Cilt: 9 Say : 3 Y l: 2004

Ebat: px
Şu sayfadan göstermeyi başlat:

Download "Cilt: 9 Say : 3 Y l: 2004"

Transkript

1 Cilt: 9 Say : 3 Y l: 2004 Viral Hepatitlerle liflkili Olarak Geliflen Hepatoselüler Karsinoman n Tedavisinde Gen Tedavisi Mehmet S. SER N Kronik C Hepatitli Hastalarda nterferon-alfa2a + Ribavirin ndüksiyon Tedavisi: Çok Merkezli Çal flma Sonuçlar Bilgehan AYGEN, Orhan YILDIZ, Rahmet ÇAYLAN, ftihar KÖKSAL, Nefle SALTO LU, Yeflim TAfiOVA, Hakan LEBLEB C O LU, fiaban ESEN Hepatit B Tafl y c lar n Serum ve Semen Örneklerinde HBV DNA Araflt r lmas Ahmet A AÇAYAK, Sebahattin YILMAZ, Yasemin BULUT, Aykut ÖZDARENDEL, Adnan SEYREK Hepatit C Virüsünün Aile çi Geçifli Fatma HANEDAN, Fatih KÖKSAL, Canan A ALAR, Tuna DEM RDAL, Ça r ERG N, Yunus GÜRBÜZ, Rüçhan TÜRKYILMAZ Akut Viral Hepatit B Olgular nda Serum Nitrik Oksit Düzeyleri Taner YILDIRMAK, Ayliz VEL O LU Ö ÜNÇ, Gül ÇETMEL, Sembol TÜRKMEN, A. Süha YALÇIN HBsAg Pozitif Hastalarda HBV DNA Düzeyleri ve Di er Serolojik Belirleyicilerle liflkisi Akut Viral Hepatit Olgular n n De erlendirilmesi Mustafa Kemal ÇELEN, Celal AYAZ, M. Faruk GEY K, Salih HOfiO LU, Mehmet ULU Kronik Hepatitli Hastalarda Hepatit A Virüsü Seroprevalans Hayat KUMBASAR, Fehmi TABAK, Reflat ÖZARAS, Bekir KOCAZEYBEK, Ali MERT, Hakan fientürk K r kkale linde Çocuklarda Hepatit A, B ve C Virüs Seroprevalans Selda HIZEL, Cihat fianli, Semra SAYGI, Meryem TOMBAKO LU, Sedat KAYGUSUZ, Teoman APAN Sa l k Çal flanlar ve Ö rencilerinde Anti-HAV IgG Prevalans Serkan ÖNCÜ, Barç n ÖZTÜRK, Müjgan AYDEM R, Selcen ÖNCÜ, Serhan SAKARYA Dicle Üniversitesi T p Fakültesi Kan Merkezi ne Baflvuran Donörlerden Al nan Kanlar n HBsAg, Anti-HCV, Anti-HIV ve Sifiliz Yönünden De erlendirilmesi Hakan TEM Z, fiebnem NERG Z, Erdal ÖZBEK, Murat GED K, Sevim MEfiE, Kadri GÜL Hepatit B Hastal n n Türkiye deki Durumu Tahir SOYDAL, Mehmet U URLU, Ebru USTA Sinem AKÇALI, Tamer fianlida, Beril ÖZBAKKALO LU

2 V RAL HEPAT T DERG S Cilt: 9 Say : 3 Y l: 2004 Ç NDEK LER Viral Hepatitlerle liflkili Olarak Geliflen Hepatoselüler Karsinoman n Tedavisinde Gen Tedavisi Mehmet S. SER N Kronik C Hepatitli Hastalarda nterferon-alfa2a + Ribavirin ndüksiyon Tedavisi: Çok Merkezli Çal flma Sonuçlar Bilgehan AYGEN, Orhan YILDIZ, Rahmet ÇAYLAN, ftihar KÖKSAL, Nefle SALTO LU, Yeflim TAfiOVA, Hakan LEBLEB C O LU, fiaban ESEN Hepatit B Tafl y c lar n Serum ve Semen Örneklerinde HBV DNA Araflt r lmas Ahmet A AÇAYAK, Sebahattin YILMAZ, Yasemin BULUT, Aykut ÖZDARENDEL, Adnan SEYREK Hepatit C Virüsünün Aile çi Geçifli Fatma HANEDAN, Fatih KÖKSAL, Canan A ALAR, Tuna DEM RDAL, Ça r ERG N, Yunus GÜRBÜZ, Rüçhan TÜRKYILMAZ Akut Viral Hepatit B Olgular nda Serum Nitrik Oksit Düzeyleri Taner YILDIRMAK, Ayliz VEL O LU Ö ÜNÇ, Gül ÇETMEL, Sembol TÜRKMEN, A. Süha YALÇIN HBsAg Pozitif Hastalarda HBV DNA Düzeyleri ve Di er Serolojik Belirleyicilerle liflkisi Sinem AKÇALI, Tamer fianlida, Beril ÖZBAKKALO LU Akut Viral Hepatit Olgular n n De erlendirilmesi Mustafa Kemal ÇELEN, Celal AYAZ, M. Faruk GEY K, Salih HOfiO LU, Mehmet ULU Kronik Hepatitli Hastalarda Hepatit A Virüsü Seroprevalans Hayat KUMBASAR, Fehmi TABAK, Reflat ÖZARAS, Bekir KOCAZEYBEK, Ali MERT, Hakan fientürk K r kkale linde Çocuklarda Hepatit A, B ve C Virüs Seroprevalans Selda HIZEL, Cihat fianli, Semra SAYGI, Meryem TOMBAKO LU, Sedat KAYGUSUZ, Teoman APAN Sa l k Çal flanlar ve Ö rencilerinde Anti-HAV IgG Prevalans Serkan ÖNCÜ, Barç n ÖZTÜRK, Müjgan AYDEM R, Selcen ÖNCÜ, Serhan SAKARYA Dicle Üniversitesi T p Fakültesi Kan Merkezi ne Baflvuran Donörlerden Al nan Kanlar n HBsAg, Anti-HCV, Anti-HIV ve Sifiliz Yönünden De erlendirilmesi Hakan TEM Z, fiebnem NERG Z, Erdal ÖZBEK, Murat GED K, Sevim MEfiE, Kadri GÜL Hepatit B Hastal n n Türkiye deki Durumu Tahir SOYDAL, Mehmet U URLU, Ebru USTA

3 V RAL HEPAT T DERG S Yaz flma Adresi Ankara Üniversitesi T p Fakültesi bn-i Sina Hastanesi Klinik Bakteriyoloji ve nfeksiyon Hastal klar Anabilim Dal ANKARA Viral Hepatitle Savafl m Derne i Baflkan Emin TEKEL kinci Baflkan Fehmi TABAK Genel Sekreter smail BALIK Muhasip Üye Hürrem BODUR Üyeler Neriman BALABAN Nefle SALTO LU Necati ÖRMEC Hesap Numaras Türkiye fl Bankas Samanpazar fiubesi/ankara VHSD Tasar m, Dizgi ve Bask B L MSEL TIP YAYINEV Bükrefl Sokak No: 3/20 Kavakl dere - ANKARA Tel: Faks: Genel Koordinatör: Ecz. brahim ÇEV K Viral Hepatit Dergisi nde yay nlanan yaz lar, resim, flekil ve tablolar editör ve yay n kurulunun izni olmadan k smen veya tamamen ço alt lamaz. Bilimsel amaçlarla kaynak gösterilmek flart ile özetleme ve al nt yap labilir. Viral Hepatit Dergisi Viral Hepatitle Savafl m Derne i taraf ndan yay nlanmakta ve üyelerine ücretsiz olarak da t lmaktad r. Bu derginin bas m ve da t m ndaki katk lar ndan dolay Roche Müstahzarlar A.fi. ye teflekkür ederiz.

4 V RAL HEPAT T DERG S Cilt: 9 Say : 3 Y l: 2004 Editör: Emin TEKEL Yay n Kurulu: Neriman BALABAN smail BALIK Hürrem BODUR Necati ÖRMEC Nefle SALTO LU Fehmi TABAK Yay n Sekreteryas : Hürrem BODUR Arzu ALTINYOLLAR Hakan ABACIO LU Canan A ALAR Ulus AKARCA Ayhan AKBULUT Hasan Salih Zeki AKSU Filiz AKfi T Firdevs AKTAfi Mustafa ALTIND fi Celal AYAZ Bilgehan AYGEN Selim BADUR Sait BA CI Neriman BALABAN smail BALIK Yücel BATUR brahim BAYDAR Bülent BAYSAL Ahmet BEKTAfi Fatih BEfiIfiIK Ali Reflit BEYLER Alt nay B LG Ç Hürrem BODUR Vedat BULUT A. Tevfik CENG Z Mehmet C NDORUK Y lmaz ÇAKALO LU Nedim ÇAKIR Mustafa Ayd n ÇEV K Hasan ÇOLAK Halil DE ERTEK N Ali DEM R fiükrü DUMLU Abdülkadir DÖKMEC lyas DÖKMETAfi smail Hakk DÜNDAR Haluk ERAKSOY Selda ERENSOY Yaz nceleme Kurulu Ekin ERTEM Can Polat EY GÜN Mustafa GÜLfiEN Murat GÜNAYDIN Ali GÖREN Levent GÖRENEK Salih HOfiO LU Abdurrahman KADAYIFÇI Ayhan Gazi KALAYCI Ali KAYA Sabahattin KAYMAKO LU Hüseyin KILIÇ S rr KILIÇ Fatih KÖKSAL ftihar KÖKSAL Halil KURT Semra KUfiT MUR Hakan LEBLEB C O LU Latife MAMIKO LU Faruk MEM K Ali MERT Reflit MISTIK Özcan NAZLICAN Nihat OKÇU M. Derya ONUK Metin OTKUN Atilla ÖKTEN Necati ÖRMEC Hatice ÖZENC Yusuf ÖZBAL Serdar ÖZER Hasan ÖZKAN Recep ÖZTÜRK Halit ÖZSÜT Alaattin PAHSA Murat PALABIYIKO LU Mehmet PARLAK Ömer POYRAZ Nefle SALTO LU Macit U. SANDIKÇI Adnan SEYREK Fatma SIRMATEL Ayfle S VREL ARISOY Bülent S VR Mehmet SOKMAEN Nedim SULTAN Mustafa SÜNBÜL Halis fi MfiEK Fehmi TABAK Yeflim TAfiOVA Mehmet TAfiYARAN Emin TEKEL Okan TÖRE Nurdan TÖZÜN Hüseyin TURGUT Necla TÜLEK Emel TÜRK ARIBAfi Salih TÜRKO LU Rüçhan TÜRKYILMAZ Fatma ULUTAN Sercan ULUSOY Gaye USLUER fiemsettin USTAÇELEB Ahmet UYGUN Özden UZUNAL MO LU Selahattin ÜNAL Ata Nevzat YALÇIN M. Hadi YAfiA O. fiadi YENEN Necati YEN CE Taner YILDIRMAK Arif YILMAZ Ayfle YÜCE Haluk VAHABO LU Ayfle W LLKE TOPÇU

5 V RAL HEPAT T DERG S YAZIM KURALLARI 1. Viral Hepatit dergisi, Viral Hepatitle Savafl m Derne i (VHSD) nin süreli bilimsel yay n olarak dört ayda bir yay nlanmaktad r. Bu derginin amac, viral hepatitler konusunda yap lan klinik ve deneysel araflt rmalar, ilginç olgu bildirimleri, derlemeler türünden yaz lar ile okuyucular aras nda bilgi al flveriflini sa lamak; özellikle VHSD nin kurulufl amac olan konularda ülkemizin bilimsel geliflimine katk da bulunmakt r. Dergide bas lan çal flmalarla ilgili görüfller ve bunlara yay n sahibinin verdi i cevaplara Editöre Mektup bölümünde yer verilir. 2. Derginin yay n dili Türkçe dir. Yaz lar n Türk Dil Kurumu nun Türkçe sözlü üne ve yeni yaz m k lavuzuna uygun olmas gerekir. Ancak deneysel çal flmalar, klinik çal flmalar ve olgu sunumlar için ngilizce bafll k, ngilizce özet ve ngilizce anahtar kelimelerin bulunmas zorunludur. K saltmalar uluslararas kabul edilen flekilde olmal, ilk kullan ld klar yerde aç k olarak yaz lmal ve parantez içinde k salt lm fl flekli gösterilmeli ve metin içinde daha sonra k saltmalar kullan lmal d r. 3. Gönderilen yaz lar önce yay n yürütme kurulu ve editör taraf ndan de erlendirilir. Yay n yürütme kurulu ve editörden onay alan yaz lar, isimleri gizli tutulan konuyla ilgili üç yay n inceleme kurulu üyesi taraf ndan de erlendirildikten sonra, en az iki olumlu görüfl almak kayd ile yay nlanmaya hak kazan r. Yaz lar gelifl tarihi göz önüne al - narak yay n kurulunun belirledi i s raya göre yay nlan r. Yay n kurulu yay n koflullar na uymayan bilimsel yaz lar yay nlamamak, gerekti inde düzeltmek üzere yazar na geri vermek, yazar n iznini alarak k saltmak yetkisine sahiptir. 4. Yaz lar A4 ka d na yaz c ile; solda 3, sa da 2 cm boflluk kalacak flekilde çift aral kl ve 12 punto ile imla ve yaz m hatalar olmayacak flekilde bilgisayarda yaz lm fl halde bilgisayar disketi ile birlikte 3 nüsha halinde gönderilmelidir. 5. Antibiyotik ve antivirallerin isimleri dil bütünlü ünü sa lamak aç s ndan okundu u gibi yaz lmal ve cümle bafl nda de ilse ilk harfi küçük harfle yaz lmal d r. Örne in; ribavirin, interferon-alfa 2b, streptomisin gibi. 6. Araflt rma ve olgu sunumu fleklindeki makaleler mutlaka afla da belirtilen düzene uygun olmal d r; 1. Sayfa: Bafll k (Türkçe), Yazarlar, Kurum, Yaz flma Adresi, 2. Sayfa: Özet (Türkçe), Anahtar Kelimeler, ngilizce Bafll k, ngilizce Özet, ngilizce Anahtar Kelimeler, 3. ve sonraki sayfalar s ras ile Girifl, Materyal ve Metod, Bulgular, Tart flma ve Kaynaklar bölümleri olacak flekilde yaz lmal d r 7. Derleme türü makalelerde Türkçe ve ngilizce Özete gerek yoktur. Kaynak say s mümkünse 40 n üzerinde olmamal d r 8. Tablo, fiekil ve Resimler (numaralar ve alt yaz lar ile birlikte) gönderilecek olan üç örnekten yaln zca birinde yaz içinde yer almas istenen flekilde haz rlanmal (eklenmeli, yap flt r lmal vs.), di er iki örnekte numara, bafll k veya alt yaz lar ile birlikte her biri bir A4 ka d na haz rlanarak yaz ya eklenmelidir. Son iki örnekte yaz dan flma kurulu üyelerine isim sakl olarak gönderilece i için, yazar isimleri ve çal flman n yap ld yer ile ilgili bilgiler bulunmamal d r. 9. Kaynak numaralar metinde parantez içinde ve cümle sonunda belirtilmeli, metin sonunda eserin içindeki geçifl s ras na göre numaraland r lmal d r. Kaynaklar n yaz l m afla daki örneklere uygun olmal d r. Kaynak bir dergi ise; Yazar(lar) n soyad ad n n bafl harf(ler)i, 6 ve daha az say daki yazarlar için yazarlar n tamam, 6 n n üzerinde yazar bulunan makaleler için ilk 3 yazar belirtilmeli Türkçe kaynaklar için ve ark. Yabanc kaynaklar için et al. baresi kullan lmal d r. Makalenin bafll, derginin ndex Medicus a göre uygun k salt lm fl ismi Y l; Cilt: ilk ve son sayfa numaralar. Öne in; Kuo G, Choo QL, After HJ, et al. An assay for circulating antibodies to a major etiologic virus of human non-a, non-b hepatitis. Science 1989; 244: Kaynak bir kitap ise; Yazar(lar) n soyad ve ad n n bafl harf(ler)i. Kitab n ad. Kaç nc bask oldu u. Bas mevi, Bas m y l. Örne in; Sykes G. Disinfection and Application. 2 th ed. London: FN Spon Co, Kaynak kitaptan bir bölüm ise; Bölüm yazar(lar) n n soyad ad n n bafl harf(ler)i. Bölüm bafll. In: Editör(ler)in soyad ad n n bafl harf(ler)i (ed) veya (eds). Kitab n ad. Kaç nc bask oldu u. Bas m yeri: Yay nevi, Bask y l : Bölümün ilk ve son sayfa numaras. Örne in; Yenen Ofi. Hepatit C virusu molekül özellikleri ve serolojik tan. K l çturgay K (ed). Viral Hepatit Bask. stanbul: Viral Hepatitle Savafl m Derne i, 1994: Olgu sunumlar n n girifl ve tart flma k s mlar k sa ve öz olmal, kaynak say s s n rl olmal d r. 11. Editöre mektup bölümü, dergide daha önce yay nlanm fl yaz lara elefltiri getirmek, katk sa lamak ya da orjinal bir çal flma olarak haz rlanmam fl ve haz rlanamayacak bilgilerin iletilmesi amac yla oluflturuldu undan k sa-öz olmal, özet içermemeli, kaynaklar s n rl olmal d r. 12. Yaz lar, yaz n n daha önce bir dergide yay nlanmam fl veya yay nlanmak üzere gönderilmemifl oldu unu bildiren, makaledeki isim s ras na uygun biçimde yazarlar taraf ndan imzalanm fl bir üst yaz ile gönderilmelidir. 13. Daha önce sunulmufl bildiriler yer ve tarih belirtmek koflulu ile yay nlanabilir. Bu durum ilk sayfa alt nda belirtilmelidir. 14. Yay nlanan yaz lar n hukuki sorumlulu u yazarlara aittir. Yazarlara telif ücreti ödenmez. 15. Gönderilen yaz lar, disket ve resimler yaz kabul edilsin veya edilmesin hiçbir flekilde iade edilmez. 16. Yaz lar afla daki adrese YUKARIDAK KURALLARA UY- GUN fiek LDE 3.5 disket ile birlikte ve mutlaka üç nüsha olarak gönderilmelidir. V RAL HEPAT T DERG S Ankara Üniversitesi T p Fakültesi, bn-i Sina Hastanesi, Klinik Bakteriyoloji ve nfeksiyon Hastal klar Anabilim Dal, ANKARA

