sağlıklı ilişkiye bağlıdır. Bu ilişki ve iletişimde sitokinler yoluyla sağlanır. 23

27 Uygun sitokin ortamı trofoblastların görevlerini doğru yapmalarına, sağlıklı plasenta oluşumuna ve gebeliğin bu anlamda sorunsuz devam etmesine olanak sağlar. Sitokin ortamındaki bozukluk bir yandan plasenta oluşum sorunlarına yol açabileceği gibi, aynı zamanda yaygın endotel disfonksiyonuna da yol açarak preeklampsi tablosunun gelişmesine neden olabilir. Genetik Faktörler Preeklampsi ile genetik faktörler arasında ilişki olabileceği düşüncesi, preeklampsi olan olguların, annesi, kızı, kız kardeşi ve torunlarında preeklampsi riskinin arttığı gözlemine dayanır (45). Monozigotik dişi ikizlerde, ikiz eşlerinin her ikisinde birden preeklampsi gelişme oranı dizigotiklere kıyasla daha yüksektir (46). Anneye ait genler dışında, fetusa ait genlerin de etkili olduğunu gösteren kanıtlar mevcuttur. Preeklampsi riski fetal kromozom anomalileri, mol hidatiform durumlarında da artmaktadır. Preeklampsi oluşumunda genetik faktörlerin etkili olduğu genel anlamda kabul görmekle birlikte, genetik geçiş paterni tartışmalıdır. Preeklampsi oluşumunda etkili olabilecek genlerin geçiş paterninin, inkomplet penetranslı otozomal dominant veya resesif geçiş gösterdiğini öne süren çalışmacılar mevcuttur (47). Bunun yanısıra preeklampsi oluşumunu kolaylaştıran genetik alt yapının 2 veya daha fazla maternal gen, çevresel faktörler ve fetal genotip arasındaki karmaşık ilişki sonucu ortaya çıktığını savunan araştırmacılar da mevcuttur (48). Gerçekten de preeklampsi ile ilişkili belirgin tek bir genetik mekanizma ortaya konamamıştır. Kan basıncının düzenlenmesi, plasentasyon, spiral damarların yeniden yapılanması, oksidatif stres ve endotel hücre fonksiyonlarında rol alan pek çok gen aynı zamanda preeklampsi oluşumundan sorumlu genler olarakta yorumlanabilir. Sonuç olarak, birden fazla maternal ve fetal gen, çevresel faktörler ve bunlar arasındaki karmaşık ilişki preeklampsiye eğilimin ortaya çıkmasında etkili gibi gözükmektedir. PREEKLAMPSİDE PATOLOJİK DEĞİŞİKLİKLER KARACİĞER Eklampsi nedeniyle ölen hastaların otopsi çalışmalarında %60 karaciğerde gözle görülebilen lezyonlar tesbit edilmiştir. Hastaların 1/3 ünde mikroskobik patolojiler tesbit edilmiştir. Karaciğerdeki ilk değişiklik arteriollerdeki vazodilatasyona bağlı sinüzoidlere kanama olmakta ve hepatositlerde dilatasyon ve deformasyon oluşmaktadır. Daha sonra, oluşan vazospazma bağlı olarak hepatik infarkt alanları olmaktadır. Eklamptik hastalarda %66 hemorajik, %40 nekrotik değişiklikler tesbit edilmiştir (14). 24

28 BÖBREK Preeklamptik ve eklamptik hastalarda böbreklerde oluşan değişiklikler diğer hipertansif ve böbrek hastalıklarından farklıdır. Preeklampside glomerüler, tübüler, arterioler değişiklikler olmaktadır. Bazı yazarlar tarafından glomerüler lezyonlar patognomonik olarak kabul edilmektedir (13). Glomerüler Değişiklikler: Glomerüllerde pek çok karakteristik lezyon oluşmaktadır. Glomerül hacmi hafif azalmıştır. Glomerüler top proksimal tubul içine protrude olmuş ve glomerül kapillerin lümeni daralmıştır. Mikroskop altında sitoplazmik volümleri arttığı ve lipid damlacıkları içerdikleri için endotel ve mezengial hücreler ayırt edilememektedir. Patolojik primer değişiklik endotel hücrelerinde olmaktadır. Bu hücreler glomerül kapiller duvarını döşemektedir. Preeklampside endotel hücreleri hacim olarak artarak kapiller lümeni oklüze ederler. Sitoplazmalarında elektrodens moleküller vardır. Bazal membran incelmiştir ve elektrodens moleküller içermektedir. Epitel hücre podositleri değişmemiştir. Buna glomerüler kapiller endoteliozis denmektedir. Glomerüler lezyonlar preeklampsi için patognomonik değil ancak karakteristiktir. Klinik glomerüler hasarla orantılıdır. Doğumdan sonra glomerüler lezyonlar düzelmeye başlar ve 5-10 hafta sonra tamamen düzelir. Glomerüler lezyonlar hipertansiyondan çok proteinüri ile ilişkilidir. Diğer değişiklikler Renal tübüler değişikliklere glomerüler değişikliklerden daha az rastlanır. Proksimal tübül genişler ve epitelyum incelir. Tübüler nekroz olur. Jukstaglomerüler aparatus genişler. Renal tübüllerde hyalin depozitleri birikir. Uzamış ağır proteinüride yağ depozitleri görülebilir. Plasentadaki Patolojik Değişiklikler Preeklampside sinsityotrofoblastlarda hücre ölümü ve dejenerasyon olmaktadır. Mikrovillusların dansitesinde azalma, endoplazmik retikulumlarda dilatasyon, pinositoz ve sekretuar aktivitede azalma olmaktadır. Villöz sitotrofoblastlarda mitotik aktivite artmış, trofoblastların bazal membranı irregüler incelmiştir. Bu anatomik değişikliklerin etiyolojisi kesin olarak belli değildir. İnvitro olarak hipoksik ortamda sitotrofoblastlarda benzer değişiklikler olmaktadır. Sitotrofoblastlar stem cell hücrelere dönüşmekte ve proliferasyona uğrayarak hasara cevap vermektedirler. 25