T.C. SA LIK BAKANLI I KADIN HASTALIKLARI VE DO UM KL

Transkript

1 T.C. SA LIK BAKANLI I TAKS M E M VE ARA TIRMA HASTANES KADIN HASTALIKLARI VE DO UM KL KL K EF OP.DR.YAVUZ TAHS N AYANO LU CA-125, CA15-3, CA-19-9, KARS NOEMBR YOJEN K ANT JEN VE ALFAFETOPROTE N SERUM DÜZEYLER N BEN GN VE MAL GN ADNEKS YAL K TLELER N AYRIMINDAK YER N DE ERLEND LMES VE FARKLI TEST KOMB NASYONLARININ TANISAL DO RULU A KATKISI DR.MURAT BOZKURT UZMANLIK TEZ TEZ DANI MANI OP.DR.A.ENDER YUMRU ISTANBUL EYLÜL 2007

2 2 NDEK LER Te ekkür...3 saltmalar...4. Özet Temel Bilgiler Materyal ve Method...41 Bulgular Tart ma Sonuç...68 Kaynaklar

3 3 TE EKKÜRLER Taksim E itim ve Ara rma Hastanesi, Kad n Hastal klar ve Do um Klini indeki uzmanl k e itimim süresince bilgi ve deneyimleri ile yeti memde büyük eme i olan, Onkolojiyi bana sevdiren de erli hocam, klinik efimiz, Say n Op. Dr. Yavuz Tahsin Ayano lu na, Cerrahi teknikleri, cerrahi disiplini, hastalara yakla ö rendi im, akademik bak aç bana kazand ran, zor anlar mda bana destek olan Klinik ef Muavinimiz Say n Op. Dr. A.Ender Yumru ya, Klinik ef Muavinimiz Say n Op. Dr. Niyazi Davas a Klini imiz uzmanlar Say n Op. Dr.Mehmet Ergez e, Op.Dr.Ziya Batuhan a, Op.Dr.E.Faruk Özdemir e, Op.Dr.Remzi Ayd n a, klini imizden ayr lan Say n Op.Dr.Selçuk Somer e, Bana eme i geçen de erli hocalar ma, Çal ma arkada lar ma ve yard mc sa k personeline, Bana güç veren, babam ve annem Mustafa ve Yeter Bozkurt a; karde lerim Hüseyin ve Dr. Goncagül Bozkurt a TE EKKÜRLER SUNARIM DR.MURAT BOZKURT

4 4 KISALTMALAR CA-125: Kanser antijen 125 CA15-3: Kanser antijen 15-3 CA19-9: Kanser antigen 19-9 CEA: Karsinoembriyojenik antijen AFP: Alfafetoprotein PLAP: Plasental alkalen fosfataz TAG72-3: Tümör associated glikoprotein BRCA: Breast cancer antijen MUC 1: Musin antijeni 1 ( A r glikoprotein yap da yüzey transmembran proteini) STN: Sialy Tn antijen OVX1: Over kanser antijeni HCG: Human koryonik gonadotropin LASA: Lipid associated sialic asid RMI: Malignansi risk indexi TVUSG: Trans vaginal ultrasonografi OKS: Oral kontraseptif PCOS: Polikistik ovaryan sendrom TANIGR: Tan gruplar ( Benign ve malign olgular belirtilmi tir) PPV: Pozitif prediktif de er NPV: Negatif prediktif de er LR: Likehood ratio

5 5 CA-125, CA15-3, CA19-9, KARS NOEMBR YOJEN K ANT JEN VE ALFAFETOPROTE N SERUM DÜZEYLER N BEN GN VE MAL GN ADNEKS YAL K TLELER N AYRIMINDAK YER N DE ERLEND LMES VE FARKLI TEST KOMB NASYONLARININ TANISAL DO RULU A KATKISI. ÖZET AMAÇ: CA-125, CA15-3, CA19-9, CEA, AFP serum düzeylerinin; histopatolojik olarak tan konulan benign ve malign over tümörlü hastalarda sensitivite, spesifite, pozitif prediktif de erleri, negatif prediktif de erlerinin ara lmas ve farkl test kombinasyonlar n tan sal do rulu a etkisinin ara lmas amaçland.

6 6 MATERYAL VE METHOD: Yap lan retrospektif çal mada y llar aras nda klini imizde opere edilen adnexial kitleli hastalardan; preoperatif CA-125, CA15-3, CA19-9, CEA, AFP düzeyleri ölçülmü olan 168 i çal maya dahil edildi. Histopatolojik olarak 30 hastada malign, 138 hastada benign lezyon saptand. CA-125 <35 U/ml, CA15-3<32 U/ml, CA 19-9 < 39 U/ml, CEA<2.5ng/ml, AFP <10ug/L de erleri normal olarak kabul edildi. statistiksel analizler SPSS-10 for Windows (SPSS, Inch.,Chicago, Illinois, USA) paket program ile yap ld. Veriler ortalama +- SD olarak ifade edildi. Olgular n demografik verileri ANOVA testi kullan larak kar la ld. Mann-Whitney U testi ile benign ve malign grup aras ndaki numerik ortalamalar kar la ld. P < 0.05 anlaml kabul edildi. Wilcoxon W,Z kullan ld. Roc rileri kullan larak testler ve test kombinasyonlar de erlendirildi. Numerik logistik yöntemi kullan larak kitlelerin benign, malign ayr nda CA-125 için ideal cut-off de eri belirlenmeye çal ld. Her tümör marker için sensitivite, spesifite, pozitif prediktif de er, negatif prediktif de er, tan sal do ruluk, odds oran hesapland.

7 7 BULGULAR: Çal maya al nan olgularda malign over tümörü ya ortalamas 60.7, benign adnexial kitleli olgular n ya ortalamas, idi. Ya artt kça kitlenin malignite riski artmaktayd. (p=.000 p<0.05). CA-125 in malign over kanserlerinde ortalama de eri idi (Minimum 7.76 Maksimum de eri 1032). Benign vakalarda ise ortalama de er idi. (Minimum 2.63, maksimum de eri 143.2) CA-15-3 in malign over kanserlerinde ortalama de eri iken (Minimum 1.39, maksimum de eri 700.8), benign vakalarda ise ortalama de eri idi (Minimum 0.5, maksimum de eri 50.4) CA-19-9 in malign over kanserlerinde ortalama de eri idi (Minimum 1.50, maksimum de eri 68.28). Benign vakalarda ise ortalama de er idi (Minimum 0.53, maksimum de eri 88 idi). CEA in malign over kanserlerinde ortalama de eri 4.13 iken (Minimum 0.2, maksimum de eri 26.78), benign vakalarda ise ortalama de er 2.27 (Minimum 0.15, maksimum de eri 13) idi. AFP in malign over kanserlerinde ortalama de eri (3.24 Minimum 0.3, maksimum de eri 28.6) idi. Benign vakalarda ise ortalama de er 3.10 (Minimum 0.1, maksimum de eri 109.4) olarak bulundu. CA 125 malign over tümörlerindeki sensitivitesi %78.94, spesifitesi %86.92, pozitif prediktif de eri %63.82, negatif prediktif de eri % bulundu. CA15-3 için sensitivite, spesifite, pozitif prediktif de er, negatif prediktif de er; s ras ile %24.6, %96.15, %66.66, %81.69 idi. CA19-9 için sensitivite %18.42, spesifite %93.07, pozitif ve negatif prediktif de er s ras ile

