Antifosfolipid Antikor Sendromu

Transkript

1 Antifosfolipid Antikor Sendromu Nurşen DÜZGÜN 203 Antifosfolipid antikor sendromu (AFS), tekrarlayan arteriyel ve/veya venöz trombozlar, başka nedenlerle açıklanamayan fetal kayıplar (tekrarlayan abortus ve/veya ölü doğum), trombositopeni, livedo retikülaris, kardiyak, nörolojik semptomlar ve serumda antifosfolipid antikor (AFA) varlığı ile karakterize bir sendromdur. Antifosfolipid antikorlar, heterojen bir grup olup başta antikardiyolipin antikor (AKA) ve lupus antikoagülanı (LA) olmak üzere fosfatidilserin, fosfatidilinozitol ve fosfatidik asit gibi negatif yüklü fosfolipidlere ve nötral fosfatidiletonalamine karşı oluşan antikorlardır. Fosfolipid molekülünün antijenik özelliği, fosfodiester grubu ve gliserinden kaynaklanmaktadır. Antifosfolipid sendrom başlıca iki klinik tabloda ortaya çıkar; 1. Sıklıkla sistemik lupus eritematozus daha az diğer otoimmün hastalıklar, infeksiyonlar, ilaç kullanımı (kinidin, prokain amid, hidralazin) ve malignitelerle birlikte olan Sekonder AFS ve 2. Altta yatan bir hastalık bulunmaz ise Primer AFS. Her iki AFS formu arasında klinik ve serolojik özellikler açısından önemli bir farklılık yoktur. Çok sayıda organda akut damar tıkanıklığı ve çoklu organ yetmezliği ile ağır seyirli ve çoğu zaman mortalite ile sonlanan ve nadir görülen diğer bir AFS formu Katastrofik AFS dir. Wasserman tarafından 1906 yılında tanımlanan ilk antifosfolipid antikor, sifilizli hastalarda sığır kalp ekstresi ile reaksiyona giren kompleman fikze eden antikordur, reagin adı ile bilinir. Daha sonra bu antikorun spesifik antijeninin kardiyolipin olduğu saptandı. Sifilizde kullanılan VDRL ( Venereal Disease Research Laboratory) testinde antijen, kardiyolipin, fosfotidilkolin ve kolesterol içerir ve AFA lar, bu fosfolipidlere bağlanırlar. VDRL pozitif sifilizli hasta serumu LA aktivitesi göstermez ve AFS klinik bulguları ile ilişkisi bulunmaz. VDRL testi pozitif, ancak spesifik sifiliz testi negatif hastalar, biyolojik olarak yalancı pozitif kabul edilir. Bu yalancı pozitiflik durumu, infeksiyonlarda görülür ve geçicidir, SLE hastalarının bir kısmında da kronik olarak (>6 ay) mevcuttur. Antifosfolipid antikor ilişkili bir başka bulgu da, 1952 yılında kanamalı bir hastada Conley ve Hartman tarafından tanımlanan, invitro olarak fosfolipid bağımlı pıhtılaşma reaksiyonlarını uzatan, sonraki yıllarda trombotik komplikasyonlarla birlikteliği saptanan LA nın pozitifliğidir. Her iki bulgu, fosfolipidlerin önemini arttırmıştır ve AFA tayin yöntemlerinin araştırılmasını hızlandırmıştır yılında Harris ve ark. tarafından AKA tayini için katı faz immün assay geliştirilmiştir. AKA ve yalancı pozitif VDRL testinin klinik olarak arteriyel ve venöz tromboza eğilim, fetal kayıplar ve trombositopeni ile ilişkili olduğu gösterilmiş ve bu tabloya önce Antikardiyolipin sendrom, daha sonra da Antifosfolipid sendrom adı verilmiştir. Antifosfolipid antikor sendromu terminolojisi de aynı anlamda kullanılır. Araştırmaların devamında antifosfolipid antikorların