TİP 2 DİABETES MELLİTUSLU HASTALARDA MİKROALBUMİNÜRİ VE SERUM ÜRİK ASİT SEVİYELERİ ARASINDAKİ İLİŞKİ

Transkript

1 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI HAYDARPAŞA NUMUNE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ 5. İÇ HASTALIKLARI KLİNİĞİ TEZ DANIŞMANI:UZM.DR.M.FUNDA TÜRKMEN TİP 2 DİABETES MELLİTUSLU HASTALARDA MİKROALBUMİNÜRİ VE SERUM ÜRİK ASİT SEVİYELERİ ARASINDAKİ İLİŞKİ (İÇ HASTALIKLARI UZMANLIK TEZİ) Dr. Nazire BAŞKURT ALADAĞ İSTANBUL 2008

2 ÖNSÖZ Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi' ndeki İç Hastalıkları uzmanlık eğitimim süresince, tıbbi bilgi ve deneyimlerinin artması için katkılarını esirgemeyen, yakın ilgi ve desteğini her zaman hissettiğimiz, çok değerli hocam Uzm.Dr.Arslan DAĞAR' a sevgi ve saygılarımı sunarım. Klinik şefimizin emekliliğe ayrılmasından sonra şef vekilimiz olarak O'nun yokluğunu aratmayan ve sonradan kendiside emekli olan Uzm.Dr.Yıldız BARUT'a, Şef Muavinimiz Uzm.Dr.M..Funda TÜRKMEN'E ve dahiliye koordinatörümüz Uzm.Dr..Refik DEMİRTUNÇ'a saygı ve şükranlarımı sunarım. Rotasyonlarım esnasında bilgi ve tecrübelerimi esirgemeyen hastanemiz Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Servis Şefi Doç.Dr.Paşa GÖKTAŞ'a; Hastanemiz Biyokimya Kliniği Şef Vekili Uzm.Dr.Sacide ATALAY'a; Fatih Sultan Mehmet Eğitim ve Araştırma Hastanesi Göğüs Hastalıkları ve Tüberküloz Kliniği Şefi. Doç.Dr.Tülin Yılmaz Kuyucu; Koşuyolu Kalp ve Araştırma Hastanesi Kardiyoloji Klinik Şefi Doç.Dr. Cevat KIRMA'ya sonsuz saygı ve şükranlarımı sunarım. İhtisasım süresince, klinik deneyim ve becerilerimi arttırmamda büyük katkıları olan servis uzmanlarım Uzm. Dr. Sabri Şahin'e, Uzm. Dr. Neslihan Aydın'a, Uzm. Celal Duman'a, Uzm. Dr. Müzeyyen Karasakal'a; tezime vaka bulmamda yardımcı olan Uzm.Dr. Akın Dayan 'a ve tezimin istatistiksel çalışmalarını yapan Bnb.Kubilay Ecerkale 'ye teşekkürlerimi sunarım. Eğitimim süresince birlikte çalıştığımız değerli asistan arkadaşlarıma ve 5. İç Hastalıkları kliniği hemşire ve personeline teşekkür ve sevgilerimi sunarım. Yardımlarını ve sevgilerini benden esirgemeyen sevgili eşim Op.Dr.Hakan Aladağ'a, oğlum ve tüm aileme, tüm kalbimle teşekkür ederim. Dr. Nazire Başkurt Aladağ

3 İÇİNDEKİLER ÖNSÖZ 2 GİRİŞ 4 AMAÇ 6 GENEL BİLGİLER DİYABETES MELLİTUS 7 DİYABETİK NEFROPATİ Tarihsel Gelişim 24 İnsidans ve Prevalans 25 Patogenez 26 Fizyopatogenez 28 DİYABETİK NEFROPATİ OLUŞUMUNA ETKİLİ FAKTÖRLER Renin-Anjiotensin Sistem(Ras) Ve Diyabetik Nefropati 30 Ace İnhibitörleri ve Diyabetik Nefropati 31 Anjiyotensin Reseptör Blokerleri Ve Diyabetik Nefropati 32 Kan Basıncı Kontrolü Ve Diyabetik Nefropati 32 Glisemik Kontrol Ve Diyabetik Nefropati 33 Dislipidemi Ve Diyabetik Nefropati 33 Cinsiyet Yaş Ve Diyabetik Nefropati 34 DİYABETİK NEFROPATİ SINIFLANDIRILMASI 34 DİYABETES MELLİTUS'DA MİKROALBUMİNÜRİ İLE KARDİYOVASKÜLER KOMPLİKASYONLARIN İLİŞKİSİ 35 DİYABETİK NEFROPATİDE TANISAL GİRİŞİMLER 35 DİYABETES MELLİTUSDABÖBREK BİYOPSİ ENDİKASYONU 37 DİYABETİK NEFROPATİDE TEDAVİ 38 ENDOTEL 39 Endotel regülasyonu 39 Diyabette endotel disfonksiyonu 41 a. Vazomotor fonksiyon 41 b. İnflamasyon 42 c. Tromboz 43 Diyabette endotel disfonksiyonu mekanizmaları 43 HİPERÜRİSEMİ VE ENDOTEL DİSFONKSİYONU 44

4 ÜRİK ASİT 46 a) Ürik Asit Metabolizması 46 b) Serbest Radikaller 48 c) Lipid Peroksidasyonu 49 d) Antioksidan Savunma 50 e) Antioksidan Olarak Ürik Asit 51 MATEYAL ve METOD 53 BULGULAR 54 TARTIŞMA 66 SONUÇ 70 KAYNAKLAR 71