8 8 %43.75 ve %79.60 bulundu. CEA için sensitivite, spesifite, pozitif prediktif de er, negatif prediktif de er; s ras ile %31.57, %88.46, %44.44, %81.56 bulundu. AFP için sensitivite %2.63, spesifite %98, pozitif prediktif de er %33.33, negatif prediktif de er %77.57 olarak bulundu. CA-125 için cut off 65 U/ml al nd nda sensitivite, spesifite, PPV, NPV de erleri ras ile %65.78, %95.38, %80.64, %90.51 bulundu. Cut off 35 U/ml den 65U/ml ye kart ld nda sensitivite %78.94 den %65.78 ye dü erken spesifite %86.92 den %95.38 e yükselmekteydi. Ayr ca PPV %63.82 den %80.64 e yükselmekteydi. CA-125 için cut-off 35 U/ml oldu unda LR+=6.035 LR-=0.24 bulundu. CA-125 yüksek her 6 pozitif sonuca kar 1 yanl pozitif sonuç veriyordu. CA125 in cut-off 35 U/ml de tan sal odds oran 25 olarak bulundu. CA125 ve CA15-3 adneksial kitle benign- malign ayr nda de erli bulundu (p=.000 p<0.05). CEA ve AFP p de erleri s ras ile 0.125, ile kitlelerin ayr nda istatistiksel olarak anlaml bulunamad. CA19-9 un adnexial kitle benign- malign ayr nda istatistiksel anlaml olmad tespit edildi (p=0.085 p> 0.05). LR+=2.65 LR-=0.87 de erleri hesaplanarak odds ratio 3.02 bulundu. CA15-3 için LR+=6.83 LR-=0.76 Odds ratio:8.98 bulundu. Yani CA15-3 yüksekli i belirlenen adnexial kitlelerin malignite riskini yakla k olarak 9 kat artt yordu. CA125+CEA+CA19-9 ve CA125+CEA+CA19-9+AFP kombinasyonlar adnexial kitle benign-malign ayr nda CA125 e ek bir katk sa lam yordu. CA125+CA15-3 kombinasyonu CA125 e küçük bir katk yapsa da; bu dü ük katk istatistiksel anlaml a ula mad.

9 9 SONUÇ: CA-125 ve CA15-3 serum düzeyleri benign ve malign over tümörleri ayr nda anlaml bulunurken (p< 0.05); CA 19-9, CEA, AFP anlaml bulunmad (p>0.05). Farkl test kombinasyonlar n tan sal do rulu a katk yoktu.

10 10 TEMEL B LG LER Adneksler fallop tüpleri, broad ligament, overler ve broad ligament içindeki embriyolojik art klardan olu ur. Adneksial kitlelerin yönetiminde ay tan çok önemlidir. Bu bölgeden köken alan kitlelerin hepsinde malignite potansiyeli oldu undan dolay temel yakla m, kanserle ili kili mortalite ve morbiditeyi azaltmak için erken tan artt rmak olmal r. Adneksial bir kitle over dokusunun neoplaziye e ilimi nedeni ile s kl kla ovarian dokulardan geli ir. Fallop tüplerinden malignensi geli imi nadirdir, fakat fallop tüplerinden enflamatuar olaylar sonucu geli en yap larda kendilerini adneksial kitle olarak gösterebilirler. Adneksial kitlelerin çok büyük bir ço unlu u benigndir, bu nedenle preoperatif olarak hastan n ovaryan bir malignensi aç ndan yüksek riskli olup olmad n belirlenmesi uygulanacak operatif prosedürün s rlar n belirlenmesi için önemlidir. BEN GN ADNEX AL K TLELER FONKS YONEL OVER K STLER Adnekslerdeki nonneoplastik kitlelerin en s k görüleni ovulasyonla ili kili olarak olu an ve bu nedenle fonksiyonel kist olarak adland lan kistlerdir. Fonksiyonel kistler üreme ça nda klinik olarak tan mlanabilir kistlerin en s k görülenidir. Fonksiyonel kistlerin önemi, sadece klinik yöntemlerle gerçek bir neoplazmdan ayr lamamas ndan kaynaklanmaktad r. Fonksiyonel kistler folikül kistileri, corpus luteum kistleri ve teka lutein kistleridir. FOL KÜL K ST Fonksiyonel over kistleri aras nda en s k görülenidir ve genellikle 3-8 cm çap ndad rlar. E er ovulasyon olmazsa granüloza hücreleri ile dö eli, berrak s içeren folikül kisti olu ur ve 10 cm çapa kadar ula abilirler. Bu kistler birkaç gün ile 2 hafta içinde spontan olarak küçülebilirler, fakat daha uzun bir sürede sebat edebilirler. S kl kla pelvik muayene ve transvaginal (TVUSG) de tesadüfen saptan rlar.

11 11 CORPUS LUTEUM K ST Ovulasyon olursa, internal kanama veya kist formasyonu nedeni ile olu an corpus luteum da anormal olarak büyüyebilir. Corpus luteum boyutunun 3 cm yi geçmesi ile kist ad al r. Hassas gebelik testlerinden önce adet gecikmesi, adneksiyal kitle ve a triad ile tan mlanan, ay tan da ektopik gebelikten ay rt edilmesi gereken Halban sendromu na yol açmakta idi. TEKA LUTE N K ST gonadotropin salg na ba trofoblastik hastal klar, ikiz gebelik veya ovulasyon indüksiyonu amac ile gonadotropin kullan na ba ovaryan hiperstimülasyon durumlar nda görülür ve hemen daima çift tarafl r. Histolojik incelemede folikülleri içeren over stromas n a lüteinizasyonuyla karakterizedir. Teka lütein kistlerine normal gebeliklerde çok s k rastlan lmaz. Overlerin makroskopik incelenmesinde ince duvarl, farkl boyutlarda sar ve düz çok say da teka lütein kistleri görülür (1). POL ST K OVER SENDROMU lk kez 1935 de Stein ve Leventhal taraf ndan amenore, obezite ve hirsutismus triad olarak tan mlanm r (2). Ovaryan hiperandrojenizm olarakda an lan bu sendrom heterojen bir hasta grubunu kapsamaktad r. Heterojenlik klinik prezantasyon, serum androjen düzeyleri ve ovaryan morfolojide ortaya ç kabilir. Bu nedenle PCOS lu olgularda sendroma özgü semptom ve bulgular n hepsi bulunmayabilir. PCOS, üreme ça ndaki kad nlarda rastlanan en s k endokrinopatidir. PCOS tan kriterleri konusunda günümüzde tam bir fikir birli i sa lanamam r. Ancak yak n zamana kadar genel olarak 1990 National Institudes of Health/National Institudes of Child Health and Human Development (NIH/NICHHD) Konferans nda konsensus sa lanan tan kriterleri kullan lmakta idi (3) ESHRE/ASRM Rotterdam PCOS konsensus toplant nda tan kriterleri de tirilmi tir. Yeni tan mlamaya göre a daki 3 kriterden 2 tanesinin varl tan için yeterlidir. 1. Oligomenore ve/ veya anovulasyon 2. Hiperandrojenizm klinik ve /veya biyokimyasal bulgular. 3.Polikistik overler

12 12 ve di er nedenlerin (konjenital adrenal hiperplazi, androjen sal layan tümörler, Cushing sendromu) ekarte edilmesi (4). GEBEL K LUTEOMASI Gebelik esnas nda overlerden kaynaklanan solid fakat neoplastik olmayan büyük bir kitledir. HCG stimülasyonu ile oldu u dü ünür ve gebelik sonras regrese olur (1). ENDOMETR YOZ S Endometriyozis adneksiyal kitlenin s k rastlanan bir nedenidir. Endometriyozis dismenore, disparoni, pelvik a ve infertilite gibi sosyal, cinsel ve üretkenlik aç ndan olumsuz sonuçlara neden olabilen bir jinekolojik hastal kt r. ABD de jinekolojik kökenli hospitalizasyon nedenleri aras nda üçüncü s rada yer almaktad r (5). Bu konu, son on y lda yap lan 5000 kadar ara rmaya ra men halen gizemini korumaktad r. Gerçekte u an uygulanmakta olan çe itli cerrahi ve hormonal tedavileri destekleyici elimizde k tl bilgi bulunmaktad r. Endometriyozis ilk kez 1860 y nda von Rokitansky taraf ndan tan mlanm, endometriyal stroma ve bez yap lar n uterin kavite d nda bulunmas ile karakterli jinekolojik bir patolojidir. Üreme ça ndaki kad nlar n yakla k %10-20 sinde infertilite problemi olan kad nlar n ise yakla k %40-50 sinde bulundu u gösterilmi tir (6). Kesin tan histopatolojik olarak lezyonlar n tespiti ile konulmaktad r. Pelvik muayenede d genital organlar ve vaginal yüzey genellikle normaldir. Uterus palpasyonda fikse, retrovert veya hassas olabilir. Endometriyomalar adneksiyal kitle eklinde ele gelebilirler. Genellikle uterusa veya pelvik yan duvara fiske olmu ekilde palpe edilirler. Bununla birlikte hastal k nedeni ile yap kl k gösteren tüp ve overler kronik salpingoooforit vakalar nda oldu u gibi palpasyonla tespit edilen kitlelere benzer bir yap da kar za ç kabilirler. Cerrahi de erlendirmeyle kar la ld nda pelvik muayene, zay f sensitivite, spesifite ve dü ük prediktif de erlere sahiptir. Fizik muayenede saptanabilen hiçbir bulgu endometriyozis için spesifik ve tan koydurucu olmad gibi normal bir pelvik muayene de endometriozis tan ekarte ettirmez.