anyonik fosfolipidlere bağlanabilmesi için fosfolipid bağlayan Kofaktör adı verilen proteinlere gereksinim olduğu ortaya çıkmıştır lı yılların başında SLE hastalarında β2 glycoprotein I in (β2gpi) varlığında, AKA larin kardiyolipine bağlandığı saptandı. Primer ve sekonder AFS da antikardiyolipinin kardiyolipine bağlanması için β2gpi gereklidir. Bu gözlem AKA için hedef antijeninin kardiyolipin ve β2gpi kompleksi olduğunu göstermiştir. Sifiliz veya diğer infeksiyonlu hastalarda AKA lar direkt olarak kardiyolipin ile reaksiyona girer, β2gpi e bağımlı değildirler ve oluşan antikorlar düşük titrededir, gelip geçici özellik gösterirler. I. Epidemiyoloji Antifosfolipid antikorlar genç sağlıklı bireylerde %1-5 oranında bulunur, diğer otoantikorlar gibi yaş ile artar, özellikle birlikte kronik hastalığı olan yaşlılarda daha da artmıştır. Çok merkezli Euro-phospholipid proje çalışma sonuçlarına göre primer AFS: %53, SLE ile birlikte AFS: %36, SLE benzeri sendromlarda: %5, katastrofik AFS: %0.8 bulunmuştur. Total mortalite ise 5 yılda %5,3 tür. Tek merkezli çalışmalarla, lupuslu hastalarda AFS oranı %12-30 arasında bildirilmiştir, klinik bulgular olmaksızın laboratuvar olarak antifosfolipid antikor pozitifliği ise %30-50 bulunmuştur. AFA ların sürekli pozitifliği, tromboz riski ile birliktedir. Çeşitli infeksiyon hastalıklarında düşük titrede ve sıklıkla IgM izotipinde AFA pozitifliği olabilir. Bu hastalarda tromboz riski düşüktür.

2 204 II. Patogenez Normalde negatif yüklü fosfolipidler hücre membranının iç yüzünde bulunurlar. Trombosit ve endotel hücrelerin apopitozisi veya aktivasyonu sırasında negatif yüklü fosfotidilserin gibi fosfolipidlerin hücre membranının içinden dışına doğru göç etmesi, otoantijen yapısının değişmesi, yeni epitopların oluşumu ile AFA ların oluştuğu düşünülmektedir. Antifosfolipid antikorlar ile tromboz ilişkisinin mekanizması için bazı hipotezler: AFA ların fosofolipid bağlayan proteinlere, bu proteinlerle oluşturdukları komplekslere, vasküler endotele ve trombosit yüzeyinde bazı moleküllere bağlanarak endotel aktivasyonunu indükleyebileceği ileri sürülmüştür. AFA ların fosfolipid bağlayan protein fonksiyonunu ve pıhtılaşma kaskadını (protrombin, protein C, annexin V ve doku faktörü gibi) etkileyerek AFS gelişmesinde rolü olduğu üstünde durulmaktadır. Makrofajlarca alınan oksidize düşük dansiteli lipoproteinlerin (ox-ldl) endotel hasarına yol açması ve oluşan anti-oxldl antikor ile AFA arasında çapraz reaksiyonun rolü tartışılmaktadır. Kompleman aktivasyonu ve innate (doğal) immünitenin trombozdan sorumlu olduğu yeni görüşler arasındadır. Tüm bu düşüncelerin doğrulanması için büyük hasta gruplarında çalışmalara gereksinim vardır. III. Klinik Bulgular Vasküler tromboz ve /veya obstetrik morbidite AFS için karakteristik bulgulardır. Vasküler Tromboz Venöz tromboz, en sık semptomdur, özellikle alt ekstremitelerde görülür (%29-55).Hastaların yaklaşık yarısında pulmoner emboli gelişir. Arteriyel trombozlar venöz olanlara göre daha azdır, iskemi ve infarktüs