GEBELERDE HEPATĐT E PREVALANSININ ARAŞTIRILMASI

Transkript

1 T. C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği Şef: Uzm. Dr. Özcan NAZLICAN GEBELERDE HEPATĐT E PREVALANSININ ARAŞTIRILMASI (Uzmanlık Tezi) Dr. Ramazan HAN Đstanbul

2 ÖNSÖZ Huzurlu ve rahat bir hastane ortamında çalışmamızı sağlayan Başhekimimiz Sayın Dr. Haldun Ertürk e; Asistanlık eğitimim süresince bilgi ve tecrübelerinden faydalandığım, her konuda hoşgörüsü ve yardımıyla bizlere destek veren, eğitimimde büyük katkısı olan değerli hocam, klinik şefimiz Sayın Uzm. Dr. Özcan Nazlıcan a; Laboratuvar ve klinik çalışmalarımda bilgi, iş disiplini ve davranışları ile deneyimlerimde büyük katkıları olan, tezimin hazırlanmasında ve yazılmasında da yakın ilgi ve desteğini gördüğüm, beraber çalışmaktan onur duyduğum değerli klinik şef yardımcımız Sayın Dr. Gönül Şengöz e; Kliniğinde çalışmaktan mutluluk duyduğum, rotasyonum sırasında bilgi ve tecrübelerinden faydalandığım, farklı bir klinik bakış açısı edinmemi sağlayan 4. Dahiliye klinik şefi Sayın Doç. Dr. Mustafa Yenigün e; Rotasyonum süresince bilgilerinden faydalandığım, ilgi ve anlayışını esirgemeyen Çocuk Hastalıkları klinik şefi Sayın Prof. Dr. Murat Elevli ye; Tezimin gerçekleşmesinde büyük yardımı olan Sayın Uzm. Dr. Kadriye Yaşar ve Uzm. Dr. Filiz Yıldırım a; Meslektaşım ve değerli ağabeyim Op. Dr. Mustafa Onur Alkaş'a; Seroloji çalışmam sırasında yürekten yardımlarını benden sakınmayan sayın Necla Eroğlu'na ve Sibel Yıldırım'a; birlikte çalışmaktan mutluluk duyduğum değerli uzman ve asistan arkadaşlarıma, klinik ve laboratuvar çalışmalarımda yardımlarını esirgemeyen hemşire, teknisyen, laborant ve diğer çalışanlara; Desteğini hiçbir zaman esirgemeyen değerli eşim Ayşenur HAN ve sevgili kızım Zeynep Đrem HAN'a teşekkür ederim. Dr. Ramazan HAN 2

3 ĐÇĐNDEKĐLER GĐRĐŞ VE AMAÇ... 1 GENEL BĐLGĐLER... 4 Viral Hepatitler... 4 Akut Viral Hepatitlerde Klinik ve Laboratuvar Seyir... 7 Patoloji... 8 Tanı... 9 Prognoz... 9 Tedavi... 9 Korunma Hepatit E virüsü Tarihçe Virüsün Yapısal Özellikleri Genomun Yapısal Özellikleri Epidemiyoloji Bulaş Yolları Klinik Seroloji Ayırıcı Tanı Tedavi Korunma ve Kontrol MATERYAL VE METOD BULGULAR TARTIŞMA SONUÇLAR...46 ÖZET KAYNAKLAR

4 GĐRĐŞ Enfeksiyon hastalıklarının mazisi insanlık tarihi kadar eskidir. Sosyal bir yaratık olan insanın beraber yaşama geleneği enfeksiyon hastalıklarının insanlar arasında daha kolay yayılmasına ve bazen de tüm topluluğu etkileyen enfeksiyon hastalıklarına neden olmuştur. Đnsanlık tarihinde dönem dönem bir ülkeyi, bir topluluğu veya bir bölgeyi tümüyle etkileyecek boyutta salgın hastalıklar ortaya çıkmıştır. Bazen savaşların bile kaderine etki edecek kadar önemli sonuçlar doğurmuştur. Yeni olarak nitelendirilen ve insanların ilk kez karşılaştıkları enfeksiyon hastalıkları Tanrının o topluma laneti olarak bile değerlendirilmiştir. Đnsanoğlu çok uzun bir süre enfeksiyon hastalıklarının nasıl ve neden olduğunu bilemediğinden doğaüstü güçleri suçlamış ve çareyi de yine doğaüstü güçlerden beklemiştir. Tarih boyunca bilim adamları enfeksiyon hastalıkları ve tedavileri hakkında çalışmalar yapmış ve tedavi prensipleri belirlemeye çalışmışlardır. Đnsanların hayatları boyunca en fazla maruz kaldığı ve bu nedenle muzdarip olduğu hastalık grubu da yine enfeksiyon hastalıklarıdır. Arkeolojik bazı kazılarda, kaya tabakaları arasında bakteri fosillerine benzeyen oluşumlara rastlanmış ve bunların milyonlarca yıl öncesine ait olduğu bildirilmiştir. Renault kömür tabakaları içinde bakteri fosillerinin bulunduğunu iddia etmiştir (1). En eski papirüs olan Kuhn papirüsünde (MÖ. 1900) köpeklerdeki paraziter hastalıklardan ve sığır vebasından bahsedilmektedir. Tedavi için hayvanların kendi hallerine bırakılması ve tütsü edilmeleri önerilmektedir (1). Eski Yunan da kanalların açıldığı, mabetlerin ve yerleşim yerlerinin kaynak su ve ağaçlık yerlerde kurulmasına özen gösterildiği anlaşılmaktadır. 4

5 Tababet ve tedavinin kurucusu veya babası sayılan Hipokrat (M.Ö ), halk sağlığı ve hastalıkları konusunda yazdığı yedi ciltlik kitabında sıtma, lekeli humma, çiçek, veba, sara ve akciğer veremine ait bilgilere yer vermiştir. Aristo (M.Ö ), veba, lepra, verem, trahom ve uyuz hastalıkları ve bunların bulaşma tarzları hakkında bazı açıklayıcı bilgiler vermiştir. Ayrıca, temasla bulaşmaya da dikkati çekmiş ve vebalı hastaların soluk havasının bulaşıcı olduğunu da belirtmiştir. Anadolu'da büyük bir imparatorluk kuran Hititler (M.Ö. 2000) hastalıkların ilahi kuvvetler tarafından oluşturulduğuna inanırlardı. Romalılar döneminde, su ve lağım kanallarının yapıldığı, temiz gıda ve içme suyuna önem verildiği anlaşılmaktadır. Mikroskopların temelini oluşturan ilk basit büyütecin Roger Bacon ( ) tarafından yapıldığı ve bazı objelerin incelendiği bilinmektedir. Hollandalı bir tüccar ve amatör bir mercek yapımcısı olan Antony Van Leeuwenhoek ( ), 200 defadan fazla büyütebilen ve iki metal arasına yerleştirilmiş bikonveks mercekten oluşan büyütme aleti ile yaptığı çeşitli incelemelerde mikroskobik canlılar dünyasını bulmayı başarmıştır. Bu nedenle kendisine mikrobiyolojinin kurucusu gözü ile bakılmıştır. Bakteriyoloji ve viroloji alanında, Osmanlı Đmparatorluğu zamanında, çalışmış, değerli araştırmalar ve yayınlar yapmış birçok doktorlar da bulunmaktadır. Bunlar arasında, Hüseyin Remzi, Rıfat Hüsamettin Paşa, Hasan Zühtü, Kemal Muhtar, Sait Cemal, Aleksander Zoeros Paşa, Ahmet Sadi, Cemalettin Muhtar, Rıza Arif ve diğer birçok bilim adamı sayılabilir. Bu kişilerin de aynı şekilde, yurdumuzda mikrobiyolojinin gelişmesinde ve yerleşmesinde önemli katkıları olmuştur. Ülkemiz gibi gelişmekte olan ülkelerde özellikle hijyenik koşulların iyi olmadığı ve temas ile geçebilen enfeksiyon hastalıkları önemli bir sağlık sorunu oluşturmaktadır. Hepatit E bu hastalık grubu içinde özellikle fekal-oral bulaş yapan bir enfeksiyon hastalığıdır. Dünya üzerinde sosyoekonomik düzeyi gelişmemiş ve gelişmekte olan ülkelerde 5

