GASTROİNTESTİNAL STROMAL TÜMÖRLERDE AYIRICI TANI

Transkript

1 T.C. TRAKYA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ TIBBİ PATOLOJİ ANABİLİM DALI Tez Yöneticisi Prof. Dr. Filiz ÖZYILMAZ GASTROİNTESTİNAL STROMAL TÜMÖRLERDE AYIRICI TANI (Uzmanlık Tezi) Dr. Beril GÜLER EDİRNE

2 TEŞEKKÜR Uzmanlık eğitimim süresince destek ve katkılarını esirgemeyen ve tez çalışmamda derin bir özveri ile beni yönlendiren Sayın Hocam Prof. Dr. Filiz ÖZYILMAZ a, bilgi ve tecrübeleri ile eğitimime katkı sağlayan Sayın Hocalarım Prof. Dr. A. Kemal KUTLU, Doç. Dr. Şemsi ALTANER, Doç. Dr. Ömer Yalçın, Doç. Dr. Ufuk USTA, Yrd. Doç Dr. Fulya ÖZ PUYAN a, teknik ve immünohistokimyasal çalışmalarda yardımcı olan Biyolog Muzaffer TUDAN a ve diğer teknisyen arkadaşlarıma, istatistiksel analizlerdeki katkılarından dolayı Halk Sağlığı AD. ndan Yrd. Doç. Dr. Burcu TOKUÇ a, zorlu asistanlık sürecinde dostluklarından güç aldığım asistan arkadaşlarıma, Patoloji Anabilim Dalı mızın diğer tüm çalışanlarına en içten teşekkürlerimi sunarım. 2

3 İÇİNDEKİLER GİRİŞ VE AMAÇ... 1 GENEL BİLGİLER... 3 TANIM... 3 TARİHÇE... 3 GASTROİNTESTİNAL STROMAL TÜMÖRLERİN HÜCRESEL KÖKENİ... 4 EPİDEMİYOLOJİ... 7 LOKALİZASYON... 8 KLİNİK BULGULAR... 8 MAKROSKOPİK BULGULAR MİKROSKOPİK BULGULAR TANIYA YARDIMCI YÖNTEMLER YENİ GELİŞMELER PROGNOZ TEDAVİ GEREÇ VE YÖNTEMLER BULGULAR TARTIŞMA SONUÇLAR ÖZET SUMMARY KAYNAKLAR EKLER 3

4 SİMGE VE KISALTMALAR BBA : Büyük Büyütme Alanı DOG1 : Diagnosis on Gastrointestinal Stromal Tümör 1 = Discovered on GIST 1 Gİ : Gastrointestinal GİS : Gastrointestinal Sistem GİST : Gastrointestinal Stromal Tümör HE : Hemotoksilen + Eozin ICC : Interstitial Cells of Cajal İHK : İmmünohistokimya PDGFRα : Platelet Derived Growth Factor α PKC Ө : Protein Kinaz C Theta SMA : Smooth Muscle Actin 4

5 GİRİŞ VE AMAÇ Gastrointestinal stromal tümörler (GİST), gastrointestinal sistemin en sık mezenkimal tümörleridir. KIT (CD117, c-kit) pozitif iğsi veya epiteloid mezenkimal neoplazmlar olarak tanımlanan bu tümörler, genellikle orta yaş ve üzeri erişkinlerde izlenir, primer yerleşim yerleri ise gastrointestinal (Gİ) kanal, omentum veya mezenterdir (1-4). İnterstisyel Cajal hücrelerinden orijin alan bu tümörler, reseptör tirozin kinaz aktivitesini etkileyen KIT veya PDGFRα (platelet derived growth factor α) mutasyonlarına sahiptir ve konvansiyonel tedaviye cevap vermezler. Tümör yerleşim yeri ve morfolojik bulguları gastrointestinal stromal tümör tanısı ile uyumlu olan vakalarda kesin tanı için, CD117 immünohistokimyasal belirtecinin pozitifliği altın standarttır. Ancak özellikle PDGFRα mutant olgular başta olmak üzere, bazı tümörlerde c-kit ekspresyonu gösterilemeyebilir. Bu nedenle, günümüzde gastrointestinal stromal tümör tanısını desteleyebilecek, yeni antikorlara ihtiyaç duyulmaktadır (1,2). Gastrointestinal stromal tümörlerin klinik seyirleri asemptomatik, rastlantısal olarak yakalanan küçük boyutlu olgulardan, büyük boyutlu, çok hızlı ilerleyen, malign davranış gösteren vakalara kadar uzanan geniş bir spektrum gösterir. Hastalık progresyonunun öngörülebilmesi ve prognoz tahmini için mevcut tüm histopatolojik bulguların ayrıntılı değerlendirilmesi gerekmektedir (1-3). Çalışmamızda, gastrointestinal stromal tümörlerin DOG1 (discovered on GİST 1), PDGFRα, CD117, CD34, Vimentin, SMA (smooth muscle actin), S-100, Desmin, Ki67, Bcl2 antikorlarının boyanma özellikleri ile, tanının spesifikleştirilmesi ve ayırıcı tanıda belirlenebilecek yardımcı yeni bir algoritm düzenlenmesi hedeflenmiştir. Aynı zamanda gastrointestinal stromal tümör vakalarının risk kategorizasyonu ve prognostik özellikleri 1

6 birlikte değerlendirilerek, klinik davranışın belirlenebilmesinde ipucu olabilecek bulgular saptanmaya çalışılmıştır. 2