13 13 Vakalar n ço unda tan ancak laparoskopik olarak elde edilen lezyonlar n histopatolojik incelemesine dayanmaktad r. Barbieri ve ark. taraf ndan yap lm bir çal mada CA-125 de erinin 35 IU/ml den fazla olmas n endometriyozis için %58 pozitif ve %96 negatif prediktif de ere sahip oldu u gösterilmi tir (7) IU/ml üzerindeki de erler yayg n adezyon ve rüptüre endometriyoma lehine bir bulgudur. CA-125 in ilerlemi endometriyozisde yüksek seviyede olmas ve minimal ve hafif hastal kta dü ük seviyeye sahip olmas bu testin kullan labilirli ini s rlamaktad r. Endometriyozis için yüksek riskli populasyonda yap lan pek çok ara rmada serum CA-125 seviyesinin iyi spesifiteye (%86- %100) fakat zay f sensitiviteye (%13) sahip oldu u gösterilmi tir (8). Testin sensitivitesinin pozitif klinik bulgularla kombine edilmesi oran %87 ye kadar ç karmaktad r (9,10). Sa kl kad nlarda ve endometriyozisli kad nlarda CA125 en yüksek seviyelerine menstruasyon ras nda, en dü ük seviyelerine ise midfolliküler ve periovulatuar fazda ula maktad r. Zay f sensitivitesine ra men pek çok çal mada CA-125 seviyelerinin endometriyozis evresi ile korele oldu u ve medikal ve cerrahi tedaviye cevab tahmin etmede kullan labilece i gösterilmi tir (11). Endometriyozis sebebi ile cerrahi tedavi görmü infertil kad nlarda postoperatif CA-125 seviyelerinin yüksek seyretmesi kötü prognozun ba ms z belirleyicisi olmaktad r. CA-125 seviyelerinde dü me sa lanmas na ra men laparoskopik olarak endometriyozisin devam etti inin gösterilmesi medikal tedavinin etkinli ini belirlemede güvenilir bir yöntem olmad sonucunu do urmaktad r. Serum CA-125 seviyeleri ayr ca endometriyomalar n selim nonendometriyotik kistlereden ay tan n yap lmas nda kullan lmaktad r. Endometriyozis için güvenilir bir marker aray lar, endometriyumdan direkt salg lanan veya endometriyal ve endometriyumla ilgili dokulara kar geli en immun reaksiyonda salg lanan pek çok proteinin ara lmas na neden olmu tur. Bu amaçla çal lan markerlardan CA-72, CA15-3, TAG-72/3, CA19-9 dan hiçbiri hastal n tan nda yeterli sensitiviteye sahip de ildir.

14 14 TUBO-OVARYAN ABSE Akut salpenjit sekeli olan tuboovaryan abseler genellikle bilateraldir ama tek tarafl abse olu umuda nadir de ildir. Semptom ve bulgular akut salpenjitinkilere benzemekle birlikte a ve ate s kl kla bir haftadan uzun bir süredir devam eder vaziyette acil servise ba vururlar. Rüptüre tuboovaryan abse ya am tehdit eden bir cerrahi acildir, çünkü gram negatif endotoksik ok h zla geli ebilir. Bimanuel muayenede çok sert, oldukça hassas bilateral fikse kitleler olarak palpe edilebilirler. Klinik tan ultrasonografi ile do rulanabilir. Tek tarafl kitlenin ay tan nda adneksiyal torsiyon, endometriyoma, s nt yapan ovaryan kist ve periapandisyal abse bulunur. Muayene, laboratuar testleri ve ultrasonografi sonuçlar aç klay de ilse laparoskopi veya laparotomi yap lmal r (12). ADNEKS YAL TORS YON Adneksiyal torsiyon alt abdominal a n s k olmayan bir nedenidir. Asl nda, torsiyon %2.7 prevalans yla s k rastlanan bir jinekolojik acildir. Adneksiyal torsiyon; peritonitis ve ölüme yol açabilece i için tedavisi acildir. Torsiyonun klinik bulgular nonspesifiktir. Bu nedenle tan da ve cerrahi giri imde gecikme olabilir. Geçmi te adneks, baz yazarlar taraf ndan adneksin detorsiyone edilmesinin tromboemboli ve enfeksiyon riskini artt rd söylemesi yüzünden ç kar yordu. Giderek olaya dahil olan adneksin tersine çevrilerek reperfüzyonu ve viabilitesi mevcutsa korunmas fikri bask n olmaya ba lam r (13). PARAOVARYAN K STLER Paraovaryan kistler, wolfian kanal sisteminin distal kal nt lar ndan olu urlar. Karakteristik olarak fallop tüpü ve overler aras nda yerle mi tirler. Bu kistler s kl kla unilokülerdir ve sar beyaz berrak s ile doludurlar. Paraovaryan kistler muayene veya görüntüleme çal malar esnas nda saptanabilirler. Birçok durumda, ayn taraf over normal olarak görülebilir. Paraovaryan tümörlerde malignite s kl oldukça dü üktür ve bir çal mada hastalar n %2 si olarak bildirilmi tir (1).

15 15 EKTOP K GEBEL K Ektopik gebelik nonneoplastik over d kitlelerin ciddi nedenlerindendir. Hem salpenjitis ile sonuçlanan cinsel yolla bula an hastal k insidans ndaki art, hem de salpenjitis ata sonras nda total tubal oklüzyonu önlemede antibiyotik tedavisinin etkinli i artan d gebelik insidans ile ili kili faktörlerdir. Klasik olarak a ve uterin kanamaya e lik eden adneksiyal kitle bulgusu d gebeli in temel klinik i aretidir, ancak klinik prezantasyon bile yan lt olabilir. Schwartz ve DiPietro klasik bulgu ve semptomlar olan kad nlar n ancak %14 ünün gebeli i oldu unu gözlemlemi lerdir (15). Semptom ve bulgular n ciddiyeti durumun evresine göre de mektedir. Biti ik overden farkl ayr bir unilateral kitle, d gebelik oldu u kan tlanm tüm hastalar n 1/3 de bulunmaktad r. Bir kitlenin yerini belirleyebilmek muayene edenin becerisi, var olan pelvik peritoneal irritasyonun derecesi, tubal rüptürün varl yada yoklu u ve hastan n sab r ve kooperasyonu gibi faktörlere ba r. ER ADNEX AL K TLE NEDENLER Di er adnexial kitle nedenleri aras nda; over hiperstimülasyon sendromu, multipl overler, adrenal kal nt lar, granülomlar, over ödemi, hilus hücre hiperplazileri, di er tubal kitleler, gastrointestinal patolojiler ve ektopik böbrek gibi genitoüriner yap sal ve patolojik durumlar olabilir. Adneksiyal kitle ile en s k kar an G S kaynakl kitle, sigmoid kolon veya çekumda bulunan ve pelvik muayenede yumu ak, hareketli, tübüler kitle olarak palpe edilen fekal materyaldir. Divertikülit, apandisit ve periapendiküler abse, rejyonel enterit (Crohn hastal ) gibi hastal klar ay tan da zorluklar yaratabilir. Kolorektal kanserler %60-70 solda, çekum kanseri sa da adneksiyal kitle olarak ortaya ç kabilir ve uygun radyolojik ve endoskopik incelemelerle tan ya gidilebilir. Dolu bir mesane orta hatta 10 cm çapa kadar ula abilir ve ovaryan kitle izlenimi verebilir. Pelvik böbrek adneksiyal kitlelerin ay tan nda nadir de olsa ak lda tutulmal r. Retroperitoneal hastal klar pelvik muayenede kitle olarak palpe