6 daha fazla oranda sağlık sorunu olarak ortaya çıkan bir viral hepatit türüdür. Dünya Sağlık Örgütü verilerine göre Hepatit E prevalansı en yüksek bölgeler Hindistan, Pakistan ve Çin' dir. Bu bölgelerin özelliği ise E hepatitinde ana bulaş yolu olan fekal-oral kontaminasyonun yüksek oluşudur. Bu ülkeler nüfus yoğunluğun fazlalığı, hijyenik ve altyapı (su ve kanalizasyon sistemlerinin) yetersizliği nedeniyle Hepatit E ile en fazla karşılaşılan yerlerdir. Ülkemize bakıldığında, Hepatit E ile ilgili çalışmalar yetersiz olmakla beraber prevalansın yüksek olduğu bölgeler, bahsi geçen dünya üzerindeki diğer bölgelerle aynı yetersiz koşulların mevcut olduğu Doğu ve Güneydoğu Anadolu bölgeleridir. Her yaş ve cinste görülmekle birlikte Hepatit E, gebelerde fulminan hepatit riski taşıması yönü ile daha ciddi seyredebilen bir viral hepatit türüdür. Özellikle gebe kadın populasyonunda Hepatit E ile ilgili daha geniş çalışmalar yapılması gereklidir. 6

7 GENEL BĐLGĐLER AKUT VĐRAL HEPATĐTLER Viral hepatit, herhangi bir nedenle karaciğer asinüslerinin tamamını tutan, hepatositlerin inflamasyonu ve nekrozu ile karakterize, karaciğeri hedef alan virüslerin oluşturduğu akut ve/veya kronik karaciğer hastalıklarına verilen genel isimdir. Viral hepatit tablosundan sorumlu bu güne kadar 7 etken tanımlanmış olup bunlar primer hepatotrop virüsler adıyla anılırlar. PRĐMER HEPATOTROP VĐRÜSLER 1. Hepatit B virüsü (HBV) 2. Hepatit A virüsü (HAV) 3. Hepatit C virüsü (HCV) 4. Hepatit D virüsü (HDV 5. Hepatit E virüsü (HEV) 6. Hepatit G virüsü (HGV) 7. Transfussion-transmitted virüsü (TTV) Bir de klinik tablosu sırasında hepatit yapabilen virüsler de vardır ki bunlar da sekonder hepatotrop virüs lerdir. 7

8 SEKONDER HEPATOTROP VĐRÜSLER 1. EBV, CMV, HSV, VZV, Koksaki, Rubella, Rubeola, Adenovirüs, Sarı Humma vb. Not:Ya hepsi Latince olacak veya Türkçe 2. Egzotik virüsler: Marburg, Lassa, Ebola Primer Hepatotrop Virüsler : Bulaşma yollarına göre ikiye ayrılırlar: 1. Enteral yolla bulaşanlar: A ve E 2. Parenteral yolla bulaşanlar: B, C, D, G ve TTV Sosyoekonomik düzeyi düşük olan ülkelerde enteral yolla bulaşan virüsler daha yaygındırlar ve daha küçük yaşlarda alınırlar. Çiğ yenen sebze ve meyveler, içme suları aracılığıyla bulaş meydana gelir. Hepatit A ülkemizde özellikle çocuk yaş grubunda geçirilen bir enfeksiyon hastalığıdır. Yetişkinlerin %95' i geçirilmiş hepatit A'yı gösteren anti-hav antikorlarına sahiptirler. A hepatiti ülkemizde genellikle okul çağında alınır. Görülme sıklığı sonbahar ve kış aylarında artar. Duyarlı populasyonun fazla olduğu okul, kreş gibi yerlerde özellikle bu mevsimlerde salgınları görülebilir. Hepatit E, dünyanın geri kalmış bölgelerinde (Çin, Hindistan, Meksika gibi) daha sıktır. Büyük salgınlar özellikle içme sularıyla bulaş sonucu meydana gelir. Sıklıkla 15 yaşından büyüklerde görülür. Anti-HEV sıklığı ülkemizde ortalama %5 dolaylarında bulunmuştur. Güney Doğu Anadolu bölgesinden iki salgın bildirilmiştir. Hepatit B, dünyada en yaygın görülen enfeksiyonlardan biridir. 350 milyon hepatit B taşıyıcısı vardır. Hepatit B nedeniyle bir günde ölenlerin sayısının AIDS' ten bir yılda ölenlerden daha fazla olduğu hesaplanmıştır. Batı ülkelerinde taşıyıcılık %1'in altında, ülkemizde ise ortalama %5' tir. Ülkemizde en sık siroz nedenidir. Hepatit C batı ülkelerindeki en sık siroz nedeni olup, taşıyıcı sayısı dünya'da yaklaşık 200 milyon civarındadır. Ülkemizde taşıyıcılık oranı batı ülkelerine yakın olup %1' dir. 8

9 Hepatit D, Orta Doğu ve Akdeniz ülkelerinde yaygındır. Güney Doğu Anadolu Bölgesi hepatit D'nin ülkemizde en sık görüldüğü bölgedir. Bu bölgedeki siroz vakalarının yarısında Anti-HDV pozitiftir. Hepatit G'nin henüz sıklığı ve epidemiyolojik özellikleri yeterince aydınlatılamamıştır. Ülkemizdeki sıklığı HCV kadardır. HGV ve TTV ile ilgili sınırlı sayıdaki çalışmaların sonuçlarına göre; sağlıklı kişilerde viremi oranları düşük, çoklu transfüzyon yapılanlarla sık parenteral girişime maruz kalan hasta gruplarında ise yüksek bulunmuştur. Parenteral bulaşan virüslerde 3 temel bulaş şekli vardır. Bunlar: 1. Perkütan: Virüsle kontamine kan ve kan ürünleri, cerrahi aletler, iğne, enjektör, ĐV uyuşturucu kullanımı, dövme vb. 2. Cinsel temas: HBV'nin başlıca bulaş yollarından biridir. HCV'nin cinsel ilişki ile bulaşma riski çok düşüktür. HCV, yıllardır evli olan çiftler arasında bile bulaşmayabilmektedir. En riskli seksüel bulaş şekli homoseksüeller arası seksüel temastır. Temas riskini rektal mukoza minor travmalarına bağlı kanamalar artırmaktadır. Genital sekresyonlar heteroseksüel temas sırasında bulaşa neden olmaktadır. Erkekten kadına geçiş riski daha yüksektir. 3. Perinatal geçiş: HBV için sık olmakla birlikte HCV için nadirdir. Taşıyıcı anneden çocuğa geçiş, genellikle doğum sırasında veya doğumdan sonra virüs ile enfekte maternal sıvılarla, bebeğin teması sonucu oluşur. 9

10 AKUT VĐRAL HEPATĐTLERDE KLĐNĐK VE LABORATUVAR SEYĐR Akut viral hepatitleri klinik bulgulara göre birbirinden ayırmak mümkün değildir. Kesin tanı, pratikte sadece A,B,C,D,E virüslerinin serolojik belirteçlerinin tayiniyle mümkündür. Akut viral hepatitlerin(avh) hemen hemen tümünde, nonspesifik genel viral enfeksiyon semptomları ile seyreden anikterik (subklinik) klinik form görülür. Bu vakalar ancak şüphelenip, transaminazlar (AST, ALT) ve viral belirteçlerin bakılması sonucu teşhis edilebilir. AVH'nin karakteristik bulgusu olan ikterli vakalarda klinik, birbirini izleyen 4 döneme ayrılabilir: Đnkübasyon, prodrom (preikterik), ikterik ve konvelesans (iyileşme) dönemleri. Đnkübasyon dönemi, virüsün bulaşmasından semptomların ortaya çıkışına kadar geçen dönemdir. Ortalama olarak gündür. Prodrom (preikterik) dönemi, bu dönemde en sık görülen belirtiler iştahsızlık, halsizlik, bulantı, kusma, orta derecede ateş, karın ağrısı ve nadiren de ishaldir. Đkterik dönem, yaklaşık l hafta kadar süren prodrom döneminden sonra başlar. Đkter kan bilirubin düzeyi 2,5-3 mg/dl'nin üstüne çıkınca aşikar hale gelir. Skleralar ve cilt sararır, idrar rengi koyulaşır. Đdrarda bilirubin pozitif, ürobilinojen artmıştır. Transaminazlar (ALT, AST) ise sarılıktan önce yükselmeye başlamıştır. Prodrom döneminde görülen bulgular sarılığın ortaya çıkışı ile birlikte hafifler. Bu dönemde vakaların bazılarında birkaç gün süren akolik gaita görülebilir. Karaciğer normal veya 1-2 cm büyük olabilir. Sağ hipokondrium hassasiyeti mevcuttur. Splenomegali, bradikardi, nadiren de lenfodenopati görülebilir. Anikterik dönem, vaka oranı çocuklarda yetişkinlere göre, C ve E hepatitlerinde B hepatitine ve B hepatitinde de hepatit A' ya göre daha fazladır. Konvelesans (iyileşme) dönem, sarılığın kaybolmasını takiben başlar. Nadiren sarılık kaybolduktan sonrada halsizlik, iştahsızlık, anksiyete, sağ hipokondrium 10

