SELEKTİF SEROTONİN GERİALIM İNHİBİTÖRÜ İLAÇLARIN PERİFERİK ETKİLERİ

Transkript

1 SELEKTİF SEROTONİN GERİALIM İNHİBİTÖRÜ İLAÇLARIN PERİFERİK ETKİLERİ Yrd. Doç. Dr. Mine KADIOĞLU DUMAN Krdeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fkültesi Frmkoloji Anilim Dlı Ekim, 27 1

2 Bzı SSRİ ilçlrın en sık görülen yn tesirleri Proksetin Bşğrısı Bulntı Ağız kuruluğu Uykusuzluk Terleme rtışı İşth kyı y d rtışı Kilo kyı y d rtışı Kızlık y d diyre Orgzm güçlüğü Liido zlmsı Erektil disfonksiyon Sersemlik hissi Hipertnsiyon Tşikrdi Sertrlin Bulntı Ejkülsyon ozukluğu İnsomni Diyre Ağız kuruluğu Somnolns Sersemlik hissi Titreme Azlmış liido Orgzm güçlüğü Fluoksetin Aktizy Anksiyete Asteni Bşğrısı Grip enzeri sendrom Ateş Seksüel disfonksiyon Orgzm yokluğu Azlmış liido Somnolns Sersemlik hissi SSRİ- Seksüel disfonksiyon Ejkülsyon ozukluğu Ereksiyon ozukluğu sıçnlrın vz deferensleri frelerin korpus kvernosum dokusu 2

3 SSRİ ve Ejkülsyon-I Ejkülsyon ozukluğu SSRİ ilçlrın sık krşılşıln yn tesirlerinden iridir. - sertrlinde %7, - proksetinde %13, - fluoksetinde %7 ornınd ildirilmiştir. Ferguson JM (21). "The effects of ntidepressnts on sexul functioning in depressed ptients: review". The Journl of clinicl psychitry 2 Suppl 3: SSRİ ve Ejkülsyon-II Ejkülsyon ozukluğun yol çn ir çok ilcın hedefi vs deferens düz ksının ritmik ksılmlrını zltmk vey durdurmktır. 3

4 SSRİ- vs deferens dokusu Kullnıln ksıcılr: Potsyum klorür (KCl; 3-1 mm) Nordrenlin (NA; M) Adenozin trifosft (ATP; M) ile kümültif konsntrsyon-cevp eğrileri Elektriksel ln stimülsyonu (EAS; volt, msn, 1 sn) frekns-cevp (1- Hz) eğrileri Proksetin vs deferensde; -düşük konsntrsyonlrd spontn ktiviteye - yüksek konsntrsyonlrd u ktivitenin ortdn klkmsın neden oldu.

5 % mksimum ksılm KCl [mm] :kontrol : Px 1-7 M : Px1 - M : Px 1 - M : Px 1 - M Proksetin, KCl ynıtlrınd; -düşük konsntrsyonlrd potnsiylizsyon, - yüksek konsntrsyonlrd inhiisyon yptı. p<,, kontrole göre, Veriler ortlm ± ortlmnın stndrt htsı % mksimum ksılm log[atp],, 3, 3 :kontrol : Px 1-7 M : Px1 - M : Px 1 - M : Px1 - M Proksetin ATP ynıtlrınd; -düşük konsntrsyonlrd potnsiylizsyon, - yüksek konsntrsyonlrd inhiisyon yptı. p<,, kontrole göre, Veriler ortlm ± ortlmnın stndrt htsı

6 12 %mksimum ksılm log [NA] : kontrol : Px1-7 M : Px1 - M : Px 1 - M : Px1 - M Proksetin NA ynıtlrınd; - konsntrsyon ğımlı inhiisyon yptı. p<,, kontrole göre, Veriler ortlm ± ortlmnın stndrt htsı % mksimum ksılm Frekns (Hz) : kontrol : Px 1-7 M : Px1 - M : Px 1 - M : Px1 - M Proksetin EAS ynıtlrınd; - yüksek konsntrsyonlrd inhiisyon yptı. p<,, kontrole göre, Veriler ortlm ± ortlmnın stndrt htsı

