Antenatal kortikosteroit uygulamalarýndaki güncel geliþmeler

Transkript

1 DERLEME 144 Antenatal kortikosteroit uygulamalarýndaki güncel geliþmeler Meltem Antalyalý, Mekin Sezik. Süleyman Demirel Üniversitesi Týp Fakültesi Kadýn Hastalýklarý ve Doðum Anabilim Dalý, Isparta. Özet Preterm doðumlarý engellemede genel önlemler ve tokolitik tedaviler çoðunlukla baþarýsýz olmaktadýr. Doðum öncesi anneye verilen deksametazon ve betametazon, fetal akciðer geliþimini hýzlandýrarak erken doðan bebeklerde respiratuvar distres sendromu sýklýðýný azaltmaktadýr. Mevcut derlemede, antenatal kortikosteroit tedavisine dair en son geliþmeler tartýþýlmýþtýr. Yeni bulgular, antenatal kortikosteroit tedavisinin deksametazon yerine betametazon kullanýlarak gebelik haftalarý arasýnda, tek veya en az 14 gün aralýk ile iki kür uygulama þeklinde yapýlmasýna iþaret etmektedir. Anahtar Kelimeler: betametazon, kortikosteroit, preterm doðum, respiratuvar distres Abstract Current developments in antenatal corticosteroid administration General measures and tocolytic treatments are usually unsuccessful for preventing preterm births. Dexamethasone or betamethasone, when administered maternally prior to delivery, accelerate fetal lung maturation and decrease the incidence of respiratory distress syndrome. In the present review, latest developments on antenatal corticosteroid therapy have been discussed. Recent data indicate that antenatal corticosteroid treatment would be completed as a single or rescue course at least 14 days apart between 26 to 36 weeks gestation and by using betamethasone, but not dexamethasone. Key words: betamethasone, corticosteroid, preterm birth, respiratory stress Mevcut derlemede, Dr. Meltem Antalyalý nýn Gebe Keçi Hayvan Modelinde Ýntraamniyotik ve Fetal Ýntramusküler Kortikosteroit Uygulamasýnýn Fetal Akciðer Matürasyonu Üzerine Etkisi isimli uzmanlýk tezi çalýþmasýnýn genel bilgiler içeriðinin bazý altbölümleri kýsmen temel alýnmýþtýr. Giriþ Preterm doðumlar, perinatal mortalitenin önde gelen nedenlerindendir. Preterm doðum, son adet tarihine göre doðum aðýrlýðý dikkate alýnmaksýzýn 37. gebelik haftasýndan önce gebeliðin doðum ile sonlanmasý olarak tanýmlanmaktadýr. Prematürite, yenidoðanda en önemli mortalite ve morbidite nedenidir. Prematür yenidoðanlar tüm nüfusun %10 unu oluþturmakla birlikte neonatal mortalite ve morbiditeye katkýsý %80 dir (1). Son 10 yýl içinde preterm doðum sýklýðý artma eðilimindedir. Prematüre bebeklerin hastanede kalýþ süreleri uzun, komplikasyon geliþme riski ve tedavi maliyetleri fazladýr. Respiratuvar distres sendromu (RDS), intraventriküler kanama (ÝVK) ve nekrotizan enterokolit (NEK) gibi sorunlar prematür yenidoðanda, termdekilere göre daha sýk Yazýþma Adresi: Doç. Dr. Mekin Sezik Süleyman Demirel Üniversitesi Týp Fakültesi Kadýn Hastalýklarý ve Doðum Anabilim Dalý, 32260, Çünür, Isparta Tel: E-posta: msezik@med.sdu.edu.tr Müracaat tarihi: Kabul tarihi: görülmektedir (2). Bu hastalýklara baðlý ortaya çýkan uzun dönem morbidite ekonomik ve etik açýdan da toplumu etkilemektedir (3). Ne yazýk ki, preterm doðumlarý önlemeye yönelik giriþimler baþarýsýz olmaktadýr. Mevcut tokolitik tedaviler, önemli yan etkilere yol açmakta ve perinatal mortalite oranlarýný deðiþtirmemektedir. Dolayýsýyla, fetüste akciðer geliþimini artýran antenatal kortikosteroit tedavileri günümüzde önem kazanmýþtýr. Preterm doðum öncesi maternal kortikosteroit uygulamasýnýn yenidoðanda RDS, ÝVK ve NEK sýklýðýný azalttýðý bilinmektedir (Þekil 1). Fetal akciðer matürasyonunu uyarmak amacý ile 1970 li yýllarda baþlayan antenatal glukokortikoit kullanýmý günümüzde klinikte rutin bir yaklaþým haline gelmiþtir. Bu amaçla, 12 mg betametazon (Celestone chronodose ampul ) i.m. 24 saat ara ile iki kez veya 6 mg deksametazon (Dekort ampul ) i.m. 12 saat ara ile dört kez uygulanmaktadýr. Mevcut derlemede, bu tedavilere yönelik yeni geliþmeler özetlenecektir.