11 ağrısı gibi şikayetler devam edebilir. Buna post hepatitis sendromu denir. AVH'lerin nadir görülen atipik seyirli iki formu (kolestatik ve fulminan) daha vardır. Kolestatik hepatit genellikle 3 haftada düzelir. Prognozu oldukça iyidir. Ekstrahepatik kolestaz nedenlerinden ayırıcı tanısının yapılması gerekir. Spesifik serolojik testler ve ultrason gibi imkanlar tanıda yardımcıdır. Fulminant hepatit çocuklarda çok daha nadir görülür. E hepatitinde fulminant seyir %0,1 oranındadır. Fulminant hepatit riski özellikle gebelikte yüksektir. Nadiren görülmesine rağmen vakaların %85 kadarının ölümle sonuçlanması fulminant hepatitin erken tanınmasını önemli kılmaktadır. Psişik ve mental bozukluklar, huzursuzluk, uykusuzluk, somnolans, hiperirritabilite ve hiperventilasyon gibi bulgularla genellikle ikterli dönemin ilk 10 günü içinde aniden ortaya çıkar. Bu bulguların görülmesiyle hemen hepatik koma gibi yoğun tedaviye başlanması düzelme şansını artırmaktadır. Hasta bu bulguların hemen ardından süratle hepatik ensefalopatiye doğru ilerler. Konvülsiyonlar, flaping tremor ve koma görülür. Transaminazlarda ani düşüş masif karaciğer nekrozunun göstergesidir. Karaciğer boyutları süratle küçülür. Protrombin aktivitesinin çok düşmesi ile beraber kanama diyatezi başlar. PATOLOJĐ 1. Lobüler dejenerasyon 2. Balonlaşma ve eozinofilik dejenerasyon 3. Karaciğer hücre nekrozu 4. Parankim ve portal traktüslerde PMNL hücre infiltrasyonu 5. Değişken oranlarda kolestaz 11

12 TANI AVH; infeksiyoz mononükleoz, CMV, sifiliz, leptospiroz, sepsisler, bruselloz, salmonelloz, malaria, toksoplasmozis, kolanjit, tıkanma ikteri, Wilson hastalığı, kronik hepatitlerin akut atakları gibi sarılık yapabilen diğer hastalık ve etkenler ile karışabilir. Transaminazlar (ALT, AST) akut viral hepatitlerde genellikle normalin en az 10 katı kadar yükselmiştir. Bilirubin artışı ise daha değişkendir. Hem direkt, hemde indirekt bilirubin artar. Kesin tanı, etken virüse özgü serolojik belirteçlerin yardımı ile konulur. PROGNOZ sık görülür. Hepatit E'de kronikleşme olmamakla birlikte özellikle gebelerde fulminan gidiş daha TEDAVĐ Akut viral hepatitlerin spesifik tedavisi yoktur. Ciddi vakalar dışında evde hekim kontrolü altında da tedavi yapılabilir. Semptomlar gerileyinceye kadar hastanın hastanede tutulmasında yarar vardır. Karaciğer fonksiyon testlerinin 7-10 günde bir takip edilmesi ve düzenli düşmesi beklenir. Hastalığın ciddiyeti semptomların şiddeti ve protrombin aktivitesindeki düşme ile belirlenir. Semptomlar geçene kadar hastaların 2-4 hafta yatak istirahatine alınmaları uygun olur. Hastaların en az bir ay aşırı fiziksel faaliyetten kaçınmaları yararlı olur. Normal seyirli akut viral hepatitte ilaç tedavisine gerek yoktur. Nüks ve kronikleşmeye neden olduğundan kortikosteroidler kesinlikle kullanılmamalıdır. Hepatotoksisite riski yönünden başka nedenle kullanılan ilaçlar varsa dikkatli olunmalıdır. AVH düzelene kadar oral antidiabetik kullanan diabetik hastalarda insülin tercih edilmelidir. Mümkünse rifampisin, isoniasid gibi antitüberküloz ilaçlar, oral kontraseptifler, 12

13 antiepileptikler, antitiroid ilaçlar kesilmeli, azaltılmalı veya hepatotoksik yan etkileri en az olan ilaçlar verilmelidir. Kolestatik formda, kaşıntıya karşı antihistaminikler veya kolestiramin verilebilir. Alkol alımı en az 6 ay-1 yıl kesilmelidir. AVH'li hastada gebeliğe son vermek gereksizdir. Fulminan hepatite gidiş düşünülen hastalarda yüksek doz kortikosteroid başlanması yararlı olabilir. L-dopa (100mg/kg, peroral) tavsiye edilmektedir. Kan amonyak düzeyini düşük tutmaya yönelik önlemler alınmalıdır; diyetten protein kesilmeli, lavman yapılmalıdir. Laktuloz, neomisin veya kanamisin uygulanabilir. AVH'de genellikle özel bir diyete gerek yoktur. Özellikle bulantı ve kusması olan hastalarda, yağ kısıtlaması ve karbonhidrat alımının arttırılması tavsiye edilir. KORUNMA Fekal-oral yolla bulaşan A ve E hepatiti fekal-oral yolla bulaşan enfeksiyonlar olduğundan korunmada genel hijyen tedbirleri alınması önemlidir. Sağlıklı bir alt yapı kurulmalı, sular iyi klorlanması, ellerin sabunlu su ile yıkanması yararlıdır. Enfekte materyallerin dezenfeksiyonu için %0,5 sodyum hipoklorit yeterlidir. Hepatit B, D ve C gibi parenteral bulaşan hepatitlerden korunma için, hastanelerde kullanılan malzemelerin dezenfeksiyonu iyi yapılmalıdır, eğer mümkünse tek kullanımlık malzeme kullanılmalıdır. Enjektör iğnesi veya lanset gibi malzemeler bir defa kullanılmalı, birden fazla hastaya kullanılmamalıdır. Hepatit B virüsünün ısıya ve dış etkenlere oldukça dirençli olduğu ve vücut dışında, kuru yüzeylerde 10 gün canlı kalabileceği bilinmelidir. Hepatit B virüsü taşıyıcılarının kullandıkları aletler, 30 dakika, %0,5' lik çamaşır suyunda bekletilir veya C'de 10 dakika kaynatılırsa veya sodyum loril sülfatlı deterjanla muamele edilirse virüsün yok edilmesi mümkün olabilmektedir. Taşıyıcı kişilerin kan veya diğer vücut sıvılarıyla kontamine olmuş yüzeyler %10 çamaşır suyu ile bolca ıslatılarak silinmelidir. 13

14 Hayat kadınları veya homoseksüel kişilerden mümkün olduğunca yakın temastan kaçınılmalıdır. Prezervatif (kondom) kullanılması, cinsel ilişki ile bulaşmadan korunmada güvenilir bir yöntemdir. Gerekmedikçe kan ve kan ürünleri kullanılmamalıdır. Hepatit B virüsünün yayılmasının önlenmesi için, en etkili yol aşı uygulamasının yaygınlaşmasıdır. Hepatit B'den korunmakla HDV' den de korunmuş olunacağı unutulmamalıdır. HEPATĐT E VĐRÜSÜ (HEV) Tarihçe Hepatit E'nin bilinmediği yıllarda nona-nonb hepatiti olarak bilinen epidemik bir formdan bahsedilmekteyken sonraları bu formun Hepatit E olduğu anlaşılmıştır. HEV ilk defa 1983 yılında dışkıda virüs benzeri partiküllerle gösterilmiştir. Rekombinant DNA yöntemiyle ancak1990 yılında klonlanabilmiştir. Böylece genetik yapı ve özellikleri belirlenebilmiştir. Virüsün Yapısal Özellikleri Hepatit E virüsü (HEV) henüz izole edilmemiştir. Ancak mononükleer tekniklerle klonlanabilmiştir. Sınıflandırması tam olarak yapılamamıştır. Çoğunlukla Caliciviridae ailesine dahil edilir. Caliciviruslar, picornaviruslara benzerler, fakat biraz daha büyüktürler (27-38 nm) ve başlıca bir yapısal protein içerirler. Elektron mikroskobunda kendilerine has bir morfolojik yapı gösterirler. Caliciviridae ailesi beş gruba ayrılır: Norwalk benzeri virüsler, Sapporo virüsler, hepatit E virüsü, deniz hayvanı calicivirusları ve tavşan hemorajik hastalık virüsü. Deniz virüsleri okyanus rezervuarlarında (balinalar, balık, omurgasızlar) bulunur, karasal türlerde (domuzlar, kediler, insanlar) ortaya çıkabilir ve hastalık oluşturabilirler. Konak dağılımları oldukça geniştir ve invitro koşullarda çoğalabilirler. Özellikle Güney-Doğu Asya, Japonya 14

15 ve Đngiltere de insan calicivirusları çocuklardaki gastroenteritin nispeten yaygın sebebi olarak görülmektedirler. Hepatit E virüsü nm boyunda zarfsız, küresel virüs parçasıdır. Yüzeyinde girinti ve çıkıntılar mevcuttur olup ikozahedral simetrilidir. Pozitif polariteli tek sarmallı RNA'ya sahiptir. Viral kapsidi ikozahedral yapıda olup düzenli kapsid proteinlerinden oluşur. Virüsün lipid zarfı olmadığndan eter, kloroform ve deterjanlara dayanıklıdır. Genomun Yapısal Özellikleri Viral kapsid, ikozahedral yapıdaki düzenli kapsid proteinlerinden oluşur. Kapsid içinde, 7.5 kilobazlık, tek iplikli, pozitif polariteli, 5 kilobazlık yapısı ile birlikte poliadenile RNA bulunur. RNA, 3 adet çakışan ORF bölgesi bulundurur. ORF, 5 ucundan 5 kilobazlık bölge, birkaç yapısal olmayan proteine ayrılan büyük bir poliproteini kodlar. Bu poliprotein, metil transferaz, papain benzeri sistein proteaz, helikaz ve RNA bağımlı RNA polimeraz içerir. ORF2, RNA nın 3 -ucunda bulunur ve kapsid proteini kodlar. Bu poliprotein HEV in belirlenmesinde kullanılır. ORF3, diğer ikisinin arasındadır ve çakışır. 23 aminoasitlik fonksiyonu bilinmeyen immunojenik proteini kodlar. RNA nın 5 ucunda da 27 nükleotidlik bir uzantı bulunur(şekil 1,2-3,4). 15

16 Şekil 1. HEV genomik yapısı Şekil 2. HEV şematik yapısı 16

17 Şekil 3. Hepatit E virüsü Şekil 4. Hepatit E virüsü 17

18 Epidemiyoloji Daha önce nona-nonb (NANB) hepatit olarak bilinen epidemik formun sonraları Hepatit E olduğu anlaşılmıştır. Enfeksiyon enterik yolla (fekal-oral) bulaşır. Yaygınlığı sosyoekonomik düzey, eğitim seviyesi ve hijyenik koşullarla ilişkilidir. Hepatit A' ya nazaran daha ileri yaşlarda geçirilir. Her yaşta görülebilmekle beraber HEV' e bağlı klinik hastalık en çok yaşları arasında görülür. Erkek ve kadınlar arasında tutulum açısından anlamlı bir fark bulunamamıştır. Bununla beraber gebe olmayan kadınların gebe kadınlara göre daha az hastalığa yakalanma riskine sahiptirler. HEV enfeksiyonu için, bölgesel sosyoekonomik koşullar ve eğitim düzeyi en önemli faktörlerdendir. Sistemik hastalıklardan herhangi birinin risk faktörü oluşturduğuna dair bilgi bulunmamaktadır. Dünyada anti-hev prevalansı % 6-7 civarında olduğu sanılmaktadır. Sekonder atak oranı % 0,7 2,2' dir. HEV akut viral hepatitlerin % 4' ün den sorumludur. Hindistan, Orta- Doğu ve Güney Asya gibi hijyen koşullarının iyi olmadığı yörelerde yüksek prevalansa sahiptir. Hindistan, Pakistan ve Çin'de endemiktir. Endonezya da % 40' a varan bir taşıyıcılık oranından bahsedilmektedir. Amerika da endemik bölgelerden gelen göçmenler arasında sporadik vakalar şeklinde görülür.(şekil 5) Bununla beraber sınırlı veya yaygın epidemik patlamalar da yapabilir. Batı ülkelerinde HEV enfeksiyonu daha çok endemik bölgelerden göç edenlerde ya da buralara seyahat eden kişiler arasında görülmektedir. HEV enfeksiyonunun ortalama inkübasyon süresi yaklaşık 40 gün olup gün arasında değişebilmektedir. Dışkıda virüs miktarı Hepatit A'ya göre daha azdır. Ülkemizde hepatit E virüs enfeksiyonu özellikle Güneydoğu Anadolu Bölgesinde HAV ve HBV 'den sonra üçüncü sıklıkta saptanır. Özellikle bu bölgede bazen AVH' ler arasında en sık görülen enfeksiyon konumuna geçmektedir. Ülkemizdeki seroprevalans çalışmalarının sonuçları prevalansının %5-10 arasında 18

19 olduğunu göstermekte, ancak Güneydoğu Anadolu Bölgesinde %20' ler civarına yükselebilmektedir. Yaş gruplarında ve bazı risk faktörü taşıyan gruplarda yaygınlığı farklılıklar göstermektedir. Şekil 5. Dünya üzerinde Hepatit E virüsü coğrafik dağılımı Ülkemizde özellikle Güneydoğu Anadolu Bölgesi HEV enfeksiyonunun en fazla olduğu bölgedir ve bu bölgedeki NANB hepatitlerinin önemli bir nedenidir. Bulaş Yolları HEV bir RNA virüsü olup fekal-oral (enterik) yolla bulaşır. Virüsün aile içinde yayıldığına dair bir bulgu henüz saptanamamıştır. Ayrıca fekal-oral yolun tek bulaş yolu olmadığını ve parenteral bulaşın da olabileceğini bildiren yayınlar da mevcuttur. Virüs ile kontamine olmuş dışkı bulaşta önemlidir. Klinik Đnokulum miktarı ile hastalığın ciddiyeti arasında korelasyon bulunmamaktadır. 19

20 Klinik Formları Aseptomatik enfeksiyon: Herhangi bir belirti oluşturmaksızın, hastaların çoğunun geçirilmiş hepatite dair yakınmaların bulunmadığı subklinik formdur. %70 oranında belirti vermeden seyreder. Yaş arttıkça bu klinik formda enfeksiyon geçirme oranı da azalır. Semptomatik enfeksiyon 1. Đkterik Hepatit Diğer tiplere göre genelde daha belirgin prodrom dönemi belirtilerinin ardından hepatitin tüm belirti ve bulguları ile birlikte mukoza ve ciltte sararmayla giden klinik formdur. 2. Anikterik Hepatit Aşikar sarılık oluşmaksızın, hepatitin diğer bulgularının olduğu formdur. 3. Fulminana Hepatit Akut hepatitlerin seyri sırasında atipik olarak değerlendirilebilecek bir süreç mevcuttur. Karaciğerde yoğun hücre nekrozu ve ağır işlev bozukluğuyla, hastayı hepatik ensefalopati ve komaya kadar götürebilen bir klinik gidişi tanımlar. 4. Kolestatik gidişli akut hepatit Ön planda ateş, kaşıntı, yüksek bilirubin düzeyi ve sarılığın bulunduğu klinik tablonun 18 haftaya kadar uzayabildiği, iyileşmesi tam bir atipik formdur. Kendi kendini sınırlayan bir akut hepatit tablosu oluşturur. Đnkübasyon periydu yaklaşık 2-8 haftadır. Taşıyıcılık yapmaz ve kronikleşmez. Đkter öncesi 3-4 günlük prodrom dönemi mevcuttur. Halsizlik, iştahsızlık, bulantı, kusma, ateş, ishal, karın ağrısı gibi nonspesifik belirtilerle karakterizedir. Đkterik dönemde değişen derecelerde skleralarda ikter, idrarda koyulaşma, akolik gaita çıkarma meydana gelir. Kaşıntı hastaları rahatsız eder. Hepatomegali ve splenomegali gibi fizik muayene 20