belirtileri ile birliktedir. Arteriyel tıkanıklığı olan hastaların yaklaşık %50 inde geçici iskemik ataklar ve inme nedeniyle serebral bulgular sık olarak görülür. Ayrıca koroner, renal, retinal, subklavian arterlerde trombotik olaylar ile etkilenen organ veya sistem belirtileri gelişebilir. AFS da organ tutulumu klinik olarak sessiz olabilir veya hızlı progresif bir durum sergileyebilir. İskemi veya infarktüs belirtileri sadece trombotik olaylara bağlanamaz. Kalp kapaklarındaki vejetasyonlardan emboliler serebral olaylara yol açabilir. Kalp kapak anormalliği AFS da %63 e kadar çıkabilir. Kapiller, arteriol veya venüllerin akut etkilenmesi, klinik olarak mikroanjiopati, hemolitik üremik sendromdan ve trombotik trombositopeniden ayrılamaz. Biyopsi ile altta yatan neden belirlenir. Gerçek vaskülit nadirdir. Histopatoloji, çeşitli fizyopatolojik olayların kombinasyonunu yansıtır; trombotik mikroanjiopati, arteriyel tromboz veya emboliye bağlı iskemi, venöz,arteriyel veya intrakardiyak kalp kaynaklı embolizasyon gibi. Obstetrik Belirtiler SLE ve AFS lu hastalarda gebelik sürecinde tekrarlayan spontan abortus, geç olarak fetus ölümü, preeklamsi, fetal büyüme geriliği, doğum öncesi ölüm gibi komplikasyonların riski artmıştır. Euro-phospholipid çalışma sonuçlarına göre erken fetal kayıp (<10 hafta) %35.4, geç fetal kayıp (>10 hafta) %16.9, ölü doğum %47.7 bulunmuştur. Gebelikteki komplikasyonların lokalize tromboza bağlı plasental perfüzyonda azalma (plasental yetmezlik) ve infarktüs sonucu olduğu düşünülmektedir. Uygun tedavi yaklaşımına rağmen AFS lu hastalarda canlı doğum oranı %80 civarındadır. Gebelik öncesi AFA lar test edilmeli, anne ve bebek için olası riskler değerlendirilerek anne bilgilendirilmelidir. Son 6 ayda trombotik olay veya kontrol altına alınmamış hipertansiyon varsa gebelik ertelenmelidir. Pulmoner hipertansiyon anne ölümü için yüksek risk oluşturur. Yüksek titrede antikardiyolipin veya anti-β2gpi antikorların pozitifliği ile birlikte LA pozitif hastalar daha yüksek riske sahiptir. AFA pozitif, ancak önceden tromboembolik olay geçirmemiş (asemptomatik) hastalar ve beraberinde otoimmün hastalığı olmayanlarda risk çok düşüktür.

3 205 Trombositopeni Genel olarak hastaların % inde hafif veya orta derecededir ( /mm 3 ) ve kanama komplikasyonu gelişmez. Bazen ciddi trombositopeni görülebilir (<50.000/mm 3 ). Coombs pozitif otoimmün hemolitik anemi trombositopeniye eşlik edebilir. Diğer Bulgular Livedo retikülaris AFA pozitifliğinde önemli bir klinik belirtidir. Diğer klinik belirtiler arasında migren, Raynoud fenomeni, valvüler kalp hastalığı (valvül kalınlaşması,vejetasyonlar, mitral yetmezliği), pulmoner hipertansiyon, renal hastalık (renal mikroanjiopati) bulunabilir. AFA pozitif, ciddi hipertansiyon, hematüri, proteinüri ve renal bozukluk olan hastalarda AFS nefropatisi düşünülmelidir. Pulmoner emboli ve infarkt Primer AFS da %3.5, SLE+AFS da %1.8 oranında bulunmuştur. Tekrarlayan pulmoner tromboemboliye bağlı pulmoner hipertansiyon gelişebilir. Çok merkezli Euro-Phospholipid