7 GENEL BİLGİLER TANIM Gastrointestinal stromal tümörler, gastrointestinal sistemin en sık görülen mezenkimal tümörüdür. Asemptomatik, rastlantısal olarak yakalanan küçük boyutlu olgulardan, büyük boyutlu, çok hızlı ilerleyen, malign davranış gösteren vakalara kadar uzanan geniş bir klinik spektrumda yer alarak, konvansiyonel kemoterapiye güçlü rezistans gösterirler. Çoğunda, tirozin kinaz reseptörleri olan, c-kit (CD117) veya PDGFRα kodlayan aktive gen mutasyonları görülür. TARİHÇE Gastrointestinal stromal tümörler tanımlandığı ilk yıllarda, primer olarak barsak duvarında yerleşim gösteren heterojen bir mezenkimal tümör grubu olarak tariflendi. Bu konuda ki kapsamlı ilk çalışma Golden ve Stout tarafından 1941 de yayınlanmıştır. Bu çalışmada tanımlanan serideki tümörlerin myofibriller içeren, bona fide düz kas hücre tümörleri olduğu ve leiomyom veya leiomyosarkoma dönüşüm gösterdiği iddia edilmiştir (5). Martin ve ark yılında, midede yerleşim gösteren ve düz kas hücre orijinli nadir altı vakayı intramural myoid tümöler olarak isimlendirmişlerdir. İki yıl sonra, Stout midedeki düz kas hücreli tümörlerden oluşan büyük bir vaka grubu ile yaptığı çalışmada leiomyoblastom tanısını tariflemiştir. Bu tanımlamadan sonra, omentum ve mezenterde dahil olmak üzere, gastrointestinal sistemin (GİS) herhangi bir yerinde gelişim gösteren, iğsi veya epiteloid hücreli tümörler için birçok isimlendirme yapılmıştır (6). 3

8 Elektron mikroskopi ve immünohistokimyasal (İHK) analizlerin keşfinden sonra, Mazur ve Clark 1983 de çoğu hiçbir diferansiyasyon göstermeyen bu tümörleri tanımlamada ilk kez stromal tümör terimini kullandılar (6). Herrera ve ark. (7) 1984 te, otonomik nöronal diferansiyasyon gösteren olguları pleksosarkom olarak isimlendirmiştir. Bu tümörler de daha sonra gastrointestinal otonomik sinir tümörleri (Gastrointestinal Autonomic Nerve Tumors: GANT) olarak adlandırılmıştır (8). Gastrointestinal stromal tümörlerin 1990 ların sonuna doğru, barsak pacemaker hücreleri olan interstisyel Cajal hücreleri (ICC) ile benzer morfolojik, immünofenotipik ve genetik karakteristik özelliklere sahip olduğu gösterilmiştir. Bu hücreler immünofenotipik ve ultrastrüktürel olarak hem düz kas, hem de nöronal diferansiyasyon göstererek, peristalstizm regülasyonunu sağlamaktadır. GİST lerin çoğu, aynı zamanda ICC ler için de immünohistokimyasal belirleyici olan c-kit onkoproteinini eksprese etmektedir (9). Objektif tanımlama kriterlerinin henüz tanımlanmadığı yıllarda bu tümörlerin sınıflandırmasındaki karmaşa, 1998 de hücre orijininin belirlenmesi ve tümörün histolojik, ultrastrüktürel, immünohistokimyasal özelliklerinin anlaşılması ile aydınlığa kavuşmuştur (5). GASTROİNTESTİNAL STROMAL TÜMÖRLERİN HÜCRESEL KÖKENİ Tartışmalı İnterstisyel Cajal Hücre Orijini Cajal 1889 ve 1893 yılları arasında, primitif nöronlar olarak sınıfladığı yeni bir hücre tipi tarifleyerek çeşitli makalelerde yayınladı. Bu hücre tipi barsağın villuslarının stromasında, Auerbach pleksusunda, derin muskuler pleksusta, sirküler müsküler tabakada ve pankreasın kan damarları ile asinusları çevresinde bulunmaktaydı. Cajal ın ilk tarifinin ardından, bu hücreler değişik isimlendirmelerle tanımlandılar; células simpáticas intersticiales (sempatik interstisyal hücreler, 1891); células simpáticas (sempatik hücreler, 1892); neuronas intersticiales células (sempatik interstisyal nöronlar); veya intersticiales simpáticas (interstitial hücreler, ). Daha sonra Dogiel bu hücreleri Cajal ın hücreleri olarak isimlendirmiştir. Keşfinden 100 yıl sonra da günümüzde hala İnterstisyal Cajal Hücreleri tanımı kullanılmaktadır (10). Aynı zamanda, bu hücrelerin orijini önemli tartışmalara neden oldu. Cajal da dahil olmak üzere bazı araştırmacılar, bu hücrelerin nöron olduğunu düşünürken, Kölliker ve Dogiel ise bu hücreleri fibroblast olarak sınıfladı (10). Uzun yıllar süren tartışmaların 4