6 Viral Hepatitlerle liflkili Olarak Geliflen Hepatoselüler Karsinoman n Tedavisinde Gen Tedavisi Mehmet S. SER N 1 1 Çukurova Üniversitesi T p Fakültesi, Gastroenteroloji Bilim Dal, Moleküler Biyoloji Araflt rma Laboratuvar, ADANA Hepatoselüler karsinoma (HSK), dünyada en yayg n olarak seyreden malignansilerden biri olup, en yayg n kanserler aras nda beflinci s ray, kanser ile iliflkili ölümlerde ise üçüncü s ray almaktad r (1). Y lda ortalama yeni HSK vakas bildirilmektedir (2). HSK n n majör risk faktörleri; hepatit B virüsü (HBV) ve hepatit C virüsü (HCV) infeksiyonlar, aflatoksine maruz kalma ve alkolik karaci er hastal d r. Son y llarda primer karaci- er kanserinden ölüm oran nda art fl oldu u ve bunun da HCV epidemileri ile iliflkili oldu u vurgulanmaktad r. Vakalar n büyük ço unlu unda kronik aktif hepatit ve/veya karaci er sirozunun arkas ndan, HSK geliflmektedir (3). HSK n n primer risk faktörünü HCV ve HBV infeksiyonunun sebep oldu u siroz teflkil etmektedir. Yükselmifl alfa-fetoprotein düzeyine sahip olan sirotik erkekler, en yüksek risk grubunu oluflturmaktad r. Tek bafl na interferon (IFN) veya IFN + ribavirin ile uygulanan antiviral tedavi, viral infeksiyonu eradike ederek sirotik progresyonu önleyebilmekle beraber bu ilaçlar n, siroz ortaya ç kt ktan sonra, koruyucu etkilerinin varl n destekleyen hiçbir delil bulunmamaktad r (4). Cerrahi müdahale HSK için tek kürativ tedavi olmakla beraber bu yöntemin uygulanmas karaci er fonksiyonlar de iflmemifl çok az say daki hasta ile s n rl d r. Di er tedavi flekilleri; karaci er transplantasyonu, perkütan intratümöral etanol enjeksiyonu, transarteryel kemoembolizasyon, sistemik kemoterapi veya hormonterapidir (3). Bu hastal n kür oran halen oldukça düflük olup, bu terapilerin hiçbirisi unrezekte HSK l hastalar n zay f prognozuna önemli bir katk sa lamamaktad r. Bu düflük kür oran sadece primer ve metastatik karaci er tümörleri ile s n rl olmay p ayn zamanda, hepatik siroz, kal tsal metabolik hastal klar ve kronik viral hepatitli vakalar n da büyük bir k sm için geçerlidir. Bu sebeple etkinli i yüksek alternatif tedavi yaklafl mlar na acil ihtiyaç vard r. Gen tedavisi son y llarda insan hastal klar n n iyilefltirilmesinde uygulanmak üzere ortaya ç kan ve oldukça ümit verici olan yeni bir alternatif tedavi yaklafl m d r (5). GEN TEDAV S Gen tedavisi, son y llarda t bb n bütün alanlar nda uygulanabilir, esnek ve oldukça güçlü bir tedavi arac olarak ortaya ç km flt r. Çal flmalar n büyük bir k sm henüz deney hayvanlar nda sürdürülmekle beraber oldukça cesaret verici sonuçlar elde edilmektedir. Bununla beraber bu prosedürün halen iyilefltirilmeye ve ortaya ç kan toksisitenin minimum düzeylere indirilmesine ihtiyaç vard r. Prosedürün prensibi; genetik materyalin, kürativ bir biyolojik etki oluflturmak üzere hedef hücrelere aktar lmas d r (6,7). Gen tedavisi sadece kal tsal hastal klarla s n rl olmay p ayn zamanda infeksiyon hastal klar, dejeneratif bozukluklar ve kanser gibi sonradan kazan lm fl hastal klar için de uygulanabilmektedir. Baflar l bir gen tedavisi için; Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3):

7 Serin MS. 1. Terapötik genin seçimi, 2. Transgenin ekspresyonunu sa layacak promoter ve regülatör dizilerin seçimi, 3. Transgeni hücrelere tafl yacak vektörün seçimi oldukça önemlidir. Promoter, regülatör elementler ve vektör özellikleri hedef hücrelerdeki transdüksiyon etkinli ini, spesifisitesini, transgen ekspresyon zaman n, vektöre karfl geliflen konak immün cevab n ve istenmeyen yan etkileri belirlemektedir. Günümüzde sürdürülen çal flmalar daha az toksisiteye sahip olan, daha uzun süreli ve kontrollü transgen ekspresyonu gerçeklefltirebilen vektörler üzerinde yo unlaflmaktad r (5,8). GENET K MATERYAL Gen tedavisinde kullan lan genetik materyal; do al veya flimerik genler ve subgenomik DNA ve RNA molekülleridir. Do al ve flimerik genler transdüksiyona u ram fl hücrelerdeki terapötik proteinlerin sentezini sa larlar. Subgenomik DNA ve RNA molekülleri ise endojen genlerin ekspresyonunu modifiye etmektedir. Do al genler genomik diziler olup, enzimler, sitokinler, kostimülatör moleküller, antijenler gibi proteinler ile intihar genleri ve tümör süpresör genleri gibi çeflitli genleri kodlarlar. fiimerik genler genetik konstrüksiyonlar olup do ada bulunmazlar (9). Subgenomik DNA ve RNA dizileri ribozimler, antisense moleküller ve RNA tuzaklar gibi molekülleri kodlayan dizilerdir. Ribozim bir RNA molekülü olup, bir mrna ile spesifik olarak hibritlenir ve hedef mrna y klevaja u ratacak bir katalitik aktif domain tafl r. Antisense moleküller; DNA veya RNA kontrüksiyonlar olup komplamenter dizilere hibridizasyon ile ba lanarak pre-mrna ifllenmesini ve mrna translasyonunu engellerler ve mrna degredasyonunu h zland r rlar (10). RNA tuzaklar, transaktivasyon yapan proteinlerin orjinal ba lanma domainleri yerine geçerek onlar ligasyona u ratan RNA dizileridir. Bu ifllevleri ile regülatör proteinlerin fonksiyonlar n bloke ederler (11). GEN TERAP VEKTÖRLER Hedef hücrelere genetik materyal transferinde viral, bakteriyel ve nonviral vektörler kullan lmaktad r. Genel olarak nonviral vektörlerin daha düflük bir transdüksiyon etkinli i olup, viral vektörlere göre daha k sa bir transgen ekspresyon süresi sa lamaktad rlar. deal vektörün daha düflük bir antijenik potansiyele, yüksek kapasiteye, yüksek transdüksiyon etkinli ine, kontrollü ve hedeflenmifl ekspresyon sa layabilme kabiliyetine, uygun üretim maliyetine ve hem hasta hem de çevre için emniyetli olmaya ihtiyac vard r. Gen tafl - ma araçlar spesifik terapötik amaca göre seçilmelidir. Uzun süreli ekspresyonun kurulmas nda s kl kla transgenin ekspresyonunu sa layan promoter aktivitesinin regülasyonuna ihtiyaç vard r. Bütün terapötik ve emniyet ihtiyaçlar n sa layan mükemmel bir vektör henüz yoktur. Bu önemli araflt rma alan nda halen birçok çal flman n yap lmas gerekmektedir (5,12). Nonviral Vektörler Nonviral vektörler, viral vektörlerle k yasland - nda baz avantajlar sa larlar; bu vektörlerin manipülasyonu kolayd r, kapsad DNA dizi kapasitesi çok yüksektir, toksisitesi düflüktür, bir dokuya spesifik olarak yönlendirilebilirler ve immünolojik de ildirler. Özellikle bu son karakteristikleri nedeniyle tekrarlayan dozlarda uygulanabilirler. Bu avantajlar na ra men nonviral vektörler düflük transdüksiyon etkinli ine sahiptir. Nonviral vektörler lipozomlar, DNA-protein kompleksleri ve ç plak DNA molekülleridir. Ç plak DNA, direkt olarak veya DNA ile kaplanm fl alt n partikülleri fleklinde gen tabancas ile dokulara direkt olarak enjekte edilebilir (5). Lipozomlar Bu gen transfer sisteminde, lipozom taraf ndan kaplanm fl DNA partikülleri kullan lmaktad r. Lipozom, aktar lacak olan DNA ya hedef hücre membran na tutunma ve endositoz yolu ile hücre içerisine penetre olma imkan sa lar. Bu sistemin transdüksiyon etkinli i lipozom büyüklü üne ve lipid formülasyonuna ba l d r. Lipozomlar n hedef hücreye olan afinitesi, lipid kompleksleri ile birleflebilen monoklonal antikorlar ile modifiye edilebilir. Bu vektörler immünolipozomlar olarak bilinmektedir. DNA, lizozomlar taraf ndan degrade olabildi- i için, viral proteinleri lizozom patway lerinden uzak tutmak amac yla lipozom olarak flekillendirmek mümkündür. Bu konstrüksiyonlar virozomlar olarak isimlendirilmektedir (13). Partikül Arac l Bombard man veya Gen Tabancas DNA ile kapl mikropartiküller (tungsten veya alt n), gaz bas nc n n itici güç olarak kullan ld ayg tlar ile hücrelere iletilirler. Mikro-mermilerin penetrasyonu cildin veya tedavi adilen organ n yüzeydeki hücre tabakalar ile s n rl d r (14). 114 Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3):

8 Viral Hepatitlerle liflkili Olarak Geliflen Hepatoselüler Karsinoman n Tedavisinde Gen Tedavisi DNA Protein Kompleksleri Hepatositler asialoglikoprotein veya transferrin reseptörü gibi spesifik membran reseptörleri eksprese etmektedirler. Bu membran molekülleri reseptörün ligand ile kompleks oluflturmufl DNA n n reseptör arac l endositozu için kullan labilir. Bu sistemin transdüksiyon etkinli i lizozomal aktivite sebebiyle oluflan DNA degradasyonundan dolay k smen s n rl d r (5). Ç plak DNA Plazmid DNA s n n direkt olarak dokulara enjekte edilmesi kas, deri ve karaci er hücreleri gibi farkl hücre tiplerinde yap lm fl ve baflar l sonuçlar al nm flt r. DNA n n birkaç gün içerisinde degrade olmas na ra men bu teknik, enjekte edilen DNA ya karfl etkin bir immün cevap oluflturmada oldukça baflar l d r (15). Viral Vektörler Viral vektörler gen transferinde en etkili araçlard r. Bu amaçla adenovirüs, retrovirüs, adeno associated virüs, herpes virüs, lentivirüs, baculovirüs, SV40 virüs, vaccinia virüs gibi birçok virüs gen transferine hizmet etmektedir. Viral vektör listesi halen genifllemeye devam etmektedir (5). Retrovirüs Murine retrovirüsleri tek zincirli RNA virüsleridir. Bu virüsler bölünen bir hücrenin retrovirüs reseptörü ile interaksiyona girdi inde konak hücre genomuna entegre olabilir. Hepatositler fizyolojik flartlarda aktif olarak prolifere olamad klar için karaci er dokusunun retroviral vektörlerle transdüksiyona u rat lmas güçtür. Daha da ötesi mevcut prosedürlerle elde edilen virüs titresi düflük oldu undan transdüksiyon etkinli i s n rl d r. Bununla beraber hepatositlerin in vitro infeksiyonu yüksek transdüksiyon imkan sa lad için retrovirüsler eks vivo gen transferinde kullan labilirler. Son zamanlarda gelifltirilen insan lentiviral (human immunodeficiency virus) virüs tabanl vektörler bölünmeyen hücrelere gen transferinde cesaret verici perspektifler sunmaktad r (16). Adenovirüs Bunlar çift zincirli DNA virüsleri olup, karaci er dokusuna karfl do al bir tropizm gösterirler. Hem bölünebilen hem de bölünmeyen hücreleri oldukça etkili bir flekilde infekte edebilirler ve kolayl kla yüksek titrelerde üretilebilirler (17). Viral proteinlere karfl kona n immün cevap oluflturmas ve konak genomuna DNA entegrasyonu oluflmad için transgenler geçici bir süre eksprese olabilirler (18). Birinci jenerasyon adenovirüsler ile transgen ekspresyonu yaklafl k iki haftal k bir periyod ile s n rl olup, tekrar edilen uygulamalar ise kona n humoral antikorlar ile virüsün inaktivasyonu sebebiyle etkisiz kalmaktad r. Birinci jenerasyon adenovirüslerde E1 (ve E3) bölgesi kesilmifl ve bu replikasyon yapamaz hale getirilmifltir. E1 ve E3 bölgesinin kombine delesyonu ile virüsün transgen kapasitesini 8kb ye kadar ç karm flt r. kinci ve üçüncü jenerasyon adenovirüslerde E2 bölgesinde de ifliklikler ve E4 bölgesinde delesyon meydana getirilmifltir. Son zamanlarda intestinsiz olarakta bilinen adenovirüsler gelifltirilmifltir. Bu vektörlerde birleflme sinyallerini tafl yan diziler [inverted terminal repeats (ITR)] haricinde viral diziler bulunmamaktad r. Bu özelliklerinin bir sonucu olarak daha düflük toksisiteye, yüksek kapasiteye sahiptirler ve kendilerine karfl immün cevap gelifltirmez. Bu sebeplerle daha uzun süre transgen ekspresyonu sa larlar. ntestinsiz adenovirüsler t bbi gen terapisinin birçok uygulama alan için oldukça ümit vadeden araçlar olarak de erlendirilmektedir, sadece karaci er hastal klar nda de il düflük toksisiteleri sebebiyle santral sinir sistemi rahats zl klar n n tedavisinde de oldukça önemlidirler. Di er bir araflt rma alan nda ise birinci jenerasyon adenovirüslerin E1A ve/veya E1B bölgeleri modifiye edilerek tümör spesifik onkolitik virüsler konstrükte edilmektedir. Bu amaçla bulundu u duruma spesifik olarak replikasyon yapabilen adenovirüsler gelifltirilmifltir. Bu vektörlerde adenovirüs genomunun E1 geni, AFP gibi bir tümör spesifik promoterin kontrolü alt nda olacak flekilde konstrükte edilmifltir. Normal olarak fetal karaci erde gerçekleflen AFP ekspresyonu HSK hücrelerinde reaktive edilebildi i için bu karakteristik adenovirüs replikasyonunu sadece AFP ekspresyonunun gerçekleflti i hücrelerle s n rl tutmakta ve sitopatik etki sadece bu tümöral hücrelerde gerçekleflmektedir (19). Adenovirüs Girifline Karfl Oluflan Selüler Cevap Adenovirüslerin gen aktar m nda büyük bir potansiyelleri vard r. Birçok araflt r c adenovirüs vektörlerini terapötik genler sunan rekombinant vektörler olarak kullanmaktad rlar. Bu vektörler genel olarak iki tip uygulamada kullan lmaktad r; Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3):

9 Serin MS. gen düzeltme uygulamalar ve afl uygulamalar. Gen düzeltme uygulamalar nda vektör, hastada fonksiyonu olmayan bir geni aktarmaktad r. Bu uygulamada vektörün hedef dokunun tamam na ulaflmas ve terapötik geni hiçbir yan etki göstermeden haftalarca veya aylarca eksprese etmesi istenir. Ancak adenovirüs vektörleri ile bafllang çta yap lan klinik çal flmalarda fonksiyonel gen transferi oldukça s n rl olarak gerçekleflmifl ve ciddi boyutlarda inflamatuvar yan etkiler ortaya ç km flt r. Virüsün hücreye girifl proçesinin daha iyi anlafl labilmesi araflt r c lara daha iyi uygulama sa lamak için bu ajanlar n modifiye edilebilme avantaj sa lamaktad r. Di er taraftan adenovirüs vektörlerinin oluflturdu u inflamatuvar yan etkiler afl uygulamalar nda immün cevab provoke etmekte faydal olmaktad r. Adenovirüs tabanl gen aktar m sistemleri en etkili vektörlerdir. Di er hiçbir virüs sistemi kan ak m nda veya intratümöral uygulamalarda yeterince hayatta kalamamaktad r. Adenovirüsün ökaryotik hücrelere girifl proçesi moleküler düzeyde tam olarak bilinmemektedir. Subgrup-C adenovirüslerinin tek bir viral partikülden infeksiyonu bafllatabilmeleri onlar n hücreye girifl fonksiyonlar n n oldukça etkili oldu unu göstermektedir. Konak hücre nükleosunda yeni nükleik asit (viral) bulunmas na ilaveten hücreye yeni adenovirüs girifli inflamatuvar cevapta yer alan NF-κB gibi transkripsiyon faktörlerini aktive eden ve apopitozisi bafllatan bir dizi önemli konak cevab n tetiklemektedir (20). Adeno Associated Virüs (AAV) Patojen olmayan ve ITR haricindeki viral genleri delesyona u rat lm fl, baflar l gen terapi vektörleridir. AAV vektörleri bölünen ve bölünmeyen hücrelerde transformasyon sa layabilir, gerek konak genoma integrasyon ile gerekse epizomal formda persistans ile uzun süreli transgen ekspresyonu sa layabilir. Sistemik enjeksiyondan sonra AAV ciddi bir karaci er tropizmi gösterir. Faktör IX un fare karaci erine AAV arac l gen transferi kal c kürativ düzeylerde aktif faktör IX oluflumunu indükledi i gösterilmifltir. Genotoksik ajanlar (gama iradyasyonu gibi) ile adjuvan muamelesi AAV transgen ekspresyonunu hem in vitro hem de in vivo flartlarda artt rmaktad r (21). AAV tabanl vektörler, intestinsiz adenovirüslerde belirtildi i gibi santral sinir sistemi bozukluklar n n tedavisinde ciddi bir potansiyele sahiptirler (5). Herpes Simpleks Virüs (HSV) HSV nörotropizm özelli i olmas ndan dolay özellikle sinir sistemine gen transferi amac ile kullan labilen önemli bir vektördür. Buna ilaveten HSV, in vivo flartlarda murine karaci erinde de etkin bir transdüksiyon potansiyeline sahiptir (22). Bakteriyel Vektörler Baz Salmonella sufllar n n gale veya aroa genlerinde nonreversibl mutasyonlar meydana getirilerek atenüe afl haline getirilmifllerdir. Afl oral olarak kullan lmakta ve retiküloendotelyal sistemi istila etmektedir. Bakteri, daha sonraki Salmonella istilalar na karfl hem humoral hem de selüler koruyucu immün cevap oluflturmak amac yla yabanc antijenler eksprese etmek üzere rekombinant hale getirilmifltir. Bu yaklafl m ile gen transferi, MHC-I ve MHC-II molekülleri taraf ndan sunulan antijenlerin tafl nmas ve ulaflt r lmas için oldukça uygun görülmektir (23). Bu yaklafl - m n gelecekteki uygulamas melanoma, meme, pankreatik ve ovaryum tümörleri için tarif edilen peptid tümör antijenleri için büyük ihtimalle oldukça olumlu sonuçlar verecektir (12). GEN TRANSFER N N TÜMÖR BÖLGES NE YÖNLEND R LMES Tümör bölgesine gen transferi genel olarak; a. Fiziksel metodlar, b. Ligand arac l metodlar, c. Genetik metodlar kullan larak yap lmaktad r (Tablo 1). Tablo 1. Tümör bölgesinde hedef gen ekspresyonu sa lamak için uygulanan metodlar (12). A. Fiziksel metodlar 1. Direkt enjeksiyon ile teslimat 2. Kateter kullanımı ile teslimat 3. Partikül aracılı teslimat B. Ligand aracılı metodlar 1. Hedeflendirilmiş antikor ile teslimat 2. Reseptör aracılı teslimat 3. T-hücre aracılı teslimat C. Genetik metodlar 1. Tümör-spesifik promoterler 2. Radyasyon ile indüklenebilen promoterler 3. İlaç ile indüklenebilen konstrüksiyonlar 116 Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3):

