G R VE AMAÇ. Obezite yalnz kiisel deil, küresel ekonomik bir halk sal sorunudur ve prevalans

Transkript

1 G R VE AMAÇ Obezite yalnz kiisel deil, küresel ekonomik bir halk sal sorunudur ve prevalans dünyann bütün bölgelerinde çocuklar, adolesan ve erikinlerde gittikçe artmaktadr. Özellikle çocuklar ve adolesanlar içeren bütün ya gruplarnda salkl yaam tarzlarn tevik etmeye yönelik çalmalar yaplarak obezitenin önlenmesi halk salnda yüksek öncelikli olmaldr. Obez hastalar bir takm tbbi, psikolojik ve davransal sorunlar gelime riski altndadr. #nsülin direnci ve tip 2 diyabetes mellitus, hipertansiyon, hiperlipidemi, kardiyovasküler hastalk, inme, uyku apnesi, safra kesesi hastal, hiperürisemi ve gut, osteoartrit ile erkeklerde kolon, rektum, prostat gibi ve kadnlarda endometrial, meme ve safra kasesi gibi baz kanser tipleri obezite ile ilikili olduu bilinen tbbi durumlardr. Kilo azaltlmas obeziteye bal bu komorbid durumlarda bir düzelme veya bunlarn eliminasyonu ile sonuçlanr. Yüzde be kadar düük bir kilo kaybnn bile salk risklerini azaltt bilinmektedir ve daha yüksek kilo kayb dereceleri daha iyi salk sonuçlar verir ve yararlar kilo kayb korunduu sürece devam eder. Kilo kayb amaçlarna ulaamayan hastalar için çok düük kalorili diyet, ilaç veya gastrik reconstriktif cerrahi gibi tbbi tedaviler gerekli olabilir. Obezite tedavisinde en sk kilo kayb programlar, hayat tarz deiiklikleri, sosyal destek ve diyetisyen yardmlar, youn fiziksel aktivite programlarna ramen, kaybedilen kilolar tekrar geri alnmaa balarsa bu durum büyük bir hayal krkl yaratmakta ve programlar terk edilerek daha hzl kilo alnmaktadr. Yaam tarz deiiklikleri ile kaybedilen kilolarn % 60 ilk yl, hemen tamam ikinci ylda geri alnmaktadr. Klasik obezite tedavilerinin çounlukla baarsz kalmas nedeniyle günümüzde obezitenin farmakolojik yöntemlerle tedavisi önem kazanmtr. Diet ve hayat tarz deiiklikleri 1

2 ile verilen kilolarn uzun vadede korunmasna yönelik olarak farmakolojik tedaviler önerilmektedir. Bunlar içinde en çok dikkati çeken ve çalmalara konu olan ajanlar sibutramin, orlistat ve metformin dir. Bu çalmada diyet ile birlikte egzersiz, orlistat, sibutramin ve metformin gibi dört farkl ve bamsz obezite tedavi grubu retrospektif olarak irdelendi ve alt aylk sürede tedavinin etkinlii deerlendirildi. 2

3 G E N E L B L G L E R OBEZTE VE DYET 1 Obezite tedavisi için yaplan diyetler finansal, kiisel, kültürel, dini ve sosyal inançlara bal olarak deikenlik gösterse bile herhangi bir diyetin uygulanmasndan önce hastann yeme alkanlklarn tanmlayan geçmiinin belirlenmesi çok önemlidir. Bir çok çalma çok sayda obez hastann kendi düzeyindeki obez kiilerin enerji dengesi için öngörülenden önemli ölçüde daha az tükettiini bildirir. Diyet kompleks bir davran deitirme prosesinin bir parçasdr. Pratik nedenler göz önünde tutularak amaçlar genel uzun dönemli bir amaç (% 10 kilo kaybnn makul olduu bir dönem) ve ksa dönemli amaçlar (güncel sorunlarla ba etmede yardmc olacak bir dönem) olarak ayrlabilir. Bu amaçlar güncel yaam sorunlarna bal olarak deitirilebilir. Kilo azaltc diyetlerin temel prensipler öyledir: Ya almn azaltn 1 Mümkün olduunca ya elimine edin, 2 Deitirin (mümkün olduunca düük yal ürünler kullann). Az yal yemek piirme yöntemleri kullann. Baz karbonhidratlar azaltn 2 5eker, tatl ve hafif içecekleri, ekerlemeleri, pudingleri, dondurmalar ve benzerlerini elimine edin. 3 Alkol tüketimini kstlayn 4 5ekerin yerine mümkünse suni tatlandrclar kullann 5 Bezelye, mercimek, buday, ekmek, lahana gibi lif içerii 3

4 zengin sebzelerin tüketimini artrn Klavuzlar düük kalorili diyetlerin total vücut arln 3-12 ayda % 8 azaltabilecei sonucuna varmtr ve bunun için salam kantlar göstermitir. Yine yl süren uzun dönemli kilo kayb ve idamesi giriimi içeren dier dört çalmada uzun dönemde ortalama % 4 kilo kayb bildirilmitir. Bu gibi diyetlerle salanan kilo kaybna ek olarak abdominal yada da bir azalma olduunu gösteren güçlü kantlar da vardr. #lginç olarak kardiyovasküler salk e zamanl fiziksel aktivite de artrlmadkça kilo kayb ile düzelmiyor görünmektedir. Klinik Klavuzlardaki genel öneriler öyle özetlenebilir: Ar kilolu ve obez kiilerde kilo kayb için LCD'ler önerilir. Bir LCD'nin parças olarak yan azaltlmas kalori almlarnn azaltlmasnn pratik bir yoludur. Obezitenin diyet tedavisinin temel prensipleri çok basittir: Enerji sarfiyat enerji almn at zaman kilo kayb oluur. Bu kilo kayb yeni bir denge salanana kadar sürecektir. Diyet tedavisi an kilo ve obezitenin tedavisinin basit, kolay uygulanabilir, ucuz ve güvenli bir yolu olmay sürdürmektedir. Uzun dönemde etkiyen bir diyetin uygulanmasnn en kolay yolu diyetin en yüksek enerji younluuna sahip bileeninin azaltlmas (ya) ve doymann artrlmas için diyetsel lif içerii zengin besin bileenlerinin orannn artrlmasdr. Kabul edilebilir uzun dönemli diyetsel kilo azaltc bir programn nitelikleri temel olarak aadaki gibi özetlenebilir. 1 Enerji alm enerji sarfiyatndan düüktür. 2 Diyet kompozisyonu proteinler, vitaminler, mineraller ve esansiyel ya asitleri gibi esansiyel bileenler açsndan yeterlidir. 3 Diyet bir doyma etkisi salar. 4

5 4 Diyet sosyal olarak kabul görebilen, güncel kullanma uygun bir diyettir ve majör komplikasyonlara neden olmakszn uzun dönemli bir yaam tarzna dönütürülebilir. 5 Diyet kiilerini damak tad ve alkanlklarn tatmin eder. Çok Dü$ük Kalorili Diyetler(VLCD): Bu ürünler yeter miktarda elektrolitler, vitaminler ve eser elementleri içeren yüksek kaliteli proteinlerden oluur. Çou VLCD ürünü günlük kal içerir. VLCD tedavisi srasnda birkaç gün içinde ketonemi geliir. Genellikle anorektik bir etki gözlenir ve VLCD programlarndaki çou hasta diyete bal kaldklar sürece açlktan yaknmazlar. Diyetsel lif desteklerinin kilo kaybn artrdn gösteren yalnzca bir kaç kontrollü klinik çalma vardr. Bir çalmada hastalardan diyetsel alkanlklarn sürdürmeleri ve ek olarak 8 hafta boyunca 10 g guar almalar istenmitir; ortalama kilo kayb 95.6'dan 91.3 olmutur fakat bunun deerlendirilmesi zordur çünkü çalmalarda hiçbir kontrol grubu kullanlmamtr. #leri çalmalarda hastalara 1000 kcal/günlük azaltlm bir diyet verilmi ve gruplardan biri 8 hafta boyunca yulaf kepekli bisküvilerle 24 g lif ile desteklenmitir. Lif grubunda kilo kaybnn 5.1±1.7 kadar yüksek olduu oysa kontrol grubunda 3.8±1.8 olduu bildirilmitir. Bununla birlikte bu çalma yazarlarn kendilerinin de bildirdii gibi kör deildi. Diyet sonrasndaki kilo kayb genellikle 6-12 kg'dr ve bunun çou tedavinin ilk 6 ay içinde oluur. Eer diyet tedavisi egzersiz ve davran modifikasyonu ile kombine edilirse tedavi sonuçlar daha iyi olacaktr. Literatürde bildirilen bir çok program etkileyici olmamasna ramen mükemmel sonuçlar veren uzun dönemli çalmalarda tanmlanmtr; bir yllk bir diyet programnn yedi yllk bir dönem boyunca hem erkekler hem de kadnlarda sürdürülebilir kilo kayb ile sonuçlandn gösteren Karvetti ve Hakala tarafndan yaplan bir Finlandiya program gibi(49). Ayrca yllk takipten sonra kombine bir diyetsel davransal modifikasyon 5

