Diyaliz ve KBH hastalarında ilaç kullanım ilkeleri ve sıkça yapılan hatalar

Transkript

1 Diyaliz ve KBH hastalarında ilaç kullanım ilkeleri ve sıkça yapılan hatalar Prof. Dr. F. Fevzi Ersoy Akdeniz. Üniversitesi Tıp Fakültasi İç Hastalıkları A.D.

2 Niçin akılcı ilaç kullanımı? ABD de tedavi süreçleri ile ilgili ve önlenebilir nitelikte ölümlerin yıllık sayısının den fazla olduğunu tahmin etmektedir (1). Önlenebilir tıbbi hatalardan biri de hatalı ilaç kullanımıdır. Uygun olmayan ilaç kullanımları: 1. Advers ilaç olaylarını, 2. Hastanede kalış sürelerini, 3. Sosyal sağlık sistemi üzerine ek olarak mali yükü arttırabilir (2) (1) James JT. J Patient Saf Sep;9(3): (2) Hassan Y, Al-Ramahi RJ, Aziz NA, Ghazali R Ann Pharmacother Oct;43(10):

3 Böbrek yetmezliğinde ilaçların farmakokinetiği IV ilaç kullanımı Oral ilaç kullanımı Diğer yollardan ilaç kullanımı Biyoyararlılık DEPO (yağ,vücut sıvıları) Genel dolaşım Dağilım volümü Aktif ve inaktif metabolitler Biyotransformasyon Renal Diğer(AC,Cilt) Bilier Diyaliz Eliminasyon

4 Olgu I: 46 yaşında erkek hasta, 24 yıldır Tip I diyabet, insülin kullanıyor, 4 yıldır hemodiyaliz tedavisi görüyor. Kalıcı sağ juguler kateteri var. 6 aydır kullanılıyor. 2 gün önce ateş titreme şuur kaybı ile acil servise başvuruyor. Kan kültüründe staf aureus üremesi var. Vankomisine hassas. Vankomisin 2X1 gram IV uygulamasına başlanıyor. Hastada işitme kaybı gelişiyor.

5 Olgu I: 46 yaşında erkek hasta, 24 yıldır Tip I diyabet, insülin kullanıyor, 4 yıldır hemodiyaliz tedavisi görüyor. Kalıcı sağ juguler kateteri var. 6 aydır kullanılıyor. 2 gün önce ateş titreme şuur kaybı ile acil servise başvuruyor. Yatırılıyor. Kan kültüründe staf aureus üremesi var. Vankomisine hassas. Vankomisin dozu azaltılarak 4 günde bir 1 gram IV dozla tedavi ediliyor! Sağlıkla evine dönüyor.

6 Clp=Cl r+ CL nr Cl= Klirens P= plazma R= renal Nr= nonrenal

7 KBY de böbreklerle atılan ilaçların dozlarının renal yetmezliğin derecesine göre ayarlanması gerekir.

8 Doz aralığı ayarlama DOZ ARALIĞI AYARLAMA İLAÇ DOZU AYARLAMA İlaç dozu ayarlama

9 GFO İlaç Yöntem > <10 Diyalizle kayıp Aspirin Doz aralığı UD Evet (H,P) Allopurinol Doz aralığı İlaç dozu 8 Aynı Amoksisilin Doz aralığı Evet(H), Hayır(P) Atenolol Doz aralığı Evet(H), Hayır(P) İlaç dozu Aynı Amikasin Doz aralığı Evet (H,P) İlaç dozu Seftiakson İlaç dozu aynı aynı aynı Hayır (H,P) Seftazidim Doz aralığı Evet(H,P) Digoksin Doz aralığı İlaç dozu 24 aynı Hayır (H,P) Lisinopril İlaç dozu aynı Evet(H,P) Amlodipin İlaç dozu aynı aynı aynı Hayır (H,P) Vankomisin Doz aralığı Hayır (H,P)

10 KBY ve diyaliz hastalarında ilaç kullanmadan önce mutlaka o ilacın doz ayarlaması gerektirip gerektirmediği ile ilgili bilgiye referans kitaplarındaki listelerden faydalanılarak ulaşılmalıdır.