7 1 %mksimum ksılm : kontrol :Przosin 1 - M : Px 1-7 M : Px1 - M : Przosin 1 - M+ Px 1-7 M : Przosin 1 - M+ Px 1 - M KCl ve ATP ynıtlrınd proksetinin düşük konsntrsyonlrı trfındn oluşturuln potnsiylizsyon przosin trfındn önlendi. KCl [mm] % mksimum ksılm ,, 3, 3 p<,, kontrole göre, Veriler ortlm ± ortlmnın stndrt htsı -log [ATP] Proksetinin yüksek konsntrsyonlrın ğlı inhiisyon, BAY K (klsiyum knl ktivtörü) ile geriye çevrildi. Yrış E ve rk., Phrmcol Res. 23; () :

8 1 - M 1-7 M 1 - M 1 - M 1 - M Sertrlin Sertrlin vs deferensde zeline üzerine ksıcı vey gevşetici herhngi ir etki göstermedi. Klyoncu NI ve rk., J Auton Phrmcol. 1999;19():3-9 : Kontrol, + : sertrlin 1-7M, ж: sertrlin 1-M, : sertrlin 1-M, x: sertrlin 1-M EAS 2 V, 1 ms durtion Sertrlinle de proksetinin gösterdiği inhiitör etkilere enzer etkiler gözlendi. Klyoncu NI ve rk., J Auton Phrmcol. 1999;19():3-9

9 EAS 2 V, 1 ms durtion Yüksek konsntrsyonlrdki sertrline ğlı inhiisyon d, BAY K (klsiyum knl ktivtörü) ile geriye çevrildi. Klyoncu NI, ve rk., J Auton Phrmcol. 1999;19():3-9 Sonuç-1 Klinikte proksetin ve sertrline ğlı görülen ejkülsyon ozukluğund; -Bu iki ilcın yol çtığı inhiisyonun rolü vrdır, -Bu inhiisyon ilçlrın klsiyum knllrını loke edici etkisiyle çıklnilir. Busch L, Wld M, Sterin-Bord L, Bord E. Fluoxetine modultes norepinephrine contrctile effect on rt vs deferens. Phrmcol Res. 2 Jn;1(1):39-. Seo KK, Kim SC, Lee MY. Comprison of peripherl inhiitory effects of clomiprmine with selective serotonin re-uptke inhiitors on contrction of vs deferens: in vitro nd in vivo studies. J Urol. 21 Jun;1( Pt 1):211-. Medin P, Segrr G, Bllester R, Chun P, Domenech C, Vil JM, Lluch S. Effects of ntidepressnts in drenergic neurotrnsmission of humn vs deferens. Urology. 2 Apr;():

10 SSRİ ve Ereksiyon-I Erektil disfonksiyon SSRİ gruu ilçlrın sık görülen diğer ir yn tesiridir. - proksetinde %1., - sertrlinde %2.9 - fluoksetinde %21. ornınd ildirilmiştir. Montejo AL, Llorc G, Izquierdo JA, Rico-Villdemoros F. : Incidence of sexul dysfunction ssocited with ntidepressnt gents: prospective multicenter study of 122 outptients. Spnish Working Group for the Study of Psychotropic-Relted Sexul Dysfunction. Journl of Clinicl Psychitry, 2 : 1-21, 21. Ereksiyon ozukluğun yol çn ir çok ilcın hedefi penis korpus kvernozum dokusundki NO/NOS enzimi Ereksiyon oluşur Moncd S, Plmer RM, Higgs EA.: Nitric oxide: physiology, pthophysiology, nd phrmcology. Phrmcologicl Reviews, 3(2): 19-12,