6 programnn sürdürülebilir kilo kayb ve kabul edilebilir düzeyde programa uyum saladn gösterilmitir. Son yllar içinde kilo kaybnn ve bu gibi kilo kayplarndan sonra kilonun idamesinin tedavi stratejisinin iki farkl bileeni olduunu görülmütür. Bir çok program önemli kilo kayplar salamtr fakat balangçtaki kilo kaybndan sonra kilonun idamesi nadiren salanmtr. OBEZTE VE EGZERSZ 2 Fizik aktivite için harcanan enerji ya ve glikozun aerobik ykmnn en önemlileri olduu bir çok karmak sistemle oluturulur. #nsanlarn çou için fizik aktivite 24 saat boyunca oluan total enerji sarfiyatnn %30-%40 kadarn oluturur. 24 saatlik egzersiz enerji sarfiyat younluk ve süreye baldr fakat bir çok baka faktör de enerji sarfiyatn etkileyebilir. Fizik kondisyon çalmalar eer düzenli olarak yaplrsa kj'ün üzerinde bir günlük enerji sarfiyat oluturabilir yani salkl yaam ve vücut kitlesinin korunmas için gereken düzeyin epey üzerindedir. Profesyonel atletler genellikle günde kj enerji sarfiyat yaparlar; baz spor dallarnda daha da yüksek olabilir. Egzersiz srasndaki enerji sarfiyatna ek olarak düzenli fiziksel aktivitenin dinlenme metabolizma hz üzerindeki etkisi özellikle ilgi çekicidir. Yani fizik aktivite vücut arlnn korunmas için çok önemlidir. Enerji dengesi tartlrken bütün farkl ksmlar göz önüne alnmaldr. Egzersiz ve diyet ya almnn azaltlmasnn kombine edilmesinin obez kiilerde spontan vücut arl kaybn desteklemesi gerektiini göstermektedir. Obez kadnlarda bu kombinasyonun metabolik risk profilinde bir normalizasyon salanmas ile ilikili olarak vücut arlnda % 16' lk ortalama bir azalma indükledii bulunmutur. Yakn bir zamanda yaplm bir çalmada ilaç tedavisi ve düük kalorili diyetten oluan obezite tedavisinin takip tedavisi 6

7 olarak egzersiz-düük ya içerikli bir diyet kombinasyonu kullanlmtr. Bu koullar altnda egzersiz ve düük ya içerikli diyet tedavinin ilk faznda indüklenen ya kaybn ortalama kümülatif kilo kaybn erkeklerde ve kadnlarda srasyla balangç deerlerinin % 14 ve % 10'u kadar arttrmtr. Ek olarak egzersiz-düük ya içerikli diyet takibinin metabolik risk profilinde bir normalizasyon oluumu ile ilikili olduu bulunmutur. Bu gözlemler düzenli fiziksel aktivitenin ve düük ya içerikli bir rejime bal kalmann eskiden obez olan kiilerin uzun dönemli temelde büyük kilo kayplarn korumalar için yaam tarzlarnn temel özellikleri olduunu gösteren yeni bir çalma ile uyumludur. Egzersiz ve düük ya içerikli diyet kombinasyonunun normal yaam koullar altnda önemli ölçüde bir enerji defisiti indükleyebilmesine ramen enerji ve ya dengesinin ya dokusu ile ilikili düzenleyici faktörlerinin zaman içinde vücut arlnn yeniden stabilize olmasn desteklemesi mümkündür. Obezitesi azaltlm kiilerde daha fazla kilo kayb oluumuna kar bir dirençle ilikili olan bu faktörler olaslkla ar beslenme koullarnda yeni bir vücut arl istikrar salamay tevik edenlerle ayndr. Yani sempatik sinir sistemi aktivitesi ve plazma FFA, leptin ve insülinindeki azalma olaslkla egzersiz ve düük ya içerikli bir diyet ile elde edilen baardan sonra daha çok ya kaybna kar oluan dirence katkda bulunuyor olabilir. Yalanmann artt bir yaam tarzna doru artm yatknln oluturduu bu ortamda önceden obez olan bir kiinin yeniden kilo almamak için yeni egzersiz-düük ya içerikli diyet içerek yaam tarzn sürdürmesinin zorunlu olduu açkça görülmektedir. Egzersiz ve düük ya içerikli bir diyet kombinasyon spontan bir negatif enerji ve ya dengesinin indüklenmesi için etkili bir yoldur. Bir kilo verme program ortamnda bu dorudan kalori kstlamasnn hedef alnmas yerine yaam tarz deiikliklerine odaklanan bir strateji kullanlmas gerekir. Bu koullar altnda beklenen vücut ya kaybnn miktar olaslkla vücudun makro besin dengesini daha fazla regüle etmesi gereksiniminin ortadan kalmasna neden olur. Bu 7

8 model ya dokusunun enerji dengesi üzerindeki etkisinin en azndan ksmen de olsa salkl beslenme alkanlklar ve düzenli egzersiz ile yenilenebileceini kabul eder. OBEZTE TEDAVSNDE KULLANILAN ÇA0DA LAÇLAR 3 Diyetsel yaklamlar ve yaam tarz adaptasyonunu obezite tedavisinin köe talar olmay sürdürmesine ramen uzun dönemli baar büyük ölçüde hayal krkl yaratmaktadr; bilimsel olarak incelenmi diyet planlan (kalori kstlamas, sadece ya kstlamas, çok düük kalorili diyet (VLCD» ile en anlamsz yaklamlara kadar uzanan çok çeitli diyetsel giriimlerin varlna ramen klinik olarak anlaml kilo kaybnn (balangç vücut arlnn %5-10'u) uzun dönemli idamesi nadiren salanabilmektedir. Son yllarda dikkatler çounlukla yeni biyokimyasal yollar ve yeni farmakolojik giriim potansiyellerinin bulunmas ve yeni ilaçlarn pazara sürülmesi ile birlikte ek bir tedavi seçenei olarak farmakoterapinin rolü üzerine younlamtr. Daha önce istemli hafif bir kilo azaltlmasnn kardiyovasküler risk faktörlerinde önemli bir düzelme ve komorbiditede önemli bir azalma - %20-%25 kadar - salayabilecei gösterilmiti (Tablo 1). Tablo 1 #laçla indüklenen en az %10'luk kilo deiiklikleri ile azaltlabilen risk faktörleri 1 Hipertansiyon 2 Glikoz intolerans 3 Hiperkolesterolemi 4 Hipertrigliseridemi 5 Düük HDL kolesterol düzeyleri 8

9 6 Hemostatik/fibrinolitik parametreler (F-VII, PAI-I) Orlistat, sibutramin. ve deksfenfluramin ile yaplan geni yelpazeli 1 ve 2 yllk plasebo kontrollü çalmalar ortalama % 10'luk bir kilo kaybna bu bileiklerle ulalabileceini göstermitir. Kilo kayb obezite tedavisinin tek amac deildir; diyabet, hipertansiyon ve dislipidemi gibi komorbiditelerin düzeltilmesi de bu çalmalardaki önemli bir ikinci hedeftir. Baz anti-obezite ajanlarnn kilo kaybndan bamsz olarak bu komorbiditeler üzerinde pozitif bir etkisi olduu kantlanmtr. Serotonerjik bir bileik olan deksfenfluramin kilo kaybndan bamsz olarak olaslkla noradrenerjik aktivitedeki bir azalmann araclk ettii kan basncn düürücü bir etkiye sahip görünmektedir. Gastrik ve pankreatik lipazn selektif bir inhibitörü olan orlistatn lipidlerde yalnzca kilo kayb ile beklenenden daha yüksek anlaml bir azalmaya neden olduu gösterilmitir. Ar kilo ve obezite enerji alm ve enerji sarfiyat arasndaki bir enerji dengesizliinin bir sonucudur: #nsan vücudu bu enerji dengesinden etkilenen çevresel ve biyolojik faktörlerin bir arabirimidir. Bu dengeyi bozabilen bileenler - hem çevresel hem de biyolojik obezite tedavisi srasnda azaltlabilir. Anti-obezite ilaçlar enerji dengesi üzerindeki etki mekanizmalarna göre snflandrlabilirler. Vücut arlnn regülasyonunda yer alan bu bileenler göz önünde tutularak obezitenin farmakolojik tedavisi için üç farkl mekanizma kullanlabilir (Tablo 2). Tablo 2: #laçlarn enerji dengesi üzerine etkilerine göre snflandrlmas. 1 #tah davrann etkileyen ilaçlar 2 Enerji sarfiyatn arttran ilaçlar 3 Metabolizma ve besin parçalanmasn etkileyen ilaçlar. 9

