HIV, HEPAT T B/C KO NFEKS YONLARI: TEDAV

Transkript

1 , HEPAT T B/C KO NFEKS YONLARI: TEDAV Prof. Dr. Bilgehan Aygen Erciyes Üniversitesi T p Fakültesi Klinik Mikrobiyoloji ve nfeksiyon Hastal klar Anabilim Dal Özet nsan immün yetmezlik virusu () ile infekte hastalarda Hepatit B veya C nin tedavisindeki hedef hastal n ilerlemesini önlemektir. Viral replikasyon bask lanabilirse histolojik aktivitede düzelme olur ve hastal n ilerleme riski azal r. ile infekte hastalarda kronik Hepatit B (KHB) tedavisi ile iliflkili öneriler, kontrollü çal flmalar n yetersizli i ve her iki virusa da etkili ilaçlar n varl nedeniyle karmafl kt r. KHB tedavisinde onay alm fl dört ilaç bulunmaktad r. Bunlar; interferon alpha ( FN α), pegile interferon alfa 2a (PEG- FN α 2a), lamivudin (LAM), adefovir dipivoksil (ADV) ve entekavir (ETV) dir. LAM, tenofovir disoproksil fumarat (TDF) ve emtrisitabin (FTC) infeksiyonu tedavisinde onayl ve HBV ye etkili ilaçlard r. FN, ADV veya ETV infeksiyonu tedavisi gerekmeyen HBV ile infekte hastalar n tedavisinde tercih edilir. Her iki virusun birlikte tedavi endikasyonu varsa TDF ile FTC veya LAM kombinasyonu verilebilir. TDF LAM a dirençli HBV infeksiyonu olan hastalar n antiretroviral rejimlerinde olmal d r. ile infekte hastalarda Hepatit C virus (HCV) infeksiyonunda optimal tedavi PEG- FN ve ribavirin kombinasyonudur. Randomize kontrollü çal flmalarda koinfekte hastalarda HCV infeksiyonu tedavisinde PEG- FN α ve ribavirin kombinasyonunun etkili, güvenli oldu u ve iyi tolere edildi i gösterilmifltir. Koinfekte hastalarda genotip dikkate al nmaks z n tedavi süresi 48 hafta olmal d r. Genotip 2 ve 3 ile infekte, bafllang ç viral yükü düflük hastalarda kal c virolojik yan t oran yüksektir. ile infekte hastalarda HAART tedavisinin yan s ra eflzamanl kronik viral hepatitlere yönelik tedavinin verilmesi ilaç etkileflimleri riskini art r r. Anahtar kelimeler: Hepatit B virusu, Hepatit C virusu, insan immün yetmezlik virusu, koinfeksiyon, tedavi Summary The goal of therapy for Hepatitis B or Hepatitis C is to prevent progression of the disease in patients co-infected with human immunodeficiency virus (). If viral replication can be suppressed the accompanying reduction in histological activity lessens the risk of progression. Recommendations for the treatment of chronic Hepatitis B (CHB) in -infected patients is complex due to the lack of controlled trials and the dual activity of therapeutic agents on both viruses. There are four approved drugs for the treatment of CHB which include interferon alpha (IFN α) and pegylated interferon alpha 2a (PEG-IFN α 2a), lamivudine (LAM), adefovir dipivoxil (ADV), and entecavir (ETV). LAM, tenofovir disoproxil fumarate (TDF) and emtricitabine (FTC) are approved for and active aganist HBV. IFN, ADV or ETV are the preferable drugs in hepatitis B virus (HBV) naiv patients who do not require therapy. Combination of TDF plus FTC or LAM