2 145 Antalyalý, antenatal steroitler RDS, toplam RDS, optimal tedavi sonrasý RDS, doðum sonrasý <24 s RDS,doðum sonrasý >7 gün RDS,<31 hafta bebeklerde RDS, erkek bebeklerde RDS, kýz bebeklerde Periventriküler kanama Nekrotizan enterokolit Letalmalformasyonsuz ölü doðumlar Maternal hipertansiyon varlýðýnda fetal ölüm Neonetal ölümler Maternal enfeksiyon Fetal veya neonatal enfeksiyon Fetal veya neonatal enfeksiyon - membran rüptürü Takipte nörolojik anomali Bronkopulmoner displazi Patent duktus arteryozus Olasýlýk Oraný Tedavi Kontrol 0,1 0,3 0, Tedavi lehine Tedavi aleyhine Þekil 1. Preterm doðum öncesi kortikosteroit kullanýmýn perinatal sonuçlara etkileri Betametazon veya Deksametazon? Antenatal kortikosteroit uygulamalarýnda stereoizomer olan betametazon (C16 b pozisyonunda) ve deksametazon (C16 a pozisyonunda) kullanýlmaktadýr (4). Bu iki molekülün tercih edilme nedeni plasentayý yüksek oranda geçerek, hedef olan fetal akciðere ulaþabilmeleridir. Yapýlan çalýþmalarda iki molekülün RDS yi önlemedeki etkinlikleri benzer bulunmuþtur (5). Ancak, son yýllarda betametazon tedavisinin daha etkili olabileceðine dair bazý kanýtlar birikmektedir. Betametazon molekülünün glukokortikoit reseptörlerine baðlanma eðiliminin fazla ve plazma yarýlanma ömrünün uzun olmasý, etkisinin deksametazon molekülüne göre daha belirgin olmasýný açýklamaktadýr (6). Ýnsanlarda betametazonun maternal dolaþýmdaki kabul edilen yarý ömrünün yaklaþýk olarak 6 saat olduðu, fetal dolaþýmdaki yarý ömrünün ise 12 saat civarýnda olduðu belirtilmektedir (7). Betametazonun pulmoner surfaktan üretimini arttýrýcý etkiye sahip olduðunu gösteren gebe tavþan modelinde; molekülün verilmesiyle fetal akciðerlerdeki elastin miktarýnda artma olduðu ve hava boþluðunda protein sýzýntýsýnda azalma olduðu gösterilmiþtir (8). Bir diðer çalýþmada betametazonun tavþan ve kuzularda yapýsal akciðer geliþimini uyarýp, surfaktan üreten hücreleri, hava yolu epiteli ve pulmoner mezenþimal fibroblastlarýn etkinliðini artýrdýðý gösterilmiþtir. Yine, betametazon ve deksametazonun eþdeðer dozda fareye uygulandýðý bir çalýþmada betametazon uygulananlarda bellek iþlevlerinde artýþ, deksametazon uygulananlarda ise azalma olduðu saptanmýþtýr. (9). Ayrýca, bazý hayvan deneylerinde deksametazona göre betametazonun fetal akciðer geliþimini daha fazla uyardýðý ve orta dönemde nörogeliþimi fazla etkilemediði sonuçlarýna varýlmýþtýr (10). Dolayýsýyla, fetal beyin dokusu geliþimindeki nöroprotektif etkisi ve müspet farmakokinetik özelliklerinden dolayý, antenatal akciðer geliþimini indüklemek için betametazon daha uygun bir tedavi seçeneði olarak gözükmektedir. Yeni bir Cochrane derlemesinde (11) ise deksametazon kullanýmý betametazona göre intraventriküler kanama riskini daha fazla azaltmasýna raðmen deksametazon grubundaki bebeklerin yenidoðan yoðun bakým ihtiyacý yaklaþýk 4 kat daha fazla bulunmuþtur. Ancak, bu analizde uzun dönem etkiler deðerlendirilmemiþtir. Komplike Gebeliklerde Kullaným Glukokortikoitlerin hipertansiyon, diyabet, çoðul gebelik, fetal büyüme kýsýtlýlýðý ve fetal hidrops ile komplike gebeliklerde kullanýmýndaki etkinliði konusundaki bilgiler kýsmen yetersiz olmakla beraber, bu gebeliklerde de güvenle uygulanabileceðine dair veriler birikmektedir (12). Bu konudaki en son Cochrane derlemesinde 21 randomize çalýþma (yaklaþýk 4000 kadýn ve yenidoðan) deðerlendirilmiþtir (13). Antenatal kortikosteroitler ile tedavinin maternal mortaliteye herhangi bir etkisinin olmadýðý, yaþamýn ilk 48 saatinde neonatal mortalite, RDS, ÝVK ve NEK geliþim sýklýðýný azalttýðý, respiratuvar destek ve sistemik enfeksiyon risklerini arttýrmadýðý gösterilmiþtir. Ayný zamanda, sonuçlar preterm erken membran rüptürü ve hipertansif bozukluðu olan gebelerde de kortikosteroitlerin etkili olduðunu göstermektedir (11). Klasik olarak koryoamniyonit, tüberküloz ve porfiri varlýðý antenatal kortikosteroit uygulamalarý için kontraendikasyon olarak kabul edilmektedir. Ancak, preterm doðum sonrasý plasentalarý incelenen 1200 prematür bebeðin yer aldýðý bir çalýþmada (14), koryoamniyonit varlýðýnda bile neonatal sepsis sýklýðýný artýrmadan RDS, ÝVK ve periventriküler lökomalazi (PVL) sýklýðýný (dolayýsýyla mortaliteyi) belirgin biçimde azaltarak kortikosteroitlerin güvenle kullanýlabileceði sonucuna varýlmýþtýr. Sonuç olarak, antenatal betametazon veya deksametazon tedavisinin membran rüptürü ve hatta koryoamniyonit gibi durumlarda enfeksiyon riskini artýracaðý endiþesinin genelde bilimsel dayanaktan yoksun olduðu söylenebilir. Benzer þekilde, diyabet veya hipertansiyon ile komplike gebeliklerde de maternal steroit tedavisinin sonuçlarý kötüleþtirdiðine dair veri bulunmamaktadýr. Bunlar bir arada deðerlendirildiðinde, preterm doðum riski olan

3 Antalyalý, antenatal steroitler 146 gebeliklerde teorik yan etki risklerine dayanarak tedaviden kaçýnýlmasý mantýklý gözükmemektedir. Tek veya Çoklu Tekrarlayan Kürler Yukarýda da belirtildiði üzere, antenatal kortikosteroit tedavi þemasý anneye toplam 24 mg i.m. betametazon (24 saat ara ile ikiye bölünmüþ þekilde) veya 24 mg i.m. deksametazon (12 saat aralar ile dörde bölünmüþ þekilde) verilmesinden oluþmaktadýr. Antenatal kortikosteroitlerin fetal akciðer üzerine RDS yi önleyici etkisinin uygulamadan kaç gün sonra azaldýðý ortaya konmuþ deðildir (15). Bu nedenle preterm doðum riski taþýyan gebelerde kortikosteroit dozlarýnýn haftada bir tekrarlanmasý yoluna gidilmiþtir. Çoklu kür steroit kullanýmý ile surfaktan sentez enziminin tekrar tekrar artýrýlmasýnýn mümkün olduðunun düþünülmesi, çoklu kür uygulamalarýn hýzla yaygýnlaþmasýna ve doðuma (veya 34. gebelik haftasýna) dek tedavi þemasýnýn haftalýk olarak tekrarlanmasýna neden olmuþtur (16). Ancak, yapýlan hayvan çalýþmalarýnda tekrarlayan dozlar sonrasýnda doðum aðýrlýðý ve baþ ölçümlerinin küçüldüðü gösterilmiþtir (17). Yine hayvan deneylerinde tekrarlanan dozlarda glukokortikoitlerin sinir hücrelerinin geliþimini ve miyelinizasyonunu engellediði ve mitotik aktiviteyi düþürerek oluþan nöron sayýsýný azalttýðý bildirilmiþtir (18). Bu çalýþmalardan sonra antenatal kortikosteroit tedavisinde doz tekrarýnýn etkinlik ve güvenliði sorgulanýr hale gelmiþ ve randomize klinik çalýþmalara dayanan bilimsel verilerin yeterli olmamasý nedeniyle rutin olarak uygulanmamasý gerektiði önerisinde bulunulmuþtur (19). Dolayýsýyla, çoklu kür uygulamalarýnýn kullaným alaný günümüzde randomize kontrollü çalýþmalar kapsamýndaki olgular ile sýnýrlý kalma eðilimindedir. Çoklu kür betametazon tedavisinin mortalite ve morbitide iliþkisini araþtýran çalýþmalarda, bu yaklaþýmýn tek kür uygulamasýna göre daha etkin olmayabileceði de belirtilmektedir (20). Son yýllarda araþtýrma konusu olan bir uygulama ise rescue course olarak tanýmlanan kurtarma tedavisidir. Bu uygulamada, tek kür antenatal kortikosteroit tedavisinden sonra 14 gün içinde doðum yapmayan gebelerde preterm doðum tehdidi mevcut ise ikinci bir (kurtarma) kürü uygulanmaktadýr. Bu yöntemin ilk bulgularý umut verici olup, randomize kontrollü iki yeni çalýþmada (21, 22) rescue tedavisi ile doðum aðýrlýðý ve baþ çevresinde olumsuz bir etkiye yol açmadan RDS sýklýðýnda ve tüm nedenlere baðlý morbiditede azalma ile respiratuvar kompliyansta artýþ saptanmýþtýr. Bu tedavi seçeneði, tek ve çoklu uygulamalar arasýnda bir orta yol bularak etkinliði artýrmaya yardýmcý olabilir. Geç Preterm Doðum Öncesi Kullaným Son adet tarihine göre 34 ila 37. hafta arasýnda gerçekleþen doðumlar geç preterm olarak adlandýrýlmaktadýr. Bu bebeklerde mortalite önemli bir sorun olarak algýlanmamakla beraber, RDS baþta olmak üzere birçok neonatal komplikasyonun artmasý nedeni ile kendine has özellikler gösteren bir hasta grubu olarak ele alýnmaya baþlanmýþtýr. Klasik bilgi ve uygulamada, antenatal kortikosteroit tedavisinin 34. gebelik haftasýna dek uygulanmasý önerilmektedir. Bir Cochrane derlemesinde (13), maternal kortikosteroit tedavisinin gebeliðin 26 ile 35. haftalarý arasýnda yararlarý olduðunu düþündürecek bulgular olduðu vurgulanmaktadýr. Bu veriler, RDS nin 26. hafta üzerindeki tüm gebelik haftalarýnda azaldýðýný göstermektedir. Ayrýca, gebelik haftalarý arasý dönemde uygulanan kortikosteroit tedavisi sonrasýnda ÝVK ve neonatal ölümlerde önemli bir düþüþ saptanmýþtýr (13). Yapýlan diðer çalýþmalar da bu bulgularý desteklemektedir (23). Otuz dördüncü gebelik haftasýndan sonra ise kortikosteroitlerin akciðer geliþimi için kullanýmý ile RDS, ÝVK ve neonatal ölümlerde azalma tüm çalýþmalarda gösterilememiþtir. Bununla beraber antenatal kortikosteroitlerin 35. gebelik haftasýndan sonra kullanýldýðý bir çalýþmada elektif sezaryen ile doðurtulan yenidoðanlarda RDS ve yenidoðan geçici takipnesinde anlamlý bir azalma olduðu saptanmýþtýr (24). Daha yeni bir çalýþmada da gebelik haftasýnda doðan 548 yenidoðanda morbidite oraný, antenatal steroit uygulanmayanlarda 4 kat fazla bulunmuþtur (25). Bu güncel veriler, aslýnda 34. gebelik haftasýndan sonra da antenatal steroit tedavisinin pulmoner ve diðer komplikasyonlarý önlemede yeri olabileceðini düþündürmektedir. Yine de geç preterm grubunda tek bir RDS vakasýný önlemek için tedavi edilmesi gereken kadýnlarýn sayýsý daha yüksek olacaktýr. Yazarlarýn görüþü, 34 ila 36. gebelik haftalarý arasýnda erken doðum riski yüksek olan gebeliklere tek kür betametazon uygulamasý yapýlmasý yönündedir. Yirmi altýncý gebelik haftasý öncesinde sýnýrda yarar gösteren veriler olmakla beraber, bunun daha fazla araþtýrýlmasý gerekmektedir. Antenatal Kortikosteroitlerin Fetal Etkileri Antenatal kortikosteroit uygulamasý fetal solunum ve hareketler ile bazal kalp hýzý variyabilitesini

4 147 Antalyalý, antenatal steroitler azaltarak fetal biyofizik parametrelerini olumsuz etkileyebilir. Bu bulgularýn 4 ila 7 gün sürebileceði ve geçici olduðu belirtilmektedir (26). Antenatal betametazon tedavisinden sonra daha belirgin olmak üzere, uygulamanýn saat sonrasýnda biyofizik skor ve fetal kalp hýzý deðerlendirmesinde deðiþiklikler saptanabilmektedir (27). Bu durumun oluþabileceðini bilmek, fetal deðerlendirmede yanlýþ sonuçlara varýlmasýný önleyecektir. Genel olarak hayvan deneylerinde antenatal betametazonun orta dönemde nörogeliþimi etkilemeyebileceði belirtilmektedir (9). Ayrýca, insan çalýþmalarýnda antenatal kortikosteroit uygulanmýþ çoçuklarda zekâ seviyeleri ve adaptif davranýþlarýn farklý olmadýðý hatta serebral palsi sýklýðýnýn azalabileceði ortaya konmuþtur (28). Tek kür betametazon uygulamasý sonrasý pubertal, cinsel, reprodüktif ve nöropsikiyatrik deðerlendirmeleri içeren 20 yýllýk uzun dönem sonuçlarýnda da bozulma gösterilememiþtir (29). Özellikle tekrarlayan antenatal kortikosteroit uygulamalarýna bazý açýlardan karþý çýkan görüþler de bulunmaktadýr (30). Bunlar, gebelikte uzun dönem kortikosteroit tedavisinin uzamýþ neonatal adrenal supresyon ve maternal adrenal yetmezliðe yol açabileceðini savunmaktadýr (31, 32). Haftalýk 7 dozdan sonra görülen neonatal cushingoid sendromun tanýmlandýðý bir olgu sunumuna (33) raðmen, daha kapsamlý araþtýrmalar (34, 35) bunu desteklememiþtir. Teorik bir riskin steroit kullanýmýna ikincil maternal osteoporoz veya fetal kemik geliþiminin olumsuz etkilenmesi olduðu belirtilmektedir (30). Bu konuda yeterli veri bulunmamakla beraber, bir çalýþmada (36) deksametazon uygulamasýndan sonra maternal kemik oluþumunun geçici olarak baskýlanma sonrasýnda arttýðý saptanmýþtýr. Tekrarlayan tedavilerin maternal enfeksiyöz morbidite ve erken baþlangýçlý sepsis riskini artýrabileceðine dair kanýtlar bulunmaktadýr (37). Ancak, histolojik koryoamniyonit varlýðýnda bile anetnatal steroitlerin neonatal sepsis oranlarýný artýrmadýðýný saptayan literatür de mevcuttur (14). Bunlara ek olarak, vaka serileri olarak yenidoðanda geçici hipertrofik kardiyomiyopati (38, 39) ve erken duktal konstriksiyon (40) antenatal steroit kullanýmý ile iliþkilendirilmiþtir. Bu baðýntýlarý, geniþ çalýþmalar desteklememiþtir. Antenatal steroitlerin istenmeyen etkilerinin, genellikle çok sayýda tekrarlanan uygulamalara baðlý olduðu söylenebilir. Kanýmýzca, rescue olarak tanýmlanan tedavi þekli ile yeterli fetal akciðer geliþimi saðlanýrken, potansiyel olumsuz etkilerden de korunmak mümkün olabilir. Sonuç Preterm doðumlar, önlemedeki baþarýsýzlýk ve tokolitik ilaç tedavilerinin kýsýtlý etkisi nedeni ile önemli bir sorun haline gelmiþtir. Preterm akciðer matürasyonunun saðlanmasýnda antenatal dönemde anneye uygulanarak fetal akciðeri hedef alan betametazon ve deksametazon tedavileri, doðum sonrasý mortalite ve morbiditenin azaltýlmasýnda önem kazanmýþtýr. Yeni bulgular, antenatal kortikosteroit tedavisinin deksametazon yerine betametazon kullanýlarak gebelik haftalarý arasýnda, tek veya tercihen rescue uygulama þeklinde yapýlmasýna iþaret etmektedir. Ayrýca membran rüptürü, diyabet, hipertansiyon ve çoðul gebelikler gibi komplikasyonlar antenatal steroit tedavisi verilmesini engellememelidir. Kaynaklar 1. Derbent A, Turhan A, Öztürk N. Erken doðum riski ve tahmini. Yeni Týp Dergisi 2009; 26: Bülbül A, Okan F, Þahin S, Nuhoðlu A. Düþük doðum aðýrlýklý erken doðmuþ bebeklerde erken dönem hastalýk ve ölüm oraný sonuçlarý. Türk Pediatri Arþivi 2008; 43: Þahin NH, Oskay Ü. Prematüre bebekleri yenidoðan yoðun bakým ünitesinde yatan ebeveynlerde ortaya çýkan stresörler. Çocuk Dergisi 2008; 8: Kream J, Mulay S, Fukushima DK, Solomon S. Determination of plasma dexamethasone in the mother and the newborn after administration of the hormone in a clinical trial. J Clin Endocrinol Metab. 1983; 56: Crowley P. Prophylactic corticosteroids for preterm birth. Cochrane Database Syst Rev 2000; 2: CD Mulder EJ, Derks JB, Visser GH. Antenatal corticosteroid therapy and fetal behavior: a randomised study of the effects of betamethasone and dexamethasone. Br J Obstet Gynaecol. 1997; 104: Ballard PL, Granberg P, Ballard RA. Glucocorticoid levels in maternal and cord serum after prenatal betamethasone therapy to prevent respiratory distress syndrome. J Clin. Invest 1975; 56: Anceschi MM, Palmerini CA, Codini M, Luzi P, Cosmi EV. Collagen and elastin in rabbit fetal lung: Ontogeny and effects of steroids. J Dev Physiol 1992; 18: Rayburn WF, Christensen HD, Gonzalez CL. A placebocontrolled comparison between betamethasone and dexamethasone for fetal maturation: differences in neurobehavioral development of mice offspring. Am J Obstet Gynecol 1997; 176:

5 Antalyalý, antenatal steroitler Rayburn WF, Christensen HD, Gonzalez CL. A placebo-controlled comparison between betamethasone and dexamethasone for fetal maturation: differences in neurobehavioral development of mice offspring. Am J Obstet Gynecol 1997; 176: Brownfoot FC, Crowther CA, Middleton P. Different corticosteroids and regimens for accelerating fetal lung maturation for women at risk of preterm birth. Cochrane Database Syst Rev. 2008; 4: CD National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement. Effect of corticosteroids for fetal maturation on perinatal outcomes. JAMA 1995; 273: Roberts D, Dalziel S. Antenatal corticosteroids for accelerating fetal lung maturation for women at risk of preterm birth. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2006, Issue 3. Art. No: CD DOI: / Elimian A, Verma U, Beneck D, Cipriano R, Visintainer P, Tejani N. Histologic chorioamnionitis, antenatal steroids, and perinatal outcomes. Obstet Gynecol. 2000; 96: Murphy K, Aghajafari F. Single versus repetitive courses of corticosteroids: what do we know? Clin Obstet Gynecol 2003; 46: D'Amore A, Ahluwalia J, Cheema I, Prentice A, Kaptoge S, Kelsall W. The effect of antenatal corticosteroids on fetal growth, survival, and neurodevelopmental outcome in triplet pregnancies. Am J Perinatol. 2004; 21: Jobe AH, Wada N, Berry LM, Ikegami M, Ervin MG. Single and repetitive glucocorticoid exposures reduce fetal growth in sheep. Am J Obstet Gynecol. 1998; 178: Huang WL, Harper CG, Evans SF, Newnham JP, Dunlop SA. Repeated prenatal corticosteroid administration delays myelination of the corpus callosum in fetal sheep. Int J Dev Neurosci. 2001; 19: National Institutes of Health Consensus Development Panel: Antenatal corticosteroids revisited: repeat courses-national Institutes of Health Consensus Development Conference Statement, August 17-18, Obstet Gynecol. 2001; 98: Guinn DA, Atkinson MW, Sullivan L, et al. Single vs weekly courses of antenatal corticosteroids for women at risk of preterm delivery: a randomized controlled trial. JAMA. 2001; 286: Garite TJ, Kurtzman J, Maurel K, Clark R; Obstetrix Collaborative Research Network. Impact of a 'rescue course' of antenatal corticosteroids: a multicenter randomized placebo-controlled trial. Am J Obstet Gynecol. 2009; 200: 248.e McEvoy C, Schilling D, Peters D, Tillotson C, Spitale P, Wallen L, Segel S,et al. Respiratory compliance in preterm infants after a single rescue course of antenatal steroids: a randomized controlled trial. Am J Obstet Gynecol. 2010; 202 :544.e Ballard PL, Ballard RA. Scientific basis and therapeutic regimens for use of antenatal glucocorticoids. Int J Gynaecol Obstet.1996; 52: Stutchfield P, Whitaker R, Russell I; Antenatal Steroids for Term Elective Caesarean Section (ASTECS) Research Team. Antenatal betamethasone and incidence of neonatal respiratory distress after elective caesarean section: pragmatic randomised trial. BMJ 2005; 331: Dimitriou G, Fouzas S, Georgakis V, Vervenioti A, Papadopoulos VG, Decavalas G, et al. Determinants of morbidity in late preterm infants. Early Hum Dev. 2010; 86: Mulder EJ, Derks JB, Visser GH. Antenatal corticosteroid therapy and fetal behavior: a randomised study of the effects of betamethasone and dexamethasone. BJOG. 1997; 104: Kelly MK, Schneider EP, Petrikovsky BM, Lesser ML. Effect of antenatal steroid administration on the fetal biophysical profile. J Clin Ultrasound. 2000; 28: O Shea TM, Doyle LW. Perinatal glucocorticoid therapy and neurodevelopmental outcome: an epidemiologic perspective. Semin Neonatol. 2001; 6: Dessens AB, Haas HS, Koppe JG. Twenty-year followup of antenatal corticosteroid treatment. Pediatrics. 2000; 105: E Vidaeff AC, Mastrobattista JM. Controversies in the use of antenatal steroids for fetal maturation. Semin Perinatol. 2001; 25: Elliman D, Browning MCK, Forsyth CC. Adrenal axis supression due to maternal corticosteroid theraphy. Pediatr Res. 1981; 15: McKenna DS, Wittber GM, Nagaraja HN, Samuels P. The effects of repeat doses of antenatal corticosteroids on maternal adrenal function. Am J Obstet Gynecol. 2000; 183: Bradley BS, Kumar SP, Mehta PN, Ezhuthachan SG. Neonatal cushingoid syndrome resulting from serial courses of antenatal betamethasone. Obstet Gynecol. 1994; 83: Terrone DA, Smith LG Jr, Wolf EJ, Uzbay LA, Sun S, Miller RC. Neonatal effects and serum cortisol levels after multiple courses of maternal corticosteroids. Obstet Gynecol. 1997; 90: Terrone DA, Rinehart BK, Rhodes PG, Roberts WE, Miller RC, Martin JN Jr. Multiple courses of betamethasone to enhance fetal lung maturation do not suppress neonatal adrenal response. Am J Obstet Gynecol. 1999; 180: Ogueh O, Khastgir G, Studd JW, Jones J, Alaghband- Zadeh J, Johnson MR. Antenatal corticosteroid therapy

6 149 Antalyalý, antenatal steroitler and risk of osteoporosis. BJOG. 1998; 105: Rotmensch S, Vishne TH, Celentano C, Dan M, Ben- Rafael Z. Maternal infectious morbidity following multiple courses of betamethasone. J Infect. 1999; 39: Yunis KA, Bitar FF, Hayek P, Mroueh SM, Mikati M. Transient hypertrophic cardiomyopathy in the newborn following multiple doses of antenatal corticosteroids. Am J Perinatol. 1999; 16: Wood CE, Cheung CY, Brace RA. Fetal heart rate, arterial pressure, and blood volume responses to cortisol infusion. Am J Physiol. 1987; 253: R Azancot-Benisty A, Benifla JL, Matias A, De Crépy A, Madelenat P. Constriction of the fetal ductus arteriosus during prenatal betamethasone therapy. Obstet Gynecol. 1995; 85: