ANTİDEPRESAN. Prof. Dr. Ünsal ÇALIŞ.

Transkript

1 ATİDEPRESA İLAÇLARLAR Prof. Dr. Ünsal ÇALIŞ

2 Depresyon, en yaygın olarak görülen psikiyatrik bozukluklardandır. İnsanların % 15 i yaşamlarının belli bir süresinde depresyona girer. Semptomları kolay farkedilemez, somatik bozukluk belirtileri ile açıklanamayan yakınmaları olan kişilerde depresyondan şüphe edilmelidir. Antidepresanlar; depresyonu çözerler, karamsarlığı ve endişeyi düzeltirler. Karamsarlığı çözen ilaçlar için eskiden timoleptik terimi kullanılırken, günümüzde antidepresan terimi tercih edilmektedir.

3 Antidepresan İlaçların Sınıflandırılması Trisiklik antidepresanlar Tetrasiklik antidepresanlar Monoamin oksidaz inhibitörleri Lityum tuzları Diğer antidepresan ilaçlar Elektrokonvülsif tedavi (elektrokonvülsif şok)

4 Trisiklik Antidepresanlar Timoleptik veya timoanaleptik olarak da isimlendirilirler. Trisiklik antidepresanlar beş grupta incelenirler; 10,11-Dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin türevleri (iminodibenzil türevleri) 10,11-Dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin türevleri 5H-Dibenz[b,f]azepin türevleri (iminostilben türevleri) Dibenzosiklohepten türevleri Dibenzo[a,d]sikloheptadien türevleri Dibenz[a,d]siklohepten türevleri Dibenz[b,e]-1,4-diazepin türevleri Dibenz[b,e]oksepin ve -tiyepin türevleri Diğer trisiklik antidepresanlar

5 10,11-Dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin türevleri (iminodibenzil türevleri) 10,11-Dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin türevleri R1 CH 2 CH CH 2 R2 R3 İmipramin 5-[3-(Dimetilamino)propil]- 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin Dezipramin 5-[3-(Metilamino)propil]- 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin Trimipramin 5-[3-(Dimetilamino)-2-metilpropil]- 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin R 1 R 2 R 3 -H -H -H -H - -H H

6 R1 CH 2 CH CH 2 R2 R3 Klomipramin 3-Kloro-5-[3-(dimetilamino)propil]- 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin Loferpramin 5-[3-[-Metil--(4-klorobenzoilmetil) amino]propil]-10,11-dihidro-5hdibenz[b,f]azepin R 1 R 2 R 3 -Cl -H -H -H CH 2 C Cl 5H-Dibenz[b,f]azepin (iminostilben) türevleri pipramol 5-[3-[4-(2-Hidroksietil)piperazino] propil]dibenz[b,f]azepin CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 H

7 R 1 CH 2 Cl 2 + m-sübstititüe o-nitrobenzil klorür CH 2 Cl KH / C 2 H 5 H 2 HCl 1 R o-nitrobenzil klorür 2 2 1,2-bis(o-nitrofenil)etilen SnCl 2 / H Cl R H 2 H 2 C 2 H 5 a 1 1 R H 2 H 2 ah 2 R 1 H Cl CH 2 CH 2 CH 2 R 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin (sodyum amidür) R 2 (alkil halojenür) 3 R1 İmipramin Dezipramin Trimipramin Klomipramin Loferpramin CH 2 CH CH 2 R2 R3 pipramol

8 Dibenzosiklohepten türevleri Amitriptilin Dibenzo[a,d]sikloheptadien türevleri Amitriptilin ve nortriptilin bu grubun en önemli iki üyesidir a gf b c de CH CH 2 CH 2 R 5-(3-Dimetilaminopropiliden)dibenzo[a,d]sikloheptadien ortriptilin 5-(3-Metilaminopropiliden)dibenzo[a,d]sikloheptadien R H

9 ftalik anhidrit (fenilasetik asit) CH 2 CH C 2 H 5 a HC C CH HI / P CH PFA (polifosforik asit) 5-okso-10,11-dihidro- 5H-dibenz[a,d]sikloheptadien + BrM g (CH 2 ) 3 R H CH 2 CH 2 CH 2 R HCl 5-hidroksi-5-(3-dimetilaminopropil)- 5H-dibenz[a,d]sikloheptadien H 2 CH CH 2 CH 2 R Amitriptilin ortriptilin

10 Dibenz[a,d]siklohepten türevleri Protriptilin H 5-(3-Metilaminopropil)-5H-dibenz[a,d]siklohepten CH 2 CH 2 CH 2 (-bromosüksinimit) Br Br (C 2 H 5 ) 3 (Red.) H 2 5-okso-10,11-dihidro- 5H-dibenz[a,d]sikloheptadien H CH 2 CH 2 CH 2 H 3-metilaminopropanol HCH 2 (formamit) H CH 2 CH 2 CH 2 CH 3-(-formil--metilamino)propanol SCl 2 5H-dibenz[a,d]siklohepten Cl CH 2 CH 2 CH 2 CH 3-(-formil--metilamino) propil klorür Cl CH 2 CH 2 CH 2 CH KH 5H-dibenz[a,d]siklohepten KH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 5-[3-(-formil-metilamino)]propil-5Hdibenz[a,d]siklohepten Protriptilin H CH 2 CH 2 CH 2 CH3