çalışma sonuçlarına göre SLE ilişkili AFS da artrit, livedo retikülaris, trombositopeni ve lökopeni daha sık bulunmuştur. Kadın hastalarda artrit ve livedo retikülaris ve migren birlikteliği daha fazla iken erkek hastalarda myokard infarktüsü ve epilepsi daha sık bildirilmiştir. İleri yaş erkek hastalarda inmeler ve anjina pektoris, çocuk hastalarda da kore ve juguler ven trombozu daha sık bulunmuştur. Katastrofik Antifosfolipid Sendrom Çeşitli organ ve sistemlerde akut vasküler tıkanma ile AFS nin en ağır formudur ve çoğu zaman ölüme yol açan bir sendromdur. En az üç farklı organ/sistemde günler/haftalar içinde çok sayıda büyük veya küçük damarların tıkanması histopatolojik bulgularla tanımlanır. Venöz veya arteriyel büyük damarların tutulumundan ziyade küçük damarlarda akut trombotik mikroanjiopati ile ortaya çıkar. İnfeksiyon, cerrahi girişimler, antikoagülasyonun kesilmesi ve oral kontraseptif kullanımı katastrofik AFS için tetikleyici faktörlerdir. Tablo1: Antifosfoipid antikor sendrom klinik belirtileri 1. Arteriyel Tıkanma Ekstremite gangreni Stroke (inme) Myokard infarktüsü Aortada oklüzyon Diğer organlarda infarktüs 2. Venöz Tıkanma: Periferik venlerde Diğer venlerde (Budd-Chiari, portal ven gibi) 3. Tekrarlayan Fetal Kayıp 4. Trombositopeni 5. Coombs Pozitif Hemoliz 6. Livedo Retikülaris 7. Nörolojik Anormallikler Korea Non-stroke iskemik sendrom 8. Valvüler Kapak Hastalığı 9. Multisistemik Ani Gelişen Arteriyel Tıkanma IV. Laboratuvar Bulguları Antifosfolipid Antikor Testleri ve Özellikleri VDRL Testi: AFS lu hastalarda VDRL yalancı pozitif reaksiyon görülür. Serumdaki antifosfolipid antikorlar test materyalinde bulunan antijenik karışımdaki fosfolipidlere bağlandığı için yalancı pozitiflik verirken spesifik sifiliz testleri (Treponemal antikor absorbsiyon testi, Treponema pallidum immobilizasyon testi) negatiftir. Duyarlılığı ve özgüllüğü düşük olan yalancı pozitif sifiliz reaksiyonu AFS tanısı için önerilmemektedir. Lupus Antikoagülan Testi: LA, antifosfolipid antikor ailesinin bir alt grubudur. Pozitif lupus antikoagülanı antifosfolipid antikor pozitifliğine işaret eder. İlk kez lupuslu iki hastanın serumunda saptandığı için LA olarak adlandırılmıştır; protombine bağlı fosfolipidlerle reaksiyona girdiğinden, fosfolipid bağımlı invitro koagulasyon

4 206 testlerinin uzamasına neden olur. LA pozitifliği klinikte hemorajiden çok trombozla ilişkili olduğundan terminoloji bir paradoks oluşturmaktadır. Lupus antikoagülan aktivite tayini için tarama amaçlı kullanılan, aktive parsiyel tromboplastin zamanı (APTT), kaolin pıhtılaşma zamanı ve dilue Russel viper venom pıhtılaşma zamanı duyarlı yöntemlerdir. Test sonucunda uzama varsa hasta plazması ile normal plazma eşit karıştırılarak test tekrar edilir. Pıhtılaşma faktörlerinde eksiklik varsa durum düzelir, LA pozitifliğinde ise değişme olmaz. Test ortamına dondurulmuş-çözünmüş trombosit veya fosfolipid eklendiğinde (ortamdaki antikorları bağlamak için) tekrarlanan test normale dönerse LA pozitifliğini gösterir. LA için