9 ardından, bu alandaki en önemli gelişme ICC lerin tirozin kinaz reseptörünü eksprese ettiğinin keşfi ile oldu (11). Bu sayede, musküler tabakadaki bu hücreler morfolojik olarak benzedikleri diğer hücrelerden, histokimyasal olarak ayırt edilebildi ve bu hücrelerin dokulardaki dağılımları sağlıklı bir şekilde öğrenildi (12,13). İmmünohistokimyasal (İHK) tekniklerin kullanıma girmesi ile beraber ise, ICC lerin orijini daha detaylı olarak araştırılabildi. Bu yöntem ile anöral eksplantlarda c-kit ekspresyonunun saptanması, ICC lerin memelilerde nöral krest orijinli olmadığını düşündürdü (14). Diğer yandan, düz kas hücrelerinde de c-kit ekspresyonun gösterilmesi ile ICC lerin düz kas hücreleri gibi benzer mezoderm orijinden kaynaklandığı gösterildi (15, 16). Ancak sirküler müsküler tabakada yerleşen ICC lerin, nöral krest hücrelerinden diferansiye olan ICC prekürsörleri, glia ve nöronların kaynağı olan ventral nöral tüpten [(VENT hücreleri),(17) geliştiğinin gösterilmesiyle, ICC lerin önemli bir alt kümesinin nöral orijinli olabileceği kabul edildi. Önemli bir nokta olarak, ince barsaktaki derin muskuler pleksusta (DMP) lokalize ICC ler gibi tüm ICC ler c-kit eksprese etmeyebilirler (18,19). Dahası, ICC ler dışında, mast hücreleri, melanositler, nöronlar ve glia gibi c-kit eksprese eden çok çeşitli hücre tipleri mevcuttur (20). Bu nedenle, belirli hücrelerin ICC ailesine ait olduğunu kanıtlamak için, ultrastriktürel analizlere ihtiyaç vardır. ICC lerin ultrastriktürel karakteristikleri tanımlanmış ve ICC tanımlamasında altın standart olarak özetlenmiştir (21-23). Ultrastrüktürel olarak bu hücrelerde, parsiyel bazal lamina, çok sayıda intermediyal filaman, koyu boyanan sitoplazma, çok sayıda granüllü endoplazmik retikulum, sublamellar kaveoller, oval katlantılı nükleus ve miyozin filaman yokluğu mevcuttur (24). Günümüzde çok çeşitli immünohistokimyasal belirteçlerin de yardımı ile farklı ekspresyon çeşitleri ve paternlerinin gösterilmesi sonucunda ICC lerin, nöral veya müsküler yönde diferansiasyon gösterebilen, GİS te yavaş dalga peristaltizminde nörotransmisyonu sağlayan, kök hücrelerden gelişmiş özel hücre grubu olduğu kabul edilmektedir (10,25). Cajal ın, intestinal kanalın değişik bölgelerinde tespit ettiği, dar sitoplazmalı, küçük, fusiform ve trianguler yapıda, anastomoz proçesleri içeren hücreler, ICC olarak tanımlandı. Klasik olarak, Meissner pleksusu (submusküler konnektif dokuda lokalize) ve Auerbach pleksusu (longitudinal ve sirküler düz kas fiberleri arasında lokalize) dışında, Cajal üç tane daha pleksus tanımladı: derin müsküler, periglandüler ve intravillöz pleksuslar (Şekil 1) (10). 5

10 ICC; İnterstisyel Cajal hücreleri, DMP; Derin müsküler pleksus, SMP; Submukozal pleksus, SM; Submukoza, CM; Sirküler kas, IM; İntra müsküler, MP; Multipolar, MY; myenterik pleksus, LM; Longitudinal kas. Şekil 1. İnterstisyel Cajal hücreleri ağı organizasyon şeması (10) Günümüzde ICC lerin, özefagustan anorektuma kadar tüm gastrointestinal kanalda bulunduğunu biliyoruz. Ancak bu hücrelerin GİS te bulundukları bölgeye göre yerleşim gösterdiği tabakalarda farklılıklar vardır. ICC ler özefagus, gastrik kardiya ve fundusta muskularis propriada yerleşim gösterirken, myenterik pleksus veya submukozada bulunmazlar. Gastrik nonfundik korpus, pilor ve barsaklarda ise myenterik pleksusta yerleşirler. Submukozal ICC ler, ince ve kalın barsakta görülürler (Şekil 2) (26). A B Şekil 2. Barsak submukozasında Cajal hücrelerinde (ok) CD117 pozitivitesi, (İmmünohistokimya A: x100, B: x200 ). 6

11 Cajal hücreleri aynı zamanda gastrointestinal sistemin dışında da lokalize olabilir. Bazı histolojistler golgi tekniği ile, dilin seröz glandlarında veya miyokardda bu hücreleri saptamışlardır (10). Ayrıca modern teknikler kullanılarak, ICC lerin üst üriner kanal (27), üretra (28), miyometrium (29), uterus, fallop tüpü (30) ve plasenta (31) gibi bir çok lokalizasyondaki varlığı gösterilmiştir. Cajal Hücrelerinin Fizyolojik Fonksiyonu Kas fiberleri ve nöral ağ ile birlikte, GİS te barsak motilitesinde kritik rolü olan, ICC ler mezenkimal hücrelerin üçüncü popülasyonudur. Yavaş dalga depolarizasyonu meydana getirirler (24). Üç major fonksiyonları vardır (26, 32): a) Gİ kaslarda pacemaker rolüne sahiptirler, b) Elektriksel olayların aktif yayılımını kolaylaştırırlar, c) Nörotransmisyona aracılık ederler ve mekanoreseptör görevi görürler. Bu hücrelerin anormalliklerinde motilite hastalıkları görülebilir veya GİST e neden olabilirler (26). Ailesel GİST lerde veya nörofibromatozisli hastalarda, tüm Gİ kanalda özellikle myenterik pleksus çevresinde, sıklıkla fokal veya diffüz ICC hiperplazisi görülür (26). Literatürde KIT mutasyonu olmaksızın, ICC hiperplazisi gösteren, pediatrik gruptaki bir olguda, kronik idyopatik intestinal psödo-obstrüksiyon bildirilmiştir (33). Daha yeni bir gelişme olarak da, intestinal psödo-obstrüksiyon mevcut olan bazı vakalarda, c-kit-pozitif ICC lerin total veya totale yakın yokluğu gösterilmiştir (34-37). C-kit reseptör blokajı ise, barsak motilitesinde çeşitli dengesizliklerle sonuçlanır (38). Piebaldizm hastalarında görülen, inaktive KIT mutasyonu, hayat boyu konstipasyona neden olmaktadır (39,40). EPİDEMİYOLOJİ Gastrointestinal stromal tümörler relatif olarak nadir tümörlerdir. Surveillance, Epidemiology and results (SEER) verilerine göre GİST ler, gastrik kanserlerin %2.2 sini, ince barsak kanserlerinin %13,9 unu, tüm kolorektal kanserlerin ise %0.1 ini oluşturmaktadırlar (41).Tüm malign mezenkimal tümörlerin %5-10 unu oluşturmaktadır (42). İzlanda da yılları arasında yapılan bir çalışmada, insidansı milyonda 11 vaka olarak bulunmuştur (43). İsviçre deki yıllık insidansı milyonda 14.5 olarak tahmin edilmektedir (44). ABD deki istatistiklere göre de benzer oranlar saptanmıştır ki, yılda yaklaşık 4000 yeni vaka beklenmektedir (45). Fletcher (41) ın risk grupları esas alınarak 7