5 GİRİS Diyabet,kardivasküler hastalık ve ateroskleroz gibi makrovasküler ;retinopati,nefropati ve nöropati gibi mikrovasküler komplikasyonlara yol açması yönüyle önemli metabolik bir hastalıktır(1,2).ülkemizde 1999 yılında tamamlanan Dünya Sağlık Örgütü destekli Türkiye Diyabet Epidemiyoloji Projesinde %7,2 oranında diyabet saptanmıştır(3).tüm dünyada diyabetli hastaların %65 'nin ölüm nedeni kardiyovasküler hastalık ve inmedir.çünkü diyabetli kişilerde kalp hastalığı nedeniyle ölüm hızı normal kişilere gore 2-4 kat fazladır(4).bu nedenle diyabet ve komplikasyonlarının patogenezi ile ilgili çalışmalar daha önem kazanmaktadır.diyabette çeşitli antioksidan maddelerin azaldığı ve/veya oksidan maddelerin arttığı,kısacası bir oksidatif stress durumu olduğu bilinmektedir(1,2).son yıllarda yapılan çalışmalar,artmış serbest oksijen radikallerinin ve ileri lipid peroksidasyonu ALE'ler,ileri glikasyon ürünleri AGE'ler,ileri okside protein ürünleri AOPP'ler bir çok hastalığın patogenezinde rol aldığını göstermektedir.miyokard enfeksiyonu gibi kardiyolojik hastalıklar, nörolojik hastalıklar,astım,diabetes mellitus,romatoid artrit gibi romatolojik hastalıklar,maligniteler ve yaşlanma dahil bir çok hastalığın oksidatif stress ile ilişkisi gösterilmiştir(1,2,3,4,5,6,7).bilindiği gibi diabetes mellitus,günümüz insanının yaşam şartlarından dolayı tüm dünyada hızla yayılan, yüksek mortalite ve morbitide riski taşıyan bir hastalıktır.yapılan çalışmalarda deneysel olarak diyabet oluşturan ratlarda ve diyabetik hastalarda serbest oksijen radikallerinin ve lipid peroksidasyonunun önemli derecede arttığı ve oksidatif stresin diyabet etiyolojisinde ve ilerlemesinde rolü olduğu bildirilmiştir(8).bunlara ilave olarak,uzamış oksidatif stresin ve antioksidan kapasitede görülen değisiklerin, diabetin kronik komplikasyonlarının ortaya çıkışı ile de ilişkili olabileceği araştırmacılar tarafından vurgulanmaktadır(9,10).ürik asit insanlarda pürin katabolizmasının son ürünüdür ve Aynı zamanda oksidatif strese karşı koruyucu bir antioksidandır.hiperüriseminin hipertansiyon,koroner arter hastalığı ve renal hastalıklar için diagnostic bir parameter olduğu vurgulanmaktadır(7,9). Antioksidanlar belirli durumlarda prooksidan olabilmektedir(11).ürik asitin aterosklerotik proçesin erken safhalarında bir antioksidan gibi davrandıgı ve plazma antioksidan kapasitesinin en güçlü belirleyicisi oldugu bilinmektedir(12).bununla birlikte aterosklerotik proçesin geç

6 dönemlerinde serum ürik asit seviyeleri kadınlarda 6 mg/dl, erkeklerde 6,5-7,0 mg/dl üstüne çıktığında bu antioksidan durum paradoksal bir şekilde prooksidan bir hale dönmektedir. Bu paradoksal durum hastalık sürecinin safhası, doku ve substrat lokalizasyonu, asidite, oksidan çevre, diger lokal antioksidanların azalması, oksidan madde ve enzimlerin ortama salınma ve ortamda bulunma durumu gibi birçok çevresel faktöre bağlı gözükmektedir(13). Çalışmamızda mikroalbuminürik diyabetik hastalar ve kontrol grubu olarakda nonmikroalbuminürik hastalarda ürik asit seviyelerini karşılaştırdık. Antioksidan /prooksidan olarak değerlendirilen ürik asit seviyesi ile kardiyovasküler hastalık ve renal hastalık için risk faktörü olan mikroalbuminüri ilişkisi araştırılmıştır ve elde edilen sonuçlar tartışılmıştır. AMAÇ Son yıllarda ürik asit endotel disfonksiyonu nedenlerinden biri olarak tanımlanmaktadır.mikroalbuminüri diyabetde vasküler hasar göstergesi olup kardiyovasküler hastalık ve tip 2 diyabetes mellitusda artmış diyabetik nefropati riskini göstermektedir.milroalbuminüri ; kardiyovasküler hastalık ve tip 2 diyabetes mellitusda artmış diyabetik nefropati riskinin erken tanısı için halen geçerli marker olup, başka belirteçler aranmaktadır.ürik asit serum düzeylerinin vasküler hastalık ve hipertansiyon için bir risk faktörü olarak önemi onlarca yıldır şiddetli tartışmaların konusu olmuştur.ürik asitin diğer risk faktörleriyle,hastalık süreçleriyle ve tedavilerle olan karmaşık epidemiyolojik birlikteliğini,ürik asidin damar sistemi üzerine bağımsız etkisinden ayırmanın çok zor olması,bu tartışmaları büyük ölçüde artırmıştır.bizde çalışmamızda ;Ürik asit de bir endotel disfonksiyonu göstergesi olup mikroalbuminüri ile ürik asit arasında ilişki varmı diye araştırmayı planladık.