16 16 edilebilir. Retroperitoneal sarkom, lenfoma, sakrokoksigeal teratom adneksiyal kitle olarak dü ünülebilir. BEN GN NEOPLAST K K TLELER EP TELYAL TÜMÖRLER Seröz kistadenom Seröz kistadenomlar müsinöz tümörlerden daha s kt r, fakat kural olarak musinöz tümörler kadar büyük boyutlara ula mazlar. Tüm benign over tümörlerinin %15-25 ini olu tururlar. %20-50 oran nda çift tarafl rlar. Ortalama çaplar 5-15cm kadard r, ancak seyrekde olsa cm boyutlar na ula abilirler. Makroskopik incelemede bazen karakteristik olarak karn bahar görünümü olu turacak kadar yo un papiller uzan mlar izlenir. Kistin duvar genel olarak düzdür, fakat bazen çok miktarda bu papillalar içerebilir. Papiller yap içeren kistlerde malignite potansiyeli içermeyenlere k yasla daha fazlad r. Mikroskopik olarak bazen silia içeren alçak kolumnar epitelelle dö elidir. Bu tip kistlerin nispeten karakteristik bulgusu küçük kanseröz granüllerdir, psammom cisimleri olarak adland lan yap lar papiller implantlar n dejenerasyonunun son ürünüdürler (16). Aure ve ark. psammon cisimlerinin immünolojik bir cevap sonucu olu tu unu ileri sürmü lerdir (17). Baz yazarlar psammoma cisimcikleri içeren tümörlerde malignite potansiyelinin daha az oldu ununu öne sürmektedir (18). Birlikte olu an a fibrozis lezyonun kistadenofibrom olarak isimlendirilmesine neden olur. Klinikte solid kitle olarak saptan r ve benzer bir lezyon memede de bulunabilir. Müsinöz Kistadenom Müsinöz kistadenomlar dev boyutlara ula abilirler. 14 kilogram üzerinde birçok vaka rapor edilmi tir. Makroskopik incelemede, düzgün kapsüllü, yuvarlak veya ovoid bir kitle vard r, genellikle translüsen mavimsi veya gri-beyaz görünümdedir. Kistin iç k sm septalarla küçük

17 17 lobüllere ayr lm r ve temiz müsinöz bir s içerir. Papillalar nadiren görülür. Mikroskopik incelemede dö eyici epitel soluk boyanan bazalde yerle mi nükleusu olan yüksek hücrelerden olu ur. S kl kla goblet hücreleri görülür. Uygun boyama yöntemleri ile hücrelerin müsinden zengin oldu u görülebilir. Benign ovaryan neoplazilerin %20-30 unu olu tururlar. Ortalama çap cm dir. Seröz tümörlere göre bilateralite oran daha azd r (%5-10) (1). Endometrioid Tümörler Endometriyuma benzer glandlar içeren benign stromal proliferasyonla karakterizedir. En s k tan mlanan tipleri endometrioid adenofibromad r. Endometrioid adenofibromlar ve atipik proliferatif endometrioid tümörler tüm epitelyal over tümörlerinin %1 nden az olu turur. Endometrial lezyonlar epitelyal tümörlerin %6-8 ini olu tururlar. Endometrioid neoplazmlar endometriozisin bütün benign göstergelerini içerirler de Sampson baz over adenokarsinomlar n endometriozis odaklar ndan kaynaklanabilece ini ileri sürdü. Brenner Tümörleri Brenner tümörü gros olarak fibroma benzeyen nadir bir ovarian neoplazmd r. Mikroskopik incelemede belirgin olarak hiperplastik fibromatöz matriks aras na yay lm epiteloid hücre adac klar görülür. Epiteloid hücreler, büyük büyütme ile longitudinal yar klanan nükleuslar nedeniyle kahve çekirde i coffee bean yap gösterir (19). Eskiden beri brenner tümörünün basit Walthard hücre art klar ndan köken ald na inan lmas na ra men, yüzey epitelyumi, rete ovari ve ovarian stroman n kendisi gibi farkl dokulardan da kaynaklanabilece i gösterilmi tir. Brenner tümörünün benign oldu u kabul edilmesine ra men, son birkaç dekadda malign brenner tümörleride rapor edilmi tir. Brenner tümörü genel olarak hormon salg lamaz, fakat son y llarda yap lan birkaç yay nda, postmenapozal endometriyal hiperplazi geli en baz hastalardaki bu hiperplazi Brenner tümörünün östrojenik salg yapmas yla ili kilendirilmi tir. Yine bu tümörün virilizm ile ili ki olabilece i bildirilmi tir. Benign lezyonlar basit eksizyonla tedavi edilebilir. Malign Brenner tümörünün

18 18 tedavisi konusunda konsensus yoktur, farkl kemoterapi protokolleri dü ük ba ar oranlar ile uygulanmaktad r. Berrak Hücreli (clear cell, mezonefroid) Tümör Benign formlar oldukça nadirdir. En s k gözlenen benign formu berrak hücreli adenofibromdur. Klinik bulgular di er benign over tümörlerine benzer ve endometrioid tümörler gibi patoloji piyeslerinde tan mlanan bir tümördür. Ortalama ya 45 dir. Transizyonel Hücre Tümörleri Transizyonel hücre tümörü tan mlanm bir brenner tümörü olmadan mesanenin transizyonel hücreli karsinomunu and ran primer ovarian karsinomu gösterir. Önemli bir saptama ise; ayn evredeki kötü diferansiye over kanserine göre, %50 den fazla transizyonel hücre karsinomu komponenti içeren tümörler kemoterapiye daha duyarl olmakla birlikte daha iyi prognoza sahiptirler. Transizyonel hücre tümörleri, ileri evrede saptanmas ve bu yüzden daha kötü prognoza sahip olmas yla malign Brenner tümöründen ayr rlar. Küçük hücreli karsinom esas olarak hiperkalsemi semptomlar gösteren genç kad nlarda görülür. Dermoid Kist Dermoid kist veya matür kistik teratoma, ovaryan neoplazmlar n s k görülen bir tipi olup kl kla reproduktif ça da tespit edilir ve bu gruptaki over tümörlerinin ortalama %5-25'ini olu turur (1). Overin germ cell tümörüdür. Tipik olarak matür kistik teratoma, embriyonal her üç germ tabakas da içerir (endoderm, mezoderm, ektoderm). Her üç germ tabakas ndan da eleman içermesi (sebase s, k l, kolay tan nmas sa lar (1). Genelde tek overde görülür. Teratomlar n %99'u benign karakterdedir ve reproduktif ça da özellikle ya aras nda pik yapar. Neoplastik transformasyonu çok nadirdir ve bu malign transformasyon içerdi i epitelyal elementlerden ba lar. Malign transformasyonu, en s k olarak skuamaoz hücreli karsinoma olarak görülür. Adenokarsinoma ve karsinoid formuda nadir olarak ortaya

19 19 kabilir. Dermoid kistin klini ine bakt zda; ço u asemptomatik olabildi i gibi, torsiyon ve ovaryan infarkt veya spontan rüptür (hastalar n %3-7'de gözükür ve bunlar n da % 15'inde akut kimyasal peritonit olu ur.), infeksiyon, çevre abdominal organlara fistül sonucu olu an semptomlar veya irregüler mens ve pelvik a ikayetleri ile kar za ç kabilir (16). MAL GN EP TELYAL OVER TÜMÖRLER Seröz Epitelyal Over Karsinomu Tüm malign over tümörlerinin %50 sini olu tururlar. En s k ya aras görülürler. %70-84 ü ileri evrededir. %60-70 oran nda bilateraldir. Çaplar mikroskopik boyutla10-20 cm aras nda de ebilir. Tümör glandüler, papiller ve solid yap da olabilir. Çe itli say da psammom cisimleri bulunabilir. Seröz adenokarsinomlar n grade lenmesinde Gynecologic Oncology Group kriterleri uygulan r. Grade 1 veya iyi diferansiye tümörlerde papiller ve glandüler yap lar mevcut olup solid komponent %5 den azd r. Nukleusda hafif polarite kayb, stratifikasyon, anizonükleozis ve hiperkromazi mevcuttur. Grade 2 veya orta derecede diferansiye karsinomlarda kompleks papiller yap lar ve glandüler yap lar mevcuttur. Solid alanlar %5-50 ars nda görülür. Nükleer atipi artm r. Grade 3 veya az diferansiye tümörlerde solid komponent bask nd r ve belirgin nükleer pleomorfizm mevcuttur (20). Müsinöz Epitelyal Over Karsinomu Over karsinomlar n %11 ni olu turur. Bilateral tümör vakalar n %8-10 unda olu ur. Müsinöz lezyonlar vakalar n %95-98 inde intraovariand r. Ço u ovarial müsinöz karsinom intestinal tip hücreler içerdi inden sadece temel histolojiye dayan larak gastrointestinal sistemin metastatik karsinomlar ndan ayr lamayabilir. Primer ovarial neoplazmlar genellikle serozaya yay r, nadiren barsak mukozas na metastaz yaparlar, buna ragmen gastrointestinal lezyonlar s kl kla lenfatik vasküler yolla direk yay mla overleri istila eder.