12 yapılan sınıflamaya göre prevelans oranları: çok düşük risk grubu için milyonda 22.2, düşük risk grubu için milyonda 51.9, intermediate risk grubu için milyonda 24.2 ve yüksek risk grubu için milyonda 22.2 olarak bildirilmiştir (44). İnsidans ile coğrafi yerleşim, maruziyet ya da ırk arasında herhangi bir ilişki gösterilememiştir (46). Bu tümörler sıklıkla, orta yaş ve yaşlı bireylerde görülmektedir. Primer etkilenen yaş grubu 6. ve 8. dekatlardır (1,2,47). Vakaların %75 i 50 yaş üstüdür (median yaş, 58) (48). Ancak konjenital tümörler olarak karşılaşılabildiği gibi, genç yaşlarda da izlenebilirler (47). Çalışmaların çoğunda vakaların görülme sıklığı ve cinsiyet arasında istatistiksel olarak korelasyon olmadığı saptanmış iken, bazı çalışmalarda erkeklerde biraz daha sık görüldüğü belirtilmiştir (48,49). LOKALİZASYON Gastrointestinal stromal tümörler, gastrointestinal kanalın herhangi bir yerinde gelişebilmekle birlikte en sık midede (%50-70) gelişim gösterirler. Daha sonra ise sıklık sırasına göre jejunum ve ileum %20-40, duodenum %5 ve kolorektumda <%5 oranında görülürler (3,45,50-52). Kolorektal lezyonların çoğu rektumda görülür (5). Düşük oranlarda özefagus, appendiks vermiformis, safra kesesi ve pankreasta da görülebilirler (53-55). Bu tümörler barsak duvarının tüm katlarında gelişebilir ancak en sık submukoza veya muskularis propriadan köken alırlar. Bazı tümörler ise Gİ kanalın serozal yüzlerinde ektramural yerleşim gösterirler. Bu lokalizasyondaki tümörler oldukça büyük boyutlara ulaşıp çevre dokuya ve komşu organlara yayılım gösterebilirler (1). Ayrıca primer tümör Gİ kanal dışında retroperiton veya abdomende (omentum veya mezenter gibi) izlenebilir ve GİS dışı stromal tümörler olarak isimlendirilirler(56,57). Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) tarafından yayınlanan 1008 GİST vakası içeren seride GİS dışı yerleşim oranı %6.7 olarak belirtilmiştir (42). Nadiren uterus, over, rektovajinal septum, vajen gibi yerleşim yerleri de bildirilmiştir (58,59). KLİNİK BULGULAR Gastrointestinal stromal tümörlerde klinik bulgular; tümörün Gİ kanalda yerleşim yeri, tümör boyutu ve organ duvarındaki lokalizasyonu ile ilişkilidir (1). 8

13 İkiyüz seksensekiz primer GİST vakasının alındığı bir çalışmada, tümörlerin %69 u semptomatik iken, %21 i cerrahi sırasında rastlantısal olarak görülmüş, geri kalan %10 u ise otopsi sırasında saptanmıştır (44). Benign tümörler, genellikle küçük boyutlarda olmaları nedeniyle çoğunlukla asemptomatiktir ve başka bir nedenle yapılan cerrahi girişimler sırasında insidental olarak saptanırlar. Ancak bazı benign tümörler de Gİ kanama ve abdominal ağrı gibi semptomlara yol açabilir (1). Hem benign hem de malign tümörlerde görülen Gİ kanamanın nedeni, tümörün Gİ kanal lümenine projeksiyonu sonucunda görülen ülserasyonlardır (3). Daha az sıklıkla görülen diğer klinik semptomlar ise mide bulantısı, kusma, kilo kaybı ve abdominal kitledir (1). Yerleşim yerlerine göre karşılaşılabilecek potansiyel klinik semptolar Tablo 1 de özetlenmiştir. Tablo 1. Yerleşim yerlerine göre gastrointestinal stromal tümör semptomları TÜMÖR YERLEŞİM YERİ Özefagus Mide Duodenum İnce barsak Anorektal KLİNİK SEMPTOM Disfaji, odinofaji, göğüs ağrısı, hematemez Bulantı, kusma, kilo kaybı, şişkinlik Biliyer obstrüksiyon Melena, tıkanıklık, perforasyon Rektal tuşede palpabl kitle Bazı GİST vakaları ise, diğer sarkomlar gibi çevre dokuya invaze olmak yerine, komşu dokuların yerini alarak büyüdükleri (ekspansif büyüme) için semptomatik olmadan önce büyük boyutlara ulaşabilirler (60). Bulgular ve semptomlar endoskopi ve biyopsi yapılmasına sebep olabilir. Ancak endoskopik biyopside GİST tanısı verilmesi güçtür ve genellikle vakalar mezenkimal tümör tanısı alırlar. Şayet biyopsi derin alınabilmişse veya neoplazm üzerindeki mukozayı infiltre etmiş ise, bazı vakalarda, spesifik histolojik tanı verilebilmektedir. Endoskopik biyopsi materyallerinde ve hatta frozen kesitlerde GİST vakalarında benign-malign ayrımını yapmak güçtür ve zorunlu değildir. Baryum kontrast, bilgisayarlı tomografi (BT) ve endoskopik ultrasonu (EUS) içeren radyografik görüntüleme yöntemleri, bu neoplazmların tanısında sıklıkla kullanılır (61). Radyolojik görüntüler spesifik değildir ama gastrik mural büyük kitlelerin çoğunluğu GİST tir (42). Endoskopik ultrason, GİST tanısında önemli bir yere sahiptir. EUS un 9