21 bulguları bulunabilir. Flapping tremor, kötü prognoz göstergesidir. Uykuya meyil, halisünasyonlar fulminan hepatite gidişi gösterir. Tüm vakalar göz önüne alındığında mortalite oranı bütün vakalar göz önüne alındığında %0,4-6 oranında değişir. Hepatit E, özellikle gebe kadınlarda %20'ye varan oranlarda fulminan seyir gösterir. Gebeliğin özellikle son üç aylık bölümünde %20' lere varan oranlarda anne ölümlerine yol açmaktadır. Diğer etiyolojik sebeplerle oluşan Fulminan Karaciğer Yetmezliğine (FKY) oranla HEV e bağlı gelişen FKY'de prognoz daha iyidir (mortalite; %6 ya karşılık %68). Gebelerde daha ciddi seyrettiği ve FKY gelişebileceği bilinmektedir. Önceleri HEV in Batı ülkelerinde FKY'ye neden olmadığı düşünülmekteydi. Ancak yapılan çalışmalar bunun pek de doğru olmadığını göstermiştir. Hepatit E nin klinik tablosu Hepatit A ya benzemekle beraber ondan daha ağır seyreder. Her iki virüs de daha çok akut bir hastalık yapar, kronikleşmez. Hepatit E hepatit A' ya göre daha yaşlı kişilerde görülür ve yaşlarında pik yapar. HEV in HAV' dan ayrıldığı başka bir özellikle ise gebelerde yüksek fatalite hızıyla seyretmesidir. Akut tabloda karaciğer enzimleri (AST, ALT) en az 8-10 kat artar. Karaciğer için daha spesifik olduğundan ALT artışı AST artışından daha fazla olmaktadır. Bilirubin seviyesinde de artış gözlenir. Protrombin zamanı (PTZ) uzar. Terminal dönemde AST, ALT düzeyleri düşerken bilirubin düzeylerinde artış fulminan hepatit ve dolayısıyla ağır karaciğer hücre nekrozu göstergesidir. Protrombin zamanı bu hastalarda uzar. Hepatit E'nin patogenezi Hepatit A'ya benzer. Karaciğeri invazyonu öncesinde barsakta replike olur. Semptomların başlamasından önce virüs gaita ile atılır. Viremi kalıcı değildir. Đnfeksiyözitesi düşük olduğu için enfeksiyon oluşturması için çok miktarda virüs gereklidir. 21

22 Seroloji HEV de teşhis serolojik testler ile konmaktadır. Rekombinant antijen veya sentetik peptidlerin kullanıldığı ticari kitler mevcuttur. Bu kitlerde HEV in yapısında bulunan ORF2, ORF3 veya her ikisinden de eksprese edilen rekombinant antijenler kullanılmaktadır. HEV'in serolojik tanısında, enzim immunoassay (EIA), western blot (WB) ve immunfloresan yöntemler kullanılabilir. EIA ile IgM ve IgG antikorları saptanabilir. IgM antikorları ALT nin pik yapmasından hemen önce pozitifleşir. Akut dönemde anti-hev IgM çalışılması gerekir. Bu dönemde IgG cinsi antikorlar da gösterilebilir. Hastaların %96 sında akut enfeksiyonun başlamasından 1-4 hafta sonra anti-hev IgM antikorları gösterilebilmektedir. Bu oran 3 ay sonra % 50 ye kadar düşer, genellikle 6-12 ay içinde de kaybolur. 21ay kadar pozitif kalabildiği vakalar bildirilmiştir. Đlk dört haftada IgM türü antikorlar pik yapar (Şekil 6). Anti-HEV IgG ise akut enfeksiyonun başlangıcından itibaren 2-4 hafta içinde pik yapar ve sonra hızla azalır (Şekil6). Yüksek titrede IgG türü antikor yeni geçirilmiş enfeksiyonun göstergesidir. IgG antikorlar 20 aydan daha uzun süre sebat edebilmektedir. Bazı olgularda serolojik cevap gösterilemeyebilir. Bu durumda fekal antijenik inceleme yapılması tanıya yardımcı olabilmektedir. Bazı vakalarda anti-hev antikorların yıllarca pozitif kalabildiği bildirilmiştir (Şekil 6). 22

23 Şekil 6. HEV infeksiyonu Tipik Serolojik Seyri Hepatit E Virus Enfeksiyonu Tipik Serolojik Seyir semptomlar ALT anti-h EV I gg Titre anti-h EV I gm Dışkıda virus Temas sonrası süre Anti-HEV IgA antikorlar da serumda gösterilebilir. Akut enfeksiyonda hem serumda hem de safra ve gaitada HEV RNA gösterilebilmektedir. Serolojik yöntemlerin yanı sıra PCR, RT-PCR ve WB gibi yöntemler de tanıda kullanılabilir. HEV mozaik protein EIA (MPr-EIA) ve rekombinant EIA (RPr-EIA) yöntemleri de denenmektedir. IgM ve IgG antikorlarının hastalıktan koruyucu etkisi bulunmamaktadır. Eğer serolojik testler çalışılamıyorsa tanı epidemiyolojik ve klinik özellikler yanında diğer hepatit nedenlerinin ekarte edilmesi ile konur. HEV in serolojik tanısında yanlış pozitifliklere rastlanabilmektedir. Homoseksüellerde ve damar içi ilaç bağımlılarında % oranında yalancı pozitiflik oranları bildirilmektedir. 23

24 Ayırıcı Tanı Sarılık yapan tüm hastalıklardan ayırıcı tanısı yapılmalıdır. Bunların başlıcaları; 1. Akut Viral Hepatitler 2. Toksik Hepatitler 3. Đskemik Hepatitler 4. Otoimmun Hepatitler 5. Alkolik Hepatitler 6. Leptospirozdur. Özellikle enterik bulaşma yolunun aynı oluşu ve klinik benzerlik nedeniyle Hepatit A'dan ayırıcı tanısının mutlaka yapılması gerekir. Hepatit E gebelerde yüksek mortalitesi, sekonder atak hızının düşük olması, kolestazın belirgin oluşu ve endemik formların daha çok erişkinleri etkilemesi ile Hepatit A 'dan ayrılır. Ancak kesin tanı yine de serolojik testlerle konur. Tedavi Hastalığın spesifik tedavisi yoktur. Hastalık genellikle kendi kendini sınırlar. Gebe kadınlarda gebeliğin sonlandırılması gerek yoktur. Semptomatik tedavi ile hastalar rahatlatılabilmektedir. Fulminan hepatit gelişirse yoğun bakım ünitelerinde izlenmeleri ve karaciğer transplantasyonu düşünülmelidir. Alkol ve hepatotoksik ilaçlar yasaklanır. Tedavide kortikosteroidler yararı gösterilememiştir.. Korunma ve Kontrol Koruyucu aşısı henüz yoktur. Đmmunoglobulin uygulanması enfeksiyonu engellemede yeterli değildir. Reenfeksiyonlar meydana gelebilmektedir. enfeksiyonu önlemede en önemli durum fekal-oral yol ile bulaşmanın engellenmesidir (2-6). 24

25 MATERYAL VE METOD Çalışmamızda; E hepatitinin seyrinde mortalite ve morbidite riski yüksek olan gebe kadınları ve kontrol grubu olarak da kadın doğum polikliniğine gebelik dışı nedenlerle başvuran yaş arası kadınları seçtik. Bu çalışmada olgu grubumuz, Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kadın Hastalıkları ve Doğum polikliniğine başvuran, rasgele örnekleme yöntemi ile seçilen takipli 72 gebe kadın hastadan oluşmuştur.. Araştırmada bahsi geçen hastalığın bulaş yolları dikkate alınarak gruplar buna yönelik sorularla irdelenmiştir. Yüz yüze yapılan form çalışmasında kendilerine şu sorular sorulmuştur: Yaşı Nerede oturdukları (Apartman dairesi, müstakil ev, gecekondu) Đçme suyu ihtiyaçlarını nasıl karşıladıkları(şehir şebekesinden, özel hazırlanmış içme suyu) Kanalizasyon sistemlerinin şehir kanalizasyonuna bağlı olup olmadığı Hepatit A geçirip geçirmediği Hepatit B geçirip geçirmediği Hepatit C geçirip geçirmediği Doğum sayıları Düşük sayıları Gebelik yaşı 25

