KROB YOLOJ K SENTEZ YÖNTEMLER N AVANTAJLARI: ESTROJEN ANTAGON STLER Estradiolü engelleyen bile ikler Trifeniletilen antiestrojenler:

Transkript

1 MİKROBİYOLOJİK SENTEZ YÖNTEMLERİNİN AVANTAJLARI: 1. Doğal kaynaklardan kazanılamıyan, ancak total sentez veya çok kademeli sentezlerle elde edilebilen 11-hidroksi steroitler gibi bileşiklerin elde edilmelerine imkan verir. 2. Bazı çok kademeli kimyasal işlemler, mikrobiyolojik yöntemlerle tek kademede gerçekleşir. 3. Verim yüksektir; belirli bir mikroorganizma üzerinde mutajenik çalışma yapılarak, daha yüksek verim elde edilebilen suşlar geliştirilebilir. 4. Spesifik olarak molekülün istenilen yerinde, istenilen reaksiyonu gerçekleştirirler; molekülün diğer yerleri zarar görmez. 5. Sulu çözeltide çalışılır; pahalı organik çözücüler kullanılmaz. 6. Pahalı reaktif ve çözücülere gereksinme olmaması, verimin yüksek olması, tek kademede, spesifik ve kısa sürede yürümeleri nedeni ile üretim maliyeti düşüktür. ESTROJEN ANTAGONİSTLERİ Estradiolü engelleyen bileşikler (ÖR: Estriol): Estradiolle yarışmalı olarak hedef hücrelerdeki estrojen reseptörü ile bağlanırlar. Fakat reseptörden süratleayrılırlar, dolayısıyla kuvvetli bir estrojenik etki gözlenmez. Bu arada reseptörü işgal ederek estradiolün reseptörle birleşmesini engelledikleri için, organizmada sentezlenen estrojenlerin etkileri azalır. Trifeniletilen antiestrojenler: Tamoksifen: Hedef hücrelerde estrojen reseptörü ile kuvvetli ve kalıcı bağ yapar. Ancak oluşan ilaç-reseptör komleksi ya nüklöz içine giremez (translokasyon), ya da girse bile kromatinle birleşemez. Dolayısı ile estrojenik cevap oluşmaz. Metastaslı meme kanserlerinin tedavisinde ve Kısırlık tedavisinde kullanılır. Klomifen sitrat: Hipotalamusta estrojen reseptörüne bağlanır; estrojenlerin bu reseptörde bağlanarak feedback mekanizmasını durdurmaları bloke edilir. Hipotalamustan gonadoliberin, buna bağlı olarak hipofizden follitropin ve lutropin salgılanması kesilmez; konsantrasyonları aşırı miktarlara erişir. Amenore veya anovülatör menstrüel siklüse bağlı kısırlığın tedavisi amacı ile kullanılır. Aromataz inhibitörleri: (ÖR:4-amino glutetimit):a halkasının aromatikleştirilmesini sağlayan sitokrom P-450 enzim kompleksini bloke ederek, androjenik prekürsörlerden, estrojen sentezini azaltırlar. PROGESTERON ANTAGONİSTLERİ Reseptör blokörleri: (ÖR: Mifepriston): Hipofiz ve hedef hücrelerde, projesteron reseptörlerine bağlanarak bunları bloke ederler ve projesteronun etkisini engellerler. Sentez İnhibitörleri: (ÖR: Epostan, trilostan): Projesteron biyosentezini katalizleyen enzimlerden 3β-hidroksi dehidrojenaz enzimini inhibe ederek, projesteron sentezini engeller (adrenokortikoit sentezlerini de engellerler). ABORTİSİFİYANLAR Geleneksel Yöntem: Serum fizyolojik (hipertonik solüsyonlar da denir, ÖR: % 20 lik NaCl. Abortifasiyan ilaçlar: Mifepriston: Projesteron reclerini hipofiz - hipotalamus düzeyinde, yarışmalı olarak bloke eder. Gebeliği önlemek için (MS nin luteal fazında verildiğinde, döllenmiş ovumun uterusa yerleşmesini-nidasyon önler), Abortus meydana getirmek için (gebeliğin başlangıcında) kullanılırlar. ÖR: Prostaglandin E2, Prostaglandin F2a: Gebeliğin son dönemlerinde uygulanırlar. Uterus kontraktilitesini artırarak abortus meydana getirirler.