20 20 Endometrioid Epitelyal Over Karsinomu Over kanserlerinde seröz tümörlerden sonra %15-25 oranla ikinci s radad r (21). Tümör %30-50 çift tarafl r. Histolojik olarak endometriyal adenokarsinoma benzer ve olgular n %20-30 nda primer endometriyal karsinom tabloya e lik eder. Endometrial veya endometrioid tümörler multifokal hastal k kavram ele almak için en büyük f rsatt r. Overin endometrioid tümörleri s kl kla endometriyumdaki benzer lezyonlarla birliktedir. Multifokal hastal k tan n konabilmesi oldukça önemlidir; uterustan overe metastatik hastal a sahip olanlarda 5 y ll k ya am %30-40 iken ayn zamanda multifokal hastal olanlarda % y ll k ya ama sahiptir. Endometrial ve ovarian tümörün histolojik görünümü farkl oldu unda iki tümör büyük ihtimalle iki ayr primer lezyondur, benzer göründüklerinde iyi diferansiye ve sadece yüzeysel invazyon varsa, endometrial tümör ayr bir primer tümör olarak dü ünülebilir. Berrak Hücreli Over Karsinomu Epitelyal over tümörlerinin %2.4 ü, over karsinomlar n %7.4 ünü olu tururlar. Tan s ras nda ortalama ya 57 dir. Berrak hücreli adenokarsinomlarda birçok temel histolojik tip vard r (22) (tubulokistik, papiller, solid vs). Tümör berrak hücrelerden ve çekirde i sitoplazma üst na yak n olan kabara çivisi hücrelerinden olu ur. Uzun berrak hücreler bol berrak veya vakuollü sitoplazma, hiperkromatik irregüler nükleus ve de ik ölçülerde nükleoluslara sahiptir. Baz fokal alanlarda endometriozis ve endometrioid karsinom saptan r. Overde görülen berrak hücreli karsinom, histolojik olarak uterusta veya inutero dietilstilbestrol (DES) maruz kalan genç hastalar n vagenindekine benzer. Hiperkalsemi ile birliktelik gösterebilir. Malign Brenner Tümörü Malign brenner tümörleri nadir bulunurlar ve invaziv transizyonel hücrelerin veya ba ka bir tip karsinoman n e lik etti i benign brenner tümörler olarak tan mlan rlar. Tümör y mla birlikte dokuyu infiltre eder.

21 21 Transisyonel Hücreli Over Karsinomu Tüm over tümörlerinin %2 sini olu tururlar. Mesanenin low-grade transisyonel kanserine benzeyen hücrelerden olu maktad r. Hastal k overde s rl ise prognoz iyidir, ancak genelde ileri dönemde tespit edilmektedir. Bu tümörler, en s k müsinöz tümörlerle olmak üzere di er epitelyal tümörlerle birliktelik gösterir. Birliktelik gösteren vakalarda prognoz kötüdür. Anaplazi derecesi tümörün davran etkiler. Saf formlar nda benign brenner elemanlar izlenmez, daha invazif ve agresif olmalar na kar n kemoterapiye yan en iyi olan indiferansiye over karsinomlar r. GERM HÜCREL TÜMÖRLER Bu grup ovarian neoplazmlar embriyonik gonad n primitif germ hücrelerinden köken alan tüm neoplazmlar kapsar. Her ne kadar malign germ hücreli tümörler ekstra gonadal bölgeden geli ebilece i gibi büyük bölümü gonad içerisindeki indiferansiye germ hücrelerinden geli ir. Bu kanserlerin görülme bölgelerinin çesitlili i geli en gonadlardaki seks kordlar na kat lmadan önce embriyonik germ hücrelerinin kaudal yolksac dan dorsal mezenterlere migrasyonu s ras ndaki uyumsuzluklarla aç klan r. Germ hücreli tümörler bütün ovarian tümörlerin nispeten küçük bölümünü olu tururlar (%2-5). Farkl yazarlara göre %15-20 lere ula an insidanslar bildirilmi tir (23). Fakat obstetrik ve jinekoloji prati inde önemleri gittikçe artmaktad r. Çünkü ço u genç kad nlarda olmaktad r ve adnexlerin extirpasyonu ilerde çocuk sahibi olma ve rekürrens olas aras nda bir seçim yapma gibi karar gereksinimini do urmaktad r. SGERM NOMA Malign germ hücreli, tümörlerin en s k görülenidir. Over kanserlerinin germ hücreli orijinli olanlar n %30-40 olu turur. Primer ovarian neoplazmlar n %1-2, ovarian

22 22 malignensilerinde %3-5ini olu turur. Disgerminomalar n %75 i ya aras nda görülür. %5 i 10 ya alt nda görülür. 50 ya ndan sonra çok nadirdir. Nispeten erken evrelerde yakalanmaktad r; Evre 1A %65-75, Evre 1B %10-15, Evre 2 ve Evre 3 %15, Evre 4 %5. Disgerminomalar n büyüklükleri genellikle 5-15 cm aras ndad r. Disgerminom kar overde de tümör görülebilen bir germ hücreli tümördür. Bilateralite %10-15 dir. Lenfatik yay mlar ve radyasyon ve kemoterapiye akut sensitiviteleri ile bilinirler. Bu hastalarda yüksek serum laktat dehidrogenaz ve human koryonik gonadotropin titreleri elde edilebilir. Disgerminomlar n yakla k %5 i anormal gonadl fenotipik olarak di i olanlarda saptan rlar. Bu malignite saf gonadal disgenezili (46XY bilateral streak gonads), mixt gonadal disgenezili(45 X/46 XY, tek tarafl streak gonad, kar taraf testis) ve androjen insensitivite sendromlu (46XY, testiküler feminizasyon) hastalarda da görülebilir. Bu sebeple pelvik kitlesi olan premenar al dönemdeki hastalarda karyotip belirlenmelidir. Koriokarsinoma, endodermal sinüs tümörü ve di er extraembriyonik lezyonlar s kl kla disgerminom ile birlikte bulunabilirler. Gebelikte en s k rastlan lan iki malign ovarian neoplaziden biri borderline seröz kistadenokarsinoma, di eri ise disgerminomdur (24). ENDODERMAL S NÜS TÜMÖRÜ (YOLK KESES TÜMÖRÜ) Overin malign germ hücreli tümörlerinin %22 lik oranla ikinci en yayg n tipidir. Ortalama tan ya 19 dur. Genellikle cm çap ndad rlar. Bu neoplazmlar çok maligndir. Erken metastaz yapar, çevre dokular yayg n olarak infiltre eder. Bu grup tümörlerde alfafetoprotein (AFP) genellikle yüksektir. Disgerminom veya diger neoplastik germ hücre elemanlar ile birlikte olan endodermal sinüs tümörlerinde klinik yakla m pür endodermal sinüs tümörlerine göre farkl de ildir. Mikst germ hücreli tümörlerin ço unda mevcut komponentlerin birisi endodermal sinüs tümörüdür. Gallion literatürü taram Evre 1 endodermal sinüs tümörlü 96 hastadan sadece %27 nin 2 y l ya ayabildi ini saptam r. Pratik aç dan bu hastalarda serum AFP de erleri faydal bir tan sal, ideal belirteçdir. Tedavi sonuçlar n izlenmesinde ve tedavi