should be proposed in patients with therapeutic indication for both viruses. TDF should be included in the anti-retroviral regiment of patients with HBV resistance to LAM. The optimal treatment for Hepatitis C virus (HCV) infection is PEG-IFN α and ribavirin in -infected patients. Randomized controlled trials support the safety, tolerability and efficacy of HCV treatment with PEG-IFN α plus ribavirin in co-infected patients. Regardless of genotype, duration of treatment in co-infected patients should be 48 weeks. Sustained virologic response rates are higher for genotype 2 and genotype 3 HCV infection and for patients with lower pre-treatment HCV RNA levels. The risk of drug interactions increase in -infected patients receiving HAART and treated concomitantly for a chronic viral hepatitis. Key words: Hepatitis B virus, Hepatitis C virus, human immunodeficiency virus, co-infection, therapy AIDS 2005; 8(4) 121

2 HAART tedavisi immün sistemde düzelmeye yol açar, ancak hücresel ba fl kl n düzelmesi ile immün arac l karaci er hasar ortaya ç kar Ì nsan immün yetmezlik virusu () ile infekte olgularda kronik Hepatit B (KHB) ve kronik Hepatit C (KHC) infeksiyonlar n n ilerleme h z ve karaci er hastal - na ba l komplikasyonlar n görülme s kl yüksektir. Dolay s yla koinfekte hastalarda karaci er hastal na ba l mortalite oran da artmaktad r. Tüm bu nedenler ve antiretroviral tedavinin yüksek hepatotoksisite riski dikkate al nd zaman, uygun endikasyonu olan hastalarda hepatit tedavisinin yap lmas kaç - n lmazd r (1-8). Tedavideki ana amaç monoinfekte hastalarda oldu u gibi viral eradikasyonu sa lamak veya en az ndan viral replikasyonu bask lamakt r. kincil amaçlar ise kronik hepatitten siroza ilerlemeyi geciktirmek, karaci erdeki inflamasyonu, hepatosellüler kanser geliflme riskini, ekstrahepatik belirtileri ve bulafl azaltmakt r (1, 7, 8). Tan konan olgularda tedavi karar verirken tedaviyi etkileyecek tüm faktörler dikkatle gözden geçirilmeli ve dekompanse sirotik olgular transplantasyon merkezlerine yönlendirilmelidir (8). Tedavi öncesi tam kan say m, nöropsikiyatrik hastal klar, madde-alkol ba ml l gibi efllik eden durumlar n de erlendirilmesi gerekir. Özellikle hastalar n bilgilendirilmesi son derece önemlidir. Tedaviye iliflkin risk-fayda oran ve olas yan etkiler kapsaml olarak anlat lmal d r (7-9). ile nfekte Olanlarda KHB Tedavisi infeksiyonlu olgularda KHB tedavisi ile ilgili sorunlar devam etmektedir. Bunun nedenleri; kontrollü klinik çal flmalar n yetersizli i, kullan lan baz ilaçlar n her iki virusa da etkili olmas, HAART tedavisinin etkisi, Hepatit B virus (HBV) DNA s ve ALT düzeylerinin klinik önemi, tedaviye bafllanma zaman n n ve tedavi etkinli ini ölçme yöntemlerinin henüz netlik kazanmamas d r (4). Genellikle tedavi karar verilirken tek bafl na HBV ile infekte hastalardaki deneyimlerden yararlan lmaktad r. CD4 say s n n iyi korundu u dönemde yan t oran yüksek oldu u için