10 Viral Hepatitlerle liflkili Olarak Geliflen Hepatoselüler Karsinoman n Tedavisinde Gen Tedavisi Fiziksel Metodlar Tümör bölgesine vektör-gen konstrüksiyonunu yönlendirmede uygulanan en basit metod tümör bölgesine direkt enjeksiyondur. Bu yaklafl m lipidkompleks arac l gen transferinden retroviral üretici hücrelerin enjeksiyonuna kadar çeflitli flekillerde uygulanabilir. Kateter arac l vektör aktar m enjeksiyonun uygun olmad durumlarda yayg n olarak uygulanan bir metoddur. Kateter arac l vektör aktar m arteryel sirkülasyon ile tümör bölgesinde daha genifl bir alana etki edebildi i için baz durumlarda bir avantaj sa lamaktad r (24,25). Partikül arac l gen transferi alternatif bir aktar m metodu teflkil etmektedir. Günümüzde küçük, tafl nabilir gen tabancas ayg tlar tümörlere partikül bombard man yapmak üzere uygun olarak kullan lmaktad r. Bu uygulama muhtemelen gen tedavisinin klinikte uygulanabilirli ini h zland racakt r (12). Ligand Arac l Metodlar Bu metodda hücre membran determinantlar için spesifik olan antikorlar lipozomlar ile birlefltirilmifltir. Bu immünolipozomlar n tan mlanan hücre tiplerine karfl artt r lm fl bir afinitesi vard r. Bu sebeple transfeksiyon frekans nda art fla sebep olurlar. Mizuno ve arkadafllar in vitro transfeksiyon amac yla glioma ile iliflkili bir antijen tan yan bir antikor için hedeflenmifl glial hücrelerin IFN üretiminde yedi katl k bir art fl meydana geldi ini bildirmifllerdir (26). Benzer bir sistemde Holmberg ve arkadafllar 1994 y l nda immünolipozomlar antikorsuz lipozomlar ile karfl laflt rd klar nda glioma hücrelerinin transfeksiyonunda üç katl k bir art fl oldu unu bildirmifllerdir. Bu in vitro sonuçlar genlerin baflar l bir flekilde aktar m nda immünolipozom teknolojisinin kullan m için cesaret vericidir. Gelecekte muhtemelen antikor moleküllerinin veya di er ligandlar n çeflitli bölgelerini eksprese etmek amac yla çeflitli viral vektör konstrüksiyonlar yap labilecektir (27). Genetik Metodlar Hedefe yönelik gen aktar m nda uygulanan di er bir strateji; özellefltirilmifl promoter bölgeler tafl - yan vektörlerin kullan lmas d r. Birçok araflt rmac bu yaklafl m melanoma, glioma ve hepatoma hücrelerinde kullanm flt r. Vile ve Hart 1993 y l nda melanoma hücreleri için selektif olan tirosinaz ve tirosinaz ile iliflkili protein 1 in promoterleri in vivo ve in vitro flartlarda tan mlam fllard r. Bu araflt r c lar bu yaklafl m sitokin konstrüksiyonlar n n direkt intratümöral enjeksiyonu ile kombine hale getirerek in vivo flartlarda gen ekspresyonunu göstermifllerdir (27). Miyao ve arkadafllar glioma hedef hücrelerinde benzer bir yaklafl m ile miyelin temel protein gen promoterini kullanm fllard r (28). Hepatoma hücrelerinin baflar l hedeflenmesi hem albumin artt r c element hem de promoter konstrüksiyonu yap larak gerçeklefltirilmifltir. Kuriyama ve arkadafllar bu konstrüksiyonun yaln zca bölünen hepatosit ve hepatoma hücreleri ile s n rl olarak in vitro ve in vivo flartlarda doku spesifisitesi sergilediklerini göstermifllerdir (29). Plazminojen aktivatörü promoterinin X- fl n na cevap veren elementin izolasyonu gen ekspresyonunun selektif aktivasyonu ile hedeflendirilmifl gen tedavisine imkan veren ilave bir yaklafl m sunmaktad r (30). X- fl n na cevap veren promoterleri tafl yan vektörler tümör bölgesine çeflitli genlerin tafl nmas nda kullan labilirler (Tablo 2). Gen transferini takiben hedef doku radyoterapiye tabii tutuldu unda vektör ekspresyonu selektif olarak aktive edilir. Bu tedavi yaklafl m radyorezistans gösteren birçok malignansi için uygulanabilir. Tablo 2. Tümörlere karfl etkin bir immün cevap elde edilmesinde uygulanan gen transfer seçenekleri (12). A. Tümörlere gen transferi 1. Sitokinler 2. Antijenler (tümör spesifik, alloantijenler, süperantijenler) 3. T-hücre tanımlanması/aktivasyonu için aksesuar moleküller 4. İntihar genleri 5. İntraselüler tek zincirli antikorlar (sfv) 6. Sitokin reseptörleri B. T-hücrelerine gen transferi 1. Sitokinler 2. Şimerik reseptör genleri 3. Seçilebilir markerler/tamir-genişleme-reinfüzyon C. Antijen sunan hücrelere, fibroblastlara veya kas hücrelerine gen transferi 1. Sitokinler 2. Antijenler (peptidler) Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3):

11 Serin MS. Hedefe yönelik radyoterapide uygulanan bir di- er stratejide ise adenovirüs arac l tiroid Na/I 2 tafl y c genin (NIS) tümör bölgesine aktar lmas ve d flar dan (IP yol ile) radyoaktif iyot ( 123 I, 125 I veya 131 I) verilmesi ile uygulanmaktad r. HSK hücre kültürlerinde ve Dietil Nitroz Amin (DEN) ile oluflturulmufl HSK l ratlarda baflar l sonuçlar n elde edildi i bu stratejide uygun promoter ve NIS geni adenovirüs vektörüne yerlefltirilmifl ve direkt tümör enjeksiyonu ve kateter arac l ile hepatik portal venden rat karaci erine verilmektedir. NIS geninin aktar ld tümör hücrelerine d - flar dan radyoaktif iyot verildi inde NIS proteininin fonksiyonu ile tümör hücrelerine al nmakta ve k sa sürede nekrotik etkiler göstermektedir (3,31,32). Yeni gen ekspresyonunu düzenlemede uygulanan alternatif bir strateji ise Wang ve arkadafllar taraf ndan önerilmifltir. Gen dü mesi, sitokin olarak isimlendirilen bu teknolojide progesteron antagonisti için selektif olan, mutasyona u rat lm fl bir steroid reseptörü bir transkripsiyonel aktivatör ile kombine edilmifltir (33). Bu flimerik regülatör ünite spesifik DNA ba lanma bölgeleri tafl yan gen konstrüksiyonlar n n ekspresyonunu indüklemekte kullan lmaktad r. Progesteron antagonistlerinin konsantrasyonu, ekspresyonu indüklemek için daha düflük, progesteronun etkisini antagonize etmek için ise daha yüksek düzeylerde olmak durumunda oldu undan dolay bu gen anahtar gen ekspresyonunun regülasyonuna ihtiyaç duyulan birçok amaç için kullan labilir (12). Proto-onkojen promoterleri de tümör selektif gen ekspresyonlar için uygun h zland r c lar olarak kullan labilirler. Sikora ve arkadafllar c-erb-2 promoteri ile kontrol edilen ilaç aktivasyonunun kullan ld birçok strateji önermifllerdir (34). KARAC ER HASTALIKLARINDA GEN TEDAV S Fonksiyonel genlerin karaci er hücrelerine transfer edilebilmesi, karaci er hastal klar n n tedavisinde tamamen yeni bir ufuk oluflturmaktad r. Viral B ve C Hepatitlerinde Gen Tedavisi Kronik B hepatitli hastalar n %40 ndan daha az, kronik C hepatitli hastalar n ise %20-30 undan daha az (sonuçlar viral genotip ve viral yüke göre de iflmektedir) IFN-α uygulamas ile baflar l bir flekilde tedavi edilebilmektedir. IFN-α ve ribavirin kombinasyonu genotip 1 ile infekte hastalarda cevap oran n artt rmakla beraber bu oran %40 n üzerine ç kmamaktad r. Son zamanlarda gelifltirilen peg-ifn ile vakalar n yaklafl k %40 nda yüksek bir cevap elde edildi i bildiriliyorsa da kronik C hepatitli hastalar n büyük bir k sm mevcut antiviral tedavi protokollerine karfl dirençlidir (35). Uzun dönemli bir ekspresyon vektörü ile IFN-α geninin hastal kl karaci ere transferi uzun süreli ve sürekli IFN-α üretimini indükleyebilir. Preliminer deneysel çal flmalardan birisi, bir fare modeli IFN-α ekspresyonu yapan adenovirüs ile muamele edildi inde viral hepatite karfl bir koruyuculu- un sa land n bildirmektedir (36). Antisense DNA/RNA veya ribozimler viral hepatitlerin tedavisinde kullan labilen terapötik moleküllerdir (37). Bu moleküllerin uzun süreli ekspresyon yapabilme kabiliyetinde olan vektörler ile uygun miktardaki hepatosite tafl nmas ve konak genomuna integrasyonu ile viral infeksiyona karfl mevcut olan direnç k r labilir. Bu hücreler muhtemelen infekte hücrelere göre belirgin bir avantaja sahip olacaklar ve ölü hepatositlerle transdüksiyon kabiliyetine sahip olan hücreler tercihan yer de ifltirecekleri için sonuçta tüm karaci- er popülasyonu yenilenecektir. Öngürülen bu strateji gelecekte deney hayvan modellerinde test edilmelidir. Gen terapi ayn zamanda profilaktik veya terapötik antiviral immüniteyi de indüklemede kullan labilir. Ç plak DNA veya viral genler tafl yan Semliki orman virüsü vektörleri gibi ajanlar n enjeksiyonu ile etkin bir antiviral immün cevab n ortaya ç kt gösterilmifltir. Viral antijenleri kodlayan genler interlökin (IL)-2, IL-12 veya granülosit makrofaj-koloni stimüle eden faktör (GM-CSF) gibi immünstimülatör moleküllerle kombine olarak kullan labilir. Son zamanlarda yap lan bir çal flma ile HCV nin core ve E1 dizilerini tafl yan adenovirüs (AdCE1) vektörü ile kombine olarak IL-12 genlerini tafl yan bir di er adenovirüs (AdIL-12) vektörünün kombine olarak uygulanmas ile AdCE1 in tek bafl na uygulanmas sonucu elde edilen TH1 immün cevab ndan daha yo un bir cevap elde edildi i bildirilmifltir (38). Bir di er araflt rmada ise woodchuck hepatit virüsü (WHV) nükleokapsidini tafl yan DNA n n gen tabancas ile bombard man ile oluflturulan TH2 tipi immün cevab n virüsün daha sonradan yap lan enjeksiyonuna karfl koruyuculu unun olmad gösterilmifltir. Bununla beraber WHV core genini tafl yan bir plazmid ile beraber woodchuck IL-12 sitokinini kodlayan di- er bir plazmid kombine olarak uyguland nda or- 118 Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3):

12 Viral Hepatitlerle liflkili Olarak Geliflen Hepatoselüler Karsinoman n Tedavisinde Gen Tedavisi taya ç kan TH1 tipi hücre immünitesinin viral inokülasyona güçlü bir koruma sa lad gösterilmifltir (39). NEOPLAST K KARAC ER HASTALIKLARINDA GEN TEDAV S HSK tüm dünyada en yayg n olarak seyreden primer malignansisidir. Primer tümörlere ilaveten, karaci er tümör metastazlar n n en yayg n olarak gerçekleflti i organd r (40). Terapötik genlerin tümör kütlesine veya peritümöral dokulara transferi kanser terapisinde yeni bir yaklafl m sunmaktad r (41). Deney hayvanlar nda farkl antikanser gen terapi stratejileri uygulanmaktad r. Bunlar; a. Tümör süpresör genlerin transferi (örne in; wild-type p53), b. Onkojen ekspresyonunu inhibe etmeyi amaçlayan antisense stratejiler, c. ntihar genleri ile tümörlerin transdüksiyonu [örne in; HSV-timidin kinaz (HSV-tk)] ile hücrelerin spesifik bilefliklere karfl hassasiyetinin artt - r lmas (HSV-tk uygulamas nda gansiklovir), d. mmünstimülatör sitokinler, flemokinler, kostimülatör moleküller, sitokin ve flemokin kombinasyonlar veya tümöral antijenlerle yap lan genetik afl lamalar gibi prosedürlerin kullan lmas ile kona n antitümöral immün cevab n stimüle etmeye yönelik olarak uygulanan genetik immünoterapi, e. Tümör gelifliminin biyolojik program n bozan genlerin transferi (örne in; antianjiyojenik maddeler) (12). laca Hassasiyet Oluflturma ( ntihar Genler) Bu tedavi bir nontoksik öncü ilac, ölümcül bir ilaç bilefli ine çeviren yabanc bir enzimi kodlayan bir genin transferi temeline dayanmaktad r. Sitozin deaminaz (CD) geni nontoksik bir ön ilaç olan 5-florosini (5-FC) sitotoksik olan 5-fluorourasile (5-FU) çevirmektedir. Deneysel olarak HSK oluflturulmufl ratlarda ç plak DNA fleklinde CD genini tafl yan plazmidin intratümöral enjeksiyonunu takiben yap lan 5-FC tedavisi ile oldukça önemli düzeyde bir tümör regresyonu olufltu u bildirilmifltir (42). HSV-tk en iyi karakterize edilmifl olan intihar genidir. Transdüksiyona u rat lm fl tümör hücrelerinde, fonksiyonel HSV-tk enziminin ekspresyonu nontoksik bir öncü ilaç olan gansikloviri, DNA polimeraz inhibe ederek DNA sentezini terminasyona u ratan fosforlanm fl toksik bir bilefli- e dönüfltürmektedir (42). ntihar genlerin önemli bir karakteristi i toksik ilaç metabolitlerinin transdüksiyona u ram fl hücrelerden çevre dokuya do ru difüze olarak transdüksiyon yapmayan tümör hücrelerinin de toksik etkilerden etkilenmesidir. Bundan dolay bu tedavi prosedürü k smi bir transdüksiyon oluflturuldu unda bile önemli bir tümör regresyonu sa lanmaktad r (43). Bu etki ayn zamanda lokal inflamasyonu, dendritik hücre hareketini ve antitümöral immüniteyi de stimüle eder. Bu sebeple intihar geni bazl tedavi ile immünstimülatör moleküllerin gen transferi aras nda sinerjik bir antitümöral etki gözlenmektedir (44). Çeflitli çal flmalar HSV-tk/gansiklovir sisteminin HSK ve metastatik kolorektal kanser tedavisinde oldukça etkin oldu unu göstermifltir. Bu tedavinin uygulanmas n s n rlayan yan etkilerden birisi nontümöral dokular etkilen toksik etkilerin mevcut olmas d r (45). Bu yan etkiler vektörün tümör içerisine lokal olarak enjekte edilmesi veya tümör spesifik promoterler (örne in; HSK için pafp) kullan lmas ile azalt labilir (46). Genetik mmünoterapi mmün sistem malignansilere karfl potansiyel bir cevap oluflturmakta ve onlar n üremesini s n rlamaktad r. Baz durumlarda tümörlerin immün tan mlanmas gerçekleflebilmekle beraber s kl kla malignansiler bu immün tan mlanmadan kaçabilmektedirler. mmün cevab n bu eksikli i düflük tümör immünojenitesinden veya immünsüpresif çevre flartlar ndan kaynaklanmaktad r. Kanser tedavisi için uygulanan gen transferinin hedeflerinden birisi malignansinin tan mlanmas ve eliminasyonu için tümöre karfl oluflan konak immün cevab n n manipüle edilebilmesidir (12). Defektif antitümör immünitesi, tümör hücreleri taraf ndan MHC moleküllerinin veya immünsüpresif faktörlerin (transforming growth factor β veya vasküler endotelyal growth faktör) eksik ekspresyonu sebebiyle ortaya ç kmaktad r (47). mmün sistemin regülasyonda önemli olan sitokin genlerinin transferi tümöral antijenlere karfl immün tolerans oluflturabilir ve böylece tümör rejeksiyonuna fayda sa lanabilir. Tümörlere karfl daha etkin bir immün cevap oluflturmak amac yla uygulanan gen transfer seçenekleri Tablo 2 de özetlenmifltir. Farkl sitokinler (IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-10, IL- 12, IFN-γ, TNF-α, G-CSF, GM-CSF) konak immün cevab n modüle etmek amac yla ya eks vivo veya Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3):