2 ORAL KONTRASEPTİFLER: Kombinasyon tablet uygulaması: Menstrüel siklüs boyunca devamlı olarak, estrojen ve projestajen içeren tabletler alınır. Uygulamada genellikle 21 tablet preparatlar kullanılır. Bunların kullanımına menstrüel siklüsün 5. gününden itibaren başlanır. 28 tabletlik ürünlerde 21 tanesi ilaç, 7si ise plasebodur ve inert ferro fumarat içerir. Tabletlerde estrojen hormon olarak mestranol ve etinil estradiol, projestajen hormon olarak etinodiol diasetat, linestrenol, noretinodrel, noretindron asetat, norgestrel, medroksiprojesteron asetat veya melengestrol asetat v.b. bulunur. Kombinasyon tabletler içeriklerine göre dört alt gruba ayrılır: Monofazik tabletler: Her tablet belli ve sabit miktarda estrojen ve projestajen içerir. Bifazik tabletler: Bütün tabletlerde estrojen dozu sabittir, projestajen ise ilk 10 tablette daha az, son 11 tablette ise daha yüksek dozdadır. Trifazik tabletler: Genellikle estrojen dozu sabittir, projestajen dozu ise ilk hafta kullanılan tabletlerde düşük, ikinci hafta kullanılan tabletlerde daha yüksek, son hafta kullanılanlanda ise en yüksek düzeydedir. Trifazik tablet uygulamasında bazan estrojen dozu da giderek yükselecek şekilde değiştirilir Ardışık (sequential) tabletler: Bu tabletlerin ilk tanesi sadece estrojen, son kullanılan 5-6 tanesi ise estrojen- projestajen karışımı içerir. Minik tablet (sadece projestajen) uygulaması. Ayda bir - haftada bir tablet uygulaması, Post-koital kontrasepsiyon. POST-KOİTAL KONTRASEPSİYON: Özel durumlarda, istenmeyen gebeliğin önlenmesi amacı ile uygulanır. Bu uygulama koitustan sonraki 72 saat içinde başlamalıdır; aksi taktirde sonuç alınmayabilir. Post-koital kontraseptif olarak oral yoldan dietilstilbesterol (5 gün süre ile günde 2 defa 25 mg) veya etinil estradiol (5 gün süre ile günde 1 defa 5 mg) kullanılır. ANDROJEN ANTAGONİSTLERİ: Androjen antagonistleri, testosteronun etkisini azaltan bileşiklerdir. Kadınlarda: Hiperandrojenizme bağlı akne, hirsutizm, virilizm v.b. gibi hastalıkların, Erkeklerde: Prostat CA tedavisinde ve aşırı cinsel içgüdülerin bastırılması amacı ile kullanılırlar. ADRENAL KORTEKS HORMON BOZUKLUKLARI Addison Hastalığı: Hipofiz ön lob hastalıkları nedeni ile kortikotropin eksikliği veya tüberküloz ya da başka sebeplerle adrenal korteks tahribatı, nedenli adrenokortikoidal hormon yetersizliği. Cushing Sendromu: Aşırı kortikotropin salgılanması (Ör: Hipofiz karsinomasında) veya adrenal korteks tümörleri nedeniyle adrenokortikoitlerin aşırı salgılanması. Conn Sendromu: Adrenokortikoitlerin biyosentezlerinde 17α-hidroksilasyon aşamasında bir bozukluk nedeniyle aldosteron seviyesi aşırı derecede yükselir. GLUKOKORTİKOİDLERİN ANTİENFLAMATUVAR ETKİSİ CO O R Fosfolipaz A 2 CO O H Bağlı araşidonik asit (Fosfolipit ya da trigliserit halinde) Serbest araşidonik asit GK bileşikler, antienflamatuar etkilerini fosfolipaz A2 enzimini inhibe ederek gösterirler Bu enzim, enflamasyonun nedeni olan prostaglandin, lökotrien v.b. bileşiklerin prokürsörü olan araşidonik asidin, ester halinde tutulduğu bölgelerden serbest hale geçmesini sağlamakta, dolayısı ile enflamasyon yapıcı bileşiklerin sentezlerini başlatmaktadır. Glükokortikoitler proteinik bir bileşik olan lipomodulinin sentezini artırırlar; bu da fosfolipaz A2 yi inhibe eder.