11 1 Hz 2 Hz Hz Hz 1 Hz Fe 1-M EAS 3 V, 1 msn dely, msn durtion Önksılm oluşturulmuş korpus kvernosum dokusund elektriksel ln stimülsyonu ile oluşn gevşemelere NO nun rcılık ettiği ilinmektedir Nylor AM.: British Journl of Urology, 1: 2-31, 199. Anderson KE. : Phrmcologicl Reviews, (3): 23-3, Escrig A ve rk. The Journl of Physiology, 1 : 21-29, Pickrd RS, ve rk. British Journl of Urology, 7(): 1-22, 199. Pickrd RS, ve rk. British Journl of Phrmcology, 1(3): 7-79, % MAKSİMUM GEVŞEME EAS ( : kontrol) L-Arginine (, 1 - ve, 1 - M), L-NAME (, 1 - M) FREKANS (Hz) (EAS; 3 V, 1 msn dely, msn durtion) EAS ile oluşturuln gevşeme ynıtlrı L-rginin (1 - ve 1 - M) trfındn potnsiylize edilirken L-NAME (1 - M) trfındn inhie edildi. p<,, EAS kontrolüne göre, Veriler ortlm ± ortlmnın stndrt htsı 11

12 % MAKSİ MUM GEVŞ EME Hz 2 Hz Hz Hz 1 Hz FREKANS (Hz) Fluoksetin % MAKSİMUM GEVŞ EME hz 2 hz hz hz 1 hz FREKANS (Hz) Sertrlin EAS (, kontrol), 1 - M,, 1-7 M,, 1 - M,,1 - M,, L-NAME 1 - M EAS ye ğlı gevşemeler, fluoksetin ve sertrlin vrlığınd potnsiylize oldu. Bu potnsiylizsyon L-NAME vrlığınd ortdn klktı p<,, EAS kontrolüne göre, Veriler ortlm ± ortlmnın stndrt htsı % MAKSİMUM GEVŞEME FREKANS (Hz) EAS (, kontrol), 1-7 M,, 1 - M,, 1 - M,,3x1 - M,, 1 - M EAS ye ğlı gevşemeler, proksetin vrlığınd konsntrsyon ğımlı içimde inhie oldu. p<,, EAS kontrolüne göre, Veriler ortlm ± ortlmnın stndrt htsı 12

13 proksetin gevşetici etki göstermezken, sertrlin ve fluoksetin gevşemeye neden oldu. % MAKSİMUM GEVŞEME , - log [İlç] Sertrlin ve fluoksetinin yptığı u gevşemeleri L-NAME inhie etti. : Fluoksetin : Sertrlin : Fluoksetin + L-NAME : Sertrlin + L-NAME p<,, ilçlrın tek şın etkilerine göre, Veriler ortlm ± ortlmnın stndrt htsı 13

14 % MAKSİMUM GEVŞEME : Kontrol : Proksetin (1 - ) vrlığınd : L-NAME vrlığınd 3 -log[sodium nitroprusid] Nitroprusiyt ğlı gevşemeler L-NAME ve proksetin vrlığınd değişmedi. p<,, nitroprusiyt kontroüne göre, Veriler ortlm ± ortlmnın stndrt htsı Sonuç-2 Proksetine tfedilen ereksiyon ozukluğund proksetinin NO sentz (NOS) inhiitörü etkisinin rolü olileceği, Sertrlin ve fluoksetin ile gözlenen erektil disfonksiyonun ise NO dışınd meknizmlrl gelişeileceği, düşünülmektedir. Angulo J, Peiró C, Snchez-Ferrer CF, Gncho S, Cuevs P, Gupt S, Sáenz de Tejd I. Differentil effects of serotonin reuptke inhiitors on erectile responses, NO-production, nd neuronl NO synthse expression in rt corpus cvernosum tissue. Br J Phrmcol. 21;13(): Bonnot O, Wrot D, Cohen D. Pripism ssocited with sertrline. J Am Acd Child Adolesc Psychitry 27; (7): Power-Smith P. Beneficil sexul side-effects from fluoxetine. Br J Psychitry 199; 1(2):