13 Serin MS. in vivo gen transferlerinde kullan lmaktad r (12). IL-12; antitümör immüniteyi stimüle eden en potent sitokinlerden birisidir. Bu sitokin; a. TH1 tipi cevab n indüksiyonunu sa lar. b. NK hücreleri ve CTL lerin aktivasyonu sa lar. c. Endotel hücrelerindeki adezyon moleküllerinin ekspresyonunu artt rarak tümöre lenfosit trafi inin h zland r lmas nda rol oynar. d. Potent bir antianjiyogenetik indüksiyon etkisine sahiptir. Ortotropik bir bufalo rat HSK modelinde IL-12 yi kodlayan rekombinant adenovirüsün (AdIL-12) intratümöral muamelesi tam tümör eradikasyonu ve uzun dönem sürvilansta art fl sa lam flt r. Ayn karaci ere iki tümör implante edildi inde ve tümörlerden birisi tedavi edildi inde ilginç olarak tümörlerden her ikisinde de regresyon meydana gelmektedir. Bu etki, neoplastik nodüllere enjekte edilen adenovirüslerin bir k sm n n genel dolafl - ma kar flt n ve adenovirüslerin güçlü hepatotropizm yetene ine sahip olduklar için bütün karaci eri infekte etti i fleklinde yorumlanmaktad r. Tümör ve hepatositler taraf ndan üretilen IL-12 neoplastik nodüllerin etraf n çevreler ve güçlü bir flekilde NK hücrelerini aktive ederek spesifik antitümöral immüniteyi indükler, tümöral damarlardaki adezin moleküllerinin ekspresyonunu artt r r ve tümör regresyonu ile sonuçlanan güçlü bir antianjiyogenetik etki oluflturur. ntrahepatik artere verilen AdIL-12, ratlarda oldukça agresif multifokal bir HSK modelinde (DENA ile indüklenmifl HSK), tümör yükünde önemli bir azalma ve sürvilansta uzama fleklinde oldukça etkin bir tedavi sergilemifltir. AdIL-12 ayn zamanda, metastatik kolon kanser modellerinde de potent bir antitümöral etki göstermifltir (48). IL-12; potent bir antitümöral madde olmas na ra men IFN-γ üretimini indükledi inden dolay sistemik toksik etkilere de sahiptir. IL-12 nin antitümöral aktivitesini artt r rken, toksisite riskini azaltmak için AdIL-12 ile bir flemokin olan IP- 10 kombinasyonu suboptimal dozlarda uygulanm fl ve baflar l sonuçlar elde edilmifltir (49). En etkili antijen sunan hücreler olan dendritik hücrelerin aktivasyonu antitümöral immünitenin indüklenmesinde kritik önem tafl maktad r. Düflük dozlardaki IL-12 nin antitümöral etkisini artt rman n di er bir yolu dendritik hücreleri AdIL- 12 ile eks vivo flartlarda infekte etmek ve bu hücreleri tümöre enjekte etmektir (50). Bir kolon kanseri hayvan modelinde bu strateji tümör lezyonlar n n eliminasyonunda ve antitümöral cevap oluflumunda oldukça olumlu sonuçlar vermifltir. Dendritik hücrelerin stimülasyonu önemli ölçüde B7 ve CD40 ligand (CD40L) gibi kostimülatör moleküllerin aktivasyonuna ba l d r. CD40L nin adenovirüs arac l transferinin eks vivo olarak infekte edilmifl rat HSK hücrelerindeki tümörojenezi tamamen bertaraf etti i ve AdCD40L nin intratümöral enjeksiyonunun tümör regresyonu ve uzun süreli sürvilans sa lad bildirilmifltir. Rat HSK n n AdCD40L ile tedavisi koruyucu antitümöral immünite gelifltirmekte ve önemli bir toksisite oluflturmamaktad r (5). Tümör gelifliminin önlenmesinde genetik afl lama çal flmalar da bildirilmektedir. Subkütan HSK l bir murin modelinde murin AFP sini kodlayan cdna ile yap lan DNA afl lamas n n tümör regresyonunu indükledi i ve uzun süreli sürvilans sa lad gösterilmifltir. Antitümöral etki CTL hücreleri arac l ile elde edilmifl ve koruyucu antitümöral etki CD4 + ve CD8 + T-hücrelerinin her ikisine de ba ml l k göstermifltir (51). Son zamanlarda Ankara afl lamas gibi iyilefltirilmifl immünizasyon protokolleri gelifltirilmifltir. Bu protokoller ile tek bafl na uygulanan di er her çeflit stratejiden daha yüksek bir immün cevap elde edilmektedir (52). Bununla beraber bu konseptler henüz HSK tedavisinde antitümöral immünite indüksiyonunda uygulanmamaktad r. Yabani tip p53 lü adenovirüs hepatik arteryel muamelesi veya intihar geni HSV/tk veya IL- 12 yi kodlayan adenoviral vektörlerin intratümöral enjeksiyonu gibi antikanser stratejilerinin baz lar günümüzde uygulanmakta veya HSK l hastalarda Faz I/II klinik tedavilerde test edilmektedir (5,53). KAYNAKLAR 1. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Estimating the world cancer burden: GLOBOCAN Int J Cancer 2001; 94: Bruix J, Llovet JM. Prognostic prediction and treatment strategy in hepatocellular carcinoma. Hepatology 2002; 35: Gerolami R, Uch R, Brechot C, et al. Gene theraphy of hepatocellular carcinoma: A long way from the concept to the therapeutical impact. Cancer gene ther 2003; 10: Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3):

14 Viral Hepatitlerle liflkili Olarak Geliflen Hepatoselüler Karsinoman n Tedavisinde Gen Tedavisi 4. Camma C, Giunta M, Andreone P, Craxi A. Interferon and prevention of hepatocellular carcinoma in viral cirrhosis: An evidence-based approach. J Hepatol 2001; 34: Scmitz V, Qian C, Ruiz J, et al. Gene theraphy for liver diseases: Recent strategies for treatment of viral hepatitis and liver malignancies. Gut 2002; 50: Miller AD. Human gene therapy comes of age. Nature 1992; 357: Mulligan RC. The basic science of gene therapy. Science 1993; 260: Morris JC. Cancer gene therapy: Lessons learned from experiences with chemotherapy. Molecular Therapy 2003; 7: Herskowitz I. Functional inactivation of genes by dominant negative mutations. Nature 1987; 329: Eguchi Y. Antisense RNA. Annu Rev Biochem 1991; 60: Sullunger BA, Gallardo FH, Ungers GE, et al. Analysis of trans-acting response decoy RNA-mediated inhibition of human immunodeficiency virus type 1 transactivation. J Virol 1991; 65: Fox BA, Nabel GJ. Potential of gene transfer to alter the immun response to tumors. In: Dalgleish AG, Browning MJ (eds). Tumor Immunology, Immunotheraphy and Cancer Vaccines. 1 st ed. Cambridge University Press, 1996: Saeki Y, Matsumoto N, Nakano Y, et al. Development and characterization of cationic liposomes conjugated with HJV (Sendai virus): Reciprocal effect of cationic lipid in vitro and in vivo gene transfer. Human Gene Ther 1997; 8: Yoshida Y, Kabayashi E, Endo H, et al. Introduction of DNA into rat liver with a hand-held gene gun: Distribution of the expressed enzyme [32P] DNA and C2+ flux. Biochem Biophys Res Comm 1997; 234: Hickman MA, Malone RW, Lehmann-Bruinsma K, et al. Gene expression following direct injection of DNA into liver. Human Gene Ther 1994; 41: Kafri T, Blomer U, Peterson DA, et al. Sustained expression of genes delivered directly into liver and muscle by lentiviral vectors. Nat Genet 1997; 17: Zhang WW. Development and application of adenoviral vectors for gene theraphy of cancer. Cancer Gene Ther 1999; 6: Kaufman R. Advences toward gene theraphy of hemophilia at the millenium. Hum Gene Ther 1999; 10: Alemany R, Lai S, Lou YC, et al. Complementary adenoviral vectors for oncolysis. Cancer Gene Ther 1999; 6: Chiocca S, Cotten M. Cellular responses to adenovirus entry. In: Kenneth LB (ed). Gene Theraphy for Diseases of the Lung. New York, Basel, Hong Kong: Marcel Dekker Inc., 1997: Peng D, Qian C, Sun Y, et al. Transduction of hepatocellular carcinoma (HCC) using recombinant adeno-associated virus (raav): In vitro and in vivo effects of genototoxic agents. J Hepatol 2000; 32: Miyanohara A, Johnson PA, Elam RL, et al. Direct gene transfer to the liver with herpes simplex virus type 1 vectors: Transient production of physiologically relevant levels of circulating factor IX. New Biol 1992; 4: Brett SJ, Rhodes J, Liew FY, Tite JP. Comparison of antigen presentation of influenza A nucleoprotein expressed in attenuated AroA-Salmonella typhimurium with that of live virus. J Immunol 1993; 150: Nabel GJ, Chang AE, Nabel EG, et al. Immunotheraphy for cancer by direct gene transfer into tumors. Human Gene Theraphy 1994; 5: Nabel EG, Plautz G, Nabel GJ. Site-specific gene expression in vivo by direct gene transfer into the arterial wall. Science 1990; 249: Mizuno M, Yoshida J, Sugita K, et al. Growth inhibition of glioma cells transfected with the human beta-interferon gene by liposomes coupled with a monoclonal antibody. Cancer Research 1990; 52: Vile RG, Hart IR. Targeting of cytokine gene expression to malignant melanoma cells using tissue specific promoter sequences. Ann Oncol 1994; 5 (Suppl 4): Miyao Y, Shimizu K, Moriuchi S, et al. Selective expression of foreing genes in glioma cells: Use of the mouse myelin basic protein gene promoter to direct toxic gene expression. J Nouroscience Research 1993; 36: Kuriyama S, Yoshikawa M, Ishizaka S, et al. A potential approach for gene theraphy targeting hepatoma using a liver-specific promoter on a retroviral vector. Cell Structure and Function 1991; 16: Boothman DA, Lee IW, Sahijdak WM. Isolation of an X-ray-responsive element in the promoter region tissue-type plasminogen activator: Potential uses of X-ray-responsive elements for gene theraphy. Radiation Research 1994; 138 (Suppl 1); Gerolami R, Cardoso J, Lewin M, et al. Evaluation of HSV-Tk gene therapy in a rat model of chemically induced hepatocellular carcinoma by intratumoral and intrahepatic artery routes. Cancer Research 2000; 60: Prof. Christian Brechot ile INSERM U-370, Paris te doğrudan diyalog. Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3):

15 Serin MS. 33. Wang Y, O Malley BW, Tsai SY. A regulatory system for use in gene transfer. Proceedings of the National Academy of Sciences USA 1994; 91: Sikora K, Harris J, Hurst H, Lemoine N. Therapeutic strategies using c-erbb-2 promoter-controlled drug activation. Annals of the New York Academy of Sciences 1994; 716: Malnick SD, Beergabel M, Lurie Y. Treatment of chronic hepatitis C virus infection. Ann Pharmacother 2000; 34: Aurisicchio L, Delmastro P, Salucci V, et al. Liver-specific alpha 2 interferon gene expression results in protection from induced hepatitis. J Virol 2000; 74: Weizsacker FV, Wieland S, Lack J, et al. Gene therapy for chronic viral hepatitis: Ribozymes, antisense oligonucleotides, and dominant negative mutants. Hepatology 1997; 26: Lasarte JJ, Corrales FJ, Cassares N, et al. Different doses of adenoviral vector expressing IL-12 enhance or depress the immune response to a coadministered antigen: The role of nitric oxide. J Immunol 1999; 162: Garcia R, Berraonda P, Blanco B, et al. Protection against woodchuck hepatitis virus (WHV) infection by combined genetic immunization with WHV core and IL-12. J Virol 2001; 75: McCarter MD, Fong Y. Metastatic liver tumors. Semin Surg Oncol 2000; 19: Heidemann DAM, Gerritsen WR, Craanen ME. Gene therapy for gastrointestinal tract cancer: A rewiev. Scand J Gastroenterol 2000; 232 (Suppl): Moolten FL. Drug sensitivity ( suicide ) genes for selective cancer chemotherapy. Cancer Gene Ther 1994; 1: Bi WL, Parysek LM, Warnick R, et al. In vivo evidence that metabolic cooperation is responsible for the bystander effect observed with HSV-tk retroviral gene therapy. Hum Gene Ther 1993; 4: Drozdzik M, Qian C, Xie X, et al. Combined gene therapy with suicide gene and interleukin-12 is more efficient than therapy with one gene alone in a murine model of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2000; 32: Brand K, Arnold W, Bartels T, et al. Liver-associated toxicity of the HSV-tk/GCV approach and adenoviral vectors. Cancer Gene Ther 1997; 4: Kaneko S, Hallenback P, Kalani T, et al. Adenovirus mediated gene therapy of hepatocellular carcinoma using cancer-specific gene expression. Cancer Res 1995; 55: Roth C, Rochlitz C, Kourilsky P. Immune response agains tumors. Adv Immunol 1994; 57: Brunda MJ, Luistro L, Warrier LL, et al. Antitumor and antimetastatic activity of interleukin 12 against murine tumors. J Exp Med 1993; 178: Narvaiza I, Mazzolini G, Barajas M, et al. Intratumoral coinjection of two adenoviruses, one encoding the chemokine IFN-gamma-inducible protein-10 and another encoding IL-12, results in marked antitumoral synergy. J Immunol 2000; 164: Mazzolini G, Qian C, Narvaiza I, et al. Adenoviral gene transfer of interleukin 12 into tumors synergizes with adoptive T-cell therapy both at the induction and effector level. Hum Gene Therapy 2000; 11: Grimm CF, Ortmann D, Mohr L, et al. Mouse alpha-fetoprotein-specific DNA-based immunotherapy of hepatocellular carcinoma leads to tumor regression in mice. Gastroenterology 2000; 199: Amara RR, Villinger F, Altman JD, et al. Control of a mucosal challenge and prevention of AIDS by a multiprotein DNA/MVA vaccine. Science 2001; 292: Habib NA, Hodgson HJ, Lemoine N, et al. A phase I/II study of hepatic artery infusion with wtp53- CMV-Ad in metastatic malignant liver tumours Hum Gene Ther 1999; 10: YAZIfiMA ADRES Dr. Mehmet S. SER N Çukurova Üniversitesi T p Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dal Moleküler Biyoloji Araflt rma Laboratuvar 01330, Balcal, ADANA Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3):

16 Kronik C Hepatitli Hastalarda nterferon-alfa2a + Ribavirin ndüksiyon Tedavisi: Çok Merkezli Çal flma Sonuçlar Bilgehan AYGEN 1, Orhan YILDIZ 1, Rahmet ÇAYLAN 2, ftihar KÖKSAL 2, Nefle SALTO LU 3, Yeflim TAfiOVA 3, Hakan LEBLEB C O LU 4, fiaban ESEN 4 1 Erciyes Üniversitesi T p Fakültesi, nfeksiyon Hastal klar ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal, KAYSER 2 Karadeniz Teknik Üniversitesi T p Fakültesi, nfeksiyon Hastal klar ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal, TRABZON 3 Çukurova Üniversitesi T p Fakültesi, nfeksiyon Hastal klar ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal, ADANA 4 Ondokuz May s Üniversitesi T p Fakültesi, nfeksiyon Hastal klar ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal, SAMSUN ÖZET Tüm dünyada yaklafl k olarak 200 milyon insan hepatit C virüsü (HCV) ile infektedir. Günümüzde pek çok ülkede pegylated interferon-alfa (IFN-a) kronik C hepatiti (KCH) hastalar n n tedavisinde kullan lmakla birlikte yüksek doz IFN-α2a indüksiyonu ile ribavirin kombinasyon tedavisinin etkinli i ve güvenilirli i tam olarak de erlendirilmemifltir. Bu çal flman n amac, KCH hastalar nda indüksiyon tedavisinin etkinli ini de erlendirmektir. Çal flmaya 22 naiv KCH hastas al nd. Hastalara dört hafta süresince her gün 6 MU IFN-α2a ve takiben 44 hafta süreyle haftada üç gün 3 MU standart tedavi uyguland. Ribavirin vücut a rl na göre mg/gün dozunda 48 hafta süreyle tüm hastalara verildi. ndüksiyon periyodunun sonunda 17 (%77.3) hastada biyolojik ve virolojik yan t al nd. Tedavi sonu tam yan t oran %75, kal c yan t oran %70 olarak bulundu. Hastalar n %9.1 i yan ts z, %10 u relaps olarak kabul edildi. Sonuç olarak; IFN indüksiyon + ribavirin kombinasyonu tedavisi yüksek kal c yan t oranlar sa lamaktad r. Anahtar Kelimeler: Kronik C hepatiti, interferon, indüksiyon, ribavirin. SUMMARY Combination of Interferon Induction Therapy and Ribavirin in Chronic Hepatitis C Patients: Results of a Multicenter Clinical Trial Nearly 200 million people worldwide are chronically infected with hepatitis C virus (HCV). Although pegylated interferon (IFN) is now used in many countries as a standard therapy for chronic hepatitis C (CHC), the efficacy and safety of combination therapy of high-dose IFN-α2a induction with ribavirin are not fully evaluated. The aim of the present study was to evaluate the efficacy of induction therapy in CHC patients. A total of 22 naive CHC patients were included in the study. The patients received 6 MU IFN-α-2a daily for four weeks, followed by standard therapy of 3 MU three times a week (tiw) for 44 weeks. Ribavirin was administered mg/day according to the body weight for the entire 48 week treatment period. At the end of the induction period, of patients 17 (77.3%) had response to therapy. End of treatment complete responses and sustained responses were found 75% and 70%, respectively. Nonresponse patients and relapse ratios were found 9.1% and 10%, respectively. In conclusion, IFN induction in combination with ribavirin increase the sustained virological response rate among patients infected with HCV. Key Words: Chronic hepatitis C, interferon, induction, ribavirin. Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3):