kullanılan testlerin standardize edilmesi zordur. Günlük pratikte normal plazma ile düzeltilemeyen uzamış parsiyel tromboplastin zamanı tanıda önemli bir bulgudur. Antikardiyolipin Antikorlar: Rutinde en sık kullanılan antifosfolipid antikorlardır. Konvansiyonel ELISA ile IgG, IgM, ve IgA izotipleri (IgG-AKA, IgM-AKA ve IgA-AKA) tayin edilir ve sonuçlar IgG için GPL ve IgM için MPL ünitesi ile ifade edilir. IgG-AKA sıklıkla tromboz ile ilişkilidir. Titrelerin normal sınırları laboaratuvarlar arası farklılıklar gösterse de <20 düşük, arası orta, >80 titreler yüksek kabul edilir. Genellikle titre yükseldikçe AFS ile birlikteliği daha da artar. Fosfolipid bağlayan protein olan β2gpi e karşı immünojenik reaktivite ELISA ile IgG, IgM, ve IgA izotipleri ile tayin edilir, IgG - anti-β2gpi antikorlar tromboz için yüksek risk taşırlar. Genel olarak LA, AFS için daha spesifiktir. Antikardiyolipin antikorlar ise daha sensitiftir. AKA ların AFS için spesifitesi, IgM izotip titresinden ziyade, IgG titresi ile artar. Çalışmalar LA nın tromboz ile ilişkisinin AKA dan daha kuvvetli olduğunu göstermiştir. AFA testlerinden birinde negatif olan hasta, diğerinde pozitif olabilir. IgA - AKA ve IgA - β2gpi antikorlar hastalığın sınflama kriterleri arasında değildir. AFA Tayinini Gerektiren Durumlar Venöz tromboemboli veya yüzeyel tromboflebit (özellikle tekrarlayıcı ve <50 yaş hastalar) İnme veya diğer arter tıkanmalarında (özellikle tekrarlayıcı ve <50 yaş veya ateroskleroz için klasik risk faktörleri bulunmayan hastalar) Sistemik lupus eritematozus Spontan abortus öyküsü olanlar İdyopatik trombositopeni (İTP) ve otoimmün hemolitik anemi tanısı alanlar AFS Sınıflandırma Kriterleri Antifosfolipid antikor sendromu için çok sayıda sınıflandırma kriterleri üstünde durulmuştur. En son 1999 yılında AFS için uluslararası bir konsensus sağlanmıştır (Sappora Consensus). Güncellenmiş Sappora AFS sınıflandırma kriterleri (11): Klinik Kriterler Vasküler tromboz Herhangi bir doku veya organda 1 veya daha fazla sayıda arteriyel, venöz ya da küçük damar trombozu Gebelik morbiditesi 10. gebelik haftasında veya sonrasında 1 veya daha fazla sayıda morfolojik olarak normal fetus kaybı 34. gebelik haftası öncesinde eklamsi, ciddi preeklamsi veya plasental yetmezlik bulguları nedeniyle 1 veya daha fazla sayıda morfolojik olarak normal olan prematür yenidoğan olması 10. gebelik haftasından önce 3 veya daha fazla sayıda açıklanamayan spontan abortus varlığı (maternal anatomik veya hormonal anormalliklerin ve anne-babadaki kromozomal nedenlerin dışlanması)

5 207 Laboratuvar Kriterleri Plazma LA testinin 2 sayıda, en az 12 hafta aralıkla Uluslararası Tromboz ve Hemostaz Birliği kriterlerine göre tayin edilmesi Serum veya plazmada AKA (IgG ve/veya IgM izotip) 12 hafta aralıkla 2 sayıda, orta veya yüksek titrede (>40 IgG veya IgM fosfolipid ünitesi) standart ELISA ile tayin edilmesi Serum veya plazmada anti-ß2gpi antikor (IgG ve/veya IgM izotip) (titre >99 persentil) 2 sayıda en az 12 hafta aralık ile standart ELISA ile ölçülmesi