14 submukozal lezyon ile bası arasındaki ayrımı yapmakta duyarlılığı %92, özgüllüğü ise %100 olarak bulunmuştur. Malign GİST tanısında endoskopik ultrasonun sensitivitesi % arasında değişmektedir (62,63). Özellikle 3 cm in üzerindeki, düzensiz sınırlı, heterojen eko yapısında, ortasında nekrotik alanı telkin edecek şekilde anekoik boşluklar bulunan kitleler daha çok malign lehine değerlendirilmektedir (64). Bununla birlikte, nadiren bazı tümörlere ince iğne aspirasyon sitolojisi ile tanı konabilir. Ancak bu teknikle benign-malign ayrımı genellikle mümkün değildir (65). MAKROSKOPİK BULGULAR Gastrointestinal stromal tümörlerin çoğu ince bir psödokapsülle çevrili, çevre normal dokuyu basıya uğratan iyi sınırlı lezyonlardır. Tek nodül, plak veya multipl nodüler lezyonlar şeklinde gelişim gösterebilirler. Geniş tabanlı, intraluminal polipoid şekilde de görülebilirler. Bu tümörler endofitik veya ekzofitik paternde büyüyebilirler. Tümörler bu iki paternde de lobuler yapıda olabilir. Tümörün üzerini örten mukoza intakt veya ülsere olabilir. GİST lerin kesit yüzü, düz kas tümörlerinin karakteristiği olan, dışa doğru kabarma eğilimi ve helozonik görünümden yoksundur. Buna karşılık kesit yüzleri et kıvamında-solid ya da yama şeklinde hemoraji, nekroz veya kistik dejenerasyon alanları içeren granüler görünümde, pembe renkli ve gevrek kıvamlıdır. Kompleks kistik kitleler ve multinodüler peritoneal ekilme izlenebilir. Tümör boyutu 0.5 cm den, 45cm e kadar değişen ölçülerde olabilmektedir. Ortalama boyut 6cm dir. Büyük tümörlerde, masif hemorajik nekroz sonucu oluşan kistik formasyonda, sadece kistlerin cidarlarında canlı tümöral doku izlenebilir. Bu durumda tümörler kompleks kistik kitle görünümünü alır (1-3,5,52). MİKROSKOPİK BULGULAR Gastrointestinal stromal tümörler komplet, inkomplet veya mikst olmak üzere, miksoid, nöral, ganglionik pleksus fenotipi gibi çok çeşitli diferansiasyon spektrumları gösterirler. Günümüzde immünohistokimyasal çalışmaların yardımıyla, GİST hücrelerinin, multipotansiyel mezenkimal kök hücrelerle yakından ilişkili olduğu açıklığa kavuşmuştur. Bu nedenle GİST ler çok çeşitli histolojik paternler içerebilirler. Aynı zamanda sellülarite oranları da, tümörden tümöre ya da tümörün değişik odaklarında farklılıklar gösterebilir. Hücresel pleomorfizm ise, GİST lerde nadir görülen bir bulgu olup, genellikle fokal alanlarda izlenebilir. Diffüz pleomorfizm, GİST lerde beklenen bir bulgu değildir ve mikroskopik mevcudiyetinde öncelikle ayırıcı tanıdaki diğer mezenkimal tümörler ekarte edilmelidir. Bazı 10