26 Cinsel temasla bulaşan hastalığının olup olmadığı Eşinde cinsel temasla bulaşan hastalık olup olmadığı Hepatit E hastalığı hakkında bilgilerinin olup olmadığı Yakınları arasında Hepatit hastalığı geçiren şahıs olup olmadığı Eğitim seviyesi Kontrol grubu olarak da Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kadın Hastalıkları ve Doğum polikliniğine, gebelik dışı herhangi bir nedenle muayene olmak için başvuran yaş arası fertil 24 kadın hasta seçilmiştir. Yüz yüze yapılan form çalışmasında kendilerine şu sorular sorulmuştur; Yaşı Nerede oturdukları (Apartman dairesi, müstakil ev, gecekondu) Đçme suyu ihtiyaçlarını nasıl karşıladıkları(şehir şebekesinden, özel hazırlanmış içme suyu) Kanalizasyon sistemlerinin şehir kanalizasyonuna bağlı olup olmadığı Hepatit A geçirip geçirmediği Hepatit B geçirip geçirmediği Hepatit C geçirip geçirmediği Doğum sayıları Düşük sayıları Cinsel temasla bulaşan hastalığının olup olmadığı Eşinde cinsel temasla bulaşan hastalık olup olmadığı Hepatit E hastalığı hakkında bilgilerinin olup olmadığı Yakınları arasında Hepatit hastalığı geçiren şahıs olup olmadığı Eğitim seviyesi 26

27 Materyal: Hastalardan kan örnekleri alındı. Olgu ve kontrol grubundan alınan serumlarda Hepatit E araştırmak amacı ile anti-hev IgM ve anti-hev IgG bakıldı. Tüm kan örnekleri tamamlanana kadar alınan numuneler 2-8 C de bir haftayı aşmamak kaydı ile bekletildi. Araştırmada kullanılan yöntemler Anti-HEV Ig M tayini: Anti-HEV gm tespiti için kullanılan EIA tarama testi (RADIM), 96 kuyucuklu mikroplak şeklindedir. Mikroplaklar Meksika ve Burma virüs türünün immün baskın belirteçleri ile hazırlanmış ve muhafaza edilmiş HEV spesifik sentetik antijen kodları ile kaplanmıştır. Testin katı fazında önce seyreltilmiş numune işlem görür, eğer varsa antijen emdirilmiş kuyucuklar tarafından anti-hev IgM yakalanmaktadır. Numunenin diğer bütün komponentleri temizlendikten sonra, ikinci inkübasyon hattında peroksidaz (HRP) ile işaretlenmiş, poliklonal spesifik anti higm antikor ilavesi tarafından anti-hev IgM saptanır. Substrat ve kromojen karışımını temsil eden enzim, katı fazda yakalanarak numunedeki anti-hev IgM miktarı ile orantılı olarak optik sinyal üretir. Optik yoğunluk cut off değeri ile yorumlanarak anti-hev IgM için pozitif veya negatif sonuç elde edilmiş olur. Test sonuçları 450 nm lik optik filtrelerden geçtikten sonra okunmaktadır. Optik dansitometri oranı, cut off değerleri baz alınarak aşağıdaki tabloya göre yorumlandı. Cut off Yorumlama 1.0 ' dan küçük Negatif Şüpheli 1.2 ' den büyük Pozitif 27

28 Anti-HEV IgG tayini: Anti-HEV IgG tespiti için kullanılan EIA tarama testi (RADIM), 96 kuyucuklu mikroplak şeklindedir. Mikroplaklar, Meksika ve Burma virüs türünün immün baskın belirteçleri ile hazırlanmış ve muhafaza edilmiş HEV spesifik sentetik antijen kodları ile kaplanmıştır. Bu testin katı fazında önce seyreltilmiş numune işlem görür, eğer varsa antijen tarafından anti-hev IgG yakalanmaktadır. Numunenin diğer bütün komponentleri temizlendikten sonra, ikinci inkübasyon hattında Peroksidaz (HRP) ile işaretlenmiş, poliklonal spesifik anti higg antikor ilavesi tarafından anti-hev IgG saptanır. Substrat ve kromojen karışımını temsil eden enzim, katı fazda yakalanarak numunedeki anti-hev IgG miktarı ile orantılı olarak optik sinyal üretir. Optik yoğunluk cut off değeri ile yorumlanarak anti-hev IgG için pozitif veya negatif sonuç elde edilmiş olur. Test sonuçları 450 nm. optik dansitometri oranı, cut off değerleri baz alınarak aşağıdaki tabloya göre yorumlandı. Cut off Yorumlama 0.9 ' dan küçük Negatif Şüpheli 1.1 ' den büyük Pozitif 28

29 BULGULAR Bu çalışmada hasta ve kontrol gruplarını; Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kadın Hastalıkları ve Doğum polikliniğine kontrol amacıyla başvuran 72 gebe ve aynı polikliniğe gebelik dışı nedenlerle başvurmuş olan 24 kadın hasta oluşturmaktadır. Hasta ve kontrol grubunu oluşturan kadınlardan kan örnekleri alınıp serumları ayrılmış, bu serumlarda mikroelisa yöntemi ile anti-hev IgM ve anti-hev IgG antikorları araştırılmıştır. Kontrol ve çalışma grubu hastaların yaş dağılımı Tablo 1'de yer almaktadır. Tablo 1. Yaş dağılımı yaş (n) yaş (n) yaş (n) Toplam (n) Çalışma Grubu Kontrol Grubu Çalışma grubundaki hastaların %47'si yaş, %44' ü yaş, %8' i ise yaş grubunda bulunmaktaydı. Kontrol grubunu oluşturan toplam 24 hastanın %33' ü yaş grubunda, %50' si yaş grubunda, %17' si ise yaş grubunda bulunmaktaydı. Her iki gruptaki hastaların çoğunluğu yaş aralığında bulunmaktaydı. 29

30 Her iki grupta bulunan hastalar yaşadıkları evlerin türüne göre değerlendirilmiştir (Tablo 2). Tablo 2. Çalışma ve Kontrol grubundaki hasta sayılarının yaşadıkları evlerin türüne göre dağılımı Apartman Dairesi (n) Müstakil Ev (n) Gecekondu (n) Toplam (n) Çalışma Grubu Kontrol Grubu Çalışma ve kontrol grubundaki hastaların büyük çoğunluğu apartman dairesinde ikamet etmekteydi. 96 hastadan sadece sekizi gecekonduda oturmaktaydı. Her iki grup içme suyunun temini özelliklerine göre de değerlendirilmiştir (Tablo 3). Tablo 3. Çalışma ve Kontrol grubundaki hastaların kullandığı içme suyunun özelliğine göre dağılımı Şehir Şebeke Suyu (n) Özel Kaynak Suyu (n) Toplam (n) Çalışma Grubu Kontrol Grubu Çalışma grubundaki hastalardan %33' ü şehir şebeke suyunu, %67'si ise özel kaynak suyunu içme suyu olarak kullanmaktadır. Kontrol grubunda da çoğunluk özel 30

31 kaynak suyu kullanmaktadır. Özel hazırlanmış (damacana ), kapalı olarak satılan ve kaynak suyu olarak nitelendirilen suları içme suyu olarak kullandıklarını ifade eden hastalara, satın aldıkları bu suların temizlik açısından güvenilirliğini gösteren resmi makamlarca onaylanmış herhangi bir belgeye sahip olup olmadıkları ayrıca satın aldıkları kişilerden böyle bir belge talep edip etmediklerini sorduk. Bu soruya bütün hastalardan olumsuz yanıt aldık. Çalışma ve kontrol grubundaki hastaların ekseriyetle daha güvenli olduğunu düşündükleri özel kaynak suyu kullanımını tercih ettiklerini araştırmamız sırasında tespit ettik. Đki gruptaki hastalar ev kanalizasyon sistemleri açısından değerlendirilmiştir (Tablo 4). Tablo 4. Çalışma ve Kontrol grubundaki hastaların yaşadıkları evin kanalizasyon sistemi özelliğine göre dağılımı Şehir Kanalizasyonu (n) Foseptik Çukuru (n) Toplam (n) Çalışma Grubu Kontrol Grubu Çalışma grubundaki hastaların tamamında ev kanalizasyon sistemi şehir kanalizasyon sistemine boşalırken, kontrol grubundan bir hasta evlerinde şehir kanalizasyon sistemine bağlı tuvalet bulunmadığını, foseptik çukuru olarak tarif edilebilecek evin dışında bir tuvalet sistemi kullandıklarını ifade etmiştir. Gruplar doğum sayılarına göre de değerlendirilmiştir (Tablo 5). 31