15 SSRİ- torsikort Tvşn torsik ortsınd proksetinin NO üzerine oln etkileri incelendi. % Mksimum Gevşeme :kontrol : Px 1-7 M : Px 1 - M : Px 1 - M : Px 3x1 - M : Px 1 - M log [Ach] Asetilkoline ğlı gevşeme ynıtlrı proksetin vrlığınd konsntrsyon ğımlı içimde inhie oldu. p<,, Asetilkolin kontrolüne göre, Veriler ortlm ± ortlmnın stndrt htsı 1

16 Sonuç-3 Asetilkolinin NO rcılığıyl dmr düz ksınd yptığı gevşemeleri, proksetin muhtemelen enos enzimini loke ederek inhie etmektedir. SSRİ- uterus dokusu (I) Ptolojik uterus ksılmlrı düşük tehdidi ve erken doğum eylemine neden olilir. Klinikte u ksılmlrı engellemek için uterus ksını gevşetici ilçlr kullnılmktdır. SSRİ ilçlrın d periferik ypılrın düz kslrını gevşetme özelliğine ship olduğu hyvn çlışmlrınd gösterilmiştir. 1

17 SSRİ- uterus dokusu (II) Sertrlin ve fluoksetinin miyometriyum ksılmlrının gücü ve sıklığı üzerine etkileri -Sezerynsırsınd lınmış insn izole uterus striplerinde; - Gee olmyn sıçn izole uterus striplerinde incelenmiştir. Sıçn izole uterus striplerindeki spontn ktiviteyi fluoksetin konsntrsyon ğımlı şekilde inhie etti. Sertrlin de fluoksetine enzer etki gösterdi. İnsn izole uterus striplerindeki spontn ktiviteyi sertrlin konsntrsyon ğımlı şekilde inhie etti. Fluoksetin de sertrline enzer etki gösterdi. 17

18 3 3 Ksılm syısı /2 dk A oksitosin 1 - M ( 2,3 ± 1,7) Ksılm (mg) oksitosin 1 - M (192 ± 22) B log [M], log [M], -- :oksitosin 1 - M, : sertrlin, :fluoksetin Sertrlin ve fluoksetin sıçn izole uterus striplerinde oksitosin ile oluşturuln ksılmlrın sıklığını (A) ve gücünü (B) yüksek konsntrsyonlrd zlttı. p<,, oksitosine göre, Veriler ortlm ± ortlmnın stndrt htsı Ksılm syısı / 2 dk A oksitosin 1 - M (, ±,9) Ksılm (m g) oksitosin 1 - M ( ± 113) B 7, 9 7, - log [M] -- :oksitosin 1 - M, : sertrlin, :fluoksetin - log [M] Sertrlin ve fluoksetin insn izole uterus striplerinde oksitosin ile oluşturuln ksılmlrın sıklığını (A) zltırken, gücünü (B) etkilemedi. p<,, oksitosine göre, Veriler ortlm ± ortlmnın stndrt htsı 1

19 Sıçn izole uterus striplerinde sertrlin ve fluoksetin KCl ksılmlrını inhie etti. 3 Sertrlin 3 Ksılm (mg) , : sertrlin vey fluoksetin vr : sertrlin vey fluoksetin yok - log [sertrlin] İnsn izole uterus striplerinde KCl ksılmlrının gücü sertrlin ve fluoksetin trfındn değiştirilmedi. Ksılm (m g) Fluoksetin 7 - log [fluoksetin], 19

20 2 Sıçn izole uterus 2 İnsn izole uterus 2 2 Ksılm (mg) 1 1 EAS (1 ± 232) 1 (3 volt, msn durtion, 1 Hz, 2 trin) (1 V, msn, 32 Hz) 7, 7 - log [M] Ksı lm ( m g) 1 - log [sertrlin], --, : EAS; : sertrlin; :fluoksetin Sıçn, EAS ksılmlrı sertrlin ve fluoksetinin yüksek konsntrsyonlrınd inhie Ksılm (m g) İnsn izole uterus İnsn EAS ksılmlrı sertrlin ve fluoksetin nlmlı ir inhiisyon oluşturmdı. (1 V, msn, 32 Hz) - log [fluoksetin] p<,, EAS kontrolüne göre, Veriler ortlm ± ortlmnın stndrt htsı 7, sıçn izole uterus stripleri Fluoksetin ve sertrlin trfındn inhie edilmiş oksitosin ksılmlrı 1 - M ByK trfındn geri döndürüldü. 2