17 Aygen B ve ark. G R fi Hepatit C virüsü (HCV) infeksiyonu yeni olgu say s ndaki azalmaya karfl n dünyada yaklafl k 200 milyon kifliyi etkileyen önemli bir sa l k sorunudur. Son 10 y ldaki çarp c geliflmelere ra men kronik C hepatiti (KCH) nde antiviral tedavilerin sonuçlar halen istenilen düzeylerde de ildir (1-3). Naiv KCH hastalar n n standart tedavisinde interferon-alfa (IFN-α) (haftada üç gün 3 MU) ve ribavirin ( mg/gün) kombinasyonu önerilmektedir, ancak IFN-α n n yar lanma ömrünün k - sa olmas n n tedavi s ras nda plazma ilaç konsantrasyonlar nda genifl dalgalanmalara yol açt - bilinmektedir (4). Bu nedenle günümüzde pek çok ülkede bu hastalar n tedavisinde pegylated IFN-α kullan lmaktad r. Di er yandan standart IFN tedavisinin farmakodinamik olumsuzluklar n ortadan kald ran yüksek doz IFN-α indüksiyonu ile ribavirin kombinasyon tedavisinin etkinli i ve güvenilirli i özellikle ülkemizde tam olarak de erlendirilmemifltir. Yap lan çal flmalar, KCH hastalar n n tedavisinde IFN-α n n günlük verilmesinin haftada üç kez verilmesine göre daha yüksek kal c yan t oranlar elde edildi ini göstermektedir (5-9). Bu çal flmada, naiv KCH hastalar nda IFN-α2a indüksiyonu ile ribavirin kombinasyon tedavisinin etkinli inin araflt r lmas hedeflenmifltir. MATERYAL ve METOD Çal flma, Ocak 2002-Aral k 2003 tarihleri aras nda dört üniversite hastanesinin kat l m ile yap lm flt r. Prospektif olarak yap lan çal flmaya yafl grubunda KCH tan s konulan, daha önce tedavi almam fl, IFN-α indüksiyon ve kombinasyon tedavileri için bilinen klasik kriterlere uygun olan hastalar al nd (10,11). Hastalar n demografik özellikleri, infeksiyon etkeninin olas bulafl yolu ve bulafl zaman sorguland. KCH infeksiyonu, semptomatik veya asemptomatik olgularda serum anti- HCV ve HCV RNA pozitifli i ile beraber, serum aminotransferaz de erlerinin tedaviden önce ve en az dört hafta arayla yap lan iki ölçümde normal üst s n r n 1.5 kat ndan fazla olmas, tedavinin bafllamas ndan en çok alt ay öncesinde karaci er biyopsisinde KCH ile uyumlu patolojik bulgular n görülmesi olarak tan mland (11,12). Tedavi Protokolü Hastalara ilk dört hafta günlük 6 MU IFN-α2a ve takiben haftada üç gün 3 MU IFN-α2a tedavi süresi 12 aya tamamlanacak flekilde subkütan yolla verildi. IFN-α2a ile birlikte ribavirin tedavisi vücut a rl na göre mg/gün dozunda ve total doz ikiye bölünmüfl halde oral olarak 48 hafta süreyle uyguland. Hastalar n Takibi Hastalar ilaca ba l istenmeyen yan etkiler ve/veya hastal a ba l komplikasyonlar geliflmedi i sürece ilk bir ay haftada bir, daha sonra ayda bir, tedavi bitiminden itibaren alt ayl k takip döneminde ise iki kez tam bir fizik muayene ve çeflitli laboratuvar testleri ile (periferik kan bulgular, biyokimyasal parametreler) de erlendirildi. Hastalar n tedavi bafllang c ndaki yap lan tetkiklerine ek olarak, tedavi sonunda ve alt ayl k tedavi dönemi sonunda otoimmün antikorlar ve tiroid fonksiyon testleri çal fl ld, ilaçlara ba l erken ve geç yan etkiler titizlikle de erlendirildi. Hasta serumlar nda HCV RNA testi tedavi bafllang c nda, dört haftal k indüksiyon tedavisi sonunda, tedavinin alt nc ay nda, tedavinin onikinci ay nda ve tedavi bitiminden alt ay sonra olmak üzere toplam befl kez çal fl ld. Tedavi Sonuçlar n n De erlendirilmesi Hastalar n sonuçlar afla daki tan mlamalara göre de erlendirildi (13). Yan ts z: Tedavinin alt nc ay sonunda alanin aminotransferaz (ALT) seviyelerinin normalden yüksek olmas ve HCV RNA pozitifli inin devam etmesi. K smi yan t: Tedavinin alt nc ay sonunda ALT seviyelerinin normalleflmesi (biyokimyasal yan t) veya HCV RNA negatifleflmesi (virolojik yan t). Tedavi sonu tam yan t: Oniki ayl k tedavi bitiminde ALT düzeyinin normale inmesi ve HCV RNA negatifli inin gerçekleflmesi. Kal c yan t: Tedavi bitiminde mevcut normal ALT ve HCV RNA negatifli inin takip eden alt ayl k sürede de iflmemesi. Relaps: Tedavinin tamamlanmas ndan itibaren alt ayl k takip döneminde, tedavi sonunda negatifleflen serum HCV RNA s n n pozitifleflmesi ve/veya normal ALT de erinin yükselmesi. Hastalar n tedavi öncesi ve sonras al nan karaci- er biyopsileri piecemeal nekroz, köprüleflme nekrozu, intralobüler dejenerasyon, fokal nekroz, portal inflamasyon ve fibrozise göre ayr ayr ve toplam histolojik aktivite indeksi (HA ) ne göre de erlendirildi. Tedavi sonunda bu parametrelerde bafllang ç de erlerine göre bir azalma (histopatolojik iyileflme) olup olmad araflt r ld. 124 Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3):

18 Kronik C Hepatitli Hastalarda nterferon-alfa2a + Ribavirin ndüksiyon Tedavisi: Çok Merkezli Çal flma Sonuçlar K smi yan t veren hastalarda (alt nc ay n sonunda HCV RNA negatif, ALT yüksek veya HCV RNA pozitif, ALT normal) tedavi süresi 12 aya tamamland. Tedavinin alt nc ay nda ALT seviyeleri normalden yüksek ve HCV RNA s pozitif olan hastalar çal flmadan ç kar ld. Ayr ca, mevcut karaci er hastal n n kötüleflmesi, IFN veya ribavirin uygulamas na ba l tedavinin devam n engelleyecek ciddi hematolojik de iflimler, a r depresyon, nöbet, kalp ve böbrek bozukluklar, retinopati, iflitme kayb ve a r infeksiyon gibi ciddi yan etkilerin gözlendi i hastalar veya tedaviye al nma kriterlerine uymayan herhangi bir hastal n ortaya ç kt olgular veya tedaviyi düzenli kullanmayan ve çal flma protokolüne uymayan hastalar çal flma d fl b rak ld. statistiksel Analizler Veriler ortalama ± standart sapma olarak verildi ve p< 0.05 anlaml kabul edildi. Grup içi de iflkenlerin analizinde paired t-testi kullan ld. Grup içinde tedavi öncesi ALT düzeylerine göre, birinci ay, alt nc ay, onikinci ay ve takibin alt nc ay ndaki de iflimin karfl laflt r lmas nda General Linear Model kullan larak yap lan Repeated Measures testi ile analiz edildi. BULGULAR Çal flmaya 13 (%59.1) ü erkek, 9 (%40.9) u kad n olmak üzere toplam 22 naiv KCH hastas al nd. nfeksiyonun bulafl yolu irdelendi inde 10 (%45.5) hastada parenteral bulafl, 9 (%40.9) hastada nonparenteral bulafl saptand ve 3 (%13.6) hastada bulafl yolu belirlenemedi. Hastalar n demografik, biyokimyasal ve virolojik özellikleri Tablo 1 de gösterilmifltir. IFN indüksiyon periyodunun (birinci ay) sonunda hastalarda gözlenen biyokimyasal ve virolojik yan t oranlar ayn yd (%77.3). Hastalar n bu dönemdeki ortalama ALT düzeyleri bafllang ç de erleriyle karfl laflt r ld ve istatistiksel olarak anlaml oranlarda düflük bulundu (p= 0.002). Tedavi öncesine göre indüksiyon periyodu sonu, tedavi sonu ve izlem sonu ALT düzeylerindeki azalma oranlar analiz edildi. ndüksiyon periyodu sonu ile di er dönemler aras nda ALT düzeylerindeki Tablo 1. Kronik C hepatit hastalar n n bafllang ç özellikleri. Hastaların özellikleri Minimum Maksimum X ± SD Yaş (yıl) ± 7.4 İnfeksiyon süresi (yıl) ± 5.9 Karaciğer fonksiyon testleri AST (U/L) ± 18.6 ALT (U/L) ± 30.2 Protrombin zamanı (saniye) ± 1.6 Tam kan sayımı Hemoglobin (g/dl) ± 1.1 Beyaz küre (/mm 3 ) ± Trombosit (x1000/mm 3 ) ± 86.3 HCV RNA (kopya/ml) ± HAİ ± 3.7 PN ve KN ± 1.3 İD ve FN ± 1.0 Pİ ± 0.9 Fibrozis ± 1.2 Total IFN dozu (MU/hasta) ± 48.4 Total ribavirin dozu (g/hasta) ± 69.5 AST: Aspartat aminotransferaz, ALT: Alanin aminotransferaz, SD: Standart sapma, X : Aritmetik ortalama, HAİ: Histolojik aktivite indeksi, PN ve KN: Piecemeal nekroz ve köprüleşme nekrozu, İD ve FN: İntralobüler dejenerasyon ve fokal nekroz, Pİ: Portal inflamasyon. Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3):

19 Aygen B ve ark. azalma aç s ndan istatistiksel olarak fark yoktu, ancak tedavi sonu ALT düzeyindeki azalma oran izlem sonu azalma oran yla karfl laflt r ld nda, tedavi sonu de erlerin anlaml oranlarda daha düflük oldu u saptand (p= 0.015, Tablo 2). Hastalarda tedavi öncesi dönem d fl nda HCV RNA düzeyleri kalitatif olarak çal fl ld için ortalama bir de er vermek mümkün olmad. Tedavinin alt nc ay sonunda 2 (%9.1) hastan n yan ts z oldu u, 2 (%9.1) hastan n da k smi yan t verdi i gözlendi (Tablo 3). Tedaviye yan t vermeyen iki hasta çal flma protokolü gere i çal flmadan ç kar ld. K smi yan t veren hastalar n her ikisinde de ALT normalizasyonu sa land, ancak HCV RNA pozitifli i devam etti ve bu hastalardan sadece birinde tam ve kal c yan t elde edilebildi. Hastalar n 15 (%75) inde tedavi sonu tam yan t, 14 (%70) ünde kal c yan t elde edildi. zlem dönemi sonunda ise sadece 2 (%10) hastada relaps geliflti. Tedavi sonu yan t olmayan bir hastada izlem dönemi sonunda kal c yan t geliflti i gözlendi. Relaps geliflen iki hastan n birinde yaln zca HCV RNA pozitifli i geliflirken, di er hastada HCV RNA pozitifli i ile birlikte ALT düzeylerinde yükselme de saptand. Hastalar n tedavi ve izlem dönemlerindeki hematolojik ve biyokimyasal parametrelerindeki de ifliklikler fiekil 1 de gösterilmifltir. Tedavi sonu ve izlem dönemi sonu ALT düzeyleri bafllang ç de erleriyle karfl laflt r ld nda istatistiksel olarak anlaml bir gerileme gözlendi (s ras yla, p< ve p= 0.001). Kontrol karaci er biyopsisi üç hastaya yap labildi ve bu hastalar n ikisinde HA skorlar nda iki puan veya daha fazla gerileme gözlendi. Histolojik iyileflme gösteren bu hastalardan birinde kal - c yan t elde edildi. Tablo 3. Hastalar n tedaviye yan t oranlar. Tedavi yanıtı Sayı % Yanıtsız Kısmi yanıt Tedavi sonu tam yanıt Kalıcı yanıt Relaps 2 10 Hastalar n hepsi indüksiyon dönemi de dahil olmak üzere tedaviyi iyi tolere ettiler ve ilaç yan etkileri nedeniyle hiçbir hasta çal flma d fl b rak lmad. Befl hastada ribavirine ba l anemi görüldü ve doz modifikasyonu ile tedaviye devam edildi. IFN ye ba l uykusuzluk, halsizlik, saç dökülmesi, kas-eklem a r s, kilo kayb gibi subjektif flikayetler 14 (%63.6) hastada, lökopeni 9 (%40.9) hastada gözlendi, ancak sadece 3 (%13.6) hastada IFN doz modifikasyonu yap lmas na gereksinim duyuldu. TARTIfiMA KCH de uzun dönemde siroz ve hepatoselüler karsinoma (HSK) geliflme riskinin olmas ve dolay s yla mortalite oran n n art fl tedavi konusunda yo un çal flmalar n yap lmas na neden olmaktad r. Pek çok hasta kronik HCV infeksiyonunun standart tedavisi olan IFN-α (haftada üç gün 3 MU) ve ribavirin ( mg/gün) kombinasyonuna iyi yan t vermektedir, ancak genotip 1 hastalar ve yüksek viral yükü olan hastalarda standart tedavi her zaman yeterli olmamaktad r. Bu nedenle hastal n tedavisi için daha etkili antiviral tedavilere gereksinim duyulmaktad r (4,14). Son y llarda yap lan çal flmalar naiv veya Tablo 2. Hastalar n tedavi ve izlem dönemlerindeki virolojik ve biyokimyasal yan t oranlar. ALT düzeyleri (U/L) Biyokimyasal yanıt Virolojik yanıt (X ± SD) Sayı/n % Sayı/n % Birinci ay 41.1 ± / / Üçüncü ay 31.5 ± / Altıncı ay 25.9 ± / / Onikinci ay 25.5 ± / /20 75 Onsekizinci ay 31.9 ± / /20 70 ALT: Alanin aminotransferaz, SD: Standart sapma, X : Aritmetik ortalama. 126 Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3):

20 Kronik C Hepatitli Hastalarda nterferon-alfa2a + Ribavirin ndüksiyon Tedavisi: Çok Merkezli Çal flma Sonuçlar /mm 3 Lökosit 0 1. hafta 2. hafta 3. hafta 1. ay 2. ay 3. ay 4. ay 5. ay 6. ay 7. ay 8. ay 9. ay 10. ay 11. ay 12. ay 15. ay 18. ay g/dl Hemoglobin 0 1. hafta 2. hafta 3. hafta 1. ay 2. ay 3. ay 4. ay 5. ay 6. ay 7. ay 8. ay 9. ay 10. ay 11. ay 12. ay 15. ay 18. ay x1000/mm Trombosit 0 1. hafta 2. hafta 3. hafta 1. ay 2. ay 3. ay 4. ay 5. ay 6. ay 7. ay 8. ay 9. ay 10. ay 11. ay 12. ay 15. ay 18. ay U/mL U/mL ALT 0 1. hafta 2. hafta 3. hafta 1. ay 2. ay 3. ay 4. ay 5. ay 6. ay 7. ay 8. ay 9. ay 10. ay 11. ay 12. ay 15. ay 18. ay AST 0 1. hafta 2. hafta 3. hafta 1. ay 2. ay 3. ay 4. ay 5. ay 6. ay 7. ay 8. ay 9. ay 10. ay 11. ay 12. ay 15. ay 18. ay fiekil 1. Tedavi ve izlem dönemlerinde hematolojik ve biyokimyasal parametrelerdeki de ifliklikler. standart dozda tek bafl na IFN-α tedavisine yan ts z KCH hastalar nda, IFN-α dozunun ve tedavi süresinin artt r lmas ile olumlu biyokimyasal ve virolojik yan tlar n sa land n göstermifltir (5-9,13,15-17). Bu çal flmalar n sonuçlar, KCH nin tedavisinde günlük yüksek doz IFN-α uygulanarak HCV RNA n n dolafl mdan erken temizlenmesinin, kal c virolojik yan t artt raca görüflünü do urmufltur. Günlük IFN tedavisinin gerekçesi sürekli yüksek plazma ilaç konsantrasyonu sa lanarak viral replikasyonun engellenmesi ve haftada üç kez uygulama ile ortaya ç kan mutasyon riskini azaltmakt r (18,19). Daha önce yapt m z bir çal flmada, 38 naiv KCH hastas günlük 5 MU IFN-α2b monoterapisine veya haftada üç gün 3 MU IFN-α2b ile birlikte ribavirin kombinasyonuna randomize edildi (20). Kombinasyon grubunda tedavi sonu tam yan t ve kal - c yan t oranlar indüksiyon grubuna göre daha yüksek bulundu, ancak indüksiyon grubunda gözlenen relaps oran, kombinasyon grubuna göre daha düflüktü. Bu çal flman n sonuçlar KCH de yüksek doz indüksiyon tedavisi ile birlikte ribavirin uygulanmas n n hem tek bafl na yüksek doz IFN tedavisinden hem de standart IFN dozlar yla birlikte uygulanan ribavirin tedavisinden çok da- Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3):

KANSER AŞILARI. Prof. Dr. Tezer Kutluk Hacettepe Üniversitesi

KANSER AŞILARI. Prof. Dr. Tezer Kutluk Hacettepe Üniversitesi KANSER AŞILARI Prof. Dr. Tezer Kutluk Hacettepe Üniversitesi Bir Halk Sağlığı Sorunu Şu an dünyada 24.600.000 kanserli vardır. Her yıl 10.9 milyon kişi kansere yakalanmaktadır. 2020 yılında bu rakam %50