3 Estrojen Hormonlar Olgunlaşma dönemi öncesinde cinsel organlar ve sekonder cinsel yapının gelişmesini (vajina, fallop tüpleri, göğüsler ve vücutta tüylenme vb.) düzenlerler. Olgunlarda Endometriumun döllenmiş yumurtayı kabul edecek hale gelmesini, Cinsel organların normal fonksiyonlarının düzenli bir şekilde devamını Cinsel içgüdülerin uyarılmasını sağlarlar. Uterusun kontraktilitesini artırırlar. Psişik davranışların düzenlenmesinde, Mukoz membranların normal görev yapmalarında, Bazal metabolizmanın ayarlanmasında v.b. gibi rol oynarlar. Kadınlarda Hormon yetersizliği veya düzensiz salgılanmasından, kaynaklanan hastalıkların tdv Dogrudan veya androjenlerle birlikte menopoz dönemi sıkıntılarının giderilmesinde, Androjenlerle birlikte doğum sonrası ağrılı meme şişmelerinde laktasyon bastırıcı PRGST birlikte fonks. rahim kanamaları, mens bozuklukları ve habitüel abortusta, Post-menopozal meme kanserinde, Yarı sentetik ve non-steroidal estrojenlerden bazıları post-koital kontraseptif olarak, Oral kullanıma uygun bileşikler, PRGST birlikte oral kontraseptif olarak kullanılırlar. Erkeklerde Prostat kanserinde rahatlatıcı (kanser olaylarında iyileştirici etkileri yoktur). o Renal ve kardiyak hastalıklar, hipertansiyon, pre-menopozal meme ve uterus kanserinde kontrendikedirler. Estrojenik aktivite için, steroit yapı şart değildir, Steroit yapısında olmayan çok sayıda bitkisel kaynaklı estrojenik madde vardır. Estronun kuvvetli alkali ortamda parçalanması ile oluşan Nor-D (diosinolik asit) ya da D-Homo bileşikleri, (D-homoestradiol) aktif bileşiklerdir. Estrojenik etkiye sahip, steroit yapısında olmayan, tamamen sentetik bileşikler de vardır. Bunlardan stilben (1,2-difeniletilen) grubu maddeler, tedavide steroit yapısındaki estrojenler gibi kullanılırlar. Estrojenik aktivite için, geniş ve inert bir iskelet üzerinde yerlesmiş, aralarında 8.55 Å mesafe bulunan keton ya da hidroksil grubu gibi hidrojen bağı yapabilecek oksijenli iki grubun bulunması yeterli görülmektedir Hidroksil grubu içeren estrojenlerde, bu grup esterleştirildiğinde, lipofilisitenin artması nedeni ile etki süresi de artar. Estradiolün hidroksil grubundan yaptığı labil eterlerde de metabolik inaktivasyon geciktiği için etki süresi uzar. Bu tip bileşikler oral yoldan da etkilidir. 17-Numaralı konuma alkil grupları getirildiğinde, bu gruplar sterik engel oluşturarak barsak florasındaki oksidasyonu önlerler; ilaca oral kullanılma özelliği kazandırırlar. Bu amaçla kullanılan en iyi alkil grubu, 17α-etinildir.