11 Dibenz[b,e]-1,4-diazepin türevleri Dibenzepin 10-[2-(Dimetilamino)etil]-5,10-dihidro- 5-metil-11H-dibenz[b,e][1,4]diazepin-11-on H 3 C H 3 C CH 2 CH 2 2 Br 2-bromonitrobenzen C + H K 2 C 3 / Cu -metilantranilikasit metil esteri 2 C H 2 / Pd H 2 C ah 2 H H 3 C H 3 C CH 2 CH 2 Cl H 3 C H 3 C CH 2 CH 2 Dibenzepin ah 2

12 Dibenz[b,e]oksepin ve -tiyepin türevleri X CH CH 2 CH 2 Doksepin 11-(3-Dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrobenz[b,e]oksepin Dosulepin (dotiyepin) 11-(3-Dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrobenz[b,e]tiyepin X S

13 (fenol veya tiyofenol) CH 2 Br CC 2 H 5 2-(bromometil) benzoik asit etil esteri (CF 3 C) 2 X ah XH CH 2 X CC 2 H 5 ClMg CH 2 CH 2 CH 2 ah X CH 2 CH X dibenzoksepin veya dibenztiyepin H CH 2 CH 2 CH 2 HCl X CH CH 2 CH 2 X = (Doksepin) S (Dosulepin)

14 Diğer trisiklik antidepresanlar S H (CH 2 ) 6 CH Tiyaneptin 7-[(3-Kloro-6,11-dihidro-6-metil-dibenz[c,f][1,2]tiyazepin-11-il)amino] heptanoik asit-s,s-dioksit örotik ve reaktif depresyonlarda olduğu kadar anksiyete ile ilişkili depresif hastalıklarda da kullanılmaktadır. Bu etkileri yanısıraantiülserveantiemetik özellikleri de vardır.

15 Trisiklik Antidepresanlarda Yapı-Aktivite İlişkileri 140o 120o öroleptik etkili Fenotiyazin klorpromazinde 139, perfenazinde 141, klorprotiksende 142, flupentiksolde 150, tiyotiksende 142 S Antidepresan etkili Dibenzazepin amoksapinde 120, imipraminde 130, loksapinde 115 Açı Büyüdükce öroleptik etki artmakta, Açı küçüldükce Antidepresan etki Artmaktadır

16 H 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin Antidepresanlarda amino grubu nöroleptiklerde olduğu gibi tersiyer ve sekonder yapıdadır. Amino üzerindeki sübstitüentler metil olduğunda aktivite yüksektir. Metil sübstitüentinin, etil veya daha büyük gruplarla yer değiştirmesi halinde aktivite azalır, toksiste artar. 5 umaralı konumdaki halka azotunun karbon atomu ile yer değiştirmesi aktiviteyi etkilemez. Halkalarda 3-kloro, 10-metil veya 10,11-dimetil sübstitüsyonu ile aktivite devam eder. 1 2 Benzen halkalarından birinin kalkması aktivitenin kaybolmasına neden olur.

17 Tetrasiklik Antidepresanlar Maprotilin 1-(3-Metilaminopropil)-9,10-dibenzo[b,e]bisiklo[2.2.2]oktadien CH 2 CH 2 CH 2 H Mianserin 1,2,3,4,10,14b-Hekzahidro-2-metil-dibenz[c,f]pirazino[1,2-a]azepin H 3 C

18 Monoamin oksidaz (MA) İnhibitörleri monoamin oksidaz (MA), fizyolojik olarak primer ve sekonder aminlerin aldehit, amonyak ve hidrojen perokside oksidatif deaminasyonundan sorumlu mitokondriyel bir enzimdir. MA R CH 2 H H 2 R CH + H 3 + H 2 2 MA, dopamin, epinefrin, norepinefrin ve serotonin gibi transmittter aminleri, yiyeceklerde bulunan tiramin gibi toksik aminleri, benzilamin ve benzeri amin yapısındaki pekçok bileşiği deamine etmektedir.

19 MA enzimi inhibe edilecek olursa, Santral Sinir Sisteminde; dopamin, epinefrin, norepinefrin, serotonin, triptamin ve tiramin gibi merkezi uyarıcı etkideki biyojen aminlerin konsantrasyonları artar.