10 Bu gün için yalnzca besin almn azaltan ve besin parçalanmasn etkileyen ilaçlar bulunmaktadr, beta3 agonistleri gibi enerji sarfiyatn stimüle eden ilaçlar halen aratrma altndadr. Enerji Almm Etkileyen ilaçlar: Anorektik ilaçlarn kullanlmas genellikle besin almnda bir azalmaya neden olarak vücut arlnda ve özelde ya kitlesinde bir azalmaya yol açar; bu etki genellikle itahn azaltlmas ile salanr. Katekolaminerjik Anorektikler: Mazindol dnda önceden kullanlan itah kesici ilaçlarn çou feniletilamin türevidir (amfetamin, fenmetrazin, amfepramon veya dietilpropion, fentermin, fenilpropanolamin). Noradrenerjik ilaçlar noradrenalin salarlar (norepinefrin) veya noradrenalinin hipotalamus nöronlar tarafndan geri almn bloke ederler. Fenfluramin ve Deksfenfluramin: Serotonerjik ilaçlar fenfluramin ve deksfenfluramin nöronlardan serotonin salnmn artran ve 5-HT reseptörleri için bir agonist olarak etkiyen dorfenfluramin metabolize olurlar. Ek olarak deksfenfluramin serotoninin nöronlarn içine geri almn inhibe ederek de etki eder. Fluoksetin: Fluoksetin serotonin geri almn inhibe ederek etkiyen çok iyi bilinen bir antidepresan ilaçtr. Fentluraminin aksine fluoksetin serotonin salnmn stimüle etmez ve geri almn bloke ederek sinaptik serotonin konsantrasyonunu artrr. Bu özellii antidepresan bir ilaç olarak çok yaygn kullanmna ramen bu bileikle hiçbir pulmoner hipertansiyon veya kardiyak valvüler anormalliin tanmlanmamasn açklayabilir. Fluoksetin kilo kaybn artran etkin bir anorektik ajandr: Bu özellii obez kiilerde depresyon yokluunda bile dorulanmtr. Bu etkisi ayrca obez diyabetik kiilerde de oluur; çok merkezli bir çalmada bu yönü gösterilmitir. Bununla birlikte vücut arln azaltmak için gerekli etin dozu depresyon tedavisinde genelde kullanlan dozdan daha yüksektir (60 mg/gün) ve etki geçici olabilir çünkü tedaviden 6-12 ay 10

11 sonra yeniden kilo art bildirilmitir. Enerji Sarfiyatn Etkileyen ilaçlar:enerji sarfiyatn, özel olarak termogenezi artran ilaçlar ile klinik obezite alannda edinilmi deneyim çok daha azdr. Oysa termogenezin farmakolojik stimülasyonu anti-obezite etkisi için mantkl bir hedeftir. En geni deneyim Efedrin-kafein kombinasyon tedavisi ile salanmtr; bu kombinasyon metabolizma hzn artrabilir ve noradrenalin ykmn geciktirebilir. Emilim-sonras Besin Parçalanmas: #laç tedavisi için bir dier potansiyel hedef metabolik proseslerin deitirilmesidir. Geni klinik aratrmalarda henüz test edilmemi olmasna ramen testosteron ve büyüme hormonu tedavisinin vücut ya ve vücut ya dalm üzerinde pozitif etkileri olduu gösterilmitir. SANTRAL ETKL LAÇLAR: SBUTRAMN 3 : Sibutramin, serotonin ve noradrenalin geri almn doza baml olarak inhibe eden santral etkili bir ajandr. Sibutraminin serotonin geri almn inhibe etme etkisi doyma hissini artrr yani enerji almn azaltr. Noradrenalin geri almn inhibe ederek sibutramin kahverengi ya dokusunu da içererek sempatik da akm güçlendirir ve termogenezin artmasna ve bu yolla da enerji sarfiyatnn artmasna yol açar. Sibutramin ana molekülü gastrointestinal yoldan etkin bir ekilde emilir ve youn bir ilkgeçi metabolizmasna urar. Ana molekülün sitokrom P450 enzim sistemi ile hepatik metabolizmas iki aktif metabolitin olumasna yol açar; metabolit 1 ve metabolit 2. Metabolit 1 sekonder bir amindir ve metabolit 2 primer bir amindir. Bu iki metabolit sibutramin molekülünün farmakolojik aktivitesine araclk eder. #leri metabolizmas inaktif glukoronidazlar oluturur; ve bunlar idrarla atlr. Metabolit 1 ve 2'nin yar ömürleri srasyla 14 saat ve 16 saattir; sibutramin günde tek doz olarak verilebilir. 11

12 Sibutraminin farmakolojik aktivitesi artm serotonin salnmnn bir sonucu gibi görünmemektedir; bu özellii onu baskn bir serotonin salc bileik olan fenfluramin ve baskn olarak dopamin ve noradrenalin salan, deksfenfluraminin etkilerinden farkl klar. Bu sibutraminin niçin kardiyak kapak yetmezlii ile ilikili olmadn açklayabilir. Bu yönü geç balangçl diyabeti olan ve sibutramin ve plasebo gruplarnda tedavi edilen 210 obez hastann katld bir çalmada ortaya konmutur; sibutramin grubunda kapak sorunu oran %2.3 ve plasebo grubunda %2.6 olarak bulunmutur. Hayvanlar ve insanlarda yürütülen çalmalarn yannda in vitro çalmalarda da sibutramin ve metabolitlerinin deksamfetaminin aksine dopamin salnmn indükleyici önemli hiçbir potansiyeli olmad görülmütür. Bu sibutraminin kötüye kullanm potansiyeli olmamasn açklayabilir. Karacierin sibutramin metabolizmasndaki rolü göz önüne alndnda iddetli hepatik hastal olan hastalara sibutramin uygulanmas önerilmez; en azndan yeni bilgiler salanana kadar. Ayrca sibutraminin sitokrom P450 enzim sistemini gerektiren dier ilaçlarla birlikte kullanm srasnda özel bir dikkat gösterilmesi aklc olacaktr. Beyin dokusundaki hem pre- ve postsinaptik alfa2-adrenoseptörler sibutramin ile hzla down-regüle ediliyor görünmektedirler. Sibutraminin klonidin ile indüklenen hipoaktivite ve midriazis üzerindeki etkisi farelerde ilacn srasyla pre- ve postsinaptik alfa2- adrenoseptörlerindeki aktivitesinin ölçülmesinde kullanlmtr. Sibutramin 3 günlük kullanmdan sonra bu aktiviteleri önemli ölçüde azaltr (plaseboya kar P < 0.01); en büyük etkisi presinaptik alfa2adrenoseptörleri üzerinde oluur (14 günlük sibutramin uygulamasndan sonra % 15'e kar %42). Sibutraminin günlük uygulamas (3 mg/kg) sçan korteksindeki betaadrenoseptörlerin total saysn %23 ve 10 gün sonra %38 azaltmtr; bu seçici olarak beta1- adrenoseptör alt grubunun indirgenmesi aracl ile oluur. Sibutraminin bir dizi alfa- ve betaadrenerjik reseptörleri aracl ile beslenme davran üzerindeki etkilerine ilikin veriler 12

13 çelikilidir. Sibutraminin hipofajik etkilerini inceleyen çalmalar alfa-adrenerjik ve beta1- adrenerjik ilaç etkisini desteklerken beta2-adrenerjik etkisini desteklememektedir. Sibutraminin beta 3-adrenoseptörleri üzerindeki etkileri hakkndaki primer veri yaynlar çok azdr. Sibutraminin sçan striatal membranlarnda balanma afinitesi üzerinde veya dopamin D1 veya dopamin D2 reseptörlerinin says üzerinde hiçbir etkisi olmad bulunmutur. Sibutraminin kilo azaltc etkinlii ilk itah kesici noradrenerjik ve serotonerjik bileiklerinki ile karlatrlabilirdir. Obez hastalarda yaplan klinik aratrmalarn çounda sibutramin uygulamas kalori almnda bir azaltma, günlük fizik aktivitede bir artma ve yeme davran önerileri ile kombine olarak kullanlmtr. Aslnda ilaç kalori almnn azaltlmas ile birlikte kullanlmaldr. Sibutraminin etkilerini aratran çou aratrma benzer bir protokolle yaplmtr: 1-3 haftalk tek-kör plasebo-kontrollü katlm dönemi ve takiben çift-kör plasebo-kontrollü bir tedavi dönemi. Tek-kör katlm döneminde diyet ve/veya davran deiikliklerinin etkileri gözlenmitir. Tedavi faz 8-52 hafta sürmütür ve genellikle ilacn kesilmesinden sonraki kilo deiikliini deerlendirmek için ikinci bir tek-kör plasebo dönemi ile izlenmitir. Yirmidört haftalk doz-aral çalmas kapsayan bir bildiri ksa süre önce yaynlanmtr ve 24 hafta boyunca günde bir kere sibutramin uygulamasnn komplikasyon gelimemi obezite için tedavinin kilo verme faznda doza-baml olarak kilo kayb oluturduunu ve iyi tolere edildiini ve balangç kilosuna göre %9-10 kadar kilo kayb saladn göstermitir. 10 mg sibutramin ile hastalarn hemen hemen %60'1 %5 kilo kayb salayabilmitir ve % 17.2' si klinik olarak önemli % 10 kilo kayb düzeyine ulamtr. Uzun dönemli klinik aratrmalar 6 ay uygulanan sibutraminin vücut arlnda doza bal olarak önemli düzeyde azalma saladn göstermitir; mg/gün aralndaki dozlar plasebo ile salanan vücut arl kaybndan 3-5 kg daha yüksek kayplar oluturmutur. Çok 13

14 düük kalorili bir diyeti takiben sibutramin ile tedavi edilen hastalar takip eden 12 ay içinde plasebo ile tedavi edilen hastalardan daha çok kilo vermitir. Plasebo grubunda yeniden kilo almna doru önemli bir eilim gözlenmitir oysa sibutramin grubunda ek kilo kayb olumutur. Kilo kaybnn bu zamana göre seyri Goldstein ve Potvin tarafndan incelenen 20 uzun dönemli kilo azaltma çalmasnda gözlenenlere benzerdir. Çok düük kalorili bir diyeti takiben sibutramin hastalarn büyük bir yüzdesinde kilo kaybnn >= %100, >= %50 veya >= %25'inin idamesinin salanmasna yardmc olmutur ve bel çevresinde azalmalara da yol açmtr. STORM aratrmas 2 yllk bir obezite azaltma ve idame çalmasdr; ve en son A Avrupa Kongresinde sunulmutur. Bu aratrmada randomize kontrollü çift kör bir yöntemle ilacn önemli düzeydeki kilo kaybnn idamesindeki yarar deerlendirilmitir. Sekiz Avrupa merkezinde bazal metabolizma hzlar temelinde kiiselletirilmi 600 kcal eksiltme program ile kombine olarak sibutramin ile 6 aylk kilo kayb dönemi boyunca 600'ün üzerinde obez deerlendirilmitir. 6 ay sonra >%5 kilo kaybeden hastalarn yüzde yetmi yedisi sibutramin (10 mg/gün) ve plasebo grubundan birine. 3:1 orannda randomize olarak ayrlmlardr ve sonraki 18 ay boyunca oluan kilo idamesi deerlendirilmitir. Eer yeniden kilo art olumusa sibutramin 20 mg/gün'e artrlmtr. Balangçtaki kilo kayb 6 ay sonra toplam kg'a ilerlemitir. Randomizasyondan sonra plasebo grubu 2 yl içinde - 4.7±7.2 kg almtr; sibutramin grubu 2 yl içinde sadece hafif bir kilo art göstermitir; -10.2±9.3 kg, ilk 6 ayda sibutramin ile trigliseridler, çok düük younluklu lipoprotein (VLDL), insülin, C-peptid ve ürik asit gibi kardiyovasküler risk faktörlerinde belirgin ve sürekli dümeler olumutur. Önemli bir bulgu da ikinci ylda yüksek younluklu lipoproteindeki (HDL) yükselmedir; genel art %20.7 (sibutramin) ve % 11.7'dir (plasebo). #stenmeyen etkiler hafifti: Yalnzca 20 (%3) hastada kas basnc sorunlar nedeniyle 14

15 tedavi kesilmitir. En azndan baz öncü çalmalarda sibutraminin termogenezi de stimüle ettii ve viseral ya miktarnn önemli ölçüde azaltt görülmütür. Salkl gönüllülerde plasebo ile karlatrldnda 30 mg sibutramin uygulamasndan sonraki 5 saatlik dönem boyunca enerji sarfiyat anlaml düzeyde artmtr. #ndirekt kalorimetri ile ölçülen enerji sarfiyat açlk ve doyma dönemlerinde plaseboya kar srasyla %152 ve %34 artmtr. Sibutramin ile indüklenen bu artlara plazma katekolaminleri ve glikoz konsantrasyonlar, kalp hz ve diyastolik kan basncndaki artlar elik etmitir. Dinlenme enerji sarfiyat obez kadn hastalarda baz snr deerlerine göre 10 mg sibutramin ile plasebo ile olduu gibi yaklak yar yarya dümütür (%9.4'e kar %5.3; istatistiksel olarak anlaml bir farkllk deildir). Dinlenme enerji sarfiyatndaki bu küçük azalmann sibutramin ile gözlenen uzun dönemli kilo idamesine katkda bulunuyor olabilecei düünülmektedir. Daha önce de bildirildii gibi, sibutramin (10 mg) kalp hznda (3-6 atm/dakika) ve sistolik kan basncnda (2 mmhg) bir arta neden olur. Sibutraminin bu etkisi noradrenerjik etkisi ile uyumludur. Bu etki daha çok ya kaybedildikçe (viseral ya) azalyor görünmektedir. En sk bildirilen yan etkileri az kurumas. anoreksi. konstipasyon. insomnia. ba dönmesi ve bulantdr. EMLM-ÖNCES BESN PARÇALANMASI ÜZERNDEN ETKL LAÇLAR: ORLSTAT 4 : Dietteki ar ya obezite gelimesinin ve devam etmesinin en önemli nedenlerinden biridir. Çünkü bir gram ya, 9 kcal enerji içerir. Bat toplumlarnda tüketilen ortalama bir diyetin içindeki ya oran yaklak %40 tr. Bu sebeple dietteki yan barsaktan emilimini önleyen ilaçlarn, obezitenin uzun dönem tedavisinde yardmc olmalar beklenir. Yal bir dietteki g lipidin %95 inden fazlas uzun zincirli ya asitlerinden olumaktadr. 15

16 Bunlarn sindiriminde lipazlar rol alr. Barsak lumeninde trigliserid molekülleri gastrik ve pankreatik lipazlar tarafndan hidrolize edilerek, iki molekül ya asidi ve bir molekül monogliserid aça çkarak emilebilir hale gelmektedir. Orlistat, sistematik olmayan, potent bir gastrik ve pankreatik lipaz inhibitörüdür. Orlistat, Streptomyces toxytricini tarafndan üretilen doal bir lipaz inhibitörü olan "lipstatin"in hidrojene edilmi bir türevidir. Bu ilaç, gastrointestinal lumende gastrik ve pankreatik lipazlarn serin kalntlarna kovalan balarla balanarak etkisini gösterir. Sonuçta monoaçilgliserollerin ve serbest ya asitlerinin oluumunu önleyerek, dietteki yan emilimini indirekt olarak bloke eder. Gönüllülerde yaplan bir çalmada 120 mg orlistat sv ya ile birlikte verilmi, ince barsaktaki postprandial pankreatik lipazn %75 ini inhibe etmitir. #ntestinal lipazlarn inhibisyonu geri dönüümlüdür. Orlistat, amilaz, tripsin, kimotripsin ve fosfolipazlar gibi dier sindirim hidrolazlarna etki etmemektedir. Orlistatn lipoprotein lipaz ve hepatik trigliserid lipaz üzerine de etkisinin olmad gösterilmitir. Ya içeren gdalarla birlikte verildiinde orlistat, trigliserid lipolizini ksmen önleyerek hipolipidemik etki gösterir. Oral olarak verildiinde ilacn tamamna yakn feçes ile atlmakta, sistemik dolama %1 inden daha az karmaktadr. Oral olarak tek bir seferde 800 mg dozunda verildiinde kanda 5 ng/ml den az olarak bulunmaktadr. Orlistat yüksek derecede lipofilik olup yarlanma süresi saattir. Orlistatn farmakolojik etkisi doza baml olup, optimal terapötik doz mg/gün arasndadr. Günlük dozun 360 mg üzerinde olmasnn salayaca ek bir yarar yoktur. Önerilen doz günde 3 defa 120 mg dr. #lacn hemen yemekten önce veya yemekle beraber veya yemekten 1 saat sonrasna kadar alnmas önerilmektedir. Eer yemek atlanrsa orlistat da alnmamaldr. Önerilen dozda alndnda orlistat dietle alnan yan %30 unun atlmasn salayarak yaklak kalorilik bir enerji aç meydana getirmektedir. Bir yllk çalmalarda orlistat günde 18.5 g ya atlmasn salamakta, bu da 6 ayda yaklak 3 kg verilmesi ile sonlanmaktadr. 16

17 Orlistatn yallar, çocuklar, karacier veya böbrek yetersizlii olan hastalardaki etkileri konusunda yeterli veri yoktur. Orlistatn b-lakton halkasnn hidrolizi ile M1 metaboliti; M1 üzerinde bulunan N-formil lösin yan zincirinin ayrlmasyla M3 metaboliti olumaktadr. Orlistat 360 mg dozunda verildiinde M1 ve M3 metabolitleri plazmada saptanmtr. M9, M13 ve M13- glukronik asit metabolitleri idrarda bulunur. Tek doz 360 mg 14C ile iaretli orlistat fazla kilolu hastalarn plazmasnda %1.53, obez hastalarn plazmasnda %1.13 düzeyinde saptanmtr. #laç etkileimleri 3 esas grupta incelenmitir. 1) Digoksin ve warfarin gibi çok dar terapötik snr olan ilaçlar 2) Lipid düürücü ajanlar ve antihipertansifler gibi obezite tedavisi ile birlikte verilebilecei varsaylan ilaçlar 3) Orlistatn sebep olduu ya absorpsiyonu inhibisyonundan etkilenecei düünülen lipofilik ilaçlar. Salkl gönüllülerde yaplan açk etiketli, randomize, plasebo kontrollü çalmalarda orlistatn, tek doz verilen digoksin, warfarin, ve fenitoinin farmakodinamiini etkilemedii gösterilmitir. Ayrca orlistat, glibenklamid, furosemid, standart veya yava salnml nifedipin, captopril veya atenolol ile de herhangi bir etkileim göstermemitir. Ksa süreli (6 günlük) orlistat tedavisi, etanol ve oral kontraseptif farmakodinamiini bozmamtr. Buna karlk pravastatinin plazma konsantrasyonlar artabildiinden doz ayarlamasna ihtiyaç duyulmaktadr. Orlistatn fibratlarla birlikte kullanm da önerilmemektedir. Orlistat hipokalorik dietle birlikte verildiinde 1 yl sonunda, sadece diet kstlamas yaplan hastalara göre vücut arlnda 2.9 ile 3.9 kg lk bir azalma yapmaktadr. Bunun yan sra obezite ile ilgili risk faktörlerinde de bir düzelme meydana gelmektedir. Bununla birlikte bu düzelmelerin koroner arter hastal veya inme gibi son olaylar nasl etkileyebilecei ile ilgili veriler henüz yoktur. Orlistat ile salanan kilo kayplar, santral etki ile zayflama yapan ilaçlarla karlatrlabilir düzeydedir. Orlistat, dier santral etkili zayflama ilaçlarndan, sistemik yan etkilerinin olmamas ve 17

18 bamllk yapmamas ile ayrlr. Hayvan çalmalar orlistatn, gen toksisitesi ve karsinojenik potansiyelinin olmadn göstermektedir. Balangçta rastlanan ufak saydaki meme kanseri art daha sonraki çalmalarda teyid edilememitir. Orlistat ile görülen istenmeyen yan etkilerin çounluu gastrointestinal sistemle ilgilidir. Abdominal ar ve rahatszlk hissi, di ve gingiva bozukluklar, solunum yolu infeksiyonlar, ba ars, menstrüel düzensizlikler, anksiyete, yorgunluk, üriner traktus bozukluklar bildirilmitir. Gastrointestinal yan etkiler ilaca balanan erken dönemde görülmekte, daha sonra tolerans gelimektedir. Çünkü hasta yal yemek yedii zaman rahatszlk duymakta ve dietine dikkat etmektedir. Orlistat gebelikte ve emzirme srasnda kullanlmamaldr. Kronik malabsorpsiyon sendromu ve kolestaz, orlistatn kullanlmamas gereken dier durumlardr. Orlistat yada eriyen vitaminlerin emilimini bozarsa da klinik çalmalarda yada eriyen vitaminlerin ve b-karotenin eksikliine rastlanmamtr. Bu yüzden orlistat tedavisi srasnda meyva ve sebze tüketenlerde vitamin suplementasyonu gerekmemektedir. Baz aratrclar tedavi srasnda multivitamin takviyesini önermektedirler. Bu durumda vitaminler, orlistat alndktan 2 saat sonra veya yatarken verilmelidir. METFORMN 5 : Metforminin esas olarak tip 2 diyabette artm olan karacier glikoz üretimini basklayarak etki gösterdii, periferik dokularda (özellikle iskelet kasnda) glikoz tutulumunu ve insülin etkisini arttrd çeitli çalmalar ile ortaya konulmutur. Esas olarak ince barsaklardan absorbe edilir. Metforminin biyoyararll %50-60 kadardr mg oral dozda verilen metformin 1-2 saat sonra plazmada pik düzeyine ular. Plazma yar ömrü yaklak saattir. Pratik olarak plazma proteinlerine balanmaz. Almn takiben bir çok dokuda plazmadaki konsantrasyonuna yakn olarak dalr. Karacier, böbrek, tükrük bezleri ve barsak duvarndaki konsantrasyonu çok yüksektir. Alnmasndan 12 saat sonra glomerüler filtrasyon ve tubuler sekresyon yolu ile % 90 orannda elimine edilir. BG grubu ilaçlarn etki mekanizmas bugün bile tam anlam ile açkla kavumam olmakla beraber, mültifaktöriyel 18

19 bir etki tarz gösterdikleri ve özellikle insülin direnci bulunan vakalarda tercih edilmeleri gerektii ileri sürülmütür. Glikoz kullanm (tüketimi) üzerindeki olumlu etkileri gerek tip 2 diyabet gerekse normoglisemik-hiperinsülinemik olgularda açlk ve hiperinsülinemik-öglisemik klemp koullarnda gösterilmitir. Ayrca ksmen de olsa, intestinal glikoz absorbsiyonunu azaltarak etkili olduu bilinmektedir. Metforminin, insülinin hücre membranndaki reseptörlerine balanmasn arttrd ileri sürülmütür, ancak bu konuya ilikin tartmal yaynlar mevcuttur. Buna karlk ilacn, membrandan hücre içine glikoz transportunu kolaylatrd sanlmaktadr. Metformin obez ve obez olmayan tip 2 diyabet vakalarnda, özellikle diyabet ile birlikte hipertansiyon veya hiperlipidemisi bulunan hastalarda serum lipid profiline olumlu etkilere sahiptir. Yaplan birçok çalmada, metforminin açlk trigliserid ve LDL-kolesterol düzeylerini düürdüü, HDL-kolesterol düzeyini yükselttii gösterilmitir. Baz çalmalarda ise kan basncn düürmesi; yan sra fibrinolitik aktiviteyi arttrmas ve trombosit agregasyonunu azaltmas nedeniyle özellikle kardiyovasküler olaylara kar koruyucu rol oynad bildirilmitir. Metformin tedavisine balanan hastalar minör gastrointestinal yan etkiler görülebilecei yönünde uyarlmaldr. #lacn akut ve reversibl yan etkileri hafif seyirli diyare, bulant, itahszlk ve karn ikinliidir. Baz hastalar azlarnda metalik tad olduundan yaknrlar. Bu etkilerin pek çou kendiliinden düzelir ve doza bamldr. Nadir vakalarda B 12 vitamini ve folik asid emiliminin bozulmasna bal megaloblastik anemi, vaskülit ve pnömonit bildirilmitir. Laktik asidoz metformin ve dier BG lerin en önemli sistemik yan etkisidir. Metformin kullanmna bal laktik asidoz insidensi ve buna bal mortalite oran ise, srasyla ve vaka/1000 hasta/yl arasnda deimektedir, ki bu rakamlar fenformine kyasla çok düüktür. A.B.D. nden bildirilen yeni bir epidemiyolojik çalmann verilerine göre metformin kullanan tip 2 diyabetli vakalardaki laktik asidoz insidensinin

20 16.9/ hasta/yl arasnda olabilecei hesaplanmtr. Metformine bal laktik asidoz vakalarnn çounda ilaç ya kontrendikedir, ya da kastl olarak (intihar, v.b.) alnmtr. Plazma kreatinin düzeyinin kadnlarda 1.4, erkeklerde 1.5 mg/dl yi at durumlarda; santral hipoksi veya periferik perfüzyon bozukluunun hakim olduu kardiyak ve solunum yetersizliklerinde; daha önce laktik asidoz geçirmi vakalarda; doku perfüzyonunun azalmasna yol açmas muhtemel ar infeksiyonlarda; fonksiyon testlerini bozan alkolik karacier hastal dahil, kronik karacier hastalklarnda; alkolizm vakalarnda ve intravenöz radyografik kontrast maddelerin kullanld durumlarda metformin kontrendikedir. 20

21 M A T E R Y A L V E M E T O D Çalmada yllar arasnda 5ili Etfal Eitim ve Aratrma hastanesinde obezite tans ile takip edilen yalar yl arasnda deien 477 hastann dosyas retrospektif olarak incelenmitir. Hastalar; diyet ile beraber egzersiz alan, ilaç tedavisi olarak metformin, orlistat ve sibutramin tedavisi alan eklinde dört ayr grupta toplanmtr. 1. Diyet + Egzersiz grubu: Hastalara günlük enerji almlarnda kkal kstlama getiren kiiye özel diyet ile birlikte 1000 kkal/hafta enerji harcatacak fiziksel aktivite planlanmtr. 2. Sibutramin grubundaki hastalara 10 mg 1x1 PO sibutramin HCl (Reductil kapsül, Abbott,Amerika) verilmitir. 3. Orlistat grubundaki hastalara yemeklerle birlikte 120 mg 3x1 PO orlistat (Xenical kapsül, Roche,#sviçre) verilmitir. 4. Metformin grubundaki hastalara 500 mg 2x1 PO metformin HCl (Glucophage tb., Merck,Almanya) verilmitir. Aratrma gruplarnda verilen tedavi yöntemleri randomize deildir ve kiinin fiziksel, psiik ve komorbid olaylar da göz önüne alnarak balanmtr. Temel olarak hastalarn tedavi planlandnda ve tedaviden alt ay sonraki parametreleri her bir grup içinde ayr olarak deerlendirildi. Her grupta ya, cinsiyet, komorbidite ve aile öyküleri not edilerek bir parametre olarak deerlendirildi. 21

22 Yine her grupta balangç ve alt ay sonraki vücut kitle indeksi(bmi), vücut arl, yasz vücut kitlesi(ffm), vücut ya(fm) kaydedildi. Bu parametrelerde ölçümler BIA (bioelectrical impedance analysis) yöntemi ile yaplmtr(bc-418 Segmental Body Composition Analyzer/Scale, TANITA, Japan). Tedavi öncesi ve sonras deerler her grupta kendi arasnda karlatrld. Hasta gruplarnda tedavi öncesi ve sonrasnda aadaki parametrelerin ortalamalar her bir grupta kendi arasnda karlatrlmtr. -Açlk plazma glikoz seviyeleri. -Kan kreatinin düzeyi. -Total, HDL ve LDL kolesterol düzeyi. -Trigliserd düzeyi. -#nsülin, C-peptid ve Hb A1C düzeyleri. #statistik analiz: Veriler SPSS istatistik programnda deerlendirildi. Parametreler ortalama, standard sapma ve yüzde olarak ifade edildi. Her bir grupta parametrelerin balangç ve tedavi sonras deerleri eletirilmi non-parametrik test ile (Wilcoxon Signed Ranks Test), gruplarn cinsiyet bakmndan karlatrlmasnda Ki-kare testi kullanlmtr. P<0.05 deerleri istatistiksel olarak anlaml kabul edildi. 22

23 B U L G U L A R Yirmi ikisi erkek, 455 i kadn olmak üzere toplam 477 hastadan 183 üne diyet ile beraber egzersiz, 138 ine metformin, 100 üne orlistat ve 56 sna sibutramin tedavisi verilmitir. Cinsiyet bakmndan tedavi gruplar arasnda bir fark yoktur(p=0.096)tablo 3. 5ekil 1. Tablo 3: Obez hastalara uygulanan tedaviler ve cinsiyete göre dalm. # C#NS#YET KADIN ERKEK Diyet+Egzersiz VAKA SAYISI ORAN 38.5% 36.4% 38.4% Metformin VAKA SAYISI ORAN 29.0% 27.3% 28.9% Orlistat VAKA SAYISI ORAN 21.5% 9.1% 21.0% Sibutramin VAKA SAYISI ORAN 11.0% 27.3% 11.7% Total VAKA SAYISI ORAN 100.0% 100.0% 100.0% 23

24 Sibutramin Diyet+Egzersiz Orlistat Metformin ekil 1: Obez hastalarda verilen tedavilerin oran. Diyet ve egzersiz, metformin, orlistat ve sibutramin tedavisi alan hastalarn ortalama yalar srasyla 39,7±11.2, 45.4±10.3, 46.7±10.3, 47.6±8.3 yl olup tüm hastalarn ortalama ya 43.7±10.9 yldr. Tablo 4. Tablo 4: Tedavi gruplarnda ya ortalamalar. # Ya(Yl) Ortalama± Std. Sapma Minimum Maksimum Diyet+Egzersiz 39.7± Metformin 45.4± Orlistat 46.7± Sibutramin 47.6± Total 43.7± Çalma grubu hastalarnn ailelerinde en sk hipertansiyon ve diabetes mellitus tespit edilmitir(srasyla % 29.14, % 29.76). Hastalarn % 47 sinde ise ailelerinde önemli hastalk bulunmamtr. Elik eden tüm hastalklarn dökümü Tablo 5 te özetlenmitir. Tedavi gruplarna göre dalm 5ekil 2 de gösterilmitir. Tablo 5: Obez hastalarn ailelerinde tespit edilen hastalklar ve oran. 24

25 TEDAV# GRUBU Diyet +Egzersiz Metformin Orlistat Sibutramin YOK N % 50.3% 40.6% 48.0% 50.0% 47.0% HT N % 9.3% 15.9% 14.0% % DM N % 8.7% 10.1% 16.0% 3.6% 10.1% #KH N % 5.5% 8.7% 4.0% 3.6% 5.9% HT+DM N % 3.3% 11.6% 6.0% 3.6% 6.3% HT+#KH N % 12.0% 2.9% 2.0% 3.6% 6.3% DM+#KH N % 7.7% 5.8% 4.0% 21.4% 8.0% DM+HT+#KH N % 3.3% 4.3% 6.0% 14.3% 5.5% Total N % 100.0% 100.0% 100.0% 100.0% 100.0% Diyet+Egzersiz, metformin, orlistat ve sibutramin tedavisi alan gruplarn tümünde alt aylk uygulama ile vücut kitle indekslerinde anlaml azalmalar kaydedilmitir. (Tablo 6, 5ekil2). Tablo 6: Tedavi gruplarnda balangç ve 6 aylk tedavi sonrasnda BMI deerleri ve karlatrlmas. BMI (Kg/m 2 ) BALANGIÇ 6 AY SONRA Diyet+Egzersiz ortalama 33.8 ±4.9(26-54) 32.9±4.5(25-49) N Metformin ortalama 36.3±7.7(27-61) 34.8±7.2(25-62) N Orlistat ortalama 36.7±6.2(24-53) 34.8±4.6(29-49) N Sibutramin ortalama 35.2±4.9(30-56) 33.8±4.5(27-52) N