15 yazarlar bu çok çeşitli histolojik bulguların prognostik önem taşıdığını vurgulamaktadır (6,41,66,67). Gastrointestinal stromal tümörler histomorfolojik görünümlerine göre iğsi, epiteloid ve mikst hücreli tip olarak gruplandırılabilir (1,41,45,50,68). İğsi hücreli komponent, storiform (girdapsı), palizatlanan (çit şeklinde) veya fishbone (balıksırtı) paternde gözlenebilir. Nukleusların görünümü tipik olarak, uzun, mermi veya puro şeklinde, bir ucu künt, bir ucu sivridir. Bazı tümör hücreleri geniş sitoplazmalıdır. Hyalinizasyon alanları görülebilir (2). Epiteloid hücreli tip, sıkıca bir araya gelmiş poligonal hücrelerden oluşmaktadır. Bu tümörler aynı zamanda alveolar paternde gelişim gösteren küçük hücre adaları da içermektedir. Hücreler genellikle uniform görünümde olmakla birlikte, bizar veya multinükleer hücreler karakteristik olarak izlenebilir (2,52,68). Pleomorfik hücreli tip, stromal tümörlerin küçük bir kısmında, fokal şiddetli pleomorfizmin mevcut olduğu hücrelerden oluşmaktadır (2). Mikst hücreli tümörlerde ise, hem iğsi hücreli komponent, hem de epiteloid morfolojide ki tümör hücreleri bir arada bulunur (2). Son çalışmalarda GİST lerin, Gİ sistemdeki lokalizasyonlarına göre histolojik tip farklılığı vurgulanmış ve tümör sınıflaması buna göre yapılmıştır (2). Özefageal Gastrointestinal Stromal Tümörler Özefageal GİST ler nadir görülür ve çoğu malign tümörlerdir (69). Erkeklerde daha sık görülür ve hastalar genellikle disfaji ile prezente olur. Bu tümörler tipik olarak distal özefagusta yerleşir ve özefagogastrik bileşkeyi tutabilirler (1). İntramural tümör veya polipoid kitle olarak gelişim gösterebilirler (69). Makroskopik olarak yumuşak kıvamlı, kesit yüzleri heterojen ve sıklıkla santral nekroz ve/veya kistik değişiklik gösterirler. Tipik olarak yüksek sellülariteye sahiptirler. Orta derece atipi içerirler. Mitotik aktivite değişken olmakla beraber, çoğunda 50 BBA (büyük büyütme alanı) da, 5 ten fazla mitotik figür izlenir (1). İğsi hücre paterninde görülebilir veya epiteloid diferansiyasyon alanları içerebilirler. Nükleer palizatlanmalar gösteren hücre adaları ve miksoid değişiklikler görülebilir. Bazı tümörler nöral diferansiyasyon gösterirler (69). Az sayıdaki vakada koagülatif nekroz ve mukozal invazyon bildirilmiştir (1). 11

16 Gastrik Gastrointestinal Stromal Tümörler Mide, GİST lerin en sık lokalizasyon bölgesidir. Genellikle benign davranış sergilerler. Antral GİST lerle kıyaslandığında, fundik ve gastroözefageal GİST lerde malignensi sıklığı daha yüksektir (2). Gastrik GİST ler relatif olarak spesifik olan, iki morfolojik subtip gösterirler. Birinci tip sellüler iğsi hücreli stromal tümördür. Bu tip, monoton görünümde uniform nükleuslu, perinükleer vakuoller içeren, belirgin palizatlanma gösteren iğsi hücre fasikülleri ile karakterizedir. Hyalinizasyon ve miksoid dejenerasyon sıktır. Mitotik aktivite düşüktür. Diğer tip olan epiteloid GİST ler ise, gastrik GİST lerin çoğunluğunu teşkil eder. Bu tümörler belirgin berrak sitoplazmalı, sitoplazmik perinükleer vakualizasyon gösteren yuvarlak epiteloid hücrelerden oluşur. Bu tümör hücreleri fasiküller yerine, adalar ve tabakalar halinde dizilim gösterir. Hücreler perivasküler alan yerleşimli olma eğilimindedirler. Mitoz sayısı 50 BBA da 5 i geçmediği sürece, midedeki epiteloid GİST lerin çoğu benigndir (70). Trupiano ve ark. (71) ı gastrik GİST leri hücre tipi ve davranışına göre şöyle sınıflamaktadır; -Benign iğsi hücreli GİST -Malign iğsi hücreli GİST -Benign epiteloid hücreli GİST -Malign epiteloid hücreli GİST -Benign mikst hücreli GİST -Malign mikst hücreli GİST Hem iğsi, hem de epiteloid hücrelerin varlığında, tümörün %75 inden fazlasını oluşturan, baskın hücre tipi bildirilir. Bu kriterin sağlanamadığı tümörler mikst tümörler olarak sınıflandırılırlar (2). Benign iğsi hücreli gastrik GİST ler; soluk veya eozinofilik sitoplazmalı, uniform iğsi hücreli, yüksek sellülariteye sahip tümörlerdir. Sıkışık hücreler fasiküler, helozonik, storiform veya palizatlanan yapıda ya da herhangi bir patern oluşturmadan dizilim gösterebilir. Uniform soluk nüveler nükleolden yoksundur ve iyi dağılmış kromatin yapısı ile, düzgün nükleer sınırlara sahiptirler. Mitotik aktivite 50 BBA da 2 veya daha azdır. Perinükleer vakuoller bulunabilir (2). Bu vakuoller fiksasyon artefaktına bağlı olarak görülmektedir ve frozen kesitlerde izlenemez (1). Tümör hücreleri arasında genellikle hyalinize veya kalsifiye stroma görülür. Perivasküler tümör adalarını ayıran asellüler materyal gölcükleri ile likefaktif nekroz alanları izlenebilir (71). 12