7 GENEL BİLGİLER A-DİYABETES MELLİTUS Diyabetes mellitus; değişik sebeplere bağlı ve değişik komplikasyonlara yol açan, heterojen, bir grup karmaşık metabolik bozukluktur. İnsülin hormon sekresyonunun ve/veya insülin etkisinin mutlak veya göreceli azlığı sonucu karbonhidrat, yağ ve protein metabolizmasında bozukluklara yol açar. Hiperglisemi yaygın bir özelliğidir ve bu yüzden şeker hastalığı olarak da tanımlamak alışkanlık haline gelmiştir. Klinik olarak polidipsi poliüri, polifaji, ağırlık kaybı gibi klasik belirtiler ve hastalığa özel retinopati, nöropatinefropati gibi komplikasyonlar ile şüphe edilebilir ve tanınabilir. Doğru ve mantıklı tanı kriterlerinin belirlenmesindeki problemler, son yarım asırda tanımlanan kriterlerdeki büyük çeşitlilikten anlaşılabilir. Hastalığın sağlıklı popülasyonlarda taranması başka bir tartışmalı alandır ve diyabet gelişm riski olan insanları erken dönemde tanıyıp komplikasyonların önlenmesi amacını taşır. Bununla birlikte tarama yapılmasının yararlarına ait kanıtlar ikinci derecede önem taşımaktadır ve henüz ideal bir yaklaşım belirlenmemiştir. Diyabetes Mellitus Tarihi Diyabetes mellitus' a tarih yapraklarında ilk kez M.Ö yıllarında Mısır papirüslerinde rastlanmıştır. Bu papirüslerde bol su içme ve aşırı idrara çıkma ile seyreden bir hastalıktan bahsedilmektedir. M.Ö. 5. yüzyılda Hint uygarlığında Medhumeh adı verilen, aşırı susama ve ağız kokusu ile birlikte ballı idrarla seyreden bir hastalıktan bahsedilmiştir. Bu hastalığa sahip kişilerin genelde şişman insanlar olduğu ve hastaların kuruyarak ve ağızlarının kokarak öldükleri belirtilmektedir. Hastalığa ilk kez diyabet adını M.S yılları arasında yaşayan Kapadokyalı hekim Arataeus vermiştir. Dört ciltlik eserinde diyabeti hastalık nemli vücut ve uzuvlardan oluşur. Salgılar böbrek ve mesane aracılığı ile dışarı atılır. Hastalardaki su yapımı asla kesilmez, fakat su kaybı bir bendin açılmış kapağı gibi sürer gider. Bir süre sonra zayıflama, daha sonra da ölüm gelir. diyerek tanımlarken diyabetle ilgili ilk önemli belgeyi hazırlamıştır. Büyük Türk-İslam alimi İbn-i Sina da şeker hastalığını M.S yıllarında bugünkü tanıma yakın şekilde tarif etmiş, ve eserleri M.S yıllarına kadar tıp okullarında ders kitabı olarak okutulmuştur.. Thomas Willis 1600'lü yılların sonunda diyabetik hastaların idrarlarının tatlı olduğunu göstermiş ve hastalığa Diyabetes Mellitus adını vermiştir. Bundan bir yüzyıl sonra İngiliz Methew Dobson idrardaki tatlı tadı, kristalleştirerek tespit ettiği şekerin verdiğini göstermiştir. Aynı dönemde Pool ve Cawley kimyasal olarak idrarda şeker bulmuş ve idrardaki şekerin glukoz olduğunu kanıtlamışlardır. Fransa'da Claude Bernard diyabetik hastalardaki pankreasa ait muhtemel fonksiyonları, spekülasyonları ve bulguları değerlendirmiştir. Bernard, köpeklerde pankreatik kanalları bağlayarak veya kanallara yağ veya parafin enjekte ederek tüm salgıları engelleyebileceğini ve organın da atrofiye uğrayacağını göstermiştir yılında Pankreasın Mikroskopik Anatomisine Katkılar isimli tezinde Paul Langerhans kendi adını taşıyacak olan pankreas hücrelerinden ilk kez bahsetmiştir yılında Laguese, Langerhans tarafından tarif edilen adacıkların endokrin pankreas dokusu oluşturabileceğini düşünmüş ve bu dokulara Langerhans adacıkları ismini vermiştir yılında Banting ve Best pankreas ekstrelerinin diyabetik köpeklerde yüksek glukoz düzeylerini

8 düşürdüğünü göstermişlerdir yılında Leonard Thompson adında Kanadalı bir doktor ilk kez pankreas ekstresini bir insanda kullanarak tarihe geçmiştir. İnsülinin moleküler yapısı 1955'de Sanger tarafından gösterilmiş ve bu buluşu kendisine Nobel ödülünü kazandırmıştır. Profesör Collip, keşfedilen insülini ilk defa saflaştıran kişidir. Bu insülin kısa tesirli idi ve günde birkaç kez enjeksiyon gerekiyordu yılında Hagedorn kristalize insüline protamin ilave ederek ilk defa uzun etkili insülinlerden birini buldu. 1972'de saf insülinler piyasaya sürüldü. İnsülin tedavisinde metabolik kontrol sağlayabilen yöntemin endojen insülinin fizyolojik salınımını en iyi taklit edebilen yöntem olduğunun 1993'de saptanması ile beraber intensif insülin tedavisinin diyabetik komplikasyonları önlemede ve geriletmede daha başarılı bir uygulama biçimi olduğu ortaya konmuştur. 1926'da Frank tarafından yapılan ilk çalışmalardan sonra Biguanidler konusundaki araştırmalar yoğunlaşmıştır. 1942'de sülfanamidlerin hipoglisemik etkisi bulunduktan sonra sülfanilüre türevleri tıp dünyasına girmiştir. 1980'li yıllardan sonra başlayan pankreas adacık transplantasyonu, yapay pankreasın bulunması, ve de diyabetin etyopatogenezinde immünitenin bulunması ve immünsüpresif tedavilerin geliştirilmesi yeni bir çığır açtı. Çok kısa etkili rekombinan insülin olan Lys-pro'nun ve çok uzun etkili geralgine insülinin günlük kullanıma girmesinden sonra günümüzde halen çalışmaların ağırlık noktası oral insülin, immünoterapi ve pankreas transplantasyonu olarak görülmektedir. Diyabetes Mellitus'un Tanısı Dünyada yaygın olarak kullanılan diyabet tanı kriterleri Amerikan Diyabet Birliği (ADA) tarafından belirlenmiştir. Buna göre diyabetes mellitusun en basit tanısı açlık glisemisinin venöz plazmada en az iki ardışık ölçümde 126 mg/dl veya daha yüksek olması ile konur. Yine günün herhangi bir saatinde açlık ve tokluk durumuna bakılmaksızın randomize venöz plazma glisemisinin 200 mg/dl' nin üzerinde olması ve poliüri, polidipsi, polifaji, zayıflama gibi diyabetik semptomların oluşu ile de tanı konulabilir (14)(Tablo 1). Tablo 1. Diyabetes Mellitus Tanı Kriterleri (ADA) 1. Diyabet semptomları ve?200 mg/dl randomize plazma glukoz düzeyi: Günün herhangi bir saatinde öğüne bakılmaksızın ölçülen plazma glisemi değeri; Poliüri; polidipsi; Polifaji; Açıklanamayan ağırlık kaybı 1. Açlık plazma glukoz düzeyi?126 mg/dl; en az 8 saatlik açlık sonrası 2. Oral glukoz tolerans testi sırasında 2. saat plazma glukoz düzeyi?200 mg/dl Açlık plazma glukoz düzeyi 100 mg/dl altında olan ve diyabet açısından yüksek risk taşıyan bireylerde belirli aralıklarla oral glukoz tolerans testi (OGTT) yapılarak bozulmuş glukoz toleransı veya diyabet aranmalıdır. Açlık kan şekeri tek başına tanı kriterlerini karşılıyorsa OGTT'ye gerek yoktur. Ayrıca bozulmuş glukoz toleransı tanısı varsa OGTT gerekir. ADA, açlık plazma glukoz düzeyi 100 mg/dl ile 126 mg/dl arasındaki değerler için bozulmuş açlık glukozu adını verdiği yeni bir tanımlama önermiştir (Tablo 2). Tanı kriterleri içerisinde yer almayan glikolize hemoglobin (HbA1c), diyabet tanısında kan şekerine karşı bir