gerekli bulunmuştur Kesin AFS tanısı için, 1 klinik kriter ve 1 laboratuvar kriteri gerektirir. Katastrofik Antifosfolipid Sendrom Tanı Kriterleri 1. Klinik olarak kanıtlanmış ve multi organ veya sistemi (3 veya daha fazla) etkilemiş küçük damar oklüzyonları 2. Serolojik olarak saptanmış AFA pozitifliği (LA, AKA, veya anti- β2gpi antikor) 3. Histopatolojik olarak saptanmış en az bir organda küçük damar oklüzyonu 4. Bir haftadan daha kısa sürede hasarın gelişmesi Tanı için dört kriterin de olması zorunludur. Birinci ve ikinci kriter varken üçüncü veya dördüncüsü saplanırsa muhtemel katastrofik antifosfolipid sendrom olarak değerlendirilir. Antifosfolipid Antikor Sendromu veya Antifosfolipid Antikor İlişkili Çeşitli Klinik Durumlar Semptom yok (tromboz ve gebelik morbidite öyküsü yok), AFA pozitif Vasküler bulguları olan AFS (Sappora kriterlerine göre) Sadece gebelik morbiditesi olan AFS (Sappora kriterlerine göre) Katastrofik AFS (Uluslararası kriterlere göre) AFS (+) veya AFS (-) hastalarda, AFA ilişkili ancak kriter olmayan bulguların varlığı: Livedo retikülaris, trombositopeni ve hemolitik anemi, AFA ilişkili nefropati veya kalp kapak hastalığı. V. Ayırıcı Tanı Öncelikle AFS un, primer veya sekonder (SLE ve diğer otoimmün hastalıklarla birlikte) olduğu ayırt edilmelidir. İnfeksiyon, malignite, ilaç kullanımı ile birlikte AFA pozitifliğinde düşük titrede bulunan IgM tipi antikorlar trombotik bulgularla ilişkili değildir. Katastrofik AFS, fibrin yıkım ürünlerinin ve mikroanjiopatik hemolitik aneminin bulunmaması ile yaygın intravasküler koagulopatiden ayırt edilebilir. Herediter nedenler ve sekonder risk faktörleri (vasküler staz, vaskülit, oral kontraseptif gibi ilaç kullanımı, aterosklerotik hastalık) ile trombofilik nedenler ayırıcı tanıda dışlanmalıdır. Tromboz ve trombositopeni ile birlikte olan AFS, trombotik trombositopeniden ve heparine bağlı trombositopeniden ayırt edilmelidir. VI. Tedavi Tromboz Tedavi Önerileri Tromboz geçirmemiş (asemptomatik) AFA pozitif (özellikle IgG-AKA veya LA) hastalarda öncelikle tromboza yatkınlık yaratan diğer risk faktörlerinin (sigara, östrojen kullanımı, hipertansiyon, hiperlipidemi, diyabet gibi) ortadan kaldırılması veya azaltılması gereklidir. Uzun süreli aktivitesiz kalmaktan kaçınılmalıdır. Bu olgularda tromboz profilaksisine yönelik düşük doz aspirin ( mg/gün) verilmesi önerilir. Gebelik sonrası, cerrahi sonrası veya uzun süre yatakta kalma durumlarında düşük molekül ağırlıklı heparin ile profilaksi yapılmalıdır.

6 208 Önceden bir kez venöz tromboz (düşük risk) geçirmiş AFA pozitif hastalarda tedavi protokolu ve tedavi süresi tartışılmakla birlikte, tekrarlayan trombozu önlemek için uzun süreli (ömür boyu kullanım gerekebilir) antikoagülan tedavi (Warfarin) ve INR 2-3 olması (international normalised ratio) önerilir. Tedavinin kesilmesi halinde tromboz tekrarlama riski yüksektir. İlk kez venöz tromboz gelişen AFS lu bir hastada, trombozun akut döneminde tedavi diğer nedenlerle oluşan trombozlu olgulardan farklı değildir. Tedaviye heparin ile başlanır, ortalama 5 günü takiben oral antikoagülan (Warfarin ) ile devam edilir. INR 2-3 arasında olmalı ve oral antikoagülasyon süresi en az altı ay olmalıdır. Tekrarlayan trombozlu hastalarda (yüksek risk) özellikle yüksek titrede AFA varlığında antikoagülasyon hedefi, INR 3-4 arasında olmalıdır. Her hasta bireysel değerlendirilerek immünsüpresif ilaçlar, kortikosteroidler, intravenöz immunoglobulin ve plazmaferez düşünülebilir. Tedaviye dirençli trombozlu olgularda rituximab (anti-cd20 mab), hidroksiklorokin, trombin inhibitörleri ve statin kullanımı da önerilmektedir. AFS nefropatisi (ciddi hipertansiyon, proteinüri, hematüri ve renal bozukluk) olan hastalar antikoagülasyon ile birlikte agresif immünsüpresif tedaviden yararlanır. Katastrofik AFS lu hastalarda antikoagülan, kortikosteroid, intravenöz immunoglobulin ve/veya plazma değişimi kombinasyonu önerilmektedir. Klinik duruma göre Rituximab veya siklofosfamid gibi ajanlar eklenebilir. Gebelikte AFS Tedavi Önerileri Fetal kayıp öyküsü olmayan (asemptomatik), AFA pozitif hastanın ilk gebeliği ise yakından izlenir, yararlı olduğu gösterilmemiş olduğu halde, profilaksi için düşük doz aspirin verilebilir. Gebelik morbidite öyküsü olan AFA pozitif hastada fetal kaybı önlemek için düşük doz aspirin ve heparin veya düşük molekül ağırlıklı heparin verilmesi etkili olmaktadır. Heparin tedavisi 34. haftada kesilebilir veya doğuma kadar devam edilebilir. Heparin kullanımında trombosit sayısı kontrol edilmelidir. Warfarin teratojenik etkisi olduğundan gebelik süresinde verilmez. Tedaviye dirençli olgularda aylık intravenöz immünglobulin tedavisi (2g/kg/ay, toplam doz 5 güne eşit olarak bölünerek ) verilir. IVIG ile cevap alınmazsa mg/gün prednizolon denenebilir, ancak gebelikte ciddi trombositopeni veya SLE yoksa kortikosteroidler tercih edilmemelidir. Hemoraji riski nedeniyle doğumdan önce ve sonra en az 12 saat heparin verilmesi durdurulmalıdır. Bu süreç hastanın heparin dozuna göre 24 saate kadar arttırılabilir. Doğum sonrası tromboz riski yüksek olduğundan hastaya 4-6 hafta profilaksi verilmelidir. Warfarin ve heparin süt verme süresi için emniyetlidir. AFS lu Hastaların Gebelik Takibi Gebeliğin ortasına kadar her iki haftada bir, daha sonra haftalık kontrollerde; kan basıncı, idrar proteini, ultrasonografi ile fetal gelişme değerlendirilmeli haftalar arasında uterin arter doppler akım çalışması, preeklamsi ve plasental yetmezliğin önceden fark edilmesi açısından faydalıdır. Antifosfolipid antikor sendrom çok yönlü çeşitlilik gösteren klinik bulguları nedeniyle romatoloji, nöroloji, hematoloji, obstetrik ve vasküler cerrahiyi ilgilendiren bir konudur. Hematolojik Bulguların Tedavisi: Gebe olmayan AFS lu hastalardaki trombositopenilerde; /mm 3 ise yakın takip ve düşük doz aspirin verilebilir, < mm 3 ise kortikosteroid verilmelidir. Dirençli olgularda immünsüpresif tedavi, intravenöz immünglobulin, Rituximab hatta splenektomi önerilir. Gebelikte ciddi trombositopeni (<50.000/mm 3 ) varsa kortikosteroid verilmesi uygundur.

7 209 Kaynaklar 1. Harris EN. Antiphospholipid syndrome.in:rheumatology, Klippel JH, Dieppe PA(eds) Barcelona Mosby,1998; Harris EN, Gharavi AE, Boey ML, et al. Anticardiolipin antibodies: detection by radioimmunoassay and association with trombosis in systemic lupus erythematosus. 3. Galli M, Comfurious P, Massen C et al. Anticardiolipin antibodies (ACA) directed not to cardiolipin but to plasma cofactor. Lancet 1990; 335;: Hunt JE, McNeil HP; morgan Gj, Crameri RM,Krilis SA. Antiphospholipid-beta 2-glycoprotein I complex is a antigen for anticardiolipin antibodies occurring in autoimmune disease but not with infection. Lupus 1992;1: Cervera R, Boffa M-C, Khamastha MA,GRV Hughes The Euro-Phospholipid project: epidemiology of the antiphospholipid syndrome in Europe.Lupus 2009; 18: Merkel PA, Chang YC, Pierangieli SS, Convery K, Harris EN, Polisson RP. The prevalence and clinical associations of anticardiolipin antibodies in a large inception cohort of patients with connective tissue diseases. Am J Med 1996; 101: De Laat HB, Derksen RHWM, Urbanus RT, Roest M, de Groot PG. β 2Glycoprotein I dependent lupus anticoagulant highly correlates with thrombosis in the antiphospholipid syndrome. Blood 2004;104: Meroni PL, Raschi E,Camera M et al. Endotelial activation by apl: a potential pathogenetic mechanism for the clinical manifestations of the syndrome. J Autoimmun 2000;15: De Laat HB, de Groot PG. Pathogenic β 2Glycoprotein I antibodies recognize domain I of β 2Glycoprotein I only after a conformational change. Blood 2006;107: Saigal R, Kansal A, Mittlal M, SinghY Rom H. Antiphospholipid syndrome. J Assoc Physicians India 2010:58: Alarcon-Segovia D. Clinical manifestations of antiphospholipid syndrome. J Rheumatol 1992;19: Hughes GRV The: ten years on Lancet 1993;342: Alarcon-Segovia D, Deleze M, Oria CV. Antiphospholipid antibodies and the antiphospholipid syndrome in SLE: a review of 500 concecutive cases. Medicine 1989;68: Miyakis S, Lockhin MD, Atsumi T et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS) J Thromb Haemost 2006;4: Giannakopoulus B,Passam F, Ionnou Y et al. How we diagnose the antiphospholipid syndrome. Blood 2009; 113: Şahin M, Düzgün N, Tunç E, Tutkak H. Antibodies to beta(2)-glycoprotein-i: Relation of anticardiolipin antibodies with clinical and laboratory parameters in patients with systemic lupus erythematosus. Clin Biochem. 2007; 40(8): Şahin M, Düzgün N, Tunç E, Tutkak H. Clinical manifestations and antiphosphatidylserine antibodies in patients with systemic lupus erythematosus: is there an association? Clin Rheumatol 2007; 26(2): Düzgün N Antifosfolipid sendrom, Medikal Tanı ve Tedavi Kitabı (ed): İ Candan, ANTIP A.Ş. Tıp Kitap ve Dergi Yayın Birliği Ankara 2003, sayfa: Greaves M, Cohen H, Machin SJ, Mackie I.Guidelines on the investigation and management of antiphospholipid syndrome. Brit J Haematol 2000; 109: Erkan D, Lockshin MD. New treatments for antiphospholipid syndrome. Rheum Dis Clin North Am 2007; 33: Erkan D, New approaches for managing antiphospholipid syndrome. Nature Clin Pract Rheum 2009;5: Le thie Huong D, Wechsler B, Vauthier-Brou D, Duhaut P, Cosdedoat N, Andreu MR,et al. The second trimester Doppler ultrasaund examination is the best predictor of late pregnancy outcome in systemic lupus erythematosus and/or the antiphospholipid syndrome Rheumatology 2006; 45: Horlocker TT, Wedel DJ, Benzon H, Brown DL, Enneking FK, Heit JA et al. Regional anesthesia in the anticoagulated patient: defining the risks (the second ASRA Consensus on Neuraxial Anesthesia And Anticoagulation). Regional Anesth Pain Med 2003; 28: Ostensen M, Khmastha M, Lockshin M Parke A, Brucato A, Carp AH et al. Antiinflammmatory and immunosuppressive drugs and reproduction Arthritis Res Ther 2006; 8: Cervera R, Bucciarelli S, Plasin MA et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome (CAPS): destriptive analysis of a series of 280 patients from the CAPS Registry J Autoimmune 2009;32: Mehdi AA, Uthman I, Khamastha M. Treatment of antiphospholipid antibody syndrome. Int J Clin Rheum 2010;5(2):