4 Progestojen Hormonlar Gelişme çağında alveoler meme dokusunun oluşumunu hızlandırır. Olgunlarda menstrüel siklüsü düzenler; CL dan projesteron salgılanması durunca mens başlar. Uterusa Etkileri: Endometriuma etkir; MS nin foliküler devresinde estradiol etkisi ile gelişen endometrium (proliferatif faz), luteal devrede projesteron etkisi ile daha da gelişir, salgı bezlerinden mukoid maddeler, glikojen ve yağ salgılanmaya başlar (projestasyonal veya sekresyonal faz). uterusun kontraktilitesini azaltır Bu nedenle, döllenmiş ovumun uterusa yerleşmesi (nidasyon) ve gebeliğin devamı için gereklidir Antiovülatör etki: Hipotalamusu etkiler, Gonadoliberin salgılanmasını engeller. İzole projesteron rec leri, projestajenlerden doğrudan doğruya etkilenmez, bu rec ler ancak estrojenlerle muamele edildikten sonra projestajenlere karşı duyarlı hale geldikleri belirtilmektedir. Estrojen ve projestajenlerin sinerjik etkili oldukları da bilinmektedir. Fonksiyonel rahim kanamalarında: Tek başına, estrojenle dönüşümlü ya da androjenle birlikte Amenore: Tek Başına ya da Estrojenlerle birlikte dismenorede, habitüel abortusta estrojenlerle birlikte, premenstrüel tansiyonda, kısırlık tedavisinde, estrojenlerle iyileşmeyen kronik sistik mastitte ve endometrium kanserinde kullanılırlar. Ayrıca doğrudan doğruya veya çoğunlukla estrojenlerle birlikte oral kontraseptif olarak kullanılırlar. Düşük tehlikesini önlemek amacı ile oldukça sık kullanılırlar; ancak bu amaçla kullanılmaları sakıncalıdır (bir sonraki soruya bakınız). Projestajen etki için steroit yapı şarttır; bu yapıda olmayan projestajen etkili doğal ya da sentetik bileşik yoktur. Sentetik bileşikler o -17 α-hidroksiprojesteron veya o -androstan ya da 19-norandrostan (estran) yapısındadır (androjen serisi). 17α-Hidroksiprojesteron yapısındaki bileşiklerde, 3 ve 20 numaralı konumlarda okso grupları ve 4-5 çifte bağı bulunur. 6-7 arasına çifte bağ getirilmesi, 6 numaralı konumda metil veya halojen sübstitüsyonu aktiviteyi artırır. Bu grupların etkileri, 3 numaralı konumdaki karbonil grubunun ve 4-5 çifte bağının redüksiyonunu, 6 numaralı konumun hidroksilasyonunu önlemek suretiyle gerçekleşmektedir. 3-dezoksi türevi, projesteronun ancak 1/12 si kadar aktiviteye sahiptir. 17 deki OH grubunun esterleştirilmesi 20 deki karbonil grubunun redüksiyonunu önlemek suretiyle aktiviteyi artırır Esterleşmede 7 karbonluya kadar asitler kullanılabilir. Bu bileşikler oral yoldan etkilidir. Androjen serisi projestajenlerde, 17 de β konumlu bir OH grubu, 4-5 çifte bağı ve birkaç istisnai bileşik dışında 3 numaralı konumda okso grubu bulunur. 17α konumuna getirilen 1-10 karbon sayılı alkil grupları, oral aktiviteyi artırırlar; genel olarak tercih edilen grup etinil grubudur. 3 numaralı konumdaki okso grubunun kalkması ile androjenik etki de kalkar. 19-norandrostan türevlerinin projestajen etkisi daha yüksektir. 17 numaralı konumdaki hidroksil grubunun esterleştirilmesi etki süresini uzatır.

