Demir Eksikliğinin Genetiği. Dr.İdil Yenicesu

Transkript

1 Demir Eksikliğinin Genetiği Dr.İdil Yenicesu

2 Demir Metabolizması Demir insan vücudunda Fe+2 (ferröz) ve Fe+3(ferrik)formda bulunur Demirin; %60-70 i hemoglobin %10 u miyoglobin, sitokrom, demir içeren enzimlerde %20-30 u karaciğer ve makrofajlarda

3 Demir atılımı Fizyolojik bir mekanizma GIS den dökülen epitelyel hücreler Kanama gibi patolojik durumlar

4 Demir Emilimi Duodenum ve proksimal jejunumdan emilir Besinler ile alınan demirin %90 ı non-hem demir olup %5 i emilir Fe+3 Diyetteki faktörlerden etkilenir %10 Hem demir olup Diyetteki faktörlerden az etkilenir

5 Bağırsaklar Musin demir molekülünü bağlar ve duodenumun alkali ortamında emilimi sağlar Demir integrinler aracılığı ile membrandan geçer Stoplazmik demir bağlayan molekül olan mobilferrine bağlanır ve hücrenin bazolateral yüzeyine taşınır

6 Bağırsaklar-II Fe +3 duodenal ferrik redüktaz(dcytb) ile Fe +2 ye indirgenir ve divalent transporter 1 (DMT1) aracılığı ile fırçamsı kenar membranından enterositlere alınır Hücrede ferritin şeklinde depolanıp dökülen enterositler aracılığı ile atılır VEYA Ferroportin aracılığı ile plazmaya geçer Hephaestin aracılığı ile Fe+2 Fe+3 e dönüştürülür ve transferrine bağlanarak taşınır İhtiyacı olan hücreler transferrin reseptörü aracılığı ile demiri hücrelerine alır

7 Makrofajlar Makrofajlardan demir plazmaya verilirken ferrik forma dönüştürülür ve bu işlevi serruloplazmin üstlenir

8 Hepsidin Demir dengesinin ana düzenleyicisi olup 19.kromozomda bulunan HAMP geni aracılığı ile kodlanır Mutasyonunda hemakromatozis Ferroportine bağlanarak demirin plazmaya geçişini engeller

9 Hepsidin regülasyonu 1. IL-6-STAT3-HAMP 2. Hemojüvelin-BMP-Hepsidin

10 Organizmada Demir Dengesi Hücre içi demir IRP-IRE bağlanır TfR ve DMT1 translasyonu Ferritin, Ferroportin, ALA-S

11 Atipik mikrositik anemi NEDİR? Demirin; Emilimi Transportu Kullanımı Geri-dönüşümü ile ilgili kusurlar sonucunda oluşur. Ohgami et al, 2006; Camaschella 2012

12 Transferrin-Transferrin reseptör 1 Döngüsü Eritroblastların demiri alabilmesi için Transferrin ERİTROPOEZ saturasyonu uygun Transferrin reseptörü İÇİN KRİTİK fonksiyonel OLACAK Ohgami et al, 2006; Camaschella 2012

13 Patofizyoloji Transferrine bağlı demirin eritroblastlara sunumunda sorun Demir fazla Demir eksik eritropoez Azalmış hepsidin Hipotransferrinemi SLC11A2 Mutasyonu DMT1 mutasyonu STEAP3 mutasyonu Ohgami et al, 2006; Camaschella 2012, 2008

14 TFRC İnsanda eksikliği bildirilmemiş Farede ciddi anemi ve santral sinir sistemi anomalisi nedeniyle embriyonik dönemde kayıp Ohgami et al, 2006

15 Atransferrinemi 1. Transferrin-demir kompleksi hücre dış yüzeyindeki transferrin reseptörüne bağlanır 2. Bu kompleks bir endozom aracılığı ile hücre içine alınır 3. Demir ph 5.5 civarında transferrinden ayrılır 4. Taşıyıcı protein ile mitokondri ve ferritine taşınır Camaschella 2012; Ohgami et al, 2006

16 Atransferrineminin Klinik ve Lab. Bulguları 1. Transferrin düzeyi düşük 2. Doğumdan itibaren başlayan ağır hipokrommikrositer anemi 3. Serum demiri 4. Transferrin düzeyi, satürasyonu 5. Ferritin düzeyi 6. Hepsidin 7. Demir birikimine ait bulgular 1. Hepatosit 2. Pankreas 3. Kalp Ohgami et al, 2006

17 SLC11A2 DMT1 i(divalent metal transporter) kodlar Duodenal apikal demir taşıyıcısı(eritroblast ve makrofajlarda da bulunur) Demir emilimi Demirin endozomdan sitazole taşınmasında rol oynar Doğumda bulgu verebileceği gibi erişkin döneme kadar da tanı alamayabilir Ohgami et al, 2006

18 Klinik ve Lab. Bulguları Hipokrom, mikrositik anemi Transferrin saturasyonu Ferritin Hepsidin Karaciğer fonksiyon testleri (N) Fibrozis Ohgami et al, 2006

19 Tedavi Eritropoetin Demir kullanımını düzeltmeden(hb içeriği ve eritrosit büyüklüğünde değişiklik ) eritropoezi Slc11a2-mutant eritroid progenitörlerin apoptozisini inhibe eder, eritroblastların diferansiyasyonu artar ve inefektif eritropoez azalır Ohgami et al, 2006

20 STEAP 3 kusurları Endozomal siklüste ferriredüktaz aktivitesinde Pakistan da ; Hipokrom-mikrositer anemi Demir yüklenmesi Heterozigot? Sideroblastik anemi bulguları? Mitokondrial demir birikimi? Neden?? Ohgami et al, 2006; Grandchamp et al, 2011

21 Iron refractory iron deficiency anemia(irida) Transmembran proteaz serin 6(TMPRSS6) geninde mutasyon Özellikle hepatositlerde bulunan tip II trans-membran serin proteazlardan matriptaz-2 yi kodlar Matriptaz-2, hepsidin inhibisyonuna yol açar BMP kofaktör hemojuvelin Velasco et al; 2002, Du et al; 2008

22 Klinik ve Lab.Bulguları Genellikle çocukluk döneminde bulgu verir Klinik bulgular erişkinlerde daha hafif Anemi hafif-orta ANCAK mikrositoz, hipokromi ağır Transferrin satürasyonu Ferritin normal veya normale yakın Hepsidin normal veya yüksek Finberg et al; 2008, Melis et al, 2008;

23 Mutasyonlar çoğunlukla özeldir Hepsidin inhibisyonunu etkilerler Genetik heterojenite kanıtlanamamıştır ANCAK o Heterozigot mutasyonu olan Mikrositoz(+) hastalar(+) o Single nucleotide polymorphisims? o Specific haplotypes? Anemi SNP rs855791? Finberg 2008; Kloss-Brandstatter 2012; Delbini 2010; Nai 2010, Finberg 2010; An 2012

24 Hephaestin Sla farelerde gösterilmiş İnsanda? Ferroportin ile birlikte demirin basolateral membrandan exportunu ve transferrine bağlanmasını sağlar Demir enterositlerde birikir ve duodenal mukozanın deskuamasyonu ile atılır Vulpe 1999

25 Gastrin-/- Demir eksikliği gelişirse bu durum oral demir ile tedavi edilemez ANCAK BAZAL KOŞULLARDA ANEMİLERİ OLMAZ Gastrik asit düzeyleri düşük Ciddi anemi(+) Splenomegali(+) Trombositoz(+) İnsanda rapor edilmemiş Ohgami et al, 2006

26 Aklorhidri ATPaz geninde homozigot mutasyon Gastrik hidrojen-potasyum pompası Anemi I.V demir ve suyun asitleştirilmesi ile düzelir İnsanda bildirilmemiş Mekanizma farkı Krieg 2011; Iolascon 2006

27 EXOC6 EXOC6, Rab11 ile ilişkiye girerek TF-TFR kompleksinin endosoma alınmasını sağlar EXOC6 nın homozigot mutasyonlarında eritrositlerde demir kullanımı bozulur İnsanda bildirilmemiştir Garrick 2007; White 2005; Lim 2005

28 Mitokondriyal Demir Kullanım Kusurları Demir, ferrochelatase aracılığı ile hem oluşturmak üzere mitokondride protoporfirin IX ile birleşir Eritroblastların mitokondrilerinde demir birikimi oluşur ve çekirdek etrafındaki bu birikim ringed sideroblasts olarak adlandırılmasına yol açar Ohgami et al, 2006

29 Sendromik formlar Pearson Kearns-Sayre Tiamine cevap veren megaloblastik anemi Edinsel nedenler Toksinler Alkol Kurşun İlaçlar İzoniazid Sikloserin RARS Hentze 2010;

30 X-bağlı sideroblastik anemi En sık görülen sideroblastik anemi Hem sentezindeki ilk enzim olan ALAS2 enzimindeki mutasyon sonucu oluşur Genellikle ilk aylarda tanı alır Hafif formlar orta yaşlarda Genellikle erkekler etkilenir X kromozomu inaktivasyonu sonucu kadınlar Resesif formundan daha hafif, genellikle transfüzyon bağımlı değil Camaschella 2008, Camaschella 2011, Fleming 2011, Bottomley 2006.

31 X-bağlı Sideroblastik anemi ve ataksi ATP-binding cassette B7 gen mutasyonu(abcb7) Mitokondriden sitazole demir atılımını sağlar Mekanizma tam olarak bilinmemekle birlikte ferroselataz aktivitesinin bozulması suçlanmaktadır Serebral ataksi önce başlar ve anemi hafif, mikrositer karakterdedir Demir birikimi Bekri 2000; Cavadini 2007

32 Sideroblastik anemilerin otozomal resesif ve diğer formları Delta-amino-levulinik-asit sentezi için mitokondriye glisin girişini sağlayan SLC25A38 mutasyonu sonucu oluşur Kadın=Erkek Klinik ağır Transfüzyon bağımlı Klinik çoğu zaman doğumda Guernsey 2009; Bergmann 2010; Fleming 2011; Kannengiesser 2011

33 Sideroblastik anemilerin otozomal resesif ve diğer formları-ii Glutaredoxin 5(GLRX5) mutasyonları Genellikle orta yaşlarda tanı alır Ciddi anemi Kalp Yetmezliği Siroz Diyabet IRP1 aktivitesi IRP-IRE TfR-DMT-1 Ferritin-ferroportin-ALA-S sentezi durur Artmış Demir Yükü Camaschella 2007

34 Aseruloplazminemi Normokrom-normositer Makrofajlardaki (hafif mikrositer) demirin anemi yeniden dolaşıma katılımı için seruloplazminin Hafif-orta diyabet oksidatif Transferrin satürasyonu fonksiyonu gereklidir Serum bakırı Hepatosit Serum demiri Serum ferritin Nöral hücreler Seruloplazmin Beyinde demir birikimi(ataksi, Hepsidin hareket bozukluğu, zihinsel problemler) Retinal dejenerasyon Diabetes mellitus Kono, 2012; Ogimoto 2011; Harris 1999

35 Tanı Ohgami et al, 2006

36 Hasta Hikayesi Hasta ve aile öyküsü Pedigri Oral tedaviye yanıt Doz Preparat Uyum Transfüzyon kayıtları Aneminin derecesinde yıllar içinde oluşan değişiklikler Melis 2008

37 Fizik muayene Solukluk Büyüme gelişme geriliği Ciltte pigmentasyon Siroz Portal hipertansiyon Camaschella 2012

38 Lab.Bulguları DNA SEKANS Serum demiri Ringed sideroblast MCV PY MCH RDW Ferritin Transferrin Satürasyonu Camaschella 2012