17 Benign epiteloid gastrik GİST ler; mide yerleşiminde en sık görülen tiptir. Bu tümörler pür veya baskın olarak, adalar ve tabakalar oluşturan epiteloid hücrelerden oluşur. Tümör hücreleri eozinofilik, amfofilik veya berrak geniş sitoplazmalara sahiptir (2). Sadece hemotoksilen-eozin (HE) kesitlerde seçilebilen, frozen kesitlerde ve ultrastrüktürel çalışmalarda izlenemeyen, periferal sitoplazmik berraklaşma eşliğinde, nükleus komşuluğunda, sitoplazmik eozinofilik kondanse rim görülebilir (1). Nukleus genellikle yuvarlak olup, küçük nukleol içerir. Ama dağınık multinükleer dev hücreler veya bizar nükleuslu hücreler de görülebilir. Mitotik figür nadirdir. Stromada hyalinizasyon ve kalsifikasyon izlenebilir (71). Vasküler yapıların zenginliği nöroendokrin veya glomus benzeri görünüm oluşturabilir (2). Malign iğsi hücreli gastrik GİST ler, benign iğsi hücreli gastrik GİST lere kıyasla daha büyük tümör boyutuna sahiptir, daha sellüler nitelikte ve yüksek nükleositoplazmik orana sahip hücrelerden oluşur. Sitoplazma eozinofilik, bazofilik veya amfofilik görülebilir. Nukleuslar pleomorfik ve sıklıkla veziküler görünümdedir. Benign iğsi hücreli tiplerde görülen ve tipik olan perinükleer vakuoller bu tipte izlenmez. Tümörde nekroz alanları sıktır. Tümör hücreleri storiform veya fasiküler paternde dizilebilir. Bazı tümörler belirgin nükleer palizatlanma gösterir. Mitoz sıklıkla 50 BBA da 10 dan fazladır. Muskularis mukoza ve bazal mukozal glandlar arasında tümör hücre infiltrasyonu olarak tanımlanan mukozal invazyon görülebilir (2). Malign epiteloid gastrik GİST lerde; hücreler, oldukça dar sitoplazmalı ve belirgin olarak sıkışık dizilim gösterirler. Bu özellikleri dolayısıyla küçük büyütmede yüksek sellüler görünüme sahiptirler. Tümörün değişik alanlarında farklı hücresel paternleri görmek mümkündür. Hücreler, asit mukopolisakkaritten zengin miksoid stromada, geniş adalar veya küçük asinus benzeri yapı oluşturan gruplar halinde dizilebilir. Benign formlarının aksine, nukleuslar daha hiperkromatiktir ve genellikle monoton görünümdedirler. Nadiren malign epiteloid tümörler diffüz pleomorfizm gösterebilirler. Mitotik aktivite derecesi, benign formlarla benzer olabilir. Bu nedenle, mitoz sayısı çok yüksek olmadığı sürece, mitotik parametre yalnız başına benign ve malign epiteloid gastrik stromal tümör ayrımında kullanılamaz. Bu nedenle munis görünümlü epiteloid tip gastrik GİST lerde, çok sayıda örnekleme yapılarak, malignite belirleyicisi olan yüksek atipi, yüksek mitoz ve nekrozun varlığı araştırılmalıdır (1). Uzun süre takipli, 1765 gastrik GİST vakasını kapsayan geniş bir çalışmada ise sekiz histolojik subtip tanımlanmıştır (68); 13

18 Sklerozan iğsi hücreli GİST; yaygın ekstrasellüler kollajen içeren, hücreden fakir tümörlerdir. İğsi hücreler atipi içermez, mitotik aktivite düşüktür ve sıklıkla kalsifikasyon izlenir. Genellikle küçük lezyonlar olmakla birlikte, %13 ü 10 cm den büyüktür. Palizatlanan ve vakuole iğsi hücreli GİST; nükleer palizatlanma ve perinükleer vakuolizasyon içeren, sellüler nitelikte, tombul, uniform iğsi hücrelerden oluşan tümörlerdir. Sınırlı atipi içerirler ve mitotik aktivite nadiren 50 BBA nda, 10 u geçer. Hipersellüler iğsi hücreli GİST; sıkışık gruplar oluşturan, diffüz tabakalar halinde gelişim gösteren, uniform iğsi hücrelerden oluşurlar. Hafif atipi, nükleer palizatlanma ve perinükleer vakuolizasyon içerirler. Mitotik aktivite nadiren 50 BBA nda, 15 i geçer. Sarkomatöz iğsi hücreli GİST; diffüz atipi içeren iğsi veya oval hücrelerden oluşur. Miksoid stroma ile ayrılmış, tümör hücre yığınları görülür. Mitotik aktivite 50 BBA nda, 20 den fazladır. Tümörlerin nerdeyse hepsi 5 cm den büyüktür. Sklerozan epiteloid GİST; diffüz kollajenöz matrikste, sinsityal patern gösteren, belirsiz hücre sınırlarına sahip, koheziv, uniform, poligonal hücrelerden oluşan tümörlerdir. Multinükleasyon ve düşük mitoz oranı karakteristiktir. Diskoheziv paternli epiteloid GİST; dar interstisyel matriks içinde, geniş sitoplazmalı, hücre sınırları belirgin, diskoheziv paternde, büyük poligonal hücrelerden oluşurlar. Multinükleasyon, fokal atipi görülebilir. Mitoz oranı düşüktür. Hipersellüler epiteloid GİST; iyi sınırlı, birbirlerine yaslanmış epiteloid hücrelerden oluşurlar. Nükleer atipi mevcuttur ve diskoheziv epiteloid GİST lere kıyasla, yüksek nükleo/sitoplazmik orana sahiptirler. Mitotik aktivite nadiren 50 BBA nda 10 dan fazladır. Sarkomatöz epiteloid GİST; uniform nükleuslu, belirgin nukleollü, yüksek nükleo/sitoplazmik orana sahip epiteloid ve yuvarlak hücrelerden oluşurlar. Mitotik aktivite dikkat çekici oranda yüksektir (50 BBA nda 20 den fazla). Benign İnce Barsak Gastrointestinal Stromal Tümörleri: Klasik olarak benign ince barsak GİST leri, 5 cm den küçük boyutlu, geniş eozinofilik sitoplazmalı, sitolojik olarak munis, uniform iğsi hücrelerden oluşan tümörlerdir. Düşük dereceli sellülariteye sahiptirler. Tipik olarak, fibrovasküler septalar ile ayrılmış hücre grupları nedeniyle organoid büyüme paterni gösterirler. Skenoid fiber olarak adlandırılan, 14