11 Android / IOS =Epocrates Prof. Dr. Nurol Arık Rehberi(1).pdf

12 Diyaliz hastalarında kan düzeylerinin ölçümü önerilen ilaçlar: Aminoglikozidler Karbamazepin Siklosporin Digoksin Lidokain Lityum Fenobarbital Difenilhidantoin Prokainamid Kinidin Takrolimus Teofilin Valproik asit Vankomisin

13 Olgu II: 57 yaşında kadın hemodiyaliz hastası, Rezidüel renal fonksiyon var, idrar miktarı 1450 ml/gün Günlük proteinüri 12 gr, seru Cr: 6.1 mg/dl Serum albümin düzeyi 1.9 gr/dl Romatoid artrit tedavisi görüyor, Eklem ağrıları nedeni ile naproksen 275 mg 2X1 başlanıyor 2 gün sonra hastada kulak çınlaması ve ardından işitme güçlüğü ortaya çıkıyor.

14 Farmakolojik olarak aktif olan ilaç proteine bağlanmamış kısımdır!

15 Hipoalbüminemi ilaç toksisitesi riskini arttırır! Normal albumin düzeyi olan hastalar İlaç İlaç Hipoalbüminemik hasta Alb Alb Alb Alb Alb Alb Alb İlaç+albumin kompleksi (farmakolojik açıdan inefektif, nontoksik Alb Alb Daha az albümin= daha fazla toksisite Serbest ilaç (etkin, toksik) Daha yüksek serbest ilaç konsantrasyonu = daha çok toksisite

16 Nefrotik sendrom ve diğer hipoalbüminemik durumlarda bazı ilaçların bağlanma kapasiteleri düşerek serbest ilaç miktarı artabilir Barbitüratlar Klofibrat Diazoksit Furosemid Metotreksat Metolazon Penisilin ve türevleri Difenilhidantoin Probenesit Salisilatlar Sulfonamidler Warfarin Diazepam Meksiletin Triamteren Kardiyak glikozidler

17 Hatice Hanım son kateter enfeksiyonunuzdan beri nasılsınız? EFENDİM?

18 Ototoksisite? Ototoksisite tedavi edici ajanlar tarafından ortaya çıkarılan iç kulak fonksiyonel bozukluğu ya da iç kulakta hücresel dejenerasyon halleridir.

19 İç kulağın iki parçası=> İki çeşit ototoksisite: Vestibulum (Vestibüler toksisite=denge) Kohlea (Kohlear toksisite=işitme)

20 Kohlear toksisitede klinik: 1. İşitme kaybı yüksek frekanslar da başlar, 2. Daha sonra daha düşük frekanslarla devam eder, 3. Silialı hücrelerin kaybına bağlıdır, 4. Geri dönüşşüzdür, 5. Tinnitus toksisitenin ilk belirtisidir. B. Michael et all. Prospective, Randomized Trial of Netilmisin and Amikacin, wit Emphasis on Eight-Nerve Toksikity.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Apr. 1980, p Nefroloji Vol. 17, Kış Hayır. Okulu

21 Kohlear toksisitede klinik görünüm: TANISAL ARAÇLAR: Odyometri, Weber testi (Diyapazon muayenesi) Herhangi bir frekansta kulakların birinde 15 db lik kayıp varsa kohlear toksisite vardır.

22 Ne yazık ki memelilerde kulakların silialı hücre kayıpları geri dönüşşüz bir olaydır! Yaşlılık, Çok yüksek volümlü sese maruziyet, Enfeksiyonlar Silialı hücre kayıplarına neden olabilirler.

23 İkinci türden ototoksisite: Vestibuler toksisite 1. Ataksi, 2. Dönme sırasında denge kaybı, 3. Bobbing oscillopsia (=Baş hareketleri yapılıp durdurulduğunda çevrenin dönmeye devam etmekte olduğu hissi) TANISAL ARAÇLAR: Romberg belirtisi, Elektronistagmografi, Videonistagmografi, Dinamik posturografi. Romberg belirtisi

24 Ototoksisite ve sık kullanılan antibiyotikler

25 İlaç Vestibüler toksisite İşitme (Kohlear) Toksisite Toksik düzey Eritromisin Evet Yüksek IV dozda Azitromisin Klaritromisin Geri dönüşlü Geri dönüşlü Gentamisin 8.6% Az 2 haftadan sonra Streptomisin Çok toksik Az Tobramisin Evet Az in 6% Gentamisinden daha az toksik Netilmisin 2.4% En az toksik aminoglikozid Amikacin Toksik değil 13.9% Neomisin Az Çok toksik Topik kulak damlalarında Kanamisin Az Çok toksik Vankomisin Toksik değil Hiç-orta Gentamisinle sinerjik etki Metronidazole Toksik (nadiren) Bilinmiyor Teikoplanin Siprofloksasin Amfoterisin B Ampisilin Piperasilin İmipenem silastatin Az Nadir Az Az Ototoksik olabilir Ototoksisite tanımlanmamış

26 Diyaliz hastalarında sıklıkla kullanılan diğer ototoksik ilaçlar İLAÇ Vestibuler toksisite Kohlear toksisite Toksisite Furosemid Hayır Evet Nadiren ciddi Bumetanid Hayır Evet Furosemidden az Etakrinik asit Hayır Evet Furosemidle aynı Naproksen Nadiren kalıcı Azalmış kan akımına bağlı Desferroksamin Evet Indometasin Nadiren kalıcı Azalmış kan akımına bağlı

27 Antibiyotiklerde proteine bağlanma yüzdeleri: Antibiyotik Etki Proteine bağlanma % Renal atılma (Değişmemiş %) Antibiyotik Etki Proteine bağlanma % Renal atılma (Değişmemiş %) Amoksisilin T Sefotaksim T Sefuroksim T Seftriakson T Seftazidime T Eritromisin T Imipenem silastatin T Meropenem T 2 25 Benzil penisilin T Teikoplanin T Vankomisin T Linezolid -T Gentamisin C <10 95 Tobramisin S <10 95 Piperacillin T Tazobaktam Siprofloksasin C Klindamisin T Metronidazol C Amfotericin B (Liposomal) C 90 NK Flukonazol T Antibiyotiklerdeki yüksek proteine bağlanma kapasitesi hipproteinemik hastalarda yüksek toksisite riski olduğunu gösterir T: Toksisite kullanım süresiyle artar. C: Toksisite konsantrasyonla artar. R. Mehrotra et all. Antibiotic pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations in critical illness.intensive Care Med (2004) 30:

28 Aminoglikozidler: Diyaliz hastalarında sık kullanılan bir ototoksik antibiyotik grubu: Aminoglikozid otoksisitesinin mekanizması: Aminoglikozidler iç kulakta prelenf ve endolenf içine salgılanır. Tahribat reaktif oksijen radikalleri etkisiyle başlar, C-Jun N-terminal kinaz/stress-activated protein kinaz yolu ve sitokrom-c aktivasyonu ile devam eder. Silialı hücre tahribatı, kaspaz aktivasyonu ve apopitozis ortaya çıkar. LP Rybak and V Ramkumar. Ototoksisite. Kidney International (2007) 72,

29 Vankomisin? Başka ototoksik ilaçlarla beraber kullanılmadığında hafifçe ototoksik, Aminoglikozidler ve başka ototoksik ilaçlarla beraber kullanıldığında ise kesinlikle ototoksik bir ilaçtır.

30 Lup Diüretikleri Etakrinik asit, furosemid, bümetanid. Hastaların % 6-7 sinde ototoksisite görülür, Tinnitusla başlar, Geçici ve reverzibl işitme kaybı, Nadiren vertigo, Yüksek dozlarda kalıcı işitme kaybı (Diyaliz hastaları). En yüksek risk aminoglikozid ve/veya diğer ototoksik ilaçlarla birlikte kullanımda.

31 Nonsteroid antienflematuar ilaçların ototoksisitesi Dünya da en çok kullanılan ototoksik ilaçlar, Ototoksisite mekanizması: Kanlanmada azalma, enzimlerde azalma, Normal histoloji (silialı hücre kaybı yok) Klinik olarak Yüksek frekanslı tinnitusla başlar, Geri dönüşlü hafif-orta yüksek frekanslarda işitme kaybı, Nadiren kalıcı, Diğer ototoksik ilaçlarla birlikte kullanımda toksik etkide artış.