tedavinin erken bafllanmas n öneren görüfllerin yan s ra, replikasyonu kontrol alt na al nana kadar veya karaci er hastal n n ilerledi- ine iliflkin kan tlar saptanana kadar tedavinin geciktirilebilece i yolunda da görüfller bulunmaktad r. KHB ye yönelik tedavinin antiretroviral tedavi ile birlikte bafllanmas konusunda ise veriler yetersizdir. Tedavi etkinli ini ölçmek için HBV-DNA eflik de erinin ne olmas gerekti i konusunda tart flmalar sürse de, viral yükteki düflme ile karaci er lezyonlar nda düzelme aras nda do ru orant oldu u bilinmektedir. HAART tedavisi immün sistemde düzelmeye yol açar, ancak hücresel ba fl kl n düzelmesi ile immün arac l karaci er hasar ortaya ç kar. Özellikle viral yükü yüksek ve CD4 say s düflük olgularda karaci er lezyonlar n n ve transaminaz düzeyleri- Tablo 1: ve HBV koinfekte hastalarda tedavi seçenekleri AIDS 2005; 8(4) 122 HBV tedavisinde onayl ilaçlar Klasik interferon alfa 2a ve 2b ( FN) Pegile interferon alfa 2a (PEG- FN) Lamivudin (LAM) Adefovir dipivoksil (ADV) Entecavir (ETV) tedavisinde onayl + HBV ye etkili ilaçlar Lamivudin Tenofovir disoproksil fumarat (TDF) Emtrisitabin (FTC)

3 * infeksiyonu endikasyonuna göre tedavi veya takip edilir. fiekil 1: Koinfekte hastalarda kronik Hepatit B tedavi algoritmas (Kaynak 10 dan al nm flt r) nin artma riski daha fazlad r (4). Hastalarda tedaviye bafllamadan önce HBV- DNA düzeyi, karaci er hastal n n derecesi-evresi, CD4 say s, HAART tedavisi endikasyonlar ve kontrendikasyonlar, daha önce KHB için kullan lan tedaviler dikkate al nmal d r (10). fiekil 1 de tedavi karar algoritmi verilmifltir. Koinfekte hastalarda KHB tedavisinde onayl ilaçlar klasik interferon alfa ( FN a) 2a ve 2b, pegile interferon alfa (PEG- FN a) 2a, lamivudin (LAM), adefovir dipivoksil (ADV) ve entekavir (ETV) dir. infeksiyonu tedavisinde onayl ve ayn zamanda HBV ye etkili ilaçlar lamivudine, tenofovir (TDF) ve emtrisitabin (FTC) dir (Tablo 1). FN α tedavisi ile ilgili yap lan çal flmalar n ço- unda hasta say s n n az oldu u, a r immünsuprese hastalar n de erlendirildi i, randomizasyonun yap lmad ve genellikle yüksek etkinlikli antiretroviral tedavi (HAART) ça öncesi yap lm fl retrospektif çal flmalar oldu u dikkati çekmektedir. Bu araflt rma sonuçlar na göre tedaviye al nan yan t oranlar n n koinfekte hastalarda düflük, negatif hastalara benzer veya tedavi almayanlara göre yüksek olmad fleklinde çeliflkili veriler bulunmaktad r (11-15). Sonuçta koinfekte ve özellikle immün bask lanmas ileri düzeyde olan hastalarda FN α tedavisine yan t oran n n tedavi almayan hastalara göre yüksek, ancak yaln z HBV ile infekte hastalara göre düflük oldu u ifade edilmektedir (16). Koinfekte olgularda LAM tedavisi ile viral replikasyonun yaklafl k %87 oran nda azald ve yaklafl k %11 oran nda HBeAg serokonversiyonun sa land bildirilmifltir (17, 18). Tedavideki en önemli sorun YMDD direncinin ortaya ç kmas d r. Direnç oran iki y lda %50, dört y lda %90 olarak bildirilmifltir (19). Direnç için ba ms z risk faktörleri; tedavi süresi, vücut kütle indeksi ve düflük CD4 say s olarak bulunmufltur (20). LAM tedavisine direnç geliflmesi veya tedavi kesilmesi hepatit tablosunun a rlaflmas na ve karaci er yetmezli ine ba l ölüme yol açabilir (21, 22). Randomize kontrollü çal flma olmamas na karfl n, ADV tedavisinin koinfekte ve LAM a dirençli olgularda baflar l oldu u bildirilmektedir (23). Tedavideki en önemli sorun ADV nin düflük doz kullan m n n a dirençli mutant sufl seleksiyonuna yol açabilece i endiflesidir (24). TDF LAM a dirençli olan ve olmayan HBV sufllar na karfl etkilidir ve koinfekte olgularda TDF direnci bildirilme- mifltir (25, 26). HBV-DNA düzeyindeki AIDS azalma TDF ile birlikte LAM kombinasyonu alan hastalarda yaln zca LAM alan 2005; 8(4) 123

4 ile infekte hastalarda KHB tedavisi ile ilgili yap lan araflt rmalara ra men çözüm bekleyen pek çok sorun bulunmaktad r. Ì hastalara göre daha yüksektir (27). Koinfekte hastalarda FTC tedavisi ile HBV- DNA düzeyindeki bask lanma düzeyinin ve kullan m güvenli inin monoinfekte hastalara benzer oranda oldu u bildirilmektedir (28). Otuz dokuz naiv hastada bir y ll k FTC tedavisi sonunda sonunda YMDD mutasyon oran %12 bulunmufltur (29). ETV HAART endikasyonu olmayan hastalarda alternatif tedavi seçene i olabilir ve LAM a dirençli olgularda 24 haftal k tedavi ile HBV-DNA düzeyinde 3.66 log 10 kop/ml azalma oldu u gözlenmifltir (30). Koinfekte hastalarda ve HBV infeksiyonlar birlikte veya farkl zamanlarda tedavi edilebilir. Birlikte tedavi endikasyonu varsa kombine tedavi tercih edilmelidir. Yaln z HBV infeksiyonu tedavisi endikasyonunda monoterapi verilebilir, ancak her iki virusa da etkili ilaçlar tercih edilmemelidir. Bu olgularda kombine tedavinin yeri konusunda veriler yetersizdir. Antiretroviral tedavi endikasyonu olmayan hastalarda PEG- FN α, ADV veya ETC tedavisi seçilebilir. Antiretroviral tedavi endikasyonu olan hastalarda ise HAART tedavisi TDF + LAM veya FTC içermelidir. LAM a dirençli olgular n tedavisinde HAART rejiminde TDF bulunmal d r (1) (fiekil 2, 3). HBV koinfeksiyonu olan hastalarda tedaviye yan t göstergeleri ve tedavi süresi konular nda deneyimler yetersiz olup, yaln z HBV ile infekte hastalardaki verilerden yararlan lmaktad r (31). Hastalar n ilaç etkileflimleri ve yan etkileri aç s ndan dikkatli izlenmeleri gerekir. LAM ve ADV genellikle iyi tolere edilir. Yüksek doz ADV böbrek toksisitesine yol açabilir. TDF tedavisinde genellikle gastrointestinal yan etkiler gözlenir (32). ADV sakuinavirin plazma düzeyini art - r r. TDF didanozin birlikte verilmemelidir. Bu uygulama pankreatit riskinde art fla yol açar. TDF ile birlikte verildi inde AIDS 2005; 8(4) 124 *HBeAg pozitif hastalar için > IU/mL, HBeAg negatif hastalar için > 2000 IU/mL fiekil 2: infeksiyonu tedavi endikasyonu olmayan hastalarda kronik hepatit B tedavisi (Kaynak 1 den al nm flt r).

5 *HBeAg pozitif hastalar için > IU/mL, HBeAg negatif hastalar için > 2000 IU/mL fiekil 3: infeksiyonu tedavi endikasyonu olan hastalarda kronik Hepatit B tedavisi (Kaynak 1 den al nm flt r) atazanavirin konsantrasyonu azal r. Kombinasyon verilmesi gerekli ise tedaviye ritonavir eklenmelidir. Atazanavir TDF nin konsantrasyonunu art r r ve dolay s yla TDF nin böbrek ile ilgili yan etkileri artar. Lopinavir-ritonavir ile beraber verildi inde TDF nin konsantrasyonu artar (33). ile infekte hastalarda KHB tedavisi ile ilgili yap lan araflt rmalara ra men çözüm bekleyen pek çok sorun bulunmaktad r. Bunlar; KHB ye yönelik tedavinin karaci er hastal na etkisi ki virusa da etkili olan veya olmayan HAART tedavi seçeneklerinin HBV infeksiyonuna etkisi PEG- FN α tedavisinin etkinlik, güvenilirlik ve tolerabilitesi Monoterapi-kombine tedavi seçimi Tedavi süresi Tedaviye yan t belirleyen prediktif faktörler Uzun süreli tedavinin HBsAg klerensi ve cccdna üzerine etkisi laç direncinin önemi Tedavi yetersizli i olan hastalarda HBV sufllar ndaki çapraz direnç testlerinin rolü HAART tedavisi alanlarda KHB tedavisinin karaci er hastal ile iliflkili morbidite ve mortalite üzerine etkisi fleklinde s ralanabilir. ile nfekte Olanlarda KHC Tedavisi Bu hasta grubunda antiretroviral tedavinin mi yoksa KHC tedavisinin mi öncelikli bafllanaca konusu tart flmal d r. Ortak kan CD4 say s <350 hücre/ml olan hastalarda antiretroviral tedavinin erken ve KHC tedavisinden önce bafllanmas yolundad r. CD4 say s >500 hücre/ml olan hastalarda antiretroviral tedavinin verilmemesi ve KHC infeksiyonunu dikkatle takip ederek e er endikasyon varsa öncelikli olarak tedavi edilmesi gerekti i bildirilmektedir (1). Bunun nedenleri olarak; HAART n karaci er hastal na iliflkin ölüm oran n azaltmas, CD4 say s yüksek olanlarda karaci er fibrozisinin ilerleme h z n n yavafl olmas ve CD4 say s <200 hücre/ml olan hastalarda KHC tedavisi konusunda deneyimlerin yeterli olmamas gösterilmektedir (34, 35). Hepatit C virusu (HCV) ile koinfekte hastalarda yap lan ve 2004 y l nda yay nlanan dört çal flma günümüzdeki optimal tedaviye fl k tutmufltur. Bu hastalarda genotip dikkate al nmaks z n 48 hafta süreyle PEG- FN α ve ribavirin kombinasyonunun verilmesi en uygun tedavi seçene i olarak bulunmufltur (36-39). European Consensus Conference jürisi genotip 2/3 ile infekte, viral yükü düflük (< IU/mL) hastalarda ve AIDS genotip 1/4 ile infekte olgularda ribavirin dozunun 800 mg/gün, yüksek viral yükü 2005; 8(4) 125

6 Hepatit tedavisi verilen hastalarda antiretroviral ilaçlarla etkileflime çok dikkat edilmelidir Ì fiekil 4: Koinfekte hastalarda kronik hepatit C tedavi algoritmas. AIDS 2005; 8(4) 126 olan genotip 1 ve 4 ile infekte hastalarda ise mg/gün olmas n önermektedir (1). fiekil 4 te KHC tedavi algoritmi flematize edilmifltir. Ülkemizin de içinde oldu u yirmi dört Avrupa ülkesini kapsayan bir anket çal flmas nda koinfekte olgular n ancak %10 unun KHC ye yönelik tedavi ald belirlenmifltir (40). Umulandan düflük olan bu oran n konuyla ilgili bilgi ve veri yo unlu u artt kça yükselmesi beklenmektedir. Koinfekte olgularda önerilen tedavi flemas ile elde edilen kal c virolojik yan t oran yaln z HCV ile infekte hastalara göre düflüktür. Genotip 1-4 infeksiyonlar nda kal c virolojik yan t oran %14-38, genotip 2-3 infeksiyonlar nda ise %44-73 tür (36-39). Kal c virolojik yan t olumlu yönde etkileyen faktörler; erken virolojik yan t al nmas, genotip 1/4 d fl infeksiyonlar ve düflük viral yükün varl d r. CD4 say s ile tedavi yan t aras nda iliflki yoktur (37). PEG- FN α tedavisi süresince mutlak CD4 say s düfler, ancak relatif oran de iflmez ve tedavinin yaklafl k yetmifl ikinci haftas nda say tekrar bazal de erine ulafl r. CD4 say s ndaki bu düflüfl f rsatç infeksiyon riskinde art fla yol açmaz (32). Kal c virolojik yan t ile histolojik yan t ba-