21 Sonuç- Sertrlin Fluoksetin Ksılm Gücü Sıçn İzole Uterus Stripleri Ksılm Sıklığı Ksılm Gücü İnsn İzole Uterus Stripleri Ksılm Sıklığı Sertrlin ve fluoksetinin inhiitör etkisinin muhtemelen klsiyum knllrı ile oln etkileşmeden kynklndığı düşünülmektedir SSRİ- ntinosiseptif etki (I) Son yıllrd ypıln çlışmlrd ntidepresn ilçlrın nljezik/ntinosiseptif özellikler tşıyildiği ve çeşitli ğrı sendromlrınd y d kronik ğrıd tek şlrın vey djuvn ilç olrk kullnılileceği ildirilmektedir. Fishin DA, Cutler R, Rosomoff HL, Rosomoff RS. Evidence sed dt from niml nd humn experimentl studies on pin relief with ntidepressnts: A structured review. Pin Med. 2;1: Korzeniewsk-Ryick I, Plznik A. Anlgesic effect of ntidepressnt drugs. Phrmcol Biochem Behv. 199;9: Singh VP, Jin NK, Kulkrni SK. On the ntinociceptive effect of fluoxetine, selective serotonin reuptke inhiitor. Brin Res. 21;91: Schreier S, Bcker MM, Yni J, Pick CG. The ntinociceptive effect of fluvoxmine. Eur Neuropsychophrmcol. 199;:21 2. Schreier S, Bcker MM, Pick CG. The ntinociceptive effect of venlfxine in mice is medited through opioid nd drenergic mechnisms. Neurosci Lett. 1999;273:. Swynok J, Esser MJ, Reid AR. Peripherl ntinociceptive ctions of desiprmine nd fluoxetine in n inflmmtory nd neuropthic pin test in the rt. Pin. 1999;2:

22 SSRİ- ntinosiseptif etki (II) Bl/C cinsi frelerde Testler hot-plte ve writhing testi proksetin (, 1, 2 mg/kg, i.p.) morfin (, mg/kg, i.p.) Antgonist gruplrı nlokson(opioid reseptör ntgonisti;, mg/kg, i.p.), ketnserin (-HT 2 reseptör ntgonisti;,3 mg/kg, i.p.) ondnsetron (-HT 3 reseptör ntgonisti;,1 mg/kg, i.p.) 1, 1, %MPE 9,, 7,,,, 3, 2, % MPE 9,, 7,,,, 3, 2, c c c 1, 1,, 3 Zmn (dkik), 3 Zmn (dkik) SF Proksetin mg/kg Proksetin 1mg/kg Proksetin 2 mg/kg Morfin SF Proksetin Morfin Morfin+Nloksn Proksetin+Nloksn : p<. Kontrole göre,: p<. Morfine göre, c: p<. proksetine göre Proksetin her üç dozd hot-plte testinde ntinosiseptif etki gösterdi. Bu etki, mg/kg dozundki morfinin ntinosiseptif etkisine ykın düzeydeydi. Nlokson hem morfinin hem de proksetinin ntinosiseptif etkisini önledi. 22

23 1, 9,, % MPE 7,,,, 3, c c c 2, 1,, 3 Zmn (dkik) SF Proksetin mg/kg Proksetin+Ketnserin Proksetin+Ondnsetron : p<. Kontrole göre, c: p<. proksetine göre Ondnsetron proksetinin ntinosiseptif etkisini geri döndürürken, ketnserin etkisiz kldı. Dumn E ve rk., Journl of Phrmcologicl Sciences 2; 9: K ıvrnm Syısı : p<. Kontrole göre,: p<. Morfine göre, Proksetin her üç dozd d writhing testinde ntinosiseptif etki gösterdi. Bu etki, mg/kg dozundki morfinin ntinosiseptif etkisine ykın düzeydeydi. SF PX( mg/kg) PX(1mg/kg) PX(2mg/kg) Morfin (,mg/kg) 7 Nlokson (NLX) hem morfinin hem de proksetinin ntinosiseptif etkisini önledi. Kıvrnm Syısı SF PX (mg/kg) M (, mg/kg) PX + NLX M + NLX : p<. Kontrole göre,: p<. Morfine göre, c: p<. proksetine göre c 23

24 7 Kıvrnm Syısı 3 2, 1 SF PX (mg/kg) K O PX + K PX + O Ondnsetron (O) proksetinin ntinosiseptif etkisini geri döndürürken, ketnserin (K) etkisiz kldı. : p<. Kontrole göre,: p<. Morfine göre Kesim M ve rk., J Phrmcol Sci. 2 Jn; 97(1):1-. Sonuç- Opioid reseptör ntgonisti nloksonun proksetine ğlı ntinosiseptif etkiyi geri döndürmesi, ynı ntgonizmnın -HT 3 reseptör ntgonisti ondnsetron trfındn gösterilmesi -HT 2 reseptör ntgonisti ketnserin trfındn gösterilememesi proksetinin ntinosiseptif etkisinde opioderjik sistemle serotonerjik sistemin irlikte rolü olduğunu düşündürmektedir. 2

25 SSRİ- kn glukoz düzeyi İLAÇLAR SERTRALİN FLUOKSETİN FLUVOKSAMİN NORTRİPTİLİN KAN GLUKOZ DÜZEYİNE ETKİLERİ Hipoglisemi Hiperglisemi Hipoglisemi Hiperglisemi Hiperglisemi Hiperglisemi YAPILAN ÇALIŞMALAR Pollk P.T et l; 21, Snsone R.A et l; 23, Erenmemisoglu A et l; 1999, Gomez R. et l; 21. Goodnick P.J; 199, Deeg M.A et l; 199, Gomez R. et l; 21, Erenmemisoglu A et l; 1999 Oswld P et l; 23 Erenmemisoglu A et l; 1999 İNSÜLİN SALIVERİLMESİ 2

26 ,3 ±, 12 Glukoz (mg/dl) 1,,,,,,,, serum fizyolojik PX ( mg/kg) PX (1 mg/kg) PX (2 mg/kg) Bşlngıç kn glukozu 2 Proksetin kullnıldığı tüm dozlrd kn glukoz düzeyini hem normoglisemik hem de hiperglisemik frelerde nlmlı olrk düşürdü Zmn (dkik) Glukoz (mg/dl) = p <., şlngıç kn glukozu değerine göre, = p <., serum fizyolojik gruun göre Zmn (dkik) 392,33±,9 Glukoz (mg/dl) , 2 ± 9,2 12, 1,,,,,,, Zmn (dkik) SF, PX Glukoz Serum fizyolojik PX (1 mg/kg) Bşlngıç kn glukozu Proksetin, glukoz yükleme testinde gözlenmesi eklenen profili ozdu. = p <., şlngıç kn glukozu değerine göre, = p <. SF gruun göre. 2

27 A 3,±7, 3 Glukoz (mg/dl) ,±, Zmn (dkik) -HT (Norml fre; 2 mg/kg) Normoglisemik fre şlngıç kn glukozu -HT (Hiperglisemik fre; 2 mg/kg)) Hiperglisemik fre şlngıç kn glukozu -HT, proksetine enzer ir içimde kn glukoz düzeyini normoglisemik ve hiperglisemik frelerde düşürdü. <,, şlngıç kn glukozu değerine göre , ± 1, Glukoz (mg/dl) 1 Glukoz (mg/dl) , ± 9, Zmn (dkik) 2 Dizoksid (2 mg/kg) Bşlngıç kn glukozu Zmn (dkik) Dizoksid PX = p <., şlngıç kn glukozu değerine göre. Dizoksid (2 mg/kg) + PX (1 mg/kg) Bşlngıç kn glukozu Dizoksid (K ATP knl ktivtörü) kn glukoz düzeyinde yükselmeye neden oldu. Dizoksidden sonr verilen proksetin, dizokside ğlı oluşn u rtışı önledi ve kendi gözlenen kn glukozu düşürücü etkisini devm ettirdi. 27