32 Tablo 5. Çalışma ve Kontrol grubundaki hastaların doğum sayısına göre dağılımı Nulliparite (n) Multiparite (n) Toplam (n) Çalışma Grubu Kontrol Grubu Her iki guruptaki hastaların çoğunluğunu multipar kadınlar oluşturmaktaydı. Çalışma grubunu oluşturan gebe kadınlar üçer aylık gebelik dönemleri açısından da değerlendirilmiştir (Tablo 6). Tablo 6. Çalışma grubundaki hastaların gebelik dönemine göre dağılımı 1. Üç ay (n) 2. Üç ay (n) 3. Üç ay (n) Toplam (n) Hastaların %26' sı ilk üç aylık dönemde, %38' i ikinci üç aylık dönemde, %36' sı ise üçüncü üç aylık dönemde bulunmaktaydı. Gebelik dönemleri açısından hastalarımız orantılı bir dağılım göstermekteydiler. Yaptığımız çalışma sonunda sadece çalışma grubundan bir hastanın serum örneğinde anti-hev IgG pozitifliği saptandı. Bu hasta ile ilgili bilgiler Tablo 7' de verilmiştir. 32

33 Tablo 7. Anti- HEV IgG pozitif hastanın özellikleri Yaş Gebelik sayısı Gebelik tremesteri Yaşadığı ev Đçme suyu Kanalizasyon sistemi Apartman dairesi Şebeke suyu Şehir kanalizasyonu Daha önce dört defa gebelik yaşayan seropozitif hastanın bu beşinci gebeliğiydi ve hiç abortusu bulunmamaktaydı. Gebelik sırasında herhangi bir hastalık geçirme öyküsü bulunmayan hasta ve ailesi içme suyu olarak şehir şebeke suyu kullanıyordu. Hastanın serum örneğinde pozitiflik saptandıktan sonra hasta ile tekrar görüşüldü. Hastanın gebelik öncesinde de sarılık geçirme veya bildiği bir hepatit hastalığı geçirme öyküsü bulunmamaktaydı. Beraber yaşadığı hane halkında da böyle bir hastalık öyküsü yoktu. Şekil 7-10 çalışılan kontrol ve çalışma gruplarının Anti-HEV IgM ve IgG mikroelisa plaklarını göstermektedir. 33

34 Şekil 7. Anti-HEV IgM (Çalışma Grubu) Şekil 8. Anti-HEV IgM (Kontrol Grubu) 34

35 Şekil 9. Anti-HEV IgG (Çalışma Grubu, pozitif sonuç) Şekil 10. Anti-HEV IgG (Kontrol Grubu) 35

36 TARTIŞMA Viral hepatitler tüm dünya üzerinde önemli bir sağlık sorunu olmuş, bir çok ülkede değişik araştırmalarla bu virüsler tanınmaya çalışılmıştır. Virüs partiküllerinin tanınmasına imkan veren yöntemlerin geliştirilmesi ile beraber viral hepatit nedeni olan virüslerin identifikasyonu yapılmış, tedavi şeçenekleri bu veriler ışığında yönlendirilmeye çalışılmıştır. HEV enfeksiyonunun özellikle gebelerde fulminan seyretmesi ve hepatik yetmezliğe sebep olması araştırmacıların gebelikte mortalitenin neden normal popülasyona göre çok daha yüksek olduğunu açılayacak çalışmalar yapmalarına neden olmuştur. Enterik yolla bulaşan nona-nonb hepatit salgını ilk defa yılları arasında kanalizasyon sisteminin içme suyuna karışması sonucu Hindistan'ın Yeni Delhi şehrinde meydana gelmiş ve bu salgın 29 bin kişiyi etkilemiştir (16-19). Henüz hepatit E virüsünün bilinmediği o yıllarda bu salgının Hepatit A' ya bağlı olduğu sanılmıştır. Bu salgın sırasında alınıp saklanan örneklerin retrospektif değerlendirilmesi sonucu epidemiden yeni bir infeksiyöz ajanın sorumlu olduğu bildirilmiş (16-19), hastalık enterik nona-nonb hepatiti olarak isimlendirilmiştir başlarından itibaren etkenin sekans analizleri ve identifikasyonu sonucu hastalık E hepatit olarak adlandırılmış, etkene ise hepatit E virüsü (HEV) denmiştir (7). Hepatit E virüsü; 1983 yılında dışkıda virüs benzeri partikülleri gösterilmiş, 1990 yılında klonlanabilmiş bir virüstür. HEV' in insandan makaklara nakli ilk defa 1983 yılında Balayan ve arkadaşları 36

37 tarafından gerçekleştirilmiştir. Balayan ve arkadaşları, elektron mikroskobu ile nm çapta virus benzeri partiküller içeren insan dışkısının %10 w/v süspansiyonu ile hem kendisini hem de makakları enfekte ederek hepatit E oluşturmuştur (8). Meksika, Tacikistan, Hindistan ve Burmalı hepatit E li hastaların dışkı süspansiyonları ile, Afrika yeşil maymunları, tamarinler, rhesus maymunları, baykuş maymunları ve şempanzelerin enfekte edildiği çalışmalar mevcuttur (9,10). Hızla yapılan birçok çalışmalar ile hastalığın epidemik ve sporadik formlarının olduğu gösterilmiştir. Virüsün bulaşmasında dışkı ile kontamine olmuş içme sularının en önemli neden olduğu ortaya konmuştur. HEV'in gebelerde yüksek mortalite oranına sahip olduğu ve özellikle hijyenik koşulları bozuk, gelişmekte olan ülkelerde salgınlara neden olduğu bildirilmiştir. Hepatit E dünya üzerinde özellikle gelişmemiş, az gelişmiş ülkelerde hijyenik koşulların yeterli olmaması nedeniyle büyük bir sağlık sorunu olarak karşımıza çıkmaktadır. Dünya üzerinde HEV'e ait ilk yayınlar, düşük sosyoekonomik düzey, kötü hijyenik koşullar ve altyapı tesislerinin yetersiz olması nedeniyle içme suyuna kanalizasyon sisteminin karışmasını engelleyemeyen Hindistan yarımadası ülkelerinden bildirilmiştir. Güneydoğu Asya, Afrika, Güney Amerika ülkelerinde prevalansı oldukça yüksektir. Bu ülkelerde büyük epidemilere neden olmuştur kış mevsiminde Yeni Delhi de, aralık 1975-ocak 1976 tarihleri arasında Ahmedabat ta kontamine olmuş su kaynağı sebebiyle iki büyük salgın meydana gelmiştir (16-19). Güneydoğu Asya dan, Burma ve Nepal de, Orta Asya dan özellikle Kırgızistan da kontamine su kaynakları sebebiyle oluşan epidemiler bildirilmiştir (20,21). Kırgızistan da görülen epideminin Yeni Delhi salgını ile benzer özelliklere sahip olduğu ve özellikle genç ve orta yaş erişkinlerin etkilendiği, enfekte olan gebelerin %18 inin öldüğü bildirilmiştir (22). Pakistan Sargodha da 1987 yılında meydana gelen HEV salgını sonucunda 133 vaka tespit edilmiştir (23). 37

38 Afrika kıtasının değişik bölgelerinde özellikle Kuzey Afrika ülkelerinde salgınlar oluşmuştur. Cezayir' de ekim 1980 ocak 1981 arasında 780 vakanın tespit edildiği kontamine su kaynaklı bir salgın meydana gelmiştir (24). Yine Fildişi Sahili'nde yılları arasında 623 vakalık bir seri tespit edilmiştir (25). Her iki salgın sırasında da mortalite oranının özellikle gebeler arasında yüksek olduğu bildirilmiştir. Ayrıca Sudan, Somali, Etyopya, Ghana, Kenya, Çad, Libya, Katar, Dakar, Mısır'dan da sporadik vakalar bildirilmiştir. Đtalya, ABD, Đngiltere, Güney Afrika Cumhuriyeti, Avustralya ve Hollanda da sporadik vakalar bildirilmiş olup bu kişilerin daha çok endemik bölgelere seyahat sonrası kliniklerinin oluştuğu, dolaysıyla bulaşın seyahat edilen ülke kaynaklı olduğu düşünülmüştür (48-58). Kuzeybatı Çin de yıllar arasında meydana gelen vakanın tespit edildiği epidemi son yıllardaki en büyük salgın olarak bildirilmiştir (26) yılında Hindistan Kanpur da meydana gelen vakanın tespit edildiği salgın en son hepatit E epidemisi olmuştur (27). Tablo 8'de dünya üzerinde meydana gelen önemli HEV salgınları verilmiştir (28). Avrupa ve Asya nın gelişmiş ülkelerinde, ABD ve Kanada'da HEV enfeksiyonunu serolojik olarak doğrulayan herhangi bir hepatit E salgını bildirilmemiştir. Hepatit E çocuk ve yaşlılarda daha az sıklıkta görülmektedir. Çok genç ve orta yaş grubunda görülme sıklığı artmaktadır (7,8). Türkiye'de yapılan ilk çalışmalarda çocukluk yaş grubunda seropozitiflik saptanmazken (11), daha sonra yapılan çalışmalarda %1-26 oranları arasında seropozitif sonuçlar bildirilmiştir (12-15) yılında Düzce'de meydana gelen deprem felaketinden sonra bu bölgede yaşayan çocuklarda hepatit A ve hepatit E seroprevalansını belirlemek için yapılan bir çalışmada hepatit A seropozitifliği %63 bulunurken hepatit E seroprevalansı %0.3 olarak tespit edilmiştir (35). Đki kıtanın birleşme noktasında bulunan ülkemizde yapılan çalışmalar, bölgelere göre HEV seroprevalansının farklılık arz ettiğini göstermektedir. Bölgesel farklılıkların 38

39 sosyoekonomik, kültür, gelişmişlik, eğitim ve alt yapı yetersizliği oranları ile korelasyon gösterdiği düşünülmektedir. Ülkemizde Güneydoğu Anadolu bölgesi dışındaki bölgelerde seropozitiflik oranları %3-17 arasında bildirilmektedir (29,30). 1990lı yılların başlarında Thomas ve arkadaşları Güneydoğu Anadolu hariç Türkiye nin beş yöresinden topladıkları serumlarda %6 oranında anti-hev seropozitifliği bildirmişlerdir (36). Sağlıklı insanlardan elde edilen serumlarda anti-hev seropozitifliği Doğu Karadeniz Bölgesi nde %3 olarak tespit edilirken, Güneydoğu Anadolu Bölgesi nde anti-hev seropozitifliği %29 olarak saptanmıştır (37). Güneydoğu Anadolu bölgesi dışındaki yerlerde anti-hev seropozitifliği gelişmiş ülkelerdeki oranlara yakın değerlerde bulunurken, bu bölgede seropozitiflik oranları epidemik ülkelerdeki oranlarla yakındır. Ayaz ve arkadaşları Diyarbakır bölgesinde yaptıkları çalışmada anti-hev seopozitifliğini %34 olarak bildirmişlerdir. Sosyoekonomik düzeyi düşük 157 doğurganlık yaşındaki kadın ile yapılan çalışma sonucu ülke ortalamasından oldukça yüksek bulunmuştur (31). Çalışmamıza katılan deneklerin büyük çoğunluğu orta ve alt gelir seviyesine sahip kadınlardan oluşmaktaydı. Ancak biz sosyoekonomik düzey ile seroprevalans arasında anlamlı bir ilişki saptayamadık. Bu çalışmadaki oranlar ile kendi çalışmamız arasındaki seroprevalans farkına neden olarak, o bölgedeki hijyen koşullarının daha kötü olması gösterilebilir. Sosyoekonomik düzeyin düşük olması, el temizliğine dikkat edilmemesi, kanalizasyon sistemlerinin ilkel oluşuna bağlanabilir. Malatya yöresinde farklı yaş gruplarında yapılan bir çalışmada erişkin yaş grubunda HEV seropozitifliği %13, çocuk yaş grubunda ise %3 olarak bildirilmiştir (32). 39

40 Tablo 8. Dünyadaki Hepatit E Salgınları (28) 40

41 Elazığ ili ve yöresinde hepatit E seroprevalansı araştırmak amacı ile 707 sağlıklı gönüllü kişi ile yapılan çalışmada HEV seropozitifliği %12 olarak bildirilmiştir. Bu oranın yaş arttıkça arttığı, kırsal kesimde ve toprak evde oturanlarda, ayrıca eğitim düzeyi düşük olanlarda daha fazla olduğunu gözlemişlerdir (38). Bizim yaptığımız çalışmada katılımcıların hemen hemen tamamı Đstanbul ili merkezinde veya merkeze yakın ilçelerde ikamet etmekteydiler ve şehir kanalizasyon sistemini bulunduran evlerde yaşamaktaydılar. 96 katılımcıdan sadece birinin evinde şehir kanalizasyon sistemine bağlı tuvalet yoktu. Büyük çoğunluğu, içme suyu olarak daha güvenilir buldukları kapalı kaynak suyu olarak nitelendirilen suları kullanmaktaydılar. Geri kalan katılımcılar ise içme ve kullanım suyu olarak şehir şebeke suyunu kullanıyorlardı. Kendi çalışmamızda gözlemsel olarak hastalarımızın çoğunluğunun yüksek eğitim ve sosyoekonomik düzey sahibi kadınlar olmadıklarını müşahede etsek de, Đstanbul merkez ve merkeze yakın ilçelerde oturuyorlardı. Kentin su ve kanalizasyon sistemleri gibi altyapı tesislerinin seroprevalansın yüksek olduğu Güneydoğu Anadolu bölgesine göre çok daha iyi olması çalışmamızdaki düşük orana neden oldu diye düşünmekteyiz. Cesur ve arkadaşları Ankara bölgesinde erişkinlerde hepatit A ve hepatit E seroprevalansını araştırmış 914 hastanın %87'sinde hepatit A, %4'ünde hepatit E seropozitifliği saptamışlardır (39). Ceylan ve arkadaşları çalışmalarında atık sularda çalışanlarda bulunan anti-hev seropozitivite sıklığını kontrol grubuyla karşılaştırmıştır. Çalışanlarda anti-hev seropozitifliği %35, kontrol grubunda %4 bulunmuştur (33). Çalışmamızda anti-hev IgG seropozitifliği saptadığımız tek gebe hasta içme suyu olarak şebeke suyu kullanmaktaydı yılında bir grup akademisyen tarafından Türkiye'nin üç değişik coğrafi bölgesinde 910 farklı yaş, cinsiyet, eğitim ve gebelikleri düşük ile sonuçlanmış denekler ile yapılan çalışmada bölgesel farkılıklar diğer risk faktörleri ile karşılaştırılmıştır. Gebe kadınlarda fulminan ve bebek mortalitesine sebep olduğuna dair çalışmalar olduğu için 41

42 yazarlar düşük nedeni olarak retrospektif bir kanaat sahibi olmak için gebelikleri abortus ile sonuçlanmış kadınlar arasında seropozitiflik oranını tespit etmeye çalışmışlardır. Diyarbakır, Manisa ve Ankara Elmadağ' da benzer sayılarda kadın ve erkekler arasında yapılan bu çalışmada, cinsiyet açısından HEV enfeksiyonu seropozitiflik farkı bulunmamıştır. Anti-HEV seropozitiflik oranı %6 olarak bildirilmiştir. Anti-HEV seroprevalansı Diyarbakır ile diğer iki şehir arasında belirgin olarak farklı bulunmuştur (Diyarbakır'da %12, Manisa'da %4, Elmadağ'da %3). Yaş ile seropozitiflik arasında pozitif korelasyon mevcuttu. Yaş ile seroprevalans artmaktaydı. Eğitim düzeyi ile seroprevalans arasında anlamlı bir fark tespit edilmemiştir. Gebelik ve kullanılan su kaynakları ile seroprevalans arasında ilişki olmadığı bildirilmiştir (40). Kendi çalışmamızda yaş ve eğitim seviyesi ile seroprevalans arasında ilişki saptayamadık. Hasta sayısının azlığı bu sonuç üzerinde etkili olmuş olabilir diye düşünmekteyiz. Bizim çalışmamızda hastalarımızın kullandıkları kanalizasyon sistemleri bir katılımcı hariç şehir şebeke sistemine bağlıydı, nisbi olarak güvenilir içme suyu kullanmaktaydılar, bu sebeplerle olduğunu düşündüğümüz düşük seroprevalans oranı tespit ettik. Katılımcılarla olan görüşmelerimizde; el yıkama, sebze ve meyvelerin yıkanması gibi konularda oldukça dikkatli oldukları kanaatine vardık. Ülkemizde seroprevalans oranının en yüksek olarak tespit edildiği Güneydoğu Anadolu bölgesinin aksine çalışmamızı yaptığımız Đstanbul bölgesinde su ve kanalizasyon sistemlerinin çok daha iyi durumda olması seropozitiflik oranımızın Türkiye ortalamasının da altında çıkmasına neden olduğu kanısındayız. Çeşitli araştırmacılar tarafından yapılmış Türkiye' de sağlıklı kişilerde HEV seroprevalansı ile ilgili veriler içeren başka bir tablo görülmektedir (Tablo 9). 42