7 nt l d r. Chung ve arkadafllar n n (36) çal flmalar nda kontrol karaci er biyopsisinde virolojik yan t al nan hastalar n %52 sinde, al nmayan hastalar n ise %35 inde histolojik yan t al nd gözlenmifltir. Bu durum koinfekte olgularda idame tedavinin faydal olup olamayaca tart flmalar na yol açm flt r. Tedavi verilen hastalarda ikinci, dördüncü haftalarda ve takiben 4-8 haftal k aral klarla tam kan say m, aminotransferaz düzeyleri takip edilmelidir. Bir-üç ay aral klarla -RNA düzeyi ve CD4 say s, on iki hafta aral klarla TSH düzeyi bak lmal d r. HCV-RNA takibi (12., 24. ve 48. haftalar) tedaviye devam karar ve yan t de erlendirmek aç s ndan son derece önemlidir. Ayr ca hastalar n ilaç etkileflimleri ve istenmeyen etkiler aç s ndan dikkatle izlenmeleri gereklidir. Özellikle nöropsikiyatrik komplikasyonlar aç s ndan ayl k kontroller ve gerekli bulunursa destek veya antidepresan tedavi aç s ndan psikiyatri konsültasyonu yap lmal d r (9). Koinfekte hastalarda gözlenen tedaviye iliflkin yan etkiler yaln z HCV ile infekte hastalardan farkl de ildir. Ciddi yan etkilerin görülme oran % 8-30 aras ndad r. Anemi (Hb<10 g/dl) s kl %30 ve nötropeni (<1000 hücre/ml) s kl %50 oran nda bildirilmektedir. Tedavinin kesilme oran yaklafl k %30 (son çal flmalarda %12-17) dur (32, 33). Yan etkilerin gözlendi- i hastalardaki genel tedavi prensipleri tek bafl na HCV ile infekte hastalarla ayn d r. Hepatit tedavisi verilen hastalarda antiretroviral ilaçlarla etkileflime çok dikkat edilmelidir. Ribavirin ile nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri (özellikle didanozin ve stavudin) birlikte kullan lmamal d r. Mitokondriyal toksisite riski artaca gibi ileri evre karaci er fibrozisi olan hastalarda hepatik dekompansasyon gözlenebilir (33). Hepatik dekompansasyon için di er risk faktörleri; trombosit ve hemoglobin düzeylerinin düflük, bilirubin ve alkalen fosfataz düzeylerinin ise yüksek olmas d r (6). Zidovudin e ba l anemisi olan hastalarda ribavirin bafllanmadan önce zidovudin kesilmelidir. Nevirapin özellikle CD4 say s yüksek olan kad n hastalarda daha s k olmak üzere hepatik toksisiteye yol açabilir (33). Koinfekte hastalarda HCV infeksiyonunun yaflam kalitesi üzerine etkisi ve tedavinin maliyet-etkin oldu una iliflkin yeterli veri bulunmamaktad r (41). Tedaviye yan ts z veya relaps geliflen hastalar n yeniden tedavisi için; daha önce uygulanan tedavi flemas, dozlar, hasta tolerans, tedavi sürecindeki HCV-RNA de ifliklikleri ve karaci erdeki histopatolojik bulgular dikkate al nmal d r (6). ile infekte KHC olgular nda kal - c virolojik yan t n düflük olmas n n birçok olas nedeni bulunmaktad r. Bu nedenler afla da s ralanm flt r: Ribavirin dozunun düflük olmas n yol açt immün yetmezlik Karaci er biyopsisinde histolojik evrenin ileri olmas Yüksek oranda insülin direnci ve steatozun varl infeksiyonunda HCV virolojisinin özelli i Yan etkilere ba l ilaç kesilme oran - n n yüksek olmas Uyum problemi Antiretroviral tedavinin ribavirin etkinli ini azaltma olas l Yüksek relaps oran Sonuçta infeksiyonlu olgularda KHC tedavisinin de erlendirilmesi y llarca gecikmifltir. Gelecek için öneriler; hastalar n uygun seçimi, deneyimli uzmanlar taraf ndan izlemleri, yüksek ribavirin dozu, farkl tedavi süreleri ve idame tedavi ile ilgili çal flmalar n yap lmas, alternatif tedavi seçeneklerinin (viramidin, albumin interferon alfa, L 2, NM283, VX ) de erlendirilmesi ve konuyla ilgili yeterli klavuzlar n haz rlanmas d r. Kaynaklar 1. Short Statement of the first European Consensus Conference on the treatment of chronic hepatitis B and C in co-infected patients. J Hepatol 2005 ; 42: American Gastroenterological Association medical position statement on the AIDS management of hepatitis C. Gastroenterology 2006; 130: ; 8(4) 127