32 Macrolidler Azitromisin ve klaritromisin ototoksiktir: İşitme kaybı, tinnitus olabilir, 2 günde ortaya çıkar. Tüm frekanslarda, İlaç kesildiğinde düzelir, Nadiren kalıcıdır, İnsidans bilinmiyor Mekanizma bilinmiyor.

33 Diğer antibiyotikler Piperasilin: Ototoksik olabilir Penisilin, sulfonamidler, cephalosporinler: Sistemik kullanımda ototoksisite tanımlanmamıştır. Orta kulakta topikal kullanımda toksisite olabilir.

34 Özetle: Mümkünse daha az ototoksik ilaçları seçiniz Gentamisin>tobramisin>amikacin> neomisin> netilmisin Yüksek-risk altındaki hastaları tanımlayınız: Yaşlılar, erkekler, daha önceden bilinen kulak sorunları olanlar, ototoksik olduğu bilinen ilaçları uzun süre kulandığı bilinen hastalar Kullanım boyunca yakın takip: Önce ve kullanım boyunca her hafta odyogram, Elektronistagmografi (ENG) tedavi öncesi, mümkünse, Hergün sorgulama ve muayene (Romberg, diyapazon testi) Toksik etki farkedildiğinde ilacı ya da dozu değiştiriniz. İlaç kan düzeyleri takibi, Eşzamanlı diuretik, NSAID ve diğer bilinen ototoksik ilaç kullanımından kaçınma, Mümkünse uzun süreli tedaviden kaçınınız.

35 Kronik böbrek hastalığında kullanımı özellik gösteren ilaçlar: NSAIİ lar böbrek yetmezliğini ağırlaştırabilir. Üriner enfeksiyon profilaksisi için kulllanılan Nitrofurantoin ciddi periferik nöropati yapar Spironolakton, amilorid ve triamteren hiperkalemi yapar (KBH lı anürik olmayan hastalarda!) ACE inhibitörleri, ARB ler GFO nını düşürebilir. Özellikle diyabetiklerde hiperkalemi yapabilir. Fenformin, metformin laktik asidoz yapabilir. Sulfonilüreler ağır hipoglisemi yapabilirler. Digoksin dozu mutlaka düşürülmelidir. Yüksek dozlarda askorbik asit okzalozis nedeni olabilir.

36 Diyaliz hastalarında antibiyotiklerin kullanımı Moksifloksasin renal klirensi az olduğu için KBH da doz ayarlanması gerektirmeyen tek florokinolondur. Kinolonlar santral sinir sistemi yan etkilerine, interstisyel nefrite ve kristalüriye yol açabilirler. Metalik fosfat bağlayıcılar ile kullanıldıklarında kinolonların emilimleri azalabilir. Makrolidler çoğunlukla hepatik yolla vücuttan atıldıkları için genellikle doz ayarlanması gerekmez. Sulfametaksazol-trimetoprim dozu KBH nda azaltılmalıdır. Trimetoprim kreatininin proksimal sekresyonunu azaltarak GFR değişmeksizin serum kreatinini artırabilir. Ayrıca distal tubulide potasyum atılımını önleyerek hiperkalemiye yol açabilirler.

37 Diyaliz hastalarında antiviral ajanların kullanımı Asiklovir, valasiklovir ve famsiklovir rezidüel fonksiyonu olan hastalarda tubullerde kristalizasyona bağlı obstruktif üropatiye neden olabilirler. Yüksek dozları santral sinir sistemi toksisitesi yapabilir. Gansiklovir ve valgansiklovir ciddi kemik iliği toksisitesi yapabilir. Bu grup ilaçlar diyalizle uzaklaştırılabilir olduğu için HD sonrası verilmelidir. Hepatit B ve C nin tedavisinde kullanılan interferon, adefovir, entakavir, lamivudin dozu renal yetmezlikte azaltılmalıdır. Ribavirin birikimi ciddi anemi yaptığı için GFR 50ml/dk ise kontrendikedir.

38 Diyaliz hastalarında hipoglisemik ajanların kullanımı Metformin birikime uğrayarak laktik asidoza yol açabilmektedir. Glibenklamid, gliburid ve glimeprid in kullanımlarından kaçınılmalıdır. Gliklazid ve glipizid aktif metabolitleri olmadığı için kullanılabilir. Tiazolidinler karaciğerde metabolize edilip atıldıkları için renal yetmezlikte kullanılabilirler. Ancak sıvı retansiyonuna yol açmaları nedeniyle kalp yetmezliği ve hipervolemi tedavisini zorlaştırabilirler. Akarboz ve inkretin mimetik gibi α- glikozidaz inhibitörlerinin kullanılmaması gereklidir. Repaglinid ve nateglinid renal yetmezlikte doz ayarı gerekmeden kullanılabilir.

39 KBH da romatolojik hastalıkların tedavisine yönelik ilaçların kullanımı NSAİİ kulllanımına bağlı GFO düşümü geri dönüşlü bir olaydır. Ödem, hiperkalemi, renal papilla nekrozu nedeni olabilirler. Diüretikler, neoplastik ajanlar, etanol, siklosporin, etambutol hiperürisemi yaratabilir. Kolşisin kas güçsüzlüğü ve polinöropati nedeni olabilir. Allopurinolün metaboliti oksipürinol KBY li hastalarda birikerek eksfoliatif dermatit nedeni olabilir.

40 Diyaliz hastalarında antihipertansif tedavi (1) Thiazid ler 30ml/dk klirens altında/diyaliz hastalarında etkisizdir, Thiazidli antihipertansiflerin kullanımı kaynak israfı anlamına gelir Beta blokerlerin kullanım dozlarının ayarlanmaması durumunda hipotansiyon ve bradikardi atakları ortaya çıkabilir. Fosinopril dışındaki birçok ACE inhibitörü ilacın böbrekler yolu ile vücuttan uzaklaştırılırlar.

41 Diyaliz hastalarında antihipertansiflerin kullanımı (2) Kalsiyum kanal inhibitörleri diyalizabl değildir. Restless leg yapabilirler. Dihidropiridin grubu kalsiyum antagonistleri beta reseptör blokerleri ile sinerjik etki geliştirirler ve antihipertansif ve antianginal etkileri artar.

42 Kumadin etkisini arttıran ilaçlar Siprofloksasin Amiodaron Phenylbutazon Alkol (Karaciğer hastalığı varsa) Simetidin Anabolic steroidler Kotrimoksazol Klofibrat Piroksikam Balık yağı Diltiazem Citalopram Mango Omeprazol Sertraline Flukonazol Fenofibrat Izoniazid Metronidazol Propranolol Eritromisin

43 Diyaliz hastalarında görüntüleme yöntemleri: Diyaliz hastalarında radyokontrast kullanımı rezidüel renal fonksiyonu olan hastalarda, bu fonksiyonun kaybı açısından risk taşır. Kullanım sonrası diyaliz uygulanması önerilmektedir. 30ml/dk GFR altında ve diyaliz hastalarında gadoliniumlu manyetik rezonans kontrendikedir Kontrast içermeyen görüntüleme yöntemleri tercih edilmelidir.

44 Sonuçlar KBY ve diyaliz hastalarında ilaç reaksiyonları ve ilaç etkileşimleri sıktır. Bu hastalarda tüm ilaçların kullanımından önce doz ayarlaması gerekip gerekmediği kontrol edilmeli, gereği varsa mutlaka ayarlama yapılmalıdır. Bu hasta grubunda ilaçlar mümkün olan en düşük dozdan başlanmalı, klinik cevaba göre doz arttırımına gidilmelidir. Komorbidite faktörleri, farmakokinetik ilaç özellikleri, ilaç-ilaç etkileşimleri dikkate alınmalıdır.

45 İlaç toksisitelerinde ekstrakorporal tedavi teknikleri ile uzaklaştırılan ilaçların özellikleri Hemodiyaliz Molekül ağırlığı < 500 Suda erirler Dağılım hacimleri düşüktür Plazma proteinlerine az bağlanırlar Klirensleri < 4 ml/dk/kg (Asetaminofen, aspirin,fenobarbital, etilen glikol, metanol, hiperkalsemi) Sürekli hemodiyafiltrasyon Molekül ağırlıkları < 40,000 Dağılım hacimleri düşüktür Klirensleri < 4 ml/dk/kg (Meprobamat, teofilin, fenobarbital,etilen glikol, lityum) Hemoperfüzyon Aktif kömür tarafından tutulurlar Dağılım hacimleri düşüktür Plazma proteinlerine az bağlanırlar Klirensleri < 4 ml/dk/kg (Mantar zehirlenmeleri, digoksin, karbontetraklorür, barbitüratlar, metotreksat )

46

47 HEMOPERFÜZYON MERKEZİNİZDEKİ HEMODİYALİZ MAKİNALARI İLE YAPILABİLEN BİR İŞLEMDİR! Hasta kanı 1-Septik hastalarda etkin sitokin uzaklaştırması. 2-Entoksikasyonlarda en etkin tedavi metodu. AKTİF KARBON PARTİKÜLLERİ Mantar zehirlenmelerinde tedavi: İki saat süreyle, kan akım hızı ml/dk

48 Lup diuretiklerinde ototoksisitenin mekanizması: Stria vascularis in ödemi, Iyonik gradient değişiklikleri, Adenil siklaz ve G- proteinlerini etkisi olası.

49 Antioksidan gen tedavisi ototoksisite yi ve işitme kaybını önleyebilir mi? Gene tedavisi yapılan Gen tedavisi yapılmayan 1-Adenoviral vektörlerle katalaz, Cu/Zn superoksid dismutaz (SOD1) ve Mn superoksid dismutaz (SOD2) overekspresyonu yaratılıyor. 2-Kanamisin ve etakrinik asit sistemik olarak uygulanıyor. 3-İşitme eşikleri tedavi gören hayvanlarda anlamlı düzeyde korunuyor. 4-Çalışma reaktif oksijen radikallerinin aminoglikozid ototoksisitesindeki rolünü kanıtlıyor, 5-Antioksidant gen tedavisi ototoksisite ve iç kulak üzerindeki toksik baskıyı azaltıcı bir tedavi olarak uygulanabilir. Kohei Kawamoto et all. MOLECULAR THERAPY Vol. 9, Hayır. 2, February 2004

50 Gentamisin ototoksisitesi genetik mutasyonlarla ilişkilidir: Gentamisin or streptomisin ototoksisiteleri mitokondrilerdeki bazı mutasyonlarla ilişkilidir. Hassasiyet anneden geçer ve aminoglikozide maruz kalanlarda %17 ye kadar işitme defekti yaratır. İşitme kaybı bir mitokondrial hastalık olan Kearns- Sayre sendromunda ve diğer mitokondrial hastalıklarda daha sık olarak görülür. (Muyderman et al 2012, Qian & Guan 2009).

51 İdrar analizinde dipstick metodu ile proteinüri reaksiyonu veren ilaçlar Aminosalisilik asit Asetilsalisilik asit Sefalosporinler Radyokontrast ajanlar Penisilinler Sulfonamidler Asetozolamid Tolbutamid Tolmetin

52 İdrar rengini değiştiren ilaçlar Rifampisin-Kırmızı-kahverengi Sulfosalazin-Kırmızı-kahverengi Fenotiazinler-Kırmızı-kahverengi Metronidazol-Bekledikçe koyulaşır Metildopa-Bekledikçe koyulaşır Nitrofurantoin-Bekledikçe koyulaşır Amitiriptilin-Mavi-yeşil Triamteren-Mavi-yeşil

53 Kreatinin düzeylerini olduğundan yüksek gösteren ilaçlar: Askorbik asit Metildopa Trimetoprim Asetilsalisilik asit Sefoksitin Simetidin

54 Hemoperfüzyon Kafein Karbamazepin Karbontetraklorür Kloramfenikol Dapson Barbitüratlar Digoksin Prokainamid Teofilin Valproik asit Metotreksat Mantar(amantia spp.) Paraquat Fenitoin