23 23 sonras rekürrens ve metastazlar n saptanmas nda çok de erlidir. Pek çok ara AFP, kemoterapi kür say belirlemekte de kullanmaktad r. EMBR YONAL KARS NOM Embriyonal karsinom overden geli en en malign kanserlerden biridir. Overdeki malign germ hücreli tümörlerin sadece %4 nü olu turur ve geçmi te korikokarsinom ve endodermal tümörlerle kar ld için ayr bir antite olarak tan mlanmas gecikmi tir. Overlerin koriokarsinomas ndan sinsityotrofoblast ve sitotrofoblastlar n yoklu u ile ay rt edilir. Östrojen sekrete edebilirler. Böylece psödopuberte prekoks veya irregüler kanama eklinde semptom ve bulgulara sebep olabilirler. Bu tümörler nadiren HCG ve AFP salg larlar. POL EMBR YOM Overin poliembriyomas çok nadir görülen ve yüksek derecede malign bir germ hücreli neoplazmd r. Embrioid cisim içerir. Erken embriyonik diferansiyasyon yap lar n replikasyonu ile (üç somatik tabaka) sonuçlan r. Yüksek AFP ve HCG titreleri ile birlikte olabilir. KORYOKARS NOMA Seksüel puberte prekoks ile ilgili olabilen az görülen, yüksek derecede malign bir tümör olan koryokarsinom üç ekilde geli ebilir. 1.Ovarian gebelik sonucu primer gestasyonel koryokarsinom olarak. 2.Genital traktustaki di er yap lardan özelliklede uterustan geli en primer gestasyonel koryokarsinomdan metastatik koryokarsinoma olarak ve 3.Trofoblastik yap lar yönünde diferansiye olan ve di er neoplazmik germ hücresi elemanlar ile birlikte geli en germ hücresi tümörü olarak. Hastalar n ço u 20 ya n alt ndad r. Çocuklarda olu u önemle belirtilmektedir, baz serilerde vakalar n %50 si prepubertal çocuklarda görülmü tür. Bu neoplazmlar HCG salg lar. Bu; prepubertal çocuklarda meme geli mesi, pubik ve aksiler llanma ve uterin kanama eklinde izoseksüel puberte prekoks bulgular na sahip olabilir. MMATÜR TERATOM

24 24 mmatür teratom her üç germ yapra ndan da köken alan dokulardan olu mu tur ve matür teratomun aksine, aksine immatür veya embriyonal yap lar içerir. Bu tümör için çok de ik isimler kullan lmaktad r. Solid teratom, malign teratom, teratoblastom, teratokarsinom ve embriyonal teratom gibi. Bu isimler immatür teratomun yanl olarak mikst germ hücreli tümör veya matür benign teratomdan sekonder bir malignle me olarak dü ünülmesinden kaynaklanm r. Malign germ hücreli tümörlerin %20 sini olu turur ve bu gruptaki over kanserine ba mortalitenin %30 undan sorumludurlar (25). Ovarian teratomlar n %1 nden az olu turur. mmatür teratomlar, diferansiyasyon derecesine ve immatür dokunun miktar temel alan bir derecelendirme sistemine (grade 1-3) göre s fland rlar. Diferansiye olmam nöral dokunun miktar n prognostik önemi vard r. mmatür teratom hemen hiçbir zaman bilateral olmaz ama bazen kar overde benign bir teratom bulunabilir. Benign kistik teratomda malign de iklik vakalar n %1-2 sinde görülür ve bu da özellikle 40 ya n üstündeki hastalarda olu ur. Ba lang çta benign olan teratomda en s k geli en squamoz hücreli karsinomdur. KST GERM HÜCREL TÜMÖR Overin mikst germ hücreli tümörleri yukarda belirtilmi olan lezyonlardan iki veya daha fazlas n bir araya gelmesi ile olu ur. En s k rastlan lan kombinasyon disgerminom ve endodermal sinüs tümörü birlikteli idir. Mikst lezyonlar AFP veya HCG salg layabilirler. kisini birlikte salg layabilirler veya ikisinide salg lamazlar. Salg lama özelliklerini komponentlerini olu turan tümörler belirler. SEKS KORD STROMAL TÜMÖRLER Tüm ovaryan malignensiler içerisinde seks kord stromal tümörlerin oran %5-8 dir. Seks kordlar ndan ve over stroma veya mezenkiminden köken al rlar. Bu tümörler s kl kla de ik

25 25 elemanlar n kombinasyonu ile bunlar female hücreler (örne in granüloza ve teka hücreleri) ve male hücreler (örne in sertoli ve leyding hücreleri) ile olu urlar. Bu hücreler morfolojik olarak farkl la mam hücrelerdir (26). GRANÜLOZA STROMA HÜCRE TÜMÖRLER Bu grup tümörler aras nda granüloza hücreli tümörler, tekomalar ve fibromalar bulunur. Granüloza hücreli tümörler dü ük malignensli tümörlerdir. Nadiren tekomalar ve fibromalar morfolojik olarak malignensi özellikleri ta rlar ve bu durumda fibrosarkoma ad al rlar. Granüloza ve teka hücreli tümörler reprodüktif ça da ve postmenapozal dönemde yakla k olarak ayn oranlarda görülür. Granüloza hücreli tümörler yaln zca %5 i puberte öncesi görülmektedir. Granüloza ve teka hücrelerinin ço unlu u östrojen salg lar ancak az bir sm da androjeniktir. Bu tümörlerin eri kin ve juvenil olmak üzere iki alt tipi vard r. Cerrahi bu hastalar n yönetiminde halen en etkin tedavidir; mümkünse relapsda da yap lmal r. Platin bazl kemoterapi metastatik veya rekürren hastal kta kullan r (27). SERTOL - LEYD G HÜCREL TÜMÖRLER kl kla ya am n 3. ve 4. dekadlar nda olu urlar. Bu lezyonlar n %75 i 40 ya n alt ndaki kad nlarda gözlenir. Bu lezyonlar ileri derecede nadirdir ve ovaryan kanserlerin % 1den az olu turur (28). S kl kla dü ük gradeli malignensilerdir. Ancak kötü diferansiye türler daha agresif davran gösterirler. Bu tümörler de ik oran ve diferansiyasyon derecesinde Sertoli veya Leydig hücrelerini içerir. Özelle mi gonadal stromadan geli tikleri dü ünülmektedir. Hücreler embriyonik gonadal mezen imden geli en tüm yap lara diferansiye olabilmektedir. Eskiden androblastoma veya arrhenoblastoma terimleri de bu tümörlerin sinonimi olarak kullan lm r. Ama bu tümörleri saf maskulinizan olarak dü ünmek do ru de ildir, çünkü baz lar nda hiç endokrin bulgu yoktur, hatta baz lar nda östrojenik aktivite bile görülebilmektedir. Vakalar n %70-85 nde klinik virilizasyon saptanm r.

26 26 GONADOBLASTOM Disgerminoma benzeyen germ hücreleri ile granüloza veya sertoli tümör hücrelerine benzeyen gonadal stromal hücrelerden olu an nadir bir tümördür. Bening bir tümördür. Fenotipik olarak di i görünümlü fakat Y kromozomunun en az ndan bir k sm ta yan disgenetik gonadl çocuklarda görülür. Hem germ hücrelerinde hem de seks kordonu hücrelerinde proliferasyon izlenir. Tümörde kalsifikasyonlar görülebilmektedir. Germ hücreleri Plasental alkalen fosfataz (PLAP) ile pozitif boyan r. METASTAT K TÜMÖRLER Over tümörlerinin %5-6 s, di er organlardan metastaz yapan tümörler olup, en s k kad n genital trakt ndan, memeden ve gastrointestinal traktüsdendir (29). Ovarian stromada ta yüzük hücrelerinin saptand vakalar Krukenberg tümörü olarak adland rlar. Hemen daima mide orjinli olmakla beraber bazen memeden, ba rsaktan veya di er müköz bez bulunduran organlardan da köken alabilirler. Krukenberg tümörleri over tümörlerinin %2 sini olu turabilir. S kl kla bilateral görülürler. Primer lezyon ilerlemeden önce lezyonlar nadiren saptan rlar ve hastalar n ço u bir y l içerisinde ölür. Baz vakalarda primer tümörün nereden kaynakland n saptanmas mümkün olmaz. Overe metastaz yapan nadir malign melanom olgular bildirilmi tir. Bu durumda genellikle çok yay lm lard r. Overlerin metastatik tümörlerinin %2 den az metastatik karsinoid tümörler olu turur. Primer karsinoidlerin sadece %2 si overlere metastaz yaparken bu vakalar n sadece %4 nde tan esnas nda karsinoid sendrom vard r. Lenfoma ve lösemiler overleri tutabilir ve tutulum genellikle bilateraldir. leri evre hodgkin hastal olanlar n %5 nde overlerin lenfomatöz tutulumu olur. Burkitt lenfomada ovaryan tutulum nispeten daha s kt r. Lösemik infiltrasyon nadirdir.

27 27 Epitelyal over tümörleri ABD de kad n ölümlerine en s k yol açan jinekolojik kanserdir. Tüm maligniteler içerisinde kad n ölümlerinin 5. en s k nedenidir. ABD de 2004 y nda yakla k tan konulmu ve kad n bu maligniteden dolay ölmü tür y nda yeni olguya tan konulmu u bu hastal ktan ölmü tür (30,31). Olgular n %40 dan az kür ile sonuçlanm r. nsidans ya la birlikte artar ve hayat n 8 dekad nda en s k prevalansa sahip olur. nsidans bu y llar için 57/ dir. Ortalama tan ya 63 olup %70 den fazla olguda tan s ras nda pelvis d nda tümör bulundu u ve 5 y ll k survinin % 15 dolaylar nda oldu u bildirilmi tir (32). Erken dönemde over kanseri az say da spesifik semptom olu turmas ndan dolay ço u kad na kötü prognozu olan hastal n ilerlemi döneminde tan konulur. Over kanseri s kl en fazla skandinav ülkelerinde (14.9/100000) ve ABD de (13.3/100000) iken en dü ük Japonya dad r (2.7/100000). ABD over kanseri oranlar en yüksek beyaz kad nlarda olup (15/100000), orta düzeyde siyah kad nlarda (10.2/100000) ve en dü ük ise yerli amerikan kad nlar ndad r. Over kanseri riskini artt ran faktörler ya, nulliparite ve aile hikayesinin olmas r (33). Over kanseri 40 ya öncesi nadir olup insidans ya la birlikte artmaya ba lar. Parite genetik olmayan en önemli risk faktörüdür. Whittimore ve ark. analiz ettikleri 12 vaka kontrollü çal ma sonucunda her term gebeli in over kanseri için belirgin risk azalmas na sebep oldu unu bildirdiler. Odds ratio 0.47 idi. Artan gebelik say lar ile beraber over kanseri riski progresif olarak dü er. Benzer olarak oral kontraseptif (OKS) kullan n da over kanseri riskini dü ürdü ü gösterilmi tir. Over kanseri riski OKS kullan n y ba na yakla k %11 dü erken, 5 y ll k kullan m sonucunda maksimum %46 oran nda dü er. Bu gözlemler sonras nda over kanseri etyolojisinde aral ks z ovulasyon teorisine yönelindi (34). Bu teoriye göre epitelyal over kanserlerinde risk do rudan kesintisiz ovulatuvar sikluslar n say ile ili kilidir. Ovulasyonla epitel yüzeyi rüptüre olur ve h zl proliferasyona ve onar ma gider. Ovulasyon s ras nda yüzey epitelyumu alt ndaki stromaya invagine olup inklüzyon kisti olu turur. Bu inklüzyon kistini çeviren epitel, onkojenik

28 28 faktörlerin etkisi alt nda neoplastik transformasyona u rar. Çal malar menar n erken dönemlerinde ve geç menapozda bu teori ile ili kili olarak artan over kanseri riski oldu unu göstermi olup sebep olarak da her ikisinde de artan ovulatuvar sikluslar gösterilmi tir. Tubal ligasyon ve histerektomi uygulanan hastalardaki over kanser riskinin potansiyel onkojenik faktörlerin alt genital bölgeden overe ç n engellemesi nedeniyle azalmas da ayr ca bu teoriyi destekler. Over kanseri olu umu aç klamaya çal an di er bir hipotez ise ovaryal epitelin neoplastik transformasyona sebep olan sürekli yüksek seviyede pitüiter gonadotropinlere maruz kalmas r. Folikül stimüle edici hormonun invitro ortamda epitelyal over kanser hücrelerinde büyümeyi artt rd ve bu etkinin lüteinizan hormon taraf ndan bloke edilebildi i gösterilmi tir. Bu hipotezin sonucu olarak yükselen gonadotropinler östrojenin kom u epitelde anormal proliferasyona sebep olan over stromas nda biosentezini artt r. Dü ük over kanseri riski içinde olan emzirmede de dü ük serum LH ve östradiol seviyeleri mevcuttur. Gebelik ve OKS kullan n over kanser riskini dü ürmesinin muhtemelen sebebi hipofizer gonadotropin sal n inhibe olmas r. Bu teori ayr ca fertilite ilaçlar alan hastalar n over kanser riskinin yüksekli i ile desteklenmektedir. Bu ilaçlar ovulasyonu özellikle folliküler fazda olmak üzere FSH seviyesini artt rarak yapmaktad rlar (35). Over kanseri için belki de en önemli risk faktörü bu hastal n aile öyküsünün bulunmas r. Birinci dereceden akrabas nda over kanseri olan bir hastan n tahmini odds ratiosu 3.1 dir (%95 CL: ). Bu risk iki veya daha fazla birinci veya ikinci dereceden yak n over kanserli olmas yla daha da artar.(odds ratio 4.6 CL: ). Bu risk oranlar hayat boyu riske çevrildi i zaman bir adet birinci derece akrabas nda over kanseri olan hastada yakla k %5, iki veya daha fazla akrabas nda mevcutsa %7 olur. Her ne kadar ailesel over kanserleri toplam over kanserlerinin küçük bir k sm da olu tursa, bu durum mutlaka ak lda tutulmal r. Hastalar n ancak %5 ile %10 u pozitif aile hikayesi bildirmektedirler. Üç adet ailesel over kanseri sendromu tan mlanm r. Kal tsal meme- over kanseri sendromu, kal tsal

29 29 site spesifik over kanseri sendromu ve Lynch 2 sendromudur. Kal tsal meme- over kanser sendromu en s k görülen familyal sendrom olup erken ba lang çl (50 ya alt ) meme ve over kanseri ile beraber bir çok vaka ile tan mlan r. Bu sendrom tüm kal tsal sendromlar n %75 ile %90 sini olu turur. Site spesifik over kanserleri ise kal tsal over kanserlerinin %5 ni olu turur ve sadece erken ba lang çl over kanserlerinde art olarak tan mlan r. Bu tümöre sahip kad nlar daha genç ya larda olup seröz histoloji oran sporadik olarak izlenen over kanserlerinden fazlad r. Herediter nonpolipozis kolon kanser sendromu veya Lynch sendromu tip 2 erken ba lang çl proksimal kolon kanseri a rl kta olup beraberinde endometriyum, meme, mide, hepatobiliyer, mesane ve over kanserinin de görülmesiyle karakterizedir. Bu üç familyal over sendromu hem maternal hem de paternal ba lant olarak otozomal dominant geçi ile iletilmektedir (36). Bu yüzden etkilenmi ebeveynin çocu unun %50 oran nda genetik anormalli i ta ma riski mevcuttur. BRCA1 ve BRCA 2 genlerinde germ serisi mutasyonlar bir çok over kanserinde mevcuttur. BRCA te tan mlanm olup 17.kromozomun k sa kolunda lokalizedir (37). BRCA1 in bir tümör supresör olabilece i dü ünülmü tür çünkü over kanseri olan mutant BRCA1 geni kal lm olan kad nlar n normal BRCA1 gen kopyalar her zaman silinmi izlenmi tir. Kal tsal over tümörlerinin %80 ile %90 ndan BRCA1 deki germ serisi mutasyonlar n sorumlu oldu u tahmin edilmektedir. BRCA te tan mlanm olup, 13. kromozomun k sa kolunda lokalizedir (38). Breast Cancer Linkage Consortiumun son raporuna göre BRCA1 mutasyonlar over kanserli ailelerin %81 de var iken BRCA2 bunlar n %14 nde mevcuttur. 70 ya nda bir kad nda BRCA1 mutasyonunun %95 oran nda olabilece i ve bu ya daki over kanseri geli imi için kümülatif riskin %63 oldu u bildirilmi tir. Her ne kadar penetrans bireyden bireye de kenlik gösterse de BRCA1 ta lar nda ya am boyu over kanseri riski yakla k %30 iken BRCA2 ta lar nda bir miktar daha azd r (39). Haites NE ve ark. aile hikayesi kullanarak ovarian kanser riski yüksek olan olgular tan mlamaya çal lar. Birinci derece akrabalar nda (anne,