Detaylı

Animasyon Tabanl Uygulamalar n Yeri ve Önemi

Animasyon Tabanl Uygulamalar n Yeri ve Önemi Otomasyon Sistemleri E itiminde Animasyon Tabanl Uygulamalar n Yeri ve Önemi Murat Ayaz Kocaeli Üniversitesi Teknik E itim Fakültesi, Elektrik E itimi Koray Erhan Kocaeli Üniversitesi, Teknoloji Fakültesi,

Detaylı

ISI At f Dizinlerine Derginizi Kazand rman z çin Öneriler

ISI At f Dizinlerine Derginizi Kazand rman z çin Öneriler ISI At f Dizinlerine Derginizi Kazand rman z çin Öneriler Metin TUNÇ Seçici Olun ISI' n editoryal çal flanlar her y l yaklafl k olarak 2,000 dergiyi de erlendirmeye tabi tutmaktad r. Fakat de erlendirilen

Detaylı

Merkezi Sterilizasyon Ünitesinde Hizmet çi E itim Uygulamalar

Merkezi Sterilizasyon Ünitesinde Hizmet çi E itim Uygulamalar Merkezi Sterilizasyon Ünitesinde Hizmet çi E itim Uygulamalar Hmfl. Sevgili GÜREL Emekli, Ac badem Sa l k Grubu Ac badem Hastanesi, Merkezi Sterilizasyon Ünitesi, STANBUL e-posta: sgurkan@asg.com.tr H

Detaylı

Kocaeli Üniversitesi ktisadi ve dari Bilimler Fakültesi Ö retim Üyesi. 4. Bas

Kocaeli Üniversitesi ktisadi ve dari Bilimler Fakültesi Ö retim Üyesi. 4. Bas 1 Prof. Dr. Yunus Kishal Kocaeli Üniversitesi ktisadi ve dari Bilimler Fakültesi Ö retim Üyesi Tekdüzen Hesap Sistemi ve Çözümlü Muhasebe Problemleri 4. Bas Tekdüzen Muhasebe Sistemi Uygulama Tebli leri

Detaylı

Hepatit B Virüs Testleri: Hepatit serolojisi, Hepatit markırları

Hepatit B Virüs Testleri: Hepatit serolojisi, Hepatit markırları HEPATİT B TESTLERİ Hepatit B Virüs Testleri: Hepatit serolojisi, Hepatit markırları Hepatit B virüs enfeksiyonu insandan insana kan, semen, vücut salgıları ile kolay bulaşan yaygın görülen ve ülkemizde

Detaylı

08.11.2008 VİTAMİN D VE İMMÜN SİSTEM VİTAMİN D

08.11.2008 VİTAMİN D VE İMMÜN SİSTEM VİTAMİN D VİTAMİN D VE İMMÜN SİSTEM VİTAMİN D Vitamin D ve İmmün Sistem İnsülin Sekresyonuna Etkisi Besinlerde D Vitamini Makaleler Vitamin D, normal bir kemik gelişimi ve kalsiyum-fosfor homeostazisi için elzem

Detaylı

Karadeniz Teknik Üniversitesi Orman Fakültesi. Orman Endüstri Mühendisliği Bölümü PROJE HAZIRLAMA ESASLARI

Karadeniz Teknik Üniversitesi Orman Fakültesi. Orman Endüstri Mühendisliği Bölümü PROJE HAZIRLAMA ESASLARI Karadeniz Teknik Üniversitesi Orman Fakültesi Orman Endüstri Mühendisliği Bölümü PROJE HAZIRLAMA ESASLARI Yrd.Doç.Dr. Kemal ÜÇÜNCÜ Orman Endüstri Makinaları ve İşletme Anabilim Dalı 1. Proje Konusunun

Detaylı

Kronik Hepatit B li Hastanın Güncel Tedavisi

Kronik Hepatit B li Hastanın Güncel Tedavisi Kronik Hepatit B li Hastanın Güncel Tedavisi Prof. Dr. Reşat Özaras İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Enfeksiyon AD. rozaras@yahoo.com Genel Bakış HBV Enfeksiyonunda Neredeyiz? Eradikasyon

Detaylı

Veri Toplama Yöntemleri. Prof.Dr.Besti Üstün

Veri Toplama Yöntemleri. Prof.Dr.Besti Üstün Veri Toplama Yöntemleri Prof.Dr.Besti Üstün 1 VERİ (DATA) Belirli amaçlar için toplanan bilgilere veri denir. Araştırmacının belirlediği probleme en uygun çözümü bulabilmesi uygun veri toplama yöntemi

Detaylı

Ders 3: SORUN ANAL Z. Sorun analizi nedir? Sorun analizinin yöntemi. Sorun analizinin ana ad mlar. Sorun A ac

Ders 3: SORUN ANAL Z. Sorun analizi nedir? Sorun analizinin yöntemi. Sorun analizinin ana ad mlar. Sorun A ac Ders 3: SORUN ANAL Z Sorun analizi nedir? Sorun analizi, toplumda varolan bir sorunu temel sorun olarak ele al r ve bu sorun çevresinde yer alan tüm olumsuzluklar ortaya ç karmaya çal fl r. Temel sorunun

Detaylı

Yrd.Doç.Dr. Özgür Günal Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD

Yrd.Doç.Dr. Özgür Günal Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD Yrd.Doç.Dr. Özgür Günal Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD HÇ, 28 yş, E, Memur 2010 yılı ocak ayında kan bağışı sırasında sarılık olduğu söyleniyor. Başvuru sırasında bazen halsizlik ve

Detaylı

VİRUS HASTALIKLARINDA TANI YÖNTEMLERİ

VİRUS HASTALIKLARINDA TANI YÖNTEMLERİ VİRUS HASTALIKLARINDA TANI YÖNTEMLERİ Doç. Dr. Koray Ergünay MD PhD Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Viroloji Ünitesi Viral Enfeksiyonlar... Klinik

Detaylı

SB Sakarya E itim ve Araflt rma Hastanesi Asinetobakterli Hastalarda DAS Uygulamalar ve yilefltirme Çabalar

SB Sakarya E itim ve Araflt rma Hastanesi Asinetobakterli Hastalarda DAS Uygulamalar ve yilefltirme Çabalar SB Sakarya E itim ve Araflt rma Hastanesi Asinetobakterli Hastalarda DAS Uygulamalar ve yilefltirme Çabalar Hmfl. Özlem SANDIKCI SB Sakarya E itim ve Araflt rma Hastanesi, nfeksiyon Kontrol Hemfliresi,

Detaylı

Türk Toraks Derneği. Akut Bronşiyolit Tanı, Tedavi ve Korunma Uzlaşı Raporu Cep Kitabı. Cep Kitapları Serisi. www.toraks.org.tr

Türk Toraks Derneği. Akut Bronşiyolit Tanı, Tedavi ve Korunma Uzlaşı Raporu Cep Kitabı. Cep Kitapları Serisi. www.toraks.org.tr Türk Toraks Derneği Türk Toraks Derneği Cep Kitapları Serisi Akut Bronşiyolit Tanı, Tedavi ve Korunma Uzlaşı Raporu Cep Kitabı www.toraks.org.tr Editörler HAZIRLAYANLAR Prof. Dr. Münevver Erdinç Ege Üniversitesi

Detaylı

T.C. KARADENİZ TEKNİK ÜNİVERSİTESİ EDEBİYAT FAKÜLTESİ TÜRK DİLİ VE EDEBİYATI BÖLÜMÜ TEZ YAZIM KURALLARI

T.C. KARADENİZ TEKNİK ÜNİVERSİTESİ EDEBİYAT FAKÜLTESİ TÜRK DİLİ VE EDEBİYATI BÖLÜMÜ TEZ YAZIM KURALLARI T.C. KARADENİZ TEKNİK ÜNİVERSİTESİ EDEBİYAT FAKÜLTESİ TÜRK DİLİ VE EDEBİYATI BÖLÜMÜ TEZ YAZIM KURALLARI Yazı Karakteri Tezde 12 punto Times New Roman yazı biçimi kullanılır. Tezde kullanılan yazı karakteri

Detaylı

HEPATİT C SIK SORULAN SORULAR

HEPATİT C SIK SORULAN SORULAR HEPATİT C SIK SORULAN SORULAR Hepatit C nedir? Hepatit C virüsünün neden olduğu karaciğer hastalığıdır. Hepatit C hastalığı olarak bilinir ve %70 kronikleşir, siroz, karaciğer yetmezliği, karaciğer kanseri

Detaylı

Tablo 3.3. TAKV YES Z KANAL SAC KALINLIKLARI (mm)

Tablo 3.3. TAKV YES Z KANAL SAC KALINLIKLARI (mm) 3. KANAL KONSTRÜKS YONU Türk Standart ve fiartnamelerinde kanal konstrüksiyonu üzerinde fazla durulmam flt r. Bay nd rl k Bakanl fiartnamesine göre, bas nç s - n fland rmas na ve takviye durumuna bak lmaks

Detaylı

2- Bilim ve Danışma Kurulu Onayına Sunulacak Eserlere Đlişkin Yayın

2- Bilim ve Danışma Kurulu Onayına Sunulacak Eserlere Đlişkin Yayın SĐGORTA ARAŞTIRMALARI DERGĐSĐ GENEL YAYIN ĐLKELERĐ VE YAZIM KURALLARI Sigorta Araştırmaları Dergisi ne çalışma göndermek için gerekli kriterler şunlardır: 1- Çalışmanın Genel Yayın Đlkeleri ne uygun olması,

Detaylı

Hastane İnfeksiyonları

Hastane İnfeksiyonları ISSN 1301-3912 Turkish Journal of Hospital Infections Hastane İnfeksiyonları Y l : 2005 Cilt : 9 Say : 4 nfluenza Pandemisi: Ne Kadar Yak n? Ne Yapmal y z? Badur S. Hastane nfeksiyonlar n n Önlenmesinde

Detaylı

Hart Walker, gövde deste i ve dengeli tekerlek sistemi sayesinde, geliflim düzeyi uygun olan çocuklar n, eller serbest flekilde yürümesini sa lar.

Hart Walker, gövde deste i ve dengeli tekerlek sistemi sayesinde, geliflim düzeyi uygun olan çocuklar n, eller serbest flekilde yürümesini sa lar. Cerebral palsi gibi hareket ve postüral kontrol bozukluklar na yol açan hastal klar olan çocuklar, hastal klar n n derecesine ba l olarak yürüme güçlü ü çekmekte veya hiç yürüyememektedir. Hart Walker,

Detaylı

Kendimiz Yapal m. Yavuz Erol* 16 Sütunlu Kayan Yaz

Kendimiz Yapal m. Yavuz Erol* 16 Sütunlu Kayan Yaz Kendimiz Yapal m Yavuz Erol* 16 Sütunlu Kayan Yaz Bu yaz da 8 sat r, 16 sütundan oluflan LED li kayan yaz projesi anlat l yor. Projenin en önemli özelli i gerek donan m gerekse yaz l m olarak basit olmas.

Detaylı

Bovilis Bovipast RSP ile benzersiz koruma

Bovilis Bovipast RSP ile benzersiz koruma Bovilis ile benzersiz koruma Özel kombinasyon Çift adjuvan IRP teknolojisi Erken koruma Maternal antikor varl nda da etkinlik Güvenlik Önerilen afl lama program : Antikor titresi 1. afl lama Bovilis Rapel

Detaylı

Radyasyon Koliti Oluşturulmuş Sıçanlarda Ghrelinin Barsak Anastomozu Üzerine Etkisi Dr. Ebubekir Gündeş

Radyasyon Koliti Oluşturulmuş Sıçanlarda Ghrelinin Barsak Anastomozu Üzerine Etkisi Dr. Ebubekir Gündeş Radyasyon Koliti Oluşturulmuş Sıçanlarda Ghrelinin Barsak Anastomozu Üzerine Etkisi Dr. Ebubekir Gündeş Kartal Koşuyolu Yüksek İhtisas Eğitim ve Araştırma Hastanesi Gastroenteroloji Cerrahisi Kliniği Giriş

Detaylı

Hepinizin bildi i gibi bilgi ça olarak adland r lan günümüzde bilim ve teknoloji alan nda

Hepinizin bildi i gibi bilgi ça olarak adland r lan günümüzde bilim ve teknoloji alan nda Say n Meslektafllar m z, Hepinizin bildi i gibi bilgi ça olarak adland r lan günümüzde bilim ve teknoloji alan nda bafl döndürücü flekilde h zl ilerlemeler olmaktad r. Bu geliflmelerin en fazla oldu u

Detaylı

MÜHENDİSLİK FAKÜLTESİ AKADEMİK DEĞERLENDİRME VE TEŞVİK ESASLARI

MÜHENDİSLİK FAKÜLTESİ AKADEMİK DEĞERLENDİRME VE TEŞVİK ESASLARI I. AMAÇ ve KAPSAM MÜHENDİSLİK FAKÜLTESİ AKADEMİK DEĞERLENDİRME VE TEŞVİK ESASLARI Madde 1. Bu esasların amacı, Atatürk Üniversitesi Mühendislik Fakültesi öğretim elemanlarının ulusal ve uluslararası düzeyde

Detaylı

2007 YILI VE ÖNCES TAR H BASKILI HAYVANCILIK B LG S DERS K TABINA L fik N DO RU YANLIfi CETVEL

2007 YILI VE ÖNCES TAR H BASKILI HAYVANCILIK B LG S DERS K TABINA L fik N DO RU YANLIfi CETVEL 2007 YILI VE ÖNCES TAR H BASKILI HAYVANCILIK B LG S DERS K TABINA L fik N DO RU YANLIfi CETVEL NOT: Düzeltmeler bold (koyu renk) olarak yaz lm flt r. YANLIfi DO RU 1. Ünite 1, Sayfa 3 3. DÜNYA HAYVAN POPULASYONU

Detaylı

T bbi At k Kontrolü P80-P82. 7. Ulusal Sterilizasyon Dezenfeksiyon Kongresi - 2011 673

T bbi At k Kontrolü P80-P82. 7. Ulusal Sterilizasyon Dezenfeksiyon Kongresi - 2011 673 T bbi At k Kontrolü P80-P82 7. Ulusal Sterilizasyon Dezenfeksiyon Kongresi - 2011 673 P80 Son Dört Y ll k Kontamine Kesici Delici Alet Yaralanmalar Sürveyans Melek Meltem Göksel, Özgül Taflp nar, Fatma

Detaylı

E-KAB N E SER S DUVAR T P TES SAT KAB NLER

E-KAB N E SER S DUVAR T P TES SAT KAB NLER E-KAB N E SER S DUVAR T P TES SAT KAB NLER Tan t m Atölyede Kolayl k Yerinde Kolayl k Siparifl Bilgileri Ön Örtü Elemanlar Aksesuarlar Özel Çözümler 1 3 5 9 11 13 14 E-Kabin E Serisi Duvar Tipi Tesisat

Detaylı

Hepatit B Hasta Takibi Nasıl Yapılmalı?

Hepatit B Hasta Takibi Nasıl Yapılmalı? Hepatit B Hasta Takibi Nasıl Yapılmalı? Yrd. Doç. Dr. Kaya Süer Yakın Doğu Üniversitesi Tıp Fakültesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD Sunum Planı Giriş HBsAg Pozitifliği Kronik Hepatit

Detaylı

Gelece in Bilgi flçilerini Do ru Seçmek: Araflt rma Görevlisi Al m Süreci Örne i

Gelece in Bilgi flçilerini Do ru Seçmek: Araflt rma Görevlisi Al m Süreci Örne i Uluslararas Yüksekö retim Kongresi: Yeni Yönelifller ve Sorunlar (UYK-2011) 27-29 May s 2011, stanbul; 2. Cilt / Bölüm XI / Sayfa 1359-1364 Gelece in Bilgi flçilerini Do ru Seçmek: Araflt rma Görevlisi

Detaylı

Hepatit C virüs enfeksiyonunun laboratuar testleri:

Hepatit C virüs enfeksiyonunun laboratuar testleri: HEPATİT C TESTLERİ Hepatit C virüs enfeksiyonunun laboratuar testleri: * Anti HCV ve * HCV RNA PCR dır. Bu testler hepatit C hastası olup olmadığınızı, hepatit C taşıyıp taşımadığınızı, kronik hepatit

Detaylı

ÇALIŞAN SAĞLIĞI BİRİMİ İŞLEYİŞİ Hastanesi

ÇALIŞAN SAĞLIĞI BİRİMİ İŞLEYİŞİ Hastanesi KİHG/İŞL-005 19.08.2009 07.08.2012 2 1/8 GÜNCELLEME BİLGİLERİ Güncelleme Tarihi Güncelleme No Açıklama 11.11.2009 1 Belge içeriğinde ve belge numarasında değişiklik yapılması 07.08.2012 2 Komite, başlık,

Detaylı

15-797989.qxp 10/17/08 1:19 PM Page U1. IQ8Quad. Her ortam için do ru dedektör. IQ8Quad alg lama prensipleri. Yang n alg lama teknolojisi

15-797989.qxp 10/17/08 1:19 PM Page U1. IQ8Quad. Her ortam için do ru dedektör. IQ8Quad alg lama prensipleri. Yang n alg lama teknolojisi 15-797989.qxp 10/17/08 1:19 PM Page U1 IQ8Quad Her ortam için do ru dedektör IQ8Quad alg lama prensipleri Yang n alg lama teknolojisi 15-797989.qxp 10/17/08 1:19 PM Page 2 02 03 Do ru seçim Hiçbir yang

Detaylı

BİREYSEL SES EĞİTİMİ ALAN ÖĞRENCİLERİN GELENEKSEL MÜZİKLERİMİZİN DERSTEKİ KULLANIMINA İLİŞKİN GÖRÜŞ VE BEKLENTİLERİ

BİREYSEL SES EĞİTİMİ ALAN ÖĞRENCİLERİN GELENEKSEL MÜZİKLERİMİZİN DERSTEKİ KULLANIMINA İLİŞKİN GÖRÜŞ VE BEKLENTİLERİ BİREYSEL SES EĞİTİMİ ALAN ÖĞRENCİLERİN GELENEKSEL MÜZİKLERİMİZİN DERSTEKİ KULLANIMINA İLİŞKİN GÖRÜŞ VE BEKLENTİLERİ Dr. Ayhan HELVACI Giriş Müzik öğretmeni yetiştiren kurumlarda yapılan eğitim birçok disiplinlerden