19 eozinofilik kollajen globüller karakteristiktir ve genellikle çok sayıdadır. Mitotik figürler 50 BBA nda 5 ten azdır. Tümör nekrozu ve mukozal invazyon belirgin değildir (1,72). Malign İnce Barsak Gastointestinal Stromal Tümörleri Malign ince barsak GİST lerinin çoğu, iğsi hücrelerin, yüksek sellüler proliferasyonundan oluşur ve benign formlarına göre sitolojik atipi baskındır. Nukleuslar büyük ve kaba kromatinlidir. Mitotik figürler 50 BBA da, 5 ten fazladır. Tipik olarak tümör hücreleri, benign tümörlerdeki uniform organoid büyüme paterninin aksine, uzun fasiküller halinde düzenlenmiştir. Skenoid fiber azdır veya hiç izlenmez. Malign ince barsak GİST lerinin çoğu, en azından fokal odaklarda olmak üzere, tümör hücre nekrozu ya da mukozal invazyon veya her ikisini de gösterirler. Neoplazmın %25 inden fazlasını, epiteloid komponentin oluşturduğu tümörler genellikle maligndir (1,73). İnce barsak GİST lerinin çoğu midedekilerden farklı olarak, kolaylıkla benign veya malign olarak klasifiye edilebilirler. Sadece nadir ince barsak GİST leri belirsiz malignensi kategorisine uyar (1). Kolonik Gastrointestinal Stromal Tümörler Özefagus ayrı tutulursa, kolon Gİ kanalda GİST lerin en az görüldüğü bölgedir. Bununla birlikte, birkaç çalışmada önemli sayıda vaka raporlanmıştır (45,74,75). Histolojik olarak, benign kolonik GİST ler son derece nadirdir (1). Örneğin, Miettinen ve ark. (75) nın (75) bir çalışmasında, 37 kolonik GİST ten 23 ü, klinik olarak malign davranış sergilerken sadece 4 ü, insidental olarak saptanmış, küçük boyutlu, serozal protrüzyon gösteren polipoid kitleler olup, nadir mitotik figüre ve skeinoid fiber sahip, nekroz içermeyen, atipisiz iğsi hücrelerden oluşan tümörlerdir. Kolon yerleşimli GİST ler, diğer yerleşim bölgelerindeki GİST lerle karşılaştırıldığında, yüksek sellülarite gösteren iğsi hücreli tümörlerden, şiddetli pleomorfik sarkomlara kadar çok çeşitli ve heterojen bir grup oluştururlar. Morfolojik olarak hafiften şiddetliye, çok değişken sitolojik atipi kriterlerini içermelerine rağmen, kolonik GİST lerin çoğu klinik davranış olarak maligndir. Çoğu hastada tanı anında metastaz mevcuttur ve prognoz kötüdür (74,75). Miettinen ve ark. (75) nın bir çalışmasında, 1 cm veya daha büyük boyutlu, 50 BBA nda 5 ten fazla mitoz içeren kolonik GİST li hastaların neredeyse tümü, 15 aylık median sürvi ile hastalık nedenli kaybedilmiştir. Ancak aynı seride, 1 cm den büyük boyutlu, 50 BBA da 5 veya daha az mitoz içeren tümöre sahip vakalarda hastalıksız sağkalım 15

20 izlenmekle birlikte, bu kategorideki bazı hastalarda hızlı fatal gidişat görülmüştür. Tworek ve ark. (74) nın çalışmasında, muskularis propriada infiltratif büyüme paterni, mukozal invazyon ve yüksek mitoz oranının (50 BBA nda 5 ten fazla mitotik figür), metaztaz ve ölüm ile yüksek korelasyon gösterdiği saptanmıştır. Koagülatif nekroz ve yüksek sellülarite ise kötü prognozda minör kriter olarak değerlendirilmiştir (1) (Tablo 2). Tablo 2. Kolonik gastrointestinal stromal tümörlerde risk karşılaştırılması (1) Özellik Düşük-Risk GİST Yüksek-Risk GİST Muskularis propria infiltrasyonu Yok Mevcut Mitoz 5/50 BBA >5/50 BBA Mukozal invazyon Yok Mevcut Sellülarite Düşük Orta-Yüksek Tümör nekrozu Yok Sıklıkla mevcut GİST; Gastrointestinal stromal tümör, BBA; Büyük büyütme alanı. Anorektal Gastrointestinal Stromal Tümörler Anorektal GİST ler, diğer bölgelerdeki GİST lerle benzer ışık mikroskopik, immünohistokimyasal ve moleküler özellikler gösterirler (76). Eski bilgilere göre, tüm anorektal GİST lerin histolojik özelliklerine bakılmaksızın malign olduğu kabul edilirdi (77). Ancak son çalışmalar göstermiştir ki, tüm anorektal GİST ler klinik olarak malign değildir ve benign formları malignden ayırt etmek için Tablo 3 te bildirilen özellikler kullanılmaktadır (1,76,78,79). Tablo 3. Anorektal gastrointestinal stromal tümörlerde risk karşılaştırılması (1) Özellik Düşük-Risk GİST Yüksek-Risk GİST Boyut <2 cm >5 cm Mitoz 5/50 BBA >5/50 BBA Sellülarite Düşük Orta-Yüksek Kalsifikasyon Sık Yok GİST; Gastrointestinal stromal tümör, BBA; Büyük büyütme alanı. 16