30 30 baba, k zkarde, erkek karde, k veya o lu), ikinci derece akrabalar (teyze, baban n teyzesi) da s ralanan bir veya daha fazla kriter yüksek risk olarak tan mland (40). 1.Birinci derece akrabalarda iki veya daha fazla ki ide over kanseri görülmesi. 2.Birinci derece akrabalarda herhangi bir ya ta geli en ovarian kanser ve birinci veya ikinci derece akrabalar n birinde 50 ya alt nda tan konulmu meme kanseri. 3.Birinci derece akrabalardan birinde herhangi bir ya ta over kanseri, 60 ya alt nda iki ki ide tan alm meme kanseri (bu iki ki i aras nda akrabal k ba olmal ) 3. Kanser gen mutasyonu ile ilgili ta k (BRCA1-2) Derece akrabalarda test edilmemi gen ta. 5.Üç veya daha fazla aile üyesinde kolon kanseri veya iki aile üyesinde kolon kanseri ve birinde mide, over, endometrial, üriner trakt kanserlerinden herhangi birinin olmas veya iki jenerasyonda ince ba rsak kanseri olmas. Bu kanserlerden bir tanesine 50 ya n alt nda tan konulmas. 6.Birinci derece akrabalarda meme ve over kanserinin birlikte olmas. TARAMA TESTLER N DO RULUGU Bimanuel pelvik muayene, papanicolaou (pap) smear, serum tümör markerlar ve ultrason görüntüleme over kanseri için potansiyel tarama testleridir. Pelvik muayene çesitli jinekolojik hastal klar saptar; buna ra men ovarian kanser için sensitivitesi bilinmemektedir. Ara s ra over kanseri tan koydurur (41,42). Overlerin derin anatomik lokalizasyonundan dolay küçük yani erken evre over kanseri palpasyonla tespit edilemez (43,44). Böylelikle palpasyonla tespit edilen over karsinomu ileri evrededir ve kötü prognozla ili kilidir (45). Pelvik muayene fonksiyonel kist gibi benign adneksial kitlelerde false pozitifli e neden olur (46,47). Pap testte zaman zaman malign ovarian hücreleri görülebilir; fakat bu test over karsinomu için anlaml derecede geçerli bir test de ildir. Çal malar göstermi tir ki ovarian kanser için bu testin sensitivitesi sadece %10-30 aras ndad r (45). Ovarian kanserde serum

31 31 tümör markerlar ço u kez yükselmektedir. CEA, ovarian kistadenokarsinoma antijeni, lipidassociated sialik asit, NB/ 70K, TAG 72.3, CA15-3 ve CA-125 bu mark rlara örnektir. CA- 125 ileri evre (evre 3-4) over kanserli kad nlar n %82 nde yükselmesine ra men erken evre kanserlerde bu oran anlaml derecede dü üktür (48,49). Bilinen veya üphelenilen evre 1 ve 2 over kanserlerinde retrospektif çal malarda sensitivite %29-75 ve % aras nda bulunmu tur (50,51,52). Bu vakalar genel popülasyondaki asemptomatik kad nlar temsil etmemektedir. Bununla birlikte den fazla say da kad nda yap lan bir tarama çal mas nda sensitivite %53-85 bulundu (42,53). Occult over kanserinin do al seyri dü ünüldü ünde serum tümör mark rlar n erken yükselmesi ve dolay ile yeterli düzeyde sensitivitesi sa lamas konusunda datalar s rl r. Over kanseri geli tirecek kad nlar n yar nda tan konmadan 18 ay ile 3 y l öncesinde CA-125 düzeyinin 35 U/ml yi geçmekteydi (49,54). Asemptomatik popülasyonda erken evre over kanseri taramas nda serum tümör markerlar n sensitivitesi ve spesifitesini ara ran daha güvenilir datalara ve iyi planlanm çift kör ileri çal malara ihtiyaç oldu u aç kt r. Tümör markerlar s rl spesifiteye sahiptir. Yay nlara göre yükselmi CA-125 seviyesine sa kl kad nlar n %1 nde, uterin fibroidler, endometriozis, pankreatik psödokist, pulmoner hamartom gibi benign kitlelerin %6-40 nda ve pankreas, mide, kolon, meme gibi non jinekolojik malignitelerin %29 nda rastlan lmaktad r (38). Baz çal malarda spesifite %99 lar düzeyinde belirtilmektedir. Seçilmi postmenapozal kad nlar n taranmas, assay tekni in geli tirilmesi, CA-125 e di er serum tümör mark rlar n kombinasyonu, yüksek konsantrasyonda veya persiste eden ölçüm bulundu unda ve CA-125 e ultrasonografi kombinasyonu ile CA-125 in spesifitesini yükseltmek mümkündür (55,56). Bu tarama testlerinin karakteristik tekniklerle performans tan mlamak için asemptomatik kad nlar içeren prospektif çal malara ihtiyaç vard r. Ultrasonografi over boyutunu, 1 cm kadar küçük kitleleri tespit etmesi, solid ve kistik kitle ayr yapabildi inden over kanseri taramas nda kullan lmaktad r. Transvaginal renkli

32 32 doppler ultrasonografi malignitelerle ili kili vasküler paterni saptayabilir (57,58). Tarama çal malar transabdominal ve transvaginal ultrasonografi ile sensitivite ve spesifiteyi s ras ile % ve %76-97 bulmu lard r (59,60,61). Bu çal malarda küçük örneklem seçimi, s rl takip süresi, günün artlar na uymayan teknik, verilerin geçerlili ini s rlamaktad r. Çal malarda görülmü tür ki asemptomatik kad nlarda rutin ultrasonografik tarama over kanserinde dü ük verimlili e sahiptir ve false pozitiflik oran yüksektir. Bu durum s kl kla diagnostik laparoskopi veya laparotomiyi gerektirir. Yap lan bir çal mada otorler; 805 yüksek riskli kad ultrasonografi ile tarad lar ve 39 hastaya laparatomi yaparak; 1 ovarian karsinom, 2 borderline tümör, bir çekum kanseri ve 5 tanede kistadenoma buldular. Bir transvaginal ultrasonografi çal mas nda meme kanserli 600 hastan n 18 nde adnexial komplex kitle ve geni lemi overlere rastlan lm r. 21 hastaya laparatomi uyguland ve 4 over kanseri tan konuldu. Pozitif prediktif de er %22 idi. Renkli doppler görüntüleme pozitif prediktif de eri artt yor gibi görünüyordu (62). Geni bir çal mada 45 ya n üzerindeki gönüllü asemptomatik veya daha önce jinekolojik veya meme kanseri olan 5678 kad na rutin olarak ultrasonografi yap ld. 2 y l boyunca 6920 tarama uygulanarak 2 stage 1 ovarian kanser tespit edildi (63). Ayn merkezden ba ka bir yay na göre asemptomatik 45 ya üzerindeki 5489 kad na 3 y l boyunca ultrasonografik de erlendirme yap larak 5 over kanseri yakaland. Sensitivite ve spesifite oranlar mükemmeldi (S ras ile %100ve %94,6). Pozitif prediktif de er dü ük riskli popülasyon için tarama süresinin k sal na ra men %2.6 idi (64). Bu çal ma ve di er datalara göre 45 ya üzeri kad n ultrasonografi ile taranarak 40 over kanseri tan na kar k 5398 false pozitif sonuç ve 160 a an diagnostik laparoskopi komplikasyonu olu mu tur (65). 3D, 2D den daha iyi olarak ultrasonografi ile di er tarama testlerinin örne in CA-125 in kombinasyonu tan de erini artt r (66). Bu yakla m preoperatif adneksial kitlelerin benign-malign ayr nda incelenmi tir. Asemptomatik kad nlarda tarama testleri kombinasyonun sensitivitesini, spesifitesini, pozitif