Detaylı

Genel Yay n S ra No: 178 2010/20. Yay na Haz rlayan: Av. Celal Ülgen / Av. Coflkun Ongun

Genel Yay n S ra No: 178 2010/20. Yay na Haz rlayan: Av. Celal Ülgen / Av. Coflkun Ongun Genel Yay n S ra No: 178 2010/20 ISBN No: 978-605-5614-56-0 Yay na Haz rlayan: Av. Celal Ülgen / Av. Coflkun Ongun Tasar m / Uygulama Referans Medya ve Reklam Hiz. Ltd. Tel: +90.212 347 32 47 e-mail: info@referansajans.com

Detaylı

Başbakanlık (Hazine Müsteşarlığı) tan: 30.11.2015

Başbakanlık (Hazine Müsteşarlığı) tan: 30.11.2015 Başbakanlık (Hazine Müsteşarlığı) tan: 30.11.2015 BİREYSEL EMEKLİLİK SİSTEMİ HAKKINDA YÖNETMELİKTE DEĞİŞİKLİK YAPILMASINA DAİR YÖNETMELİĞİN UYGULANMASINA İLİŞKİN GENELGE (2015/50) Bu Genelge, 25.05.2015

Detaylı

Ankara linde Hepatit B ve Hepatit C nfeksiyonu Seroprevalans

Ankara linde Hepatit B ve Hepatit C nfeksiyonu Seroprevalans Ankara linde Hepatit B ve Hepatit C nfeksiyonu Seroprevalans Birgül KAÇMAZ 1 1 Gazi Üniversitesi T p Fakültesi, Merkez Mikrobiyoloji Laboratuvar, ANKARA ÖZET Viral hepatitler gerek dünyada gerekse ülkemizde

Detaylı

ÇOCUK ve ERGENL KTE GUATR

ÇOCUK ve ERGENL KTE GUATR ÇOCUK ve ERGENL KTE GUATR GUATR NED R? Bu kitapç n içeri i Çocuk Endokrinolojisi ve Diyabet Derne i nin web sitesinden faydalan larak haz rlanm flt r. www.cocukendokrindiyabet.org Tiroid bezi Guatr Tiroid

Detaylı

İmmun sistemi baskılanmış hastalarda lenfomagenezde rol alan faktörler ve etkileşimleri. Blood Reviews (2008) 22, 261

İmmun sistemi baskılanmış hastalarda lenfomagenezde rol alan faktörler ve etkileşimleri. Blood Reviews (2008) 22, 261 İmmun sistemi baskılanmış hastalarda lenfomagenezde rol alan faktörler ve etkileşimleri Blood Reviews (2008) 22, 261 Onkojenik viruslar Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2014.9:49 EBV Doğada çok yaygın İnsan

Detaylı

ORHAN YILMAZ (*) B- 3095 SAYILI YASADA YAPILAN DE fi KL KLER:

ORHAN YILMAZ (*) B- 3095 SAYILI YASADA YAPILAN DE fi KL KLER: YASAL TEMERRÜT FA Z ORHAN YILMAZ (*) A- G R fi: Bilindi i üzere, gerek yasal kapital faizi ve gerekse yasal temerrüt faizi yönünden uygulanmas gereken hükümler, 19.12.1984 gün ve 18610 say l Resmi Gazete

Detaylı

Romatizmal Ateş ve Streptokok Enfeksiyonu Sonrası Gelişen Reaktif Artrit

Romatizmal Ateş ve Streptokok Enfeksiyonu Sonrası Gelişen Reaktif Artrit www.printo.it/pediatric-rheumatology/tr/intro Romatizmal Ateş ve Streptokok Enfeksiyonu Sonrası Gelişen Reaktif Artrit 2016 un türevi 1. ROMATİZMAL ATEŞ NEDİR? 1.1 Nedir? Romatizmal ateş, streptokok adı

Detaylı

D VİTAMİNİ TARİHSEL BAKI 01.11.2008. 25-D vitamini miktarına göre değişir. öğünde uskumru yesek de, böbrekler her

D VİTAMİNİ TARİHSEL BAKI 01.11.2008. 25-D vitamini miktarına göre değişir. öğünde uskumru yesek de, böbrekler her VİTAMİN BİYOKİMYASI D VİTAMİNİ BU BÖLÜMDE ANLATILACAK KONULAR: Tarihsel Bakış D vitamininin kimyasal ve biyolojik fonksiyonları Besin kaynakları Hazırlayan: V. Murat BOSTANCI Toksisite 1 2 TARİHSEL BAKI

Detaylı

G ünümüzde bir çok firma sat fllar n artt rmak amac yla çeflitli adlar (Sat fl

G ünümüzde bir çok firma sat fllar n artt rmak amac yla çeflitli adlar (Sat fl 220 ÇEfi TL ADLARLA ÖDENEN C RO PR MLER N N VERG SEL BOYUTLARI Fatih GÜNDÜZ* I-G R fi G ünümüzde bir çok firma sat fllar n artt rmak amac yla çeflitli adlar (Sat fl Primi,Has lat Primi, Y l Sonu skontosu)

Detaylı

Hepatit B. HASTALIK Hepatit B nin etkeni nedir? Hepatit B hepatit B virüsü (HBV) ile meydana getirilen bir hastal kt r.

Hepatit B. HASTALIK Hepatit B nin etkeni nedir? Hepatit B hepatit B virüsü (HBV) ile meydana getirilen bir hastal kt r. Hepatit B HASTALIK Hepatit B nin etkeni nedir? Hepatit B hepatit B virüsü (HBV) ile meydana getirilen bir hastal kt r. HBV nas l yay l r? Hepatit B, hepatit B li kiflilerin kan veya vücut s v lar yoluyla

Detaylı

LABORATUVARIN DÖNER SERMAYE EK ÖDEME SİSTEMİNE ETKİSİ. Prof. Dr. Mehmet Tarakçıoğlu Gaziantep Üniversitesi

LABORATUVARIN DÖNER SERMAYE EK ÖDEME SİSTEMİNE ETKİSİ. Prof. Dr. Mehmet Tarakçıoğlu Gaziantep Üniversitesi LABORATUVARIN DÖNER SERMAYE EK ÖDEME SİSTEMİNE ETKİSİ Prof. Dr. Mehmet Tarakçıoğlu Gaziantep Üniversitesi Bir etkinliğin sonucunda elde edilen çıktıyı nicel ve/veya nitel olarak belirleyen bir kavramdır.

Detaylı

Girifl Marmara Üniversitesi Eczac l k Fakültesi Farmakoepidemiyoloji Araflt rma Birimi (MEFEB) Ecz. Neslihan Güleno lu

Girifl Marmara Üniversitesi Eczac l k Fakültesi Farmakoepidemiyoloji Araflt rma Birimi (MEFEB) Ecz. Neslihan Güleno lu G R fi Girifl Bu kitapç k Marmara Üniversitesi Eczac l k Fakültesi Farmakoepidemiyoloji Araflt rma Birimi (MEFEB) taraf ndan, befleri t bbi ürünlerin güvenlili inin izlenmesi ve de erlendirilmesi hakk

Detaylı

CANDİDA İLE UYARILMIŞ VAJİNAL VE BUKKAL EPİTEL HÜCRELERİNİN SİTOKİN ÜRETİMİ

CANDİDA İLE UYARILMIŞ VAJİNAL VE BUKKAL EPİTEL HÜCRELERİNİN SİTOKİN ÜRETİMİ CANDİDA İLE UYARILMIŞ VAJİNAL VE BUKKAL EPİTEL HÜCRELERİNİN SİTOKİN ÜRETİMİ Emine Yeşilyurt, Sevgi Özyeğen Aslan, Ayşe Kalkancı, Işıl Fidan, Semra Kuştimur Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji

Detaylı

HBV-HCV TRANSPLANTASYON. Dr Sevgi Şahin Özel Gaziosmanpaşa Hastanesi

HBV-HCV TRANSPLANTASYON. Dr Sevgi Şahin Özel Gaziosmanpaşa Hastanesi HBV-HCV TRANSPLANTASYON Dr Sevgi Şahin Özel Gaziosmanpaşa Hastanesi HBV infeksiyonu ve HD HBV infeksiyonu insidansı agresif aşılama politikaları ile azalmıştır A.B.D: %1 seropozitif HBV TÜRKİYE: %3.9-4.8

Detaylı

Okumufl / Mete (Ed.) Anne Babalar için Do uma Haz rl k / Sa l k Profesyonelleri için Rehber 16.5 x 24 cm, XIV + 210 Sayfa ISBN 978-975-8882-31-1

Okumufl / Mete (Ed.) Anne Babalar için Do uma Haz rl k / Sa l k Profesyonelleri için Rehber 16.5 x 24 cm, XIV + 210 Sayfa ISBN 978-975-8882-31-1 Deomed Medikal Yay nc l k Okumufl / Mete (Ed.) Anne Babalar için Do uma Haz rl k / Sa l k Profesyonelleri için Rehber 16.5 x 24 cm, XIV + 210 Sayfa ISBN 978-975-8882-31-1 Birinci bask Deomed, 2009. 62

Detaylı

LENFOMA NEDİR? Lenfoma lenf dokusunun kötü huylu tümörüne verilen genel bir isimdir.

LENFOMA NEDİR? Lenfoma lenf dokusunun kötü huylu tümörüne verilen genel bir isimdir. LENFOMA LENFOMA NEDİR? Lenfoma lenf dokusunun kötü huylu tümörüne verilen genel bir isimdir. LENF SİSTEMİ NEDİR? Lenf sistemi vücuttaki akkan dolaşım sistemidir. Lenf yolu damarlarındaki bağışıklık hücreleri,

Detaylı

Geniş tanımlama ile parazitler: Maizels J Biol 2009, 8:62

Geniş tanımlama ile parazitler: Maizels J Biol 2009, 8:62 Mikroplar ve Konak Adaptasyonu: Savaşamıyorsan Anlaş Doç. Dr. Fadile Yıldız Zeyrek Harran Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji AD Geniş tanımlama ile parazitler: Maizels J Biol 2009, 8:62 Parazitler

Detaylı

Sağlık Bakanlığından Muaf Hekimin Ünvanı - Adı Soyadı. Bildiriyi Sunacak Kişi Ünvanı - Adı Soyadı. Bildiriyi Sunacak Kişi Kurumu

Sağlık Bakanlığından Muaf Hekimin Ünvanı - Adı Soyadı. Bildiriyi Sunacak Kişi Ünvanı - Adı Soyadı. Bildiriyi Sunacak Kişi Kurumu Sağlık Bakanlığından Muaf Hekimin Ünvanı - Adı Soyadı Dr. Asım Armağan Aydın Bildiriyi Sunacak Kişi Ünvanı - Adı Soyadı Dr. Asım Armağan Aydın Bildiriyi Sunacak Kişi Kurumu antalya EAH Çalışmaya Katılan

Detaylı

Hücre zedelenmesi etkenleri. Doç. Dr. Halil Kıyıcı 2015

Hücre zedelenmesi etkenleri. Doç. Dr. Halil Kıyıcı 2015 Hücre zedelenmesi etkenleri Doç. Dr. Halil Kıyıcı 2015 Homeostaz Homeostaz = hücre içindeki denge Hücrenin aktif olarak hayatını sürdürebilmesi için homeostaz korunmalıdır Hücre zedelenirse ne olur? Hücre

Detaylı

YILDIZ TEKNİK ÜNİVERSİTESİ DERS GÖREVLENDİRME YÖNERGESİ

YILDIZ TEKNİK ÜNİVERSİTESİ DERS GÖREVLENDİRME YÖNERGESİ YILDIZ TEKNİK ÜNİVERSİTESİ DERS GÖREVLENDİRME YÖNERGESİ İÇİNDEKİLER İÇİNDEKİLER...i BİRİNCİ BÖLÜM...1 Amaç, Kapsam, Dayanak ve Tanımlar...1 Amaç...1 Kapsam...1 Dayanak...1 Tanımlar...1 İKİNCİ BÖLÜM...2

Detaylı

Araflt rma modelinin oluflturulmas. Veri toplama

Araflt rma modelinin oluflturulmas. Veri toplama 21 G R fi Araflt rman n amac na ba l olarak araflt rmac ayr ayr nicel veya nitel yöntemi kullanabilece i gibi her iki yöntemi bir arada kullanarak da araflt rmas n planlar. Her iki yöntemin planlama aflamas

Detaylı

NÜKLEER KAZA veya TERÖR ST ATAKTA HEMATOPO ET K KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYON STRATEJ S

NÜKLEER KAZA veya TERÖR ST ATAKTA HEMATOPO ET K KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYON STRATEJ S Türk Hematoloji Derne i E itim Çal flmalar ndan NÜKLEER KAZA veya TERÖR ST ATAKTA HEMATOPO ET K KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYON STRATEJ S Editörler Fikret ARPACI Mutlu ARAT Türk Hematoloji Derne i E itim Çal

Detaylı

DR. NA L YILMAZ. Kastamonulular Örne i

DR. NA L YILMAZ. Kastamonulular Örne i I DR. NA L YILMAZ HEMfiEHR K ML Kastamonulular Örne i II Yay n No : 2039 Sosyoloji : 1 1. Bas - Ekim 2008 - STANBUL ISBN 978-975 - 295-936 - 1 Copyright Bu kitab n Türkiye deki yay n haklar BETA Bas m

Detaylı

AÇIKLAMALAR VE UYGULAMALAR

AÇIKLAMALAR VE UYGULAMALAR SEÇ LM fi TÜRK YE F NANSAL RAPORLAMA STANDARTLARI AÇIKLAMALAR VE UYGULAMALAR Prof. Dr. Cemal B fi (Marmara Üniversitesi) Doç. Dr. Yakup SELV ( stanbul Üniversitesi) Doç. Dr. Fatih YILMAZ ( stanbul Üniversitesi)

Detaylı

2008 1. Çeyrek Finansal Sonuçlar. Konsolide Olmayan Veriler

2008 1. Çeyrek Finansal Sonuçlar. Konsolide Olmayan Veriler 2008 1. Çeyrek Finansal Sonuçlar Konsolide Olmayan Veriler Rakamlarla Halkbank 70 y l Kooperatif ve KOB kredilerinde 70 y ll k tecrübe ve genifl müflteri taban Halkbank n rekabette kuvvetli yönleridir.

Detaylı

Genetik Tanı ve Hücre Tedavi Hizmetlerinde İnovasyon

Genetik Tanı ve Hücre Tedavi Hizmetlerinde İnovasyon Genetik Tanı ve Hücre Tedavi Hizmetlerinde İnovasyon Fikirden Faturaya.. Ürün inovasyonu: pazarda bulunanlardan farklı mamul maddeler Servis inovasyonu: Farklı hizmetlerin yaratılması veya varolan servislerin

Detaylı

B02.8 Bölüm Değerlendirmeleri ve Özet

B02.8 Bölüm Değerlendirmeleri ve Özet B02.8 Bölüm Değerlendirmeleri ve Özet 57 Yrd. Doç. Dr. Yakup EMÜL, Bilgisayar Programlama Ders Notları (B02) Şimdiye kadar C programlama dilinin, verileri ekrana yazdırma, kullanıcıdan verileri alma, işlemler

Detaylı

Türkiye Ekonomi Politikaları Araştırma Vakfı Değerlendirme Notu Sayfa1

Türkiye Ekonomi Politikaları Araştırma Vakfı Değerlendirme Notu Sayfa1 Sağlık Reformunun Sonuçları İtibariyle Değerlendirilmesi 26-03 - 2009 Tuncay TEKSÖZ Dr. Yalçın KAYA Kerem HELVACIOĞLU Türkiye Ekonomi Politikaları Araştırma Vakfı Türkiye 2004 yılından itibaren sağlık

Detaylı

5.2 CEPHE PANEL 5.2.1 K YÜZÜ METAL M NERAL YÜN YALITIMLI SANDV Ç PANEL. 5.2.1.1 DÜfiEY CEPHE PANEL UYGULAMASI

5.2 CEPHE PANEL 5.2.1 K YÜZÜ METAL M NERAL YÜN YALITIMLI SANDV Ç PANEL. 5.2.1.1 DÜfiEY CEPHE PANEL UYGULAMASI 5.2 CEPHE PANEL Resim 5.16 Mineral yün cephe paneli 5.2.1 K YÜZÜ METAL M NERAL YÜN YALITIMLI SANDV Ç PANEL Is, su, ses yal t m ve yang n güvenli i özelliklerini bünyesinde bar nd ran mineral yün yal t

Detaylı

Hepatit C. olgu sunumu. Uz. Dr. Hüseyin ÜÇKARDEŞ Bilecik Devlet Hastanesi

Hepatit C. olgu sunumu. Uz. Dr. Hüseyin ÜÇKARDEŞ Bilecik Devlet Hastanesi Hepatit C olgu sunumu Uz. Dr. Hüseyin ÜÇKARDEŞ Bilecik Devlet Hastanesi BİLECİK DEVLET HASTANESİ 1957 2015 N.E. 36 yaşında, kadın hasta Kadın Doğum polikliniği 16.07.2013 Anti-HCV: pozitif ve lökositoz

Detaylı

www.mercedes-benz.com.tr Mercedes-Benz Orijinal Ya lar

www.mercedes-benz.com.tr Mercedes-Benz Orijinal Ya lar www.mercedes-benz.com.tr Mercedes-Benz Orijinal Ya lar Kazand ran Güç Mercedes-Benz orijinal ya lar arac n z üreten uzmanlar taraf ndan, gelifltirilmifltir. Mercedes-Benz in dilinden en iyi Mercedes-Benz

Detaylı

HAF F T CAR ARAÇ LAST KLER ÜRÜN KATALO U

HAF F T CAR ARAÇ LAST KLER ÜRÜN KATALO U KONTROLSÜZ GÜÇ, GÜÇ DE LD R www.pirelli.com.tr HAF F T CAR ARAÇ LAST KLER ÜRÜN KATALO U 2008 Hafif ticari araç geliflimi Hafif ticari araç kategorisi çok genifl yelpazedeki araçlar kapsamaktad r: Ticari

Detaylı

Tarifname SARKOPENİ NİN TEDAVİSİNE YÖNELİK BİR KOMPOZİSYON

Tarifname SARKOPENİ NİN TEDAVİSİNE YÖNELİK BİR KOMPOZİSYON 1 Tarifname SARKOPENİ NİN TEDAVİSİNE YÖNELİK BİR KOMPOZİSYON Teknik Alan Buluş, sarkopeni nin tedavisine yönelik oluşturulmuş bir kompozisyon ile ilgilidir. Tekniğin Bilinen Durumu Günümüzde sarkopeni,

Detaylı

AFRİKA HASTALIĞI -SIĞIRLARIN NODÜLER EKZANTEMİ -LUMPY SKIN DISEASE (LSD)

AFRİKA HASTALIĞI -SIĞIRLARIN NODÜLER EKZANTEMİ -LUMPY SKIN DISEASE (LSD) AFRİKA HASTALIĞI -SIĞIRLARIN NODÜLER EKZANTEMİ -LUMPY SKIN DISEASE (LSD) 1 GÜNDEM Tanım Epidemiyoloji (Hastalığın Yayılımı) Mücadele Soru-Cevap 2 Afrika Hastalığı Nedir? Sivrisinek, kene ve sokucu sineklerle

Detaylı

ÜN TE II L M T. Limit Sa dan ve Soldan Limit Özel Fonksiyonlarda Limit Limit Teoremleri Belirsizlik Durumlar Örnekler

ÜN TE II L M T. Limit Sa dan ve Soldan Limit Özel Fonksiyonlarda Limit Limit Teoremleri Belirsizlik Durumlar Örnekler ÜN TE II L M T Limit Sa dan ve Soldan Limit Özel Fonksiyonlarda Limit Limit Teoremleri Belirsizlik Durumlar Örnekler MATEMAT K 5 BU BÖLÜM NELER AMAÇLIYOR? Bu bölümü çal flt n zda (bitirdi inizde), *Bir

Detaylı

Kronik HCV İnfeksiyonlarında Güncel Tedavi Yaklaşımları Dr. Kaya Süer

Kronik HCV İnfeksiyonlarında Güncel Tedavi Yaklaşımları Dr. Kaya Süer Kronik HCV İnfeksiyonlarında Güncel Tedavi Yaklaşımları Dr. Kaya Süer Near East University Faculty of Medicine Infectious Diseases and Clinical Microbiology HCV tarihçesi 1989 Hepatitis C (HCV) genomu

Detaylı

SOSYAL S GORTALAR VE GENEL SA LIK S GORTASI KANUNLARI VE GERÇEKLER SEMPOZYUMU

SOSYAL S GORTALAR VE GENEL SA LIK S GORTASI KANUNLARI VE GERÇEKLER SEMPOZYUMU SOSYAL S GORTALAR VE GENEL SA LIK S GORTASI KANUNLARI VE GERÇEKLER SEMPOZYUMU 26-27.01.2007 stanbul Üniversitesi Merkez Bina Doktora Salonu stanbul Barosu stanbul Üniversitesi Hukuk Fakültesi STANBUL BAROSU

Detaylı

BİYOEŞDEĞERLİK ÇALIŞMALARINDA KLİNİK PROBLEMLERİN BİR KAÇ ÖZEL OLGUYLA KISA DEĞERLENDİRİLMESİ Prof.Dr.Aydin Erenmemişoğlu

BİYOEŞDEĞERLİK ÇALIŞMALARINDA KLİNİK PROBLEMLERİN BİR KAÇ ÖZEL OLGUYLA KISA DEĞERLENDİRİLMESİ Prof.Dr.Aydin Erenmemişoğlu BİYOEŞDEĞERLİK ÇALIŞMALARINDA KLİNİK PROBLEMLERİN BİR KAÇ ÖZEL OLGUYLA KISA DEĞERLENDİRİLMESİ Prof.Dr.Aydin Erenmemişoğlu 3.Klinik Farmakoloji Sempozyumu-TRABZON 24.10.2007 Klinik ilaç araştırmalarına

Detaylı

RNAi Teknolojisinin Deneysel Aşamaları ve Tedavideki Geleceği

RNAi Teknolojisinin Deneysel Aşamaları ve Tedavideki Geleceği RNAi Teknolojisinin Deneysel Aşamaları ve Tedavideki Geleceği sirna Doç.Dr. Metiner Tosun EÜ Eczacılık Fakültesi Farmakoloji AD Trabzon Ekim 07 Geleneksel ilaç geliştirme fazları: Doğrusal süreç 1-5 yıl

Detaylı

İKİNCİ BÖLÜM EKONOMİYE GÜVEN VE BEKLENTİLER ANKETİ

İKİNCİ BÖLÜM EKONOMİYE GÜVEN VE BEKLENTİLER ANKETİ İKİNCİ BÖLÜM EKONOMİYE GÜVEN VE BEKLENTİLER ANKETİ 120 kinci Bölüm - Ekonomiye Güven ve Beklentiler Anketi 1. ARAfiTIRMANIN AMACI ve YÖNTEM Ekonomiye Güven ve Beklentiler Anketi, tüketici enflasyonu, iflsizlik

Detaylı

İÇİNDEKİLER. 1. Projenin Amacı... 2. 2. Proje Yönetimi... 2. 3. Projenin Değerlendirilmesi... 2. 4. Projenin Süresi... 2. 5. Projenin Kapsamı...

İÇİNDEKİLER. 1. Projenin Amacı... 2. 2. Proje Yönetimi... 2. 3. Projenin Değerlendirilmesi... 2. 4. Projenin Süresi... 2. 5. Projenin Kapsamı... 0 İÇİNDEKİLER 1. Projenin Amacı...... 2 2. Proje Yönetimi... 2 3. Projenin Değerlendirilmesi... 2 4. Projenin Süresi... 2 5. Projenin Kapsamı... 2 6. Projenin Saklanması... 3 7. Proje ve Raporlama... 3

Detaylı

BİTİRME ÇALIŞMASI RAPORLARI

BİTİRME ÇALIŞMASI RAPORLARI BİTİRME ÇALIŞMASI RAPORLARI Bitirme çalışmasının başlangıcından bitişine kadar geçen iki yarıyıllık sürede üç adet rapor sunulacaktır. Raporlara ait bilgiler aşağıda verilmiştir: İlk Rapor : Güz yarıyılı

Detaylı

Kronik Hepatit B li Hastanın Güncel Tedavisi. Dr. Yaşar BAYINDIR Malatya-2013

Kronik Hepatit B li Hastanın Güncel Tedavisi. Dr. Yaşar BAYINDIR Malatya-2013 Kronik Hepatit B li Hastanın Güncel Tedavisi Dr. Yaşar BAYINDIR Malatya-2013 Hepatit B ve İnsan 16. yy, Kore de Joseon Hanedanlığı ndan bir çocuk mumyası HBV genotip C2 3.000-100.000 yıl öncesine ait,

Detaylı

Ordu Üniversitesi Meslek Yüksekokulu Staj Yönergesi Aralık 2007 T.C. ORDU ÜNİVERSİTESİ MESLEK YÜKSEKOKULU STAJ YÖNERGESİ

Ordu Üniversitesi Meslek Yüksekokulu Staj Yönergesi Aralık 2007 T.C. ORDU ÜNİVERSİTESİ MESLEK YÜKSEKOKULU STAJ YÖNERGESİ T.C. ORDU ÜNİVERSİTESİ MESLEK YÜKSEKOKULU STAJ YÖNERGESİ AMAÇ Madde 1- Bu yönergenin amacı; Ordu Üniversitesi Meslek Yüksekokulu öğrencilerinin eğitim-öğretim döneminde kazanmış oldukları bilgi, beceri

Detaylı

T.C. ÜNĠVERSĠTESĠ EĞĠTĠM FAKÜLTESĠ DEKANLIĞI.. BÖLÜM BAġKANLIĞINA. Üniversitesi,.. Fakültesi, Anabilim Dalı. numaralı

T.C. ÜNĠVERSĠTESĠ EĞĠTĠM FAKÜLTESĠ DEKANLIĞI.. BÖLÜM BAġKANLIĞINA. Üniversitesi,.. Fakültesi, Anabilim Dalı. numaralı T.C. UŞAK UġAK ÜNİVERSİTESİ ÜNĠVERSĠTESĠ EĞİTİM FAKÜLTESİ EĞĠTĠM FAKÜLTESĠ DEKANLIĞI. BÖLÜM BAġKANLIĞINA Üniversitesi,.. Fakültesi, Anabilim Dalı. numaralı sınıf (normal/ikinci öğretim) öğrencisiyim. 201-201

Detaylı

KISA ÜRÜN BİLGİSİ. 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI MEDOTİLİN 1000 mg/4ml İ.M./İ.V. enjeksiyonluk çözelti içeren ampul

KISA ÜRÜN BİLGİSİ. 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI MEDOTİLİN 1000 mg/4ml İ.M./İ.V. enjeksiyonluk çözelti içeren ampul KISA ÜRÜN BİLGİSİ 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI MEDOTİLİN 1000 mg/4ml İ.M./İ.V. enjeksiyonluk çözelti içeren ampul 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin Madde: Her bir ampul 1000 mg Kolin alfoskerat a

Detaylı

Uygulama Önerisi 1110-2: ç Denetim Yöneticisi- Hiyerarflik liflkiler

Uygulama Önerisi 1110-2: ç Denetim Yöneticisi- Hiyerarflik liflkiler Uygulama Önerileri 59 Uygulama Önerisi 1110-2: ç Denetim Yöneticisi- Hiyerarflik liflkiler Uluslararas ç Denetim Meslekî Uygulama Standartlar ndan Standart 1110 un Yorumu lgili Standart 1110 Kurum çi Ba

Detaylı

BİLİMSEL PROGRAM. 17 Ocak 2015. 17-18 Ocak SuSesi Otel

BİLİMSEL PROGRAM. 17 Ocak 2015. 17-18 Ocak SuSesi Otel İKİNCİ DUYURU BİLİMSEL PROGRAM 17 Ocak 2015 10:00-10:10 Açılış Prof. Dr.Fehmi Tabak 10:10-10:40 VİRAL HEPATİTLER Başkanlar: Uz. Dr. Engin Seber, Prof. Dr.Nurcan Baykam Konferans: Hepatit virüslerinin tarihçeleri

Detaylı

Dünyada ve Türkiye de Güncel Verilerle HIV/AIDS. Hacettepe Üniversitesi AIDS Tedavi ve Araflt rma Merkezi (HATAM)

Dünyada ve Türkiye de Güncel Verilerle HIV/AIDS. Hacettepe Üniversitesi AIDS Tedavi ve Araflt rma Merkezi (HATAM) Dünyada ve Türkiye de Güncel Verilerle /AIDS Dr. Aygen Tümer Hacettepe Üniversitesi AIDS Tedavi ve Araflt rma Merkezi (HATAM) Dünyada /AIDS Dünya Sa l k Örgütü (DSÖ)/UNAIDS taraf ndan Aral k 2010 tarihinde

Detaylı

Hatay Bölgesindeki Kan Donörlerinde HBV, HCV, HIV ve VDRL Seropozitifli i

Hatay Bölgesindeki Kan Donörlerinde HBV, HCV, HIV ve VDRL Seropozitifli i Hatay Bölgesindeki Kan Donörlerinde HBV, HCV, HIV ve VDRL Seropozitifli i Sabahattin OCAK 1, Nizami DURAN 2, Lütfü SAVAfi 1, Yusuf ÖNLEN 1, M. Ali D BEK 3 1 Mustafa Kemal Üniversitesi T p Fakültesi, nfeksiyon

Detaylı

Farkl alanlarda çal flmalar n sürdüren firmam z n bafll ca faaliyet alanlar ;

Farkl alanlarda çal flmalar n sürdüren firmam z n bafll ca faaliyet alanlar ; FARK n zolsun Bir DPAK Prestij Torbalar DPAK File Torbalar DPAK Bantl Torbalar Etiketler Etiketli Çuvallar Rulo Etiketler Üzüm Torbalar Sebze Torbalar Koliler Tüp File ve Extrude File çeflitleri Hakk m

Detaylı

Aile flirketleri, kararlar nda daha subjektif

Aile flirketleri, kararlar nda daha subjektif Dr. Yeflim Toduk Akifl Aile flirketleri, kararlar nda daha subjektif flirket birleflmeleri ve sat nalmalar, türkiye deki küçük iflletmelerden, dev flirketlere kadar her birinin gündeminde olmaya devam

Detaylı

Venöz Tromboembolizmin Önlenmesinde Antitrombotik Tedavi (Birincil Koruma)

Venöz Tromboembolizmin Önlenmesinde Antitrombotik Tedavi (Birincil Koruma) .Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Etkinlikleri Kanama ve Tromboza E ilim Sempozyum Dizisi No: 36 Kas m 2003; s. 185-189 Venöz Tromboembolizmin Önlenmesinde Antitrombotik Tedavi (Birincil

Detaylı

Araştırma Notu 15/177

Araştırma Notu 15/177 Araştırma Notu 15/177 02 Mart 2015 YOKSUL İLE ZENGİN ARASINDAKİ ENFLASYON FARKI REKOR SEVİYEDE Seyfettin Gürsel *, Ayşenur Acar ** Yönetici özeti Türkiye İstatistik Kurumu (TÜİK) tarafından yapılan enflasyon

Detaylı

standartlar Standartlar ve Sertifikalar sertifika

standartlar Standartlar ve Sertifikalar sertifika standartlar Standartlar ve Sertifikalar sertifika Standartlar ve Sertifikalar.1. Genel Önceki bölümlerde paslanmaz çeliklere ait pek çok özellikler, standartlar ve karfl l klar hakk nda baz bilgiler verilmiflti.

Detaylı

Buzağılarda Protein Beslemesi ve Buzağı Mamasının Önemi. Sayı:2013/Rm-37 Sayfa:205-210

Buzağılarda Protein Beslemesi ve Buzağı Mamasının Önemi. Sayı:2013/Rm-37 Sayfa:205-210 Buzağılarda Protein Beslemesi ve Buzağı Mamasının Önemi Sayı:2013/Rm-37 Sayfa:205-210 KONU İLGİ Buzağılarda Protein Beslemesi ve Buzağı Mamasının Önemi Besleme TERCÜME VE DERLEME Ürün Müdürü Esra ÇINAR

Detaylı

MADEN HUKUKU İLE İLGİLİ İDARİ YARGI KARARLARI VE MEVZUAT

MADEN HUKUKU İLE İLGİLİ İDARİ YARGI KARARLARI VE MEVZUAT I MADEN HUKUKU İLE İLGİLİ İDARİ YARGI KARARLARI VE MEVZUAT HARUN HAKAN BAŞ Ankara 2009 II Yay n No : 2195 Hukuk Dizisi : 1031 1. Bas Eylül 2009 - STANBUL ISBN 978-605 - 377-113 - 5 Copyright Bu kitab n

Detaylı

Dünyada ve Türkiyede Hepatit B ve Hepatit C Epidemiyolojisi. Dr Meral Sönmezoğlu Yeditepe Üniversitesi Hastanesi

Dünyada ve Türkiyede Hepatit B ve Hepatit C Epidemiyolojisi. Dr Meral Sönmezoğlu Yeditepe Üniversitesi Hastanesi Dünyada ve Türkiyede Hepatit B ve Hepatit C Epidemiyolojisi Dr Meral Sönmezoğlu Yeditepe Üniversitesi Hastanesi EKMUD İstanbul Günleri 1 Mart 2016 Kronik hepatit B ve C Kronik hepatit B ve C dünyada önemli

Detaylı

Sayı/Number: 26 Aralık /December 2015

Sayı/Number: 26 Aralık /December 2015 Dicle Üniversitesi Ziya Gökalp Eğitim Fakültesi Dergisi ISSN 1305 0060 Sayı/Number: 26 Aralık /December 2015 Dicle Üniversitesi Ziya Gökalp Eğitim Fakültesi Dergisi Aralık, Nisan ve Eylül Aylarında Yayınlanan

Detaylı

PATOLOJİ DERNEKLERİ FEDERASYONU ETİK YÖNERGE TASLAĞI. GEREKÇE: TTB UDEK kararı gereğince, Federasyon Yönetim

PATOLOJİ DERNEKLERİ FEDERASYONU ETİK YÖNERGE TASLAĞI. GEREKÇE: TTB UDEK kararı gereğince, Federasyon Yönetim PATOLOJİ DERNEKLERİ FEDERASYONU ETİK YÖNERGE TASLAĞI GEREKÇE: TTB UDEK kararı gereğince, Federasyon Yönetim Kurulunun önerileri doğrultusunda bu çalışma yapılmıştır. GENEL KONULAR: Madde 1.Tanım: 1.1.

Detaylı

Mikrobiyolojide Moleküler Tanı Yöntemleri. Dr.Tuncer ÖZEKİNCİ Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji A.D

Mikrobiyolojide Moleküler Tanı Yöntemleri. Dr.Tuncer ÖZEKİNCİ Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji A.D Mikrobiyolojide Moleküler Tanı Yöntemleri Dr.Tuncer ÖZEKİNCİ Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji A.D 1 Enfeksiyonun Özgül Laboratuvar Tanısı Mikroorganizmanın üretilmesi Mikroorganizmaya

Detaylı

B anka ve sigorta flirketlerinin yapm fl olduklar ifllemlerin özelli i itibariyle

B anka ve sigorta flirketlerinin yapm fl olduklar ifllemlerin özelli i itibariyle B anka ve sigorta flirketlerinin yapm fl olduklar ifllemlerin özelli i itibariyle bu ifllemlerin üzerinden al nan dolayl vergiler farkl l k arz etmektedir. 13.07.1956 tarih 6802 say l Gider Vergileri Kanunu

Detaylı