5 Androjen - Anabolik Hormonlar Androjenik Etki: Testosteron gelişme çağında cinsel organların gelişmesini ve sekonder cinsel yapının (vücudun erkeksi yapısı, ses kalınlaşması, sakal çıkışı, vücudun kıllanması v.b.) belirlenmesini sağlar, olgunlarda cinsel yaşamı düzenler. Anabolik Etki: Androjenik etkisine ek olarak, hem normal hem de patolojik durumlarda, vücutta azot tutulmasına ve pozitif azot dengesine sebep olur; protein sentezini çoğaltarak ağırlık artışı sağlar. Yan Etkileri ve kullanımda dikkat etilmesi gerekenler: Androjen hormon ve anabolik ilaç tedavisinde erken olgunlaşma, libido artması, ödem, akne, bulantı, kadınlarda bunlara ek olarak kıllanma, ses kalınlaşması, klitoris genişlemesi, menstrüel bozukluklar gibi istenmeyen yan etkiler görülebilir; bu yan etkilerden bazıları irreversibldir. Androjen tedavisinin başlangıcında spontan ereksiyon ve priyapizm olabilir. Bu zamanla geçer. Androjenler, küçük dozlarda spermatojenezi stimüle eder. Yüksek doz ve uzun süreli kullanılışta ise hipofizden gonadotropin salgılanmasını inhibe ederek spermatojenezi durdururlar; azospermi oluşur İskelet gelişmesi tamamlanmamış çocuklarda kullanılmamalıdır; kemik olgunlaşması, lineer gelişmeden daha hızlı olacağı için erken epifiz kapanması nedeni ile boy uzaması durur. Prostat ve meme kanseri olan erkeklerde dikkat edilmeli Hamile veya hamilelik bekleyen kadınlarda (fetusta maskülinizasyona) kullanılmamalıdır. Nefrit, nefroz ve konjestif kalp yetmezliği olanlarda çok dikkatli ve kontrollü kullanılmalıdır; sodyum, kalsiyum ve su tutulması ciddi sorunlar çıkarabilir. Androjenik etkileri nedeni ile: Erkeklerde: Hipogonadizm, klimakteryum ve impotenste, Kadınlarda: Cerrahi müdahale yapılamayan meme kanserlerinde rahatlatıcı olarak Doğrudan veya projestajenlerle birlikte fonksiyonel rahim kanamalarında, Estrojenlerle birlikte doğum sonrası ağrılı meme şişmelerinde laktasyon bastırılması amacı ile, Estrojenlerle birlikte menopozda ve libido azalmasında kullanılır. Dismenorede, Anabolik Etkileri Nedeniyle: Cerrahi müdahaleler, şiddetli enfeksiyonlar, yanıklar, kırıklar ve şiddetli travmatik yaralardan sonraki iyileşme döneminde kullanılırlar; doku yapımı hızlanır, hastanın iştah ve ağırlığı artar. Yaşlılık veya steroitlerin neden oldukları osteoporozda da anabolik tedavisi yapılır; bu durumda kemik dansitesinde değişme olmamakla beraber ağrı azalır. Androjenik ve anabolik aktivite için steroit yapı şarttır. A ve B halkalarının birleşmeleri trans, yani halka sistemi 5α-androstan olmalıdır; Homo veya Nor türevi bileşiklerde aktivite çok azalır veya tamamen kaybolur. Testosterondaki gibi 3 ve 17 de oksijenli grupların bulunması, aktivite için bir zorunluluk değildir. Fakat 3-okso ve 3α-hidroksi gruplarıyla 17β-OH grubu androjenik aktiviteyi artırır. 3-okso türevlerinde ve çifte bağ içeren bileşiklerde, bu gruplara yakın konumlarda metil grubu bulunması, hidrojenasyonla metabolik inaktivasyonu önleyerek etki süresini artırır. 4 ve 9 da halojen sübst. aktiviteyi olumlu, diğer konumlardaki halojenler ise olumsuz etkiler. A halkasında çifte bağ, (halkanın düzlemsel yapıya yaklaşması) anabolik aktiviteyi artırır. 19-Nor türevlerinde anabolik/androjenik etki oranı yükselir. 2 numaralı konumda karbon yerine oksijen bulunması halinde de anabolik aktivite vardır. 17β-OH trv de, bu gruptan esterleşme, lipofiliteye bağlı olarak etki süresi uzar (depo etki). Bu bileşiklerde 17α-alkil sübstitüsyonu hidroksil grubunu bakteri ve karaciğer enzimlerine karşı koruyarak ilacın oral kullanımına olanak sağlar.