28 1 1 Glukoz (mg/dl) , ± 9, 2 Verpmil Zmn (dkik) PX Verpmil (2, mg/kg) + PX (1 mg/kg) Bşlngıç kn glukozu Proksetinin kn glukozunu düşürücü etkisi verpmil trfındn önlenemedi. = p<., şlngıç kn glukozu değerine göre , 2 ± 9,2 Glukoz (mg/dl) 12 1,,,,,,c,,,c,,,,,c,,,,, Zmn (dkik) SF, -HT,PX Glukoz Serum fizyolojik PX (1 mg/kg) -HT (2 mg/kg) Bşlngıç kn glukozu = p <., şlngıç kn glukozu değerine, = p <.1, serum fizyolojik gruun, c= p <.1, -HT gruun göre -HT, glukoz yükleme testinde, proksetinin yptığı düşüşe enzer ir düşüş gösterdi. = p <., şlngıç kn glukozu değerine göre, = p <.1, serum fizyolojik gruun göre, c= p <.1, -HT gruun göre. 2

29 Glukoz (mg/dl) , 7±, PX (1 mg/kg) Zmn (dkik) PX (1 mg/kg) + M (1 mg/kg) PX (1 mg/kg) + K (1 mg/kg) şlngıç kn glukozu = p <., şlngıç kn glukozu değerine; 1 = p <.1, proksetin gruun göre 1 12,12 ± 3, HT ve proksetinin kn glukozunu düşürücü etkilerini hem ketnserin hem metizerjid önledi. Glukoz (mg/dl) 1 2 Proksetin ve serotoninin normoglisemik frelerde kn glukoz düzeyinde yptığı değişiklikler üzerine serotonin reseptör ntgonistlerinin [metizerjid (M; 1 mg/kg), ketnserin (K; 1 mg/kg)] etkileri Zmn (dkik) -HT(2 mg/kg) -HT(2 mg/kg) + K (1 mg/kg) -HT (2 mg/kg) + M (1 mg/kg) Bşlngıç kn glukozu Sonuç- Proksetinin - normoglisemik ve hiperglisemik hyvnlrd kn glukozunu -HT ile enzer içimde zltmsı, - u zltıcı etkinin -HT reseptör ntgonistleri trfındn engellenmesi, - kn glukozunu düşürücü etkisinde serotoninerjik meknizmlrın/reseptörlerin rolünün olileceğini düşündürmektedir. 29

30 ÇIKARIM SSRİ gruu ilçlrın temelde sntrl olmyn etkilerinin meknizmlrının rştırmlrı sonucund, - sertrlin ve fluoksetinin elirgin klsiyum knl lokjı yptığı, - proksetinin ise olsı ir NOS inhiitörü olileceği sonuçlrın vrılmıştır. -Ayrıc proksetinin kut ğrıd ntinosiseptif özellik tşıyileceği ve unu d opiod ve serotonin reseptörleri üzerinden ypmış olileceği; - kn glukoz düzeyi üzerine oln etkisinin de muhtemelen serotonerjik meknizmlrl gerçekleştiği sonucun vrılmıştır. Destek Ypılmış oln u çlışmlrın hepsi KTÜ Bilimsel Arştırm Projeleri Müdürlüğünce desteklenmiştir. ( ; ; ; ; ; ) 3

31 KTÜ Tıp Fkültesi Frmkoloji AD üyeleri Prof. Dr. Ersin Yrış, Prof. Dr. Nuri İ. Klyoncu, Doç. Dr. Murt Kesim, Dr. Efnn Muci ye ve Dr. Cuny Ülkü ye teşekkürlerimi sunrım. Bulgulr-KK Sertrlin ve fluoksetin, fenilefrin ile önksılm oluşturulmuş dokulrd gevşemeye yol çtı, u gevşetici etkiler sdece NO sentz inhiitörü L-NAME (1 - M) trfındn inhie edildi. (tropin, proprnolol ve D-NAME etkisiz kldı) 31