26 Mean 32 BMI BASLANGIC BMI TEDAVi SONRASI Diyet+Egzersiz Metformin Orlistat Sibutramin ekil 2: Ba$langç ve tedavi sonras BMI. Alt aylk tedavi periyodunun sonunda vücut arl ve BMI deki azalma en yüksek orlistat tedavisinde, en düük ise diyet+egzersiz tedavisinde elde edilmitir. Orlistat, metformin, sibutramin ve diyet+egzersiz tedavileri ile vücut arlnda srasyla %4.42, %3.98, %3.76 ve %3.06 orannda düme, BMI de ise srasyla % 4.31, % 4.00, % 3.98 ve % 2.67 orannda düme salanmtr(tablo 7a,b), bu fark diet+egzersiz grubu ile orlistat grubu arasnda istatistiksel olarak anlaml(p=0.008), dier gruplar arasnda anlaml deildir(p>0.05). Tablo 7a: Balangca göre 6 ay sonunda BMI deki ortalama düme ve yüzdesi. 0-6 AYLIK BMI FARKI TEDAV# GRUBU % (Kg/m 2 ) Diyet+Egzersiz 0.9 ± Metformin 1.5 ±

27 Orlistat 1.9± Sibutramin 1.4± Total 1.3± Tablo 7b: Balangca göre 6 ay sonunda vücut arlndaki ortalama düme ve yüzdesi. 0-6 AYLIK VÜCUT AZIRLIZI FARKI ortalama ± Std. Deviation (Kg) % Diyet+Egzersiz -2.8±4.7-3 Metformin -3.9± Orlistat -4.9± Sibutramin -3.3± Total -3.6± Tüm tedavi gruplarnda alt ayn sonunda balangca göre vücut arlnda anlaml azalma meydana gelmitir.(tablo 8). Tablo 8: Tedavi gruplarnda balangç ve 6 aylk tedavi sonrasnda ortalama vücut arlklar ve karlatrlmas. VÜCUT A0IRLI0I(Kg) BALANGIÇ 6 AY SONRA Diyet+Egzersiz ortalama 87.3±14.6(63-141) 84.4±13.5(61-142) N Metformin ortalama 93.6±19.5(67-147) 89.6±18.6(66-150) N Orlistat ortalama 93.2±17.7(67-131) 88.3±13.8(68-117) N Sibutramin ortalama 89.9±14.6(69-140) 86.6±15.1(65-134) N Çalma gruplarnda 26(%5.45) hastada DM, 169(%35.4) hastada hipertansiyon, 27

28 12(%2.51) hastada dislipidemi, 2(%0.41) hastada #KH obeziteye elik etmektedir(tablo 9). Tablo 9: Gruplarda gözlenen comorbidite ve oranlar. TEDAV GRUBU Diyet+Egzersiz Metformin Orlistat Sibutramin YOK HT DM DLP HT+DM HT+DLP HT+#KH Total Alt aylk tedavi ile tüm gruplarda balangca göre anlaml düzeyde(p: ) yasz vücut kitlesinde azalma kaydedilmitir. En çok azalma orlistat tedavisi alan hastalarda(% 2.62), en az ise diyet ile birlikte egzersiz tedavisi alanlarda(% 1.35) olmutur ancak gruplar arasnda anlaml fark yoktur(p>0.05)(tablo 10). Tablo 10: Balangç ve alt aylk tedavi sonras FFM ortalamalar ve karlatrlmas. YA0SIZ VÜCUT KTLES(FFM) (Kg) BALANGIÇ 6 AY SONRA Diyet+Egzersiz ortalama 51.8±6.9(42-82) 51.1±7.8(31-91) N Metformin ortalama 53.7±7.4(41-81) 52.6±8.2(41-86) N Orlistat ortalama 53.2±6.9(42-67) 51.6±5.8(42-63) N Sibutramin ortalama 53.5±8.8(44-78) 52.4±8.4(44-75) N Total ortalama 52.8±7.3(41-82) 51.8±7.6(31-91) N

29 Tüm gruplarda balangca göre vücut yanda anlaml düzeyde(p:0.001) azalma kaydedilmitir. En çok azalma sibutramin tedavisi alan hastalarda(% 3.04), en az orlistat tedavisi alanlarda(% 1.92) olmutur ancak gruplar arasnda anlaml fark yoktur(p>0.05)(tablo 11). Tablo 11: Balangç ve alt aylk tedavi sonras FAT ortalamalar ve karlatrlmas. VÜCUT YA0I(FM) (Kg) BALANGIÇ 6 AY SONRA Diyet+Egzersiz ortalama 39.1±5(22-50) 37.7±5(20-48) N Metformin ortalama 41.3±5.3(28-53) N Orlistat ortalama 41.6±6(23-58) 40.4±5.2(22-56) N Sibutramin ortalama 40±5.2(28-52) 38.6±5(30-52) N Total ortalama 40.3±5.4(22-58) 39±5.2(20-56) N Tüm tedavi gruplarnda balangç ve tedavi sonras kan glikoz seviyelerinde istatistiksel önem arzeden deiiklik olmamtr.(tablo 12). Tablo 12 : Tedavi öncesi ve sonrsnda ortalama plazma glikoz seviyeleri ve karlatrlmas. PLAZMA GLKOZU (mg/dl) BALANGIÇ 6 AY SONRA Diyet+Egzersiz ortalama 101.5±14.2(76-150) 101.8±10.1(83-147) N Metformin ortalama 102.4±16.3(38-145) 109.7±58.8(48-434) N Orlistat ortalama 101,1±12.8(71-156) 100,4±10.5(76-122) N

30 Sibutramin ortalama 101.9±13.2(75-125) 98.3±11.3(80-131) N Total ortalama 101.7±14.4(38-156) 103.2±33(48-434) N Metformin, orlistat ve egzersiz grubunda tedavi öncesi ve sonras arasnda kan kreatinin seviyelerinde istatistiksel olarak anlaml düzeyde düme gözlenmitir. Sibutramin grubunda da azalma olmakla beraber fark anlaml deildir. (Tablo 13). Tablo 13 : Tedavi öncesi ve sonrasnda ortalama kan kreatinin seviyeleri ve karlatrlmas. KREATNN (mg/dl) BALANGIÇ 6 AY SONRA Diyet+Egzersiz ortalama 0.7±0.1( ) 0.7±0.1( ) N Metformin ortalama 0.7±0.1( ) 0.7±0.1( ) N Orlistat ortalama 0.8±0.1( ) 0.7±0.1( ) N Sibutramin ortalama 0.7±0.1(0.6-1) 0.7±0.1(0.6-1) N Total ortalama 0.7±0.1( ) 0.7±0.1( ) N Metformin, orlistat ve sibutramin tedavisi alan hastalarda plazma totalkolesterol seviyelerinde azalma gözlenmitir, bu azalma orlistat grubunda istatistik önem arzederken dier iki grupta anlaml düzeyde deildir. Bununla birlikte diyet ve egzersiz alan hastalarda anlaml düzeyde olmasa da bir art gözlenmitir(tablo 14). 30

31 Tablo 14: Tedavi öncesi ve sonrsnda ortalama total kolesterol seviyeleri ve karlatrlmas. TOTAL KOLESTEROL (mg/dl) BALANGIÇ 6 AY SONRA Diyet+Egzersiz ortalama 195.1±32( ) 197.3±33( ) N Metformin ortalama 207±50(79-346) 204.9±37( ) N Orlistat ortalama 200.1±30( ) 182.7±31( ) N Sibutramin ortalama 218.7±41( ) 210.6±41( ) N Total ortalama 202.4±39(79-346) 198±36( ) N Tüm tedavi grubunda tedavi ile birlikte plazma trigliserid düzeyleri anlaml düüler göstermitir(tablo 15). Tablo 15: Tedavi öncesi ve sonrsnda ortalama trigliserid seviyeleri ve karlatrlmas. TRGLSERD (mg/dl) BALANGIÇ 6 AY SONRA Diyet+Egzersiz ortalama 129.9±61(35-325) 120.8±60(40-381) N Metformin ortalama 130.5±57(36-268) 107.3±47(37-298) N Orlistat ortalama 132.6±58(53-261) 104.3±52(34-282) N Sibutramin ortalama 167.2±76(41-308) 150.3±83(41-405) N Total ortalama 135±62(35-325) 116.9±60(34-405) N

32 Diyet ile egzersiz tedavisi alan grupta balangca göre anlaml düzeyde HDL art görülürken dier gruplarda görülmemitir(tablo 16). Tablo 16: Tedavi öncesi ve sonrsnda ortalama HDL seviyeleri ve karlatrlmas. HDL (mg/dl) BALANGIÇ 6 AY SONRA Diyet+Egzersiz ortalama 47.4±9.9(29-91) 48.4±10.3(31-85) N Metformin ortalama 50.3±11(33-80) 51.6±13(34-88) N Orlistat ortalama 49.2±15(24-99) 49.2±13(21-86) N Sibutramin ortalama 45.7±8.6(34-66) 49.6±19(34-140) N Total ortalama 48.4±11(24-99) 49.6±13(21-140) N Orlistat tedavisi alan grupta balangca göre anlaml düzeyde LDL azalmas görülürken dier gruplarda görülen azalmalar istatistiksel olarak anlaml düzeyde deildir(tablo 17). Tablo 17 : Tedavi öncesi ve sonrsnda ortalama LDL seviyeleri ve karlatrlmas. LDL (mg/dl) BALANGIÇ 6 AY SONRA Diyet+Egzersiz ortalama 119.1±28(36-193) 116.3±31(16-181) N Metformin ortalama 131±37(78-246) 130.5±33(76-212) N Orlistat ortalama 122±28(11-166) 116.6±24(59-160) N Sibutramin ortalama 132.1±35(88-224) 121.7±27(80-191) 32

33 N Total ortalama 124.8±32(11-246) 121.1±30(16-212) N Tedavi gruplarnn tümünde balangç deerlerine göre alt ayn sonunda plazma insülin düzeyleri önemli düme göstermitir(tablo 18) Tablo 18: Tedavi öncesi ve sonrsnda ortalama plazma insülin seviyeleri ve karlatrlmas. NSÜLN(mU/l) BALANGIÇ p DE0ER Diyet+Egzersiz ortalama 9.8±5(2-40) 8.6±4.5(3.2-32) N Metformin ortalama 14.3±14(1.9-74) 12.2±12(2.4-68) N Orlistat ortalama 9.6±4.1(4.4-22) 8.3±3.1(2-16) N Sibutramin ortalama 11.3±7.3(3.3-27) 10.4±5.3(3.8-22) N Total ortalama 11.2±9.3(1.9-74) 9.8±7.8(2-68) N Diyet ve egzersiz tedavisi ile subitramin tedavisi alan iki grupta alt ayn sonunda C- peptid düzeylerinde anlaml düzeyde art gözlenirken(p=0.0001), orlistat ve metformin alan hastalarda çok az bir art olmutur ve fark anlaml deildir(p>0.05). (Tablo 19) Tablo 19: Tedavi öncesi ve sonrsnda ortalama C-peptid seviyeleri ve hastalarda karlatrlmas. C-PEPTD (ng/ml) BALANGIÇ 6 AY SONRA 33

34 Diyet+Egzersiz ortalama 4.4±5.2(1.1-38) 3.5±1.8(1.1-10) N Metformin ortalama 4.2±1.6(2-8) 4.2±2.2(1.4-10) N Orlistat ortalama 3.3±1.2( ) 3.3±1.6(1.2-9) N Sibutramin ortalama 4±1.4(2.1-9) 3.6±1.5(1.7-8) N Total ortalama 4.1±3.4(1.1-38) 3.6±1.9(1.1-10) N Diyet ve egzersiz tedavisi ile orlistat tedavisi alan iki grupta alt ayn sonunda Hb A1C düzeylerinde anlaml düzeyde art gözlenirken(p=0.0001), sibutramin ve metformin alan hastalarda anlaml olmamtr(p>0.05). (Tablo 20) Tablo 20: Tedavi öncesi ve sonrsnda ortalama HbA1C seviyeleri ve karlatrlmas. Hb A1C (%) BALANGIÇ P DE0ER Diyet+Egzersiz ortalama 5.6±0.61(4-7.8) 5.6±0.57( ) N Metformin ortalama 5.8±0.55(4.3-7) 5,7±0.59( ) N Orlistat ortalama 5.7±0.58( ) 5.5±0.55( ) N Sibutramin ortalama 5.7±0.6( ) 5.7±0.61( ) N Total ortalama 5.7±0.5(4-7) 5,6±0.5( ) N

35 T A R T I M A VE S O N U Ç Obezite, önlenebilir erken ölümlerin en önemli nedenlerinden biridir. Örnein ABD de önlenebilir ölüm nedenleri arasnda, sigaradan sonra ikinci srada yer almaktadr(6). Günümüzün en önemli salk sorunlarndan biri olan ve tüm dünyada skl gittikçe artan obezite, epidemi boyutuna ulam bir hastalk olarak ele alnmaldr. Obezitenin, çok sayda kronik semptoma yol açt; tip 2 diabetes mellitus, hipertansiyon, serebrovasküler hastalk, iskemik kalp hastal, safra kesesi talar, solunum fonksiyon bozukluklar ve kanser gibi hastalklara predispozisyon yaratt bilinmektedir. Bu balamda bizim hasta grubumuzda % 5.45 orannda DM, % 35.4 orannda hipertansiyon, % 2.51 orannda dislipidemi, % 0.41 orannda #KH obeziteye elik ettii görülmütür. Ar kilo ve obezitenin hem önlenmesi, hem de tedavi edilmesi mortalite ve morbiditeyi azaltaca gibi ar bir ekonomik kayb da önleyecektir. Hemire Salk Çalmasnda 16 yl süreyle takip edilen kadndan beden kitle indeksi (BMI) kg/m 2 arasnda olanlarda, BMI i arasnda olanlara göre, ölüm riski %60-70 kadar daha fazla bulunmutur(7). ABD de 18 milyon kadn ve 16.7 milyon erkekte ölümlerin %50 sinden imanlk sorumludur(8). Ar kilo ile ilgili salk harcamalar total harcamalarn %3-7 sini oluturmaktadr(9). Ar kilolu veya obezlerde kilonun azaltlmasnn salk yararlar bir çok bilimsel aratrmada gösterilmitir. #deal kiloya ulalamam olsa bile, %5 gibi bir kilo kayb, kan basnc, serum lipid düzeyleri ve glikoz toleransnda önemli düzelmeler salamaktadr(10, 11). Tip-2 DM un gelimi ülkelerde giderek art göstermesi ve obezite ile hiperinsülineminin diabetle olan birliktelii ve daha da önemlisi obezitenin Tip-2 DM için deitirilebilir risk 35

36 faktörü olmas bu konu ile ilgili uzmanlarn obeziteden korunma ve obezite tedavisi konusunda ciddi ura vermelerine neden olmutur(12). Bu noktadan hareketle obezitede diabet gelimesini engellemek veya geciktirmek veya obez diabetiklerde tedaviye katkda bulunabilmek için kilo kaybn salamak esas hedefimiz olmaldr(12). Hipertansiyon, hiperkolesterolemi ve diabette olduu gibi obezitede de giriime 3-6 ay süren yaam tarznda modifikasyon ile balanr. Obezitede yaam tarz deiiklikleri düzeltilmi diet ve artm fizik aktiviteyi içermektedir. Bu gibi yaam tarz deiiklikleri ile yeterli kilo azaltlmas salanamyor ise veya obezite kaynakl riskleri ortadan kaldramyor ise farmakolojik veya cerrahi tedavi düünülür(13). NIH uzmanlar VK# i 30 ve üzerinde olan veya VK# i 27 ve üzerinde olup obezite ilikili risk faktörleri(dm, hipertansiyon, hiperlipidemi) bulunan kiilerin farmakolojik tedavi almasn önermektedir(14). VK# i 40 ve üzerinde olan veya 35 ve üzerinde olup obezite ilikili risk faktörleri bulunanlarda ise cerrahi tedavi önerilmektedir. Obezitenin farmakolojik veya cerrahi tedavisinde amaç; yaam tarz ölçütleriyle birlikte balangç vücut arlnn % 5 inin veya daha fazlasnn sürdürülebilir kaybn salamaktr(15). Çalma grubumuzda 477 hastadan 183 üne alt ay süre ile düük kalorili diyet ile beraber egzersiz uygulanm ve sonuçta balangç deerlerine göre BMI inde ve vücut arlnda % 2.67(0.9891± Kg/m 2 ), % 3.06(2.8907± Kg) önemli ölçüde azalma salanmtr(p: ). Benzer ekilde çalma grubumuzun diyet ile egzersiz yapan hastalarnda yasz vücut kitlesi ve vücut yanda da srasyla % 1.35 ve % 2.98 gibi anlaml düzeyde azalma salanmtr(p: ). Bizim çalmamzda ortalama & 3.06 gibi bir kilo kayb olmakla birlikte daha fazla kayplarn olduu bir çok aratrma vardr. Düük kalorili diyetler 3-12 ayda total vücut arlnn ortalama % 8 i kadar bir azalma salayabilmektedir(16). Bununla birlikte kilo 36