20 R H H 2 CH R 1 R 2 R R 1 R 2 Fenelzin 2-Feniletilhidrazin Mebanazin 1-Feniletilhidrazin Fenoksipropazin 1-Fenoksipropil-2-hidrazin -H -H -H CH 2 -H CH İproniyazit 1-İzonikotinoil-2-izopropilhidrazin C - - ialamit 4-Piridinkarboksilik asit 2-[3-okso- 3-[(fenilmetil)amino]propil]hidrazit İzokarboksazit 5-Metil-3-izoksazolkarboksilik asit-2-benzil hidrazit C C CH 2 CHCH 2 -H -H

21 H 2 H 2.H 2 + Cl CH 1 R H 2 H 2 CH 1 R R 2 R 2 Fenelzin Mebanazin Fenoksipropazin R 1 H H 2 CH R R 2 İproniazit ialamit İzokarboksazit (R C ) 2

22 Tranilsipromin (±)-trans-2-fenilsiklopropilamin H 2 Pargilin -Metil--(2-propinil)benzilamin CH 2 CH 2 C CH Klorjilin -Metil--(3-propinil)-3-(2,4- diklorofenoksi)propilamin Cl CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 C Cl CH Lilly Siklopropil-3-(2-klorofenoksi)propilamin CH 2 CH 2 CH 2 H Cl Moklobemit 4-Kloro--[2-(4-morfolinil)etil]benzamit Cl C H CH 2 CH 2

23 Lityum tuzları Lityum karbonat Lityum aspartat Lityum asetat Lityum sitrat Lityum sülfat gibi lityum tuzları manik-depresif psikozlarda kullanılmaktadır. 2 LiH sodyum karbonat + a 2 C 3 Li 2 C ah lityum hidroksitin Lityum karbonat Lityumun etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir.

24 Diğer antidepresan ilaçlar Fluvoksamin (E) 5-Metoksi-1-[4-trifluorometil)fenil]- 1-pentanon--(2-aminoetil)oksim F 3 C C CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 H 2 Fluoksetin (±)--Metil-3-fenil-3-[(4-triflurometilfenil)oksi] F 3 C propilamin CHCH 2 CH 2 H Sitalopram 1-[3-(Dimetiletilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-5- siyano-1,3-dihidroizobenzofuran Bupropiyon (amfebutamon) 1-(3-Klorofenil-2-[(1,1-dimetiletil)amino]- 1-propanon C Cl F C CH 2 CH 2 CH 2 CH H C omifensin 8-Amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-fenilizokinolin H 2 CH3

25 Viloksazin 2-[(2-Etoksifenoksi)metil]morfolin C 2 H 5 CH 2 Trazodon 2-[3-[4-(3-Klorofenil)-1-piperazinil]propil]- 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-on Zimelidin (Z) 3-Dimetilamino-1-(3-piridil)-1-(4-bromofenil) propen Br H CH 2 CH 2 CH 2 C CHCH 2 Cl İndalpin 3-[2-(4-Piperidinil)etil]-1H-indol Paroksetin (-)-Trans-4-(4-florofenil)-3-[[3,4-(metilendioksi)fenoksi] metil]piperidin Femoksetin (+)-trans-1-metil-3-[(4-metoksi)fenoksimetil]-4- fenilpiperidin CH 2 CH 2 CH 2 H H F CH 2 H H

26 H Sertralin (1S,4S)-4-(3,4-Diklorofenil)- 1,2,3,4- tetrahidro--metil-1-naftilamin Cl Cl ksitriptan (hidroksitriptofan) L-5-Hidroksitriptofan H H CH 2 CH H 2 CH Elektrokonvülsif tedavi (elektrokonvülsif şok) Tedavi, kafatasına yerleştirilen elektrotlarla beyne doğru akım uygulanarak yapılmaktadır Antidepresan ilaçlara yeterli cevap vermeyen depresyonlarda, uygulanır. Lityumun nörotoksisitesini artırdığı için birlikte uygulanmamalıdır.

27 Müstahzarlar Amineptin Survector (Servier) Amitriptilin Laroxyl (Roche), Triptilin (İ.E. Ulagay) Fluoksetin Depreks (A. İbrahim) Prozac (Lilly) Zedprex (Adeka) Fluvoksamin Faverin (Eczacıbaşı) İmipramin Tofranil (ovartis) Klomipramin Anafranil (ovartis), Lityum karbonat Lithuril (Koçak) Maprotilin Ludiomil (ovartis)

28 Mianserin Tolvon (rganon) Moklobemit Aurorix (Roche) pipramol İnsidon (ovartis) İnsomin (A. İbrahim) İnzeton (BioKem) pridon (Deva) primol (Fako) Paroksetin Seroxat (ovartis) Sertralin Lustral (Pfizer) Seralin (Eczacıbaşı) Serdep (Fako) Sitalopram Cipram (Liba) Sulpirit Dogmatil (Synthelabo) Sülpir (Synthelabo) Tiyaneptin Stablon (Servier) Trazodon Desyrel (Santa Farma)