6 Adrenokortikoid Hormonlar Mineralokortikoid Etki: Elektrolit ve su dengesini düzenler: Gastrointestinal sistem mukozası, ter bezleri, tükrük bezleri ve özellikle böbreklerde distal tübüllerde Na+, Cl- ve HCO3- rezorpsiyonunu artırırlar. Na+ tutulurken, K+ atılır. Yüksek dozlarda ve bazı şartlarda Ca+2 atılması da hızlanır Glukokortikoid Etki: KH, protein ve yağ mtb, mezenşimal, kan, adale ve iskelet sistemlerini etkilerler: Yağlar ve proteinlerden glikoneojenezi stimüle etmek ve glükozun periferik kullanılışını azaltmak suretiyle glikojen stokunu artırırlar. Yüksek dozları, hiperglisemi ve glikozüri yapar; KH toleransı ve insüline hassasiyet azalıp diyabetik bir tablo ortaya çıkar (steroit diyabeti). Bu durum reversibldır. Adale ve diğer dokularda protein sentezini azaltmak, aminoasitlerin glükoz ve glikojene çevrilmelerini artırmak suretiyle negatif azot dengesine sebep olurlar. Periferik biyojenezi artırarak lipit metabolizmasını da yükseltirler. Midede asit salgılanmasını azaltırlar. Buna karşılık mide ve duedonum epitelinin periyodik rejenerasyonu da azalır; ülser meydana gelebilir (adrenokortikoit ülseri). Adrenokortikoitler kanda eozinofil miktarında önemli bir düşüş (eozinopenik etki); granülosit, retikülosit ve eritrosit miktarında ise artış olur. Eozinopenik ilişkili antienflamatuar. Bağ dokusunda fibroblast fonksiyonlarını, granülasyonu ve vaskülerizasyonu inhibe ederler. Sistemik olarak Addison hastalığı, konjenital adrenal hiperplazisi v.b. adrenal yetersizliği tdv. Kkadınlarda kısırlık ve menstrüel bozuklukların tedavisinde, Akut ve kronik bronşiyal astımda, Akut ilaç reaksiyonları, kontak ve atopik dermatitler gibi allerjik hastalıkların tedavisinde, Doğrudan doğruya ve diğer ilaçlarla birlikte bazı gastrointestinal hastalıklar, pülmoner hastalıklar, kan tablosu anormallikleri, nefrotik sendrom, akut lösemi ve lenfomada, çeşitli infeksiyonlarda topik olarak dermatitler, ekzema, allerjik ilaç reaksiyonları gibi cilt hastalıkları ve yanıklarda, akut optik nevrit ve çeşitli tipte konjüktivitler gibi göz hastalıklarında kullanılırlar. Romatoit artrit, ateşli eklem romatizması, bursit, lupus erythematosus gibi enflamasyonlu bağ dokusu hastalıklarının tedavisinde Adrenokortikoidal etki için steroit yapı ve bütün halkaların trans birleşmiş olması (5α-) şarttır. Rec e bağlanmada C ve D halkaları ve 17β-ketol (-COCH 2 OH) yan zinciri önemlidir. β tarafında büyük sübst glükokortikoidal etkiyi, α tarafında büyük sübst ise mineralokortikoidal aktiviteyi azaltır. Bu husus gözönüne alındığında GK β, MK α yönünden rece bağlanır 4 ve 3-okso grubunun aktivite üzerinde minör etkili olduğu öne sürülmektedir. 17β-ketolün (OH) si F ile değiştiğinde her iki aktivite de artar; Br ya da Cl ile değiştiğinde azalır. 11β-Hidroksi grubunun da reseptörle bağlanma bakımından önemli olduğu düşünülmektedir. 9α-Fluoro, 9α-kloro, 2α-metil grupları her iki aktiviteyi de artırmaktadır. 9-numaralı konumdaki bu grupların indüktif yolla elektron çekerek, 11-numaralı konumdaki hidroksil grubunun asitliğini yükselttiği ve bu grubun reseptörle daha kuvvetli bağ yapmasını sağladıkları, ayrıca bu grubun metabolik oksidasyonunu azalttıkları sanılmaktadır. 2 numaralı konumdaki metil grubu ise sterik engel oluşturarak 11 numaralı konumdaki hidroksil grubunun metabolik oksidasyonla inaktivasyonuna engel olur; ilacın yarı ömrü önemli oranda uzar. 1 Çifte bağı, glükokortikoidal ve antienflamatuar aktiviteyi önemli miktarda artırır; 6-Fluoro sübstitüsyonu da benzer şekilde etki gösterir. 16α-Hidroksi, 16α- ve 16β-metil, 16α,17α-ketal (16α,17α-dihidroksi türevlerinin asetonitleri) grupları mineralokortikoidal etkiyi azaltır.