32 32

33 1 Ksılm syısı / dk 2 oksitosin 1 - M (7, ±,) 7 - log [serotonin] Sıçn izole miyometriyum striplerinde oksitosin (--, 1 - M) ile oluşturulmuş ksılm ynıtlrının gücü ve sıklığı üzerine, kümültif uygulnn serotonin ( ) in etkisi. Ksılm (mg) oksitosin 1 - M (11 ± 1) 7 - log [serotonin] oksitosin 1 - M (,7±,) Ksılm syısı / 2 dk log [serotonin] İnsn miyometriyum striplerinde oksitosin (--, 1 - M) ile oluşturulmuş ksılm ynıtlrının sıklığı ve gücü üzerine kümültif uygulnn serotonin ( ) in etkisi. Ksılm (mg) oksitosin 1 - M (2 ± 3) 7 - log [serotonin] 33

34 3 3 Ksılm syısı / dk log [serotonin] Sıçn izole miyometriyum striplerinde ortmd serotonin vrken ( ) ve yokken ( ), 1 - M oksitosin ile oluşturuln ksılm ynıtlrının sıklığı ve gücü. Ksılm (mg) log [serotonin] 1 Ksılm syısı / 2 dk log [serotonin] İnsn miyometriyum striplerinde ortmd serotonin vrken ( ) ve yokken ( ), 1 - M oksitosin ile oluşturuln ksılm ynıtlrının sıklığı ve gücü. Ksılm (mg) log [serotonin] 3

35 12 Ksılm (m g) Ksılm s y ıs ı / 2 dk 1 2 Ksılm (mg) 7 - log [sertrlin], 7 - log [sertrlin] İnsn miyometriyum striplerinde ortmd sertrlin vrken ( ) ve yokken ( ), 1 - M oksitosin ile oluşturuln ksılm ynıtlrının gücü ve sıklığı log [fluoksetin], Ksılm syısı / 2 dk log [fluoksetin], İnsn miyometriyum striplerinde ortmd fluoksetin vrken ( ) ve yokken ( ), 1 - M oksitosin ile oluşturuln ksılm ynıtlrının gücü ve sıklığı p<,, kontrole göre, Veriler ortlm ± stndrt ht, Ksılm (mg) Ksılm (mg) log [serotonin] Ksılm syısı / dk log [serotonin] Sıçn izole miyometriyum striplerinde sertrlin (S) vrlığınd serotonin ksılm ynıtlrının gücü ve sıklığı. : Kontrol, : 1 - M S, : 1 - M S, : 3x1 - M S, : 1 - M S log [serotonin] Ksılm syısı / dk log [serotonin] Sıçn izole miyometriyum striplerinde fluoksetin (F) vrlığınd serotonin ksılm ynıtlrının gücü ve sıklığı. : Kontrol, : 1 - M F, : 1 - M F, : 3x1 - M F, : 1 - M F. p<,, kontrole göre, Veriler ortlm ± stndrt ht 3

36 Ksılm (mg) : Kontrol, : M S, : 1 - M S, : 3x1 - M S, : 1 - M S log [serotonin] Ksılm syısı / 1 dk log [serotonin] İnsn miyometriyum striplerinde sertrlin (S) vrlığınd serotonin ksılm ynıtlrının gücü ve sıklığı. 1 Ksılm (mg) Ksılm syısı (1 dk) log [serotonin] - log [serotonin] İnsn miyometriyum striplerinde fluoksetin (F) vrlığınd serotonin ksılm ynıtlrının gücü ve sıklığı. : Kontrol, : 1 - M F, : 1 - M F, : 3x1 - M F, : 1 - M F. p<,, kontrole göre, Veriler ortlm ± stndrt ht 2 3