9 takım avantajlar sunar. Kişinin aç kalmasına veya OGTT için iki saat beklemesine gerek yoktur. Retinopati ile ilişkisi açlık kan şekeri veya iki saatlik tokluk şekeri kadar güçlüdür. Hem açlık hem de tokluk glukozunu yansıttığı için her ikisine karşı bir avantajı olabilir. Buna rağmen uygulamadaki standardizasyon ve mali problemler nedeni ile tanısal değerler üretmek henüz mümkün olmamıştır. Tablo 2. Glukoz toleransının sınıflaması Açlık Plazma Glukozu Normal < 100 mg/dl Bozulmuş açlık glukozu? 100 mg/dl ve <126 mg/dl Diyabet? 126 mg/dl OGTT sırasında 2. saat plazma glukozu Normal < 140 mg/dl Bozulmuş açlık glukozu? 140 mg/dl ve <200 mg/dl Diyabet? 200 mg/dl Diyabetes Mellitus'un Sınıflaması İlk kez 1979 yılında Ulusal Diyabet Veri Grubu (NDDG) ve daha sonra da 1985 yılında Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından diyabetin geniş bir sınıflandırılması yapılmıştır. WHO' nun yaptığı sınıflama kliniksel olup aynı zamanda diyabeti terminolojik olarak insüline bağımlı (IDDM) ve insüline bağımlı olmayan (NIDDM) olarak da adlandırmıştır. Her iki grup diyabet heterojen olduğundan WHO sınıflamasının genel uygulanabilirliği sınırlıdır. Örneğin, özellikle yetişkinlerde etiyolojik, fenotipik ve klinik kriterlerin karışımına dayanarak IDDM ve NIDDM arasında açık ve tam anlamıyla birbirinden bağımsız olduklarını gösteren bir faklılık gözlenememiştir. Buna karşı her iki sınıflama, epidemiyolojik çalışmalarda ve hastaların tedavisinde klinik araştırma ayırımı için önemli ve gerekli yönergeleri sağlamıştır. Daha sonra ADA tarafından 1998 yılında önerilen yeni sınıflama ise etiyolojik olup, insüline bağımlı olan ve insüline bağımlı olmayan diyabet yerine tip 1 ve tip 2 diyabet terminolojisini de önermektedir. Tablo 3. Diyabetes mellitus' un etiyolojik sınıflaması (ADA)

10 I Tip 1 Diyabetes Mellitus (IDDM) A- İmmünolojik I B- İdiyopatik Tip 2 Diyabetes Mellitus (NIDDM) İnsülin direnci veya insülin salgı bozukluğu ağırlıklı nedendir. I Diğer Spesifik Tipler A- â Hücre fonksiyonunda genetik bozukluk 1- Kromozom 12, HNF-1 Alfa (MODY 3) 2- Kromozom 7, glukokinaz (MODY 2) 3- Kromozom 20, HNF-4 Alfa (MODY 1) 4- Mitokondriyal DNA 5- Diğerleri B- İnsülin etkisinde genetik bozukluk 1- Tip A insülin rezistansı 2- Leprechaunizm 3- Rabson-Mendenhall sendromu 4- Lipoatrofik diyabet 5- Diğerleri C- Egzokrin pankreas hastalıkları 1- Pankreatit 2- Travma/Pankreaktomi 3- Neoplazm 4- Kistik fibrozis 5- Hemakromatozis 6- Fibrokalkülöz pankreas 7- Diğerleri D- Endokrinopati 1- Akromegali 2- Cushing sendromu 3- Glukagonoma 4- Feokromasitoma 5- Hipertiroidizm 6- Somatostatinoma 7- Aldesteronoma 8- Diğerleri

11 E- İlaç yada kimyasallara bağlı 1- Vacor 2- Pentadimin 3- Nikotinik asit 4- Glukokortikoidler 5- Tiroid hormonu 6- Diyazoksit 7- Beta-adrenerjik agonistler 8- Tiazidler 9- Dilantin 10- Alfa-interferon 11- Diğerleri F- Enfeksiyonlar 1- Konjenital Rubella 2- Sitomegalovirüs 3- Diğerleri G- İmmün diyabetin bilinmeyen formları 1- Stiff-mann sendromu 2- Anti-insülin antikoru 3- Diğerleri H- Diyabetle bazen birlikteliği olan genetik sendromlar 1- Down Sendromu I 2- Klinefelter Sendromu 3- Turner Sendromu 4- Wolfram Sendromu 5- Friedreich Ataksisi 6- Huntington Koresi 7- Laurence-Moon-Biedl Sendromu 8- Miyotonik Distrofi 9- Porfiria 10- Prader-Willi Sendromu 11- Diğerleri Gestasyonel Diyabetes Mellitus Epidemiyoloji Diyabetes mellitus, bütün toplumlarda ve ırklarda görülen bir hastalıktır. Literatürde Tip 2 diabet prevalansı gelismekte olan ülkelerde %3.3,endüstriyelize ülkelerde %5.6 olarak bildirilmektedir(151).

12 Tip 1 diyabet çocukluk çağında ortaya çıkan kronik hastalıklar içinde en sık görülenlerinden biridir. Dünyada her yıl yeni vakaya tip 1 diyabet tanısı konmaktadır. Beyaz ırkta 20 yaş altı çocuk ve gençlerde tip 1 diyabet insidensi binde 1-3 civarındadır. Tip 2 diyabet tüm dünyada en sık rastlanan diyabet formudur. Hastalık ilk yıllarda genellikle asemptomatik olduğu için gelişmiş ülkelerde bile, bilinen diyabetlilerin bilinmeyenlere oranı 2/1' dir. A.B.D.' de yapılan çalışmalarda yaş grubu toplumda diyabet prevalansı % 6,6 bulunmuş ve bilinmeyen diyabet olgularının % 50 civarında olduğu bildirilmiştir. Tip 1 Diyabetes Mellitus (IDDM) Tip 1 diyabet hastalarının insülin salgılama kapasiteleri azdır veya hiç yoktur; ve metabolik dekompanzasyon ve ölümü engellemek için dışarıdan insüline ihtiyaçları vardır. Genelde diyabet, daha önce sağlıklı, obez olmayan çocuklarda ve gençlerde günler içerisinde ortaya çıkar. Daha yaşlı gruplarda ise bu başlangıç daha yavaş olur. İlk incelemede tipik hasta genellikle hasta görünüşlüdür ve belirgin semptomları vardır (poliüri, polidipsi, polifaji ve kilo kaybı). Hatta bunlarda ketoasidoz saptanabilir. Tip 1 diyabetin yıllar süren semptomsuz preklinik dönemi olduğuna inanılmaktadır. Bu dönemde pankreasta beta hücreleri HLA, genetik faktörler ve çevre tarafından etkilenen bir otoimmün saldırıyla yavaşça yok edilmektedirler. Bazı hastalarda ise herhangi bir akut hastalık, preklinikten klinik döneme geçişi hızlandırabilir. İlk olarak metabolizmayı normale çevirmek için insülin tedavisi şarttır. Tedavi başlangıcını takiben, haftalar veya aylar sürebilen balayı dönemi başlayabilir. Bu dönemde beta hücre fonksiyonunun kısmi düzelmesi ve akut hastalığın sebep olduğu insülin direncinin terse dönmesi, gerekli insülin dozlarında azalmaya yol açar. Bundan sonra insülin salgılama kapasitesi kademeli olarak yıllar içerisinde kaybolur. Tip 1 diyabetes mellitus bir otoimmün hastalıktır ve bu HLA birlikteliğiyle ve adacık hücrelerine karşı oluşmuş antikorlarla kanıtlanabilir. Bu hastalık diyabet popülasyonunun % 10 kadarını oluşturur (14, 15). Tip 1 diyabet iki ana kategoriye ayrılabilir: immünolojik ve idiyopatik diyabetes mellitus. İmmünolojik tip 1 diyabetes mellitusa pankreatik beta hücrelerinin otoimmün hücresel yıkılması sebep olur. Hastaların % 90' ından fazlasında tanı esnasında adacık hücresi otoantikorları, insülin otoantikorları ve glutamik asit dekarboksilaza karşı oluşmuş otoantikorlar saptanır ve bunlar beta hücreleri tamamen yok olduğunda kaybolurlar. Tip 1 diyabetin gelişmesinde dokuz kromozomun üstündeki en az 12 ayrı genetik lokus saptanmıştır. Çevresel faktörlerin de tip 1 diyabetin gelişmesinde önemli bir yeri olduğu anlaşılmış fakat kesin rolü henüz tanımlanamamıştır. En sık başlangıç dönemi çocukluk ve gençlik çağları olarak ve özellikle 30 yaşın altı olarak tespit edilmiştir. Bugünlerde Avrupalı diyabetiklerde % 10 gibi bir grubun yavaş gelişen tip 1 diyabete sahip olduğu, ve bunların klinik olarak sanki tip 2 diyabet hastasıymış gibi kliniklere başvurduğu ve gerçek tanıyı oral tedaviye cevap vermemeleriyle ve insülin ihtiyacına hızlı geçişle aldıkları anlaşılmıştır. İdiyopatik tip 1 diyabetes mellitus insülin eksikliği varlığı ile birlikte olan ve otoimmün beta hücresi yıkımının kanıtları olmadan saptanan tiptir. İnsülin sensitivitesi ölçüldüğünde normal saptanır. Bu diyabet formu daha sıklıkla Afrikalı Amerikalılarda gözlenmekle beraber genel görülme sıklığı bu popülasyonda dahi azdır. Diğer Spesifik Tipler Bu kategori, birçok spesifik hastalığın, ilacın ve durumun sebep olduğu bir seri diyabetik sendromu kapsar (bkz. Tablo 3). Genetik araştırmalar, daha önce tip 2 diyabetin bir formu olarak gözüken MODY (maturity-onset

13 diabetes of young) patogenezine yeni bakış açıları kazandırmıştır. MODY, değişik kromozomlardaki birçok genetik lokusun mutasyonlarıyla tariflenen beta hücre fonksiyonlardaki genetik bozukluklarla tanımlanır. En sık görülen formu olan MODY Tip 3, 12. kromozomda bulunan hepatosit nükleer faktör 1- alfa (HNF- 1á) adındaki transkripsiyon faktöründe oluşan mutasyonla ilgilidir. MODY Tip 2 ise 7. kromozom üzerinde bulunan glukokinaz genindeki mutasyonla ilişkilidir. Bütün bu durumlar, baskın otozomal bir şekilde geçerler. İnsülin etkisindeki genetik bozukluklara bağlı olarak oluşan ve sık görülmeyen diyabet tipleri de vardır. İnsülin reseptör mutasyonları ile birlikte görülen metabolik bozukluklar hiperinsülinemi ve hafif hiperglisemiden ağır diyabete kadar değişebilir (15). Birçok ilaç insülin salgılanmasını bozar. Bu ilaçlar diyabete neden olmazlar, sadece insülin direnci olan bireylerde diyabetin oluşmasını hızlandırırlar (16). Vacor ve intravenöz pentadimine gibi toksik maddeler ise beta hücrelerini kalıcı olarak tahrip ederler (17). Bazı virüs enfeksiyonları diyabet ile ilişkili bulunmuştur. Konjenital rubella olan hastalarda HLA ve immün belirteçler bakımından tip 1 diyabet özelliği gösteren diyabet oluşmuştur. Ayrıca coxackievirüs B, cytomegalovirüs, adenovirüs ve kabakulak virüsünün diyabet oluşmasına yol açtığı ileri sürülmüştür Down sendromu, Klinefelter sendromu, Turner sendromu gibi kromozom anomalilerinin olduğu birçok genetik sendrom diyabetinin artmış sıklığı ile birlikte olabilir. Gestasyonel Diyabetes Mellitus Gestasyonel diyabet terimi ilk kez gebelik sırasında oluşan veya saptanan bozulmuş glukoz toleransını tanımlamaktadır. Gebelikten önce bilinen diyabeti olan kadınlar gestasyonel diyabet olarak tanımlanamaz. Gestasyonel diyabet genellikle gebelikle ilgili insülin antagonistik hormonlarının tepe yaptığı ikinci veya üçüncü trimesterde ortaya çıkar. Doğumdan sonra her zaman olmamakla beraber, genellikle glukoz toleransı normale döner. Buna rağmen bu hastaların % 30 ila % 40' ında tip 2 diyabet 5 ila 10 yıl arasında gelişebilir. Nadiren hamilelik tip 1 diyabeti başlatabilir. Gestasyonel diyabet gebe kadınların hemen hemen % 2' sinde gelişmektedir. Hastalar genellikle hafif ve asemptomatik hiperglisemi ile seyretmelerine rağmen hiperglisemiye bağlı fetal morbidite ve mortaliteden korunmak için genellikle insülin ile sıkı bir tedavi gerekir. WHO gebelerde OGTT yorumunun gebe olmayan erişkinlerdeki gibi yapılmasını önermekte, NDDG ise 100 gr glukoz ile 3 saatlik OGTT önermektedir. WHO ayrıca her gestasyonel diyabet olgusunda postpartum 3. ayda 75 gr glukoz ile OGTT yapılmasını önermektedir. ADA' ya göre gebeliğin sonlanmasından en az 6 hafta sonra glukoz toleransının; diyabet, bozulmuş açlık glukozu, bozulmuş glukoz toleransı veya normoglisemi olarak sınıflandırılması ve hastaların uzun dönem takibi gereklidir. Bozulmuş Glukoz Toleransı ve Bozulmuş Açlık Glukozu Bozulmuş glukoz toleransı (IGT) tanısı, 2 saat sonundaki glukoz konsantrasyonu 140 mg/dl ila 200 mg/dl olan sınırdaki hastalar için tanımlanmıştır. Bu hastalar tipik olarak normal veya hafif yükselmiş açlık plazma glukoz seviyesine sahip olmakla beraber sadece oral glukoz yüklemesi ile karşılaştıklarında belirgin hiperglisemi gösterirler. Yaklaşık

14 olarak bozulmuş glukoz toleransına sahip kişilerin üçte biri 10 yıl içerisinde tip 2 diyabetes mellitus geliştirirler. Bozulmuş glukoz toleransı aynı zamanda metabolik sendrom X' in de bir parçasıdır ve aterosklerotik kardiyovasküler hastalık için bir risk faktörüdür. Normal popülasyonun açlık glukoz değerlerinin 100 mg/dl' nin üstünde olması pek sık görülmemektedir. Buna ek olarak 100 mg/dl' yi aşan açlık glukoz seviyeleri 1. faz insülin salınımının bozulması ve mikrovasküler ve makrovasküler komplikasyon gelişme riskinde artmayla ilişkilidir. Bu yüzden normal glukoz dengesi ve diyabet arasında kalan, bozulmuş açlık glukozu (IFG) adı verilen yeni bir tanısal kategori yaratılmıştır. Bozulmuş açlık glukozu olan kişiler 100 mg/dl ile 126 mg/dl arasında açlık kan şekerine sahiptirler. 1970' li yıllarda hafif derecede glukoz intoleransı olan hastalar, diyabetik olarak değerlendiriliyordu. Fakat yukarıda tanımlanan iki bozukluğun normal glukoz toleransı ile diyabet arasındaki ara metabolik bozukluklar olduğu gösterilmiştir. Her iki durumda da normal veya normalin üst sınırında glikolize hemoglobin düzeylerine rastlanır. Bunlar metabolik sendrom X ile ilişkili olduklarından tip 2 diyabet ve kardiyovasküler hastalıklar için risk oluştururlar (18,19). Tip 2 Diyabetes Mellitus (NIDDM) Tip 2 diyabet tüm dünyada en sık rastlanan diyabet formudur. Hastalık ilk yıllarında genellikle asemptomatik olduğundan bilinen diyabetlilerin bilinmeyen diyabetlilere oranı 2/1 dır (24). Dünya Sağlık Örgütü ve epidemiyeloji otoritelerinin 1993 ve1995 yıllarında yapmış olduğu tahminlere dayanarak gelişmekte olan toplumlar başta olmak üzere dünyanın hemen her yerinde tip 2 diyabet epidemisinden bahsedilmektedir. Tahminlere göre 100 milyon civarındaki diyabet hasta sayısının önümüzdeki 10 yılın sonunda 200 milyona ve 21. yüzyılın ilk çeyreğinde ise 300 milyona ulaşması beklenmektedir (20). A.B.D.' de yapılan çalışmalarda yaş grubu toplulukta diyabet prevalansı % 6,6 bulunmuş ve bilinmeyen diyabet olgularının % 50 civarında olduğu bildirilmiştir. Ülkemizde ise yıllarında yapılan Türkiye Diyabet Epidemiyeloji Çalışması(TÜDEP) e göre yaş grubu diyabet sıklığı % 7,2 bozulmuş glukoz toleransı ise % 6,7 bulunmuştur (21,22). Tip 2 diyabet genel olarak orta yaş grubu ve yaşlıların hastalığıdır. Bununla beraber bazı etnik gruplarda genç erişkin ve adolesan gruplarda da sıklığı artmaktadır. Ancak, bu son bahsedilen grubun erişkin yaşlarda görülen yavaş seyirli tip 1 diyabet olgularından ayrımının iyi yapılması gerekir. Tip 2 diyabette belirli risk faktörleri mevcuttur. İlk olarak tip 2 diyabet sıklığının yaşlanma ile paralel artış gösterdiği bilinmektedir. Diyabet-yaşlanma ilişkisi toplumdaki kümülatif insidense ve mortalite oranına bağlıdır. İkinci olarak monozigot ikizlerde tip 2 diyabetin % 90' a varan çok yüksek oranda konkordans göstermesi, hastalığın gelişmesinde genetik faktörlerin önemli ölçüde rolü olduğunu düşündürtmektedir. Amerika' da Pima yerlilerindeki diyabet sıklığının bu etnik grupların normal Amerikan toplumu ile karışmış olduğu topluluklara nazaran daha yüksek olduğu gösterilmiştir. Yine bir ailede birinci derece akrabalarda diyabet bulunması, diyabet riskini 2-6 misli arttırır. Ailedeki diyabetli birey sayısı arttıkça diyabet riski yükselir. Çeşitli etnik gruplarda tip 2 diyabetin bazı HLA grupları ile ilişkili olabileceği bildirilmiştir. Ayrıca Tablo 3' den de görüleceği üzere, bazı ailevi özel diyabet formlarında spesifik gen mutasyonları gösterilmiştir. Obezite, tip 2 diyabete sıklıkla eşlik eden bir metabolizma bozukluğu olmanın yanı sıra, kişide diyabet gelişeceğini belirleyen önemli bir risk faktörüdür. Pima yerlilerini inceleyen bir çalışmada beden kitle

15 indeksi (BKİ) < 20 kg/m2 ile BKİ > 40 kg/m2 olan insanlar karşılaştırıldığında her bin kişi için yıllık diyabet insidensinin 0,8' den 72' ye yükseldiği saptanmıştır. Toplumsal araştırmalar diyabet gelişme riskinin BKİ' den başka vücut yağ kitlesi artışı ile de paralel olarak arttığını ortaya koymuştur. Bu nedenle en azından bel çevresi veya bel/kalça oranı ile abdominal yağ kitlesi tahmin edilmelidir. Obezitenin yanı sıra sedanter yaşam biçiminin de tip 2 diyabet gelişmesinde önemli rol oynadığı bilinmektedir. A.B.D. ve Çin' de yapılan çalışmalarda, düzenli egzersiz yapan kişilerde diyabet görülme sıklığının azaldığı tespit edilmiştir (22,23,24). Heterojen bir hastalık olan insüline bağımlı olmayan diyabetin patogenezinden, beta hücre fonksiyon bozukluğu, insülin direnci ve hepatik glukoz üretim artışı gibi üç ana metabolik bozukluk sorumludur. Hepatik glukoz üretim artışının primer bozukluk olduğunu gösteren bulgular azdır. İnsülin eksikliği ve/veya insülin direnci ise asıl nedeni oluşturur. Fakat NIDDM' in ortaya çıkışında insülin eksikliği ile seyreden beta hücre fonksiyon bozukluğundan veya insülin direncinden hangisinin primer olarak sorumlu olduğu güncel bir tartışma konusudur. Bunun yanında beta hücre fonksiyon bozukluğu ve insülin direnci arasında karşılıklı bir etkileşimin olduğu ve her ikisinin de patogenezde birlikte rol aldığı da ileri sürülmektedir (25). NIDDM' deki primer patolojinin beta hücre fonksiyon bozukluğu veya insülin direnci olmasında karşın, etnik farklılıkların, şişmanlığın ve diyabetin heterojenitesinin kısmen de olsa belirleyici olduğu ileri sürülmektedir. Yukarıda belirtilen tartışmalardan ayrı olarak son yıllarda NIDDM' in oluşmasında dördüncü bir görüş, primer bozukluğun hiperinsülinemi olduğu ve insülin direncinin hiperinsülinemiye bağlı olarak oluştuğu hipotezi ortaya atılmıştır. Bu hipoteze göre merkezi sinir sisteminde ventromedial hipotalamus, median eminans ve henüz tanımlanamayan bazı alanlardaki değişiklikler gıda alımı, termogenez ve sempatik sinir sistem aktivitesinin düzenlenmesinde rol alan nöropeptid Y ve/veya diğer nöro-regulatuar peptidlerin üretimini arttırarak vagus sinirini uyarmakta ve bu da insülin salgısını uyarmaktadır. Ayrıca sağlıklı bireylerde yapılan çalışmalarda kronik fizyolojik öglisemik hiperinsülineminin insülin direncine neden olduğu gösterilmiştir. Hiperinsülineminin hasta nonoksidatif glukoz kullanımını veya glikojen sentezini bozarak tıpkı NIDDM' de olduğu gibi insülin direncine yol açabileceği ileri sürülmektedir. Fakat tüm bunlara karşın NIDDM' in oluşmasında en önemli iki patogenetik faktör insülin eksikliği ve insülin direncidir. Tip 2 diyabetin patogenezine bakıldığında ilk bozukluk beta hücre fonksiyon bozukluğudur. İnsülin direnci ile birlikte olsun veya olmasın, eğer mutlak bir insülin eksikliği varsa NIDDM kaçınılmazdır. İnsülin salgılanmasında bozukluğa yol açan etiyolojik faktörler Tablo 4' de sıralanmıştır. Tablo 4. İnsülin salgılanmasında bozukluğa yol açan faktörler 1- İnsülin salgısında kantitatif bozukluklar a- İnsülin salgısında kalitatif bozukluklar b- Birinci faz insülin salgısının bozulması 1 Pulsatil insülin salgılanmasının bozulması 2 Proinsülin salgılanmasında anomaliler 3 Düşük doğum ağırlığı (Thrifty fenotip hipotezi) 4 Glikoz toksisitesi 5 Amilin (Adacık amiloid polipeptid) 6 Calcitonin-Gene-Related-Peptid (CGRP)

16 7 İnkretinler (Glucagon like peptid-1, GİP, Galanin) 8 Lipotoksisite 9 İnsülin salgılanma bozukluğunda genetik nedenler NIDDM' in patogenezinden birinci derecede sorumlu olan bozukluk insülin direncidir. İnsülin direnci, normal konsantrasyonlarındaki insülinin normalden daha az biyolojik yanıt oluşturması, başka bir anlatımla glukoz kullanımını uyarma etkisinin azalmasıdır. İnsülin direnci primer olabileceği gibi başlangıçta azalmış insülin salgılanmasına sekonder olarak gelişen bir hiperinsülinemiye bağlı olabilir. İnsülin direnci NIDDM ve kardiyovasküler hastalıkları önemli bir klinik göstergesi sayılmaktadır. Normalde insülin karaciğerde glukoneogenezde ve glikojenolizi inhibe ederek hepatik glukoz üretimini baskılar. Ayrıca glukozu kas ve yağ dokusu gibi periferik dokulara taşıyarak burada glikojen olarak depolanmasını yada enerji üretmek üzere okside olmasını sağlar. İnsülin direncinde insülinin karaciğer, kas ve yağ dokusundaki bu etkilerine karşı direnç oluşarak hepatik glukoz supresyonu bozulur. Kas ve yağ dokusunda da insülin aracılığı ile olan glukoz kullanımı azalır. Bu durumda oluşan insülin direncini karşılayacak ve dolayısıyla normal biyolojik yanıtı sağlayacak kadar insülin salgısı artışı ile metabolik durum kompanse edilir. Böylelikle hipergliseminin önlenebilmesi için beta hücreleri sürekli olarak insülin salgısını arttırmaya yönelik bir çaba içerisine girer. Sonuçta normoglisemi sağlanırken insülin düzeylerinde de normallere göre 1,5-2 kat yüksek bir seviye oluşur. Bu hiperinsülinemik kompansasyon sürecindeki beta hücrelerinde başlangıçta herhangi bir bozukluk yoktur. Fakat beta hücresinde fonksiyon kaybı başladığında insülin salgısı da giderek azalmakta ve diyabet ortaya çıkmaktadır. Prospektif çalışmalar insülin direnci olan bireylerde sonunda glukoz intoleransı veya tip 2 diyabetin geliştiğini göstermektedir. İnsülin direnci tip 2 diyabet ve obezitede sık görülmekle birlikte obez olmayan ve normal OGTT' si olan sağlıklı bireylerin % 25' inde ve esansiyel hipertansiyonlu hastaların da %25' inde insülin direnci saptanmıştır (26,27). 1988' de Reaven şişmanlık, diyabet, hipertansiyon, hiperlipidemi ve aterosklerotik kalp hastalıklarının tesadüften öte bir sıklıkta aynı hastada bulunmalarını gözlemleyip bunların aynı metabolik bozukluktan kaynaklandığını ileri sürerek insülin direnci, hiperinsülinemi, obezite, glukoz tolerans bozukluğu, hipertrigliseridemi, azalmış HDL kolesterol konsantrasyonu, hipertansiyon ve koroner hastalıktan oluşan insülin direnci sendromunu tarif etmiştir. Bunlar arasından özellikle insüline bağımlı olmayan diyabet, esansiyel hipertansiyon ve koroner kalp hastalığı, önemi giderek artan morbidite ve mortaliteden sorumlu olmakla beraber yine de insülin direnci ile bunlar arasındaki bağa ilişkin bir çok konu henüz açıklığa kavuşmamıştır. İnsülin direncinin iyi bir şekilde tanımlanmamış oluşu klinikte kullanımını sınırlamaktadır. İnsüline karşı duyarlılık, normal glukoz toleranslı ve görünürde sağlıklı olan insanlarda bile çok geniş bir aralıkta (üç kat ile dört kat arasında) dalgalanmaktadır. Ayrıca insülin duyarlılığının önemli bir belirleyicisi olan vücut yağ oranı, olguların sadece üçte birinde insülin direnci ile ilişkili bulunurken intra abdominal yağ dokusu olguların büyük bir çoğunluğunda insülin direnci ile ilişkili bulunmuştur. Birçok kalıtsal ve edinilmiş faktör insülin duyarlılığını etkileyebilir. Bunlardan bazıları, örneğin cinsiyet kaçınılmazdır. Yine de bölgesel adipozite, iskelet kası kitlesi ve fizik kondisyon durumu ile bağlantılı bazı faktörler potansiyel olarak değiştirilebilecek özelliklerdir. Puberte ve gebelik (ikinci ve üçüncü trimesterler) ile ilgili hormonal

17 değişmeler insülin gereksiniminde sıklıkla önemli artışlara neden olurlar. Yaşlanmanın insülin duyarlılığı üzerine etkisi tartışmalıdır. Tip 2 diyabette insülin direncinin gelişimi 4 dönemde incelenebilir. İlk dönem preklinik diyabet dönemidir (normoglisemik hiperinsülinemik dönem). Tip 2 diyabetin henüz klinik belirti vermediği bu döneminde beta hücre fonksiyonları nispeten normaldir. Fakat mevcut olan periferik insülin direnci normale göre daha fazla insülin salınarak aşılmaya çalışılır ve bu şekilde açlık ve tokluk kan şekerleri normal sırlar içerisinde tutulur. Açlık ve tokluk insülin düzeyleri ise yüksek bulunur. Bu döneme NIDDM' lerin birinci derece normoglisemik ancak insüline dirençli akrabalarında tanımlandığından, prediyabetik dönem adı da verilmektedir. Bu nedenle preklinik evre diyabetin sık görüldüğü ailelerin sağlıklı bireylerinde araştırılabilir. Amerika'daki Pima yerlilerinde ve Meksikalı Amerikalılarda bu dönemdeki insülin direnci belirgin şekilde gösterilmiştir. İkinci dönem glukoz intoleransı olarak adlandırılır (postprandiyal hiperglisemik hiperinsülinemik dönem). Diyabet açısından genetik yüklülük ve de şişmanlık gibi yüksek risk grubunda olan bireylerde periferik insülin direncini aşmak için pankreas beta hücreleri üzerinde oluşan aşırı yük zamanla beta hücrelerinde bitkinliğe ve insülin salgısında azalmaya neden olunca glukoz intoleransı başlar ve bu durumda açlık glisemisi normal olduğu halde postprandiyal glisemi yükselir. Bu dönemde genellikle hiperinsülinemi devam etmekle birlikte periferdeki direnci aşabilecek düzeyde insülin salgılanamamaktadır. Bu dönemde tokluk insülin düzeyleri sağlıklı bireylere göre hala yüksek olsa bile birinci döneme göre bir hayli azalmıştır. Daha sonraki dönem erken klinik diyabet dönemidir (hiperglisemik hiperinsülinemik dönem). Normal glukoz toleransı saptanan preklinik birinci dönem ve postprandiyal glukoz intoleransı saptanan ikinci dönemde açlık hiperglisemisi gelişmediğinden bu iki dönemi kompanse periferik insülin direnci dönemi olarak adlandırmak uygun olacaktır. İnsülin