8 AIDS 2005; 8(4) Puoti M, Torti C, Bruno R, Filice G, Carosi G. Natural history of chronic hepatitis B in co-infected patients. J Hepatol 2006; 44: S65-S Benhamou Y. Treatment algorithim for chronic hepatitis B in -infected patients. J Hepatol 2006; 44: S90-S Alter MJ. Epidemiology of viral hepatitis and co-infection. J Hepatol 2006; 44: S6-S9. 6. Benhamou Y. Treatment of chronic hepatitis C in coinfected patients. Hepatology Rev 2005; 2: Soriano V. Treatment of chronic hepatitis C in -positive individuals: selection of candidates. J Hepatol 2006; 44: S44-S Strader DB, Wright T, Thomas DL, Seeff LB. American Association for the Study of Liver Diseases. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C. Hepatology 2004; 39: Sulkowski MS. Treatment algorithm for management of hepatitis C in -coinfected persons. J Hepatol 2006; 44: S49-S Dusheiko G. Candidates for therapy: HBV. J Hepatol 2006; 44: S84-S Zylberg H, Jiang J, Pialoux G, et al. Alpha-interferon for chronic active hepatitis B in human immunodeficiency virus-infected patients. Gastroenterol Clin Biol 1996; 20: Brook MG, Karayiannis P, Thomas HC. Which patients chronic hepatitis B virus infection will respond to alpha-interferon therapy? A statistical analysis of predictive factors. Hepatology 1989; 10: Di Martino V, Thevenot T, Thevenot J, et al. Influence of infection on the response to interferon therapy and the long-term outcome of chronic hepatitis B. Gastroenterology 2002; 123: MacDonald JA, Caruso L, Karayannis P, et al. Diminished responsiveness of male homosexual chronic hepatitis B virus carriers with HTLV II- I antibodies to recombinant alfa interferon. Hepatology 1987; 7: Wong DK, Yim C, Naylor CD, et al. Interferon alfa treatment of chronic hepatitis B: Randomised trial in a predominantly homosexual male population. Gastroenterology 1995; 108: Craxi A, Antonucci G, Camma C. Treatment options in HBV. J Hepatol 2006; 44: S77-S Dore GJ, Cooper DA, Barrett C, Goh LE, Thakrar B, Atkins M. Dual efficacy of lamivudine treatment in human immunodeficiency virus/ hepatitis B virusco-infected persons in a randomized, controlled study (CAESAR). J Infect Dis 1999; 180: Benhamou Y, Katlama C, Luhel F, et al. The effects of lamivudine on replication of hepatitis B virus in -infected men. Ann Intern Med 1996; 125: Thibault V, Benhamou Y, Seguret C, et al. Hepatitis B virus (HBV) mutations associated with resistance to lamivudine in patients co-infected with HBV and human immunodeficiency virus. J Clin Microbiol 1999; 37: Wolters LM, Niesters HG, Hansen BE, et al. Development of hepatitis B virus resistance for lamivudine in chronic hepatitis B patients co-infected with the human immunodeficiency virus in a Dutch cohort. J Clin Virol 2002; 24: Bruno R, Sacchi P, Malfitano A, Filice G. YMDD-mutant HBV strain as a cause of liver failure in an -infected patient. Gastroenterology 2001; 121: Neau D, Schvoerer E, Robert D, et al. Hepatitis B exacerbation with a precore mutant virus following withdrawal of lamivudine in a human immunodeficiency virus-infected patient. J Infect 2000; 41: Benhamou Y, Bochet M, Thibault V, et al. Safety and efficacy of adefovir dipivoxil in patients co-infected with -1 and lamivudine resistant hepatitis B virus. Lancet 2001; 358: Delaugerre C, Marcelin AG, Thibault V, et al. Human immunodeficiency virus () type 1 reverse transcriptase resistance mutations in hepatitis B virus (HBV)--co-infected patients treated for HBV chronic infection once daily with 10 miligrams of adefovir dipivoxil combined with lamivudine. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: Dore GP, Cooper DA, Pozniak AL. Efficacy of tenofovir DF in antiretroviral therapy-naive and-experienced patients co-infected with -1 and hepati-

9 tis B virus. J Infect Dis 2004; 189: Benhamou Y, Katlama C, Rozembaum W, et al. Anti-hepatitis B virus (HBV) activity of tenofovir DF in human immunofeficiency virus () co-infected patients. Hepatology 2003; 38: 712A. 27. Dore G, Cooper D, Pozniaj AL, et al. Anti-hepatitis B virus activity in HBV/ co-infected patients treated with tenofovir DF and lamivudine versus lamivudine alone; 144 week followup. XV International AIDS conference, Bangkok, Thailand; 2004, p Raffi F, Snow A, Borroto-Esoda K, et al. Anti-HBV activity of emtricitabine in patients co-infected with and hepatitis B virus. Abstracts of the 2nd international AIDS society conference on pathogenesis and treatment, Paris; 2003, p Snow A, Harris J, Borroto-Esod K, ET AL. Emtricitabine therapy for hepatitis infection in + patients co-infected with hepatitis : Efficacy and genotypic findings in antiretroviral treatment naive patients. 11th conference on retroviruses and opportunistic infection, San Francisco, CA; 2004, p Pessoa W, Gazzard B, Huang A, et al. Entecavir in /HBV-co infected patients: Safety and efficacy in a phase II study (ETC-038). Conference on retroviruses and opportunistic infection, Boston, MA; 2005, p Zoulim F. Assesment of treatment efficacy in HBV infection and disease. J Hepatol 2006; 44: S95-S Mauss S. Treatment of viral hepatitis in -coinfected patients-adverse events and their management. J Hepatol 2006; 44: S114-S Perronne C. Antiviral hepatitis and antiretroviral drug interactions. J Hepatol 2006; 44: S119-S Benhamou Y, Bochet M, Di Martino V, et al. Liver fibrosis progression in human immunodeficiency virus and hepatitis C virus co-infected patients. The Multivirc Group. Hepatology 1999; 30: Qurishi N, Kreuzberg C, Luchters G, et al. Effect of antiretroviral therapy on liver-related mortality in patients with and hepatitis C virus coinfection. Lancet 2003; 362: Chung RT, Andersen J, Volberding P, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin versus interferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C in coinfected persons. N Engl J Med 2004; 351: Torriani FJ, Rodriguez-Torres M, Rockstroh JK, et al. Peginterferon alfa- 2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection in -infected patients. N Engl J Med. 2004; 351; Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S, et al. Pegylated interferon alfa-2b vs standard interferon alfa-2b, plus ribavirin, for chronic hepatitis C in infected patients: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292: Laguno M, Murillas J, Blanco JL. et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa 2b plus ribavirin for treatment of /HCV co-infected patients. AIDS 2004; 18 (13): Salmon D, Robain M, Rockstroh JK, Benhamou Y. Therapeutic management of hepatitis and infection in co-infected patients: Results of a survey performed before the 2005 Consensus Conference. J Hepatol 2006; 44: S2-S Buti M, Wong J, Casado MA, Estaban R. Quality of life and cost-effectiveness of anti-hcv therapy in -infected patients. J Hepatol 2006; 44: S60-S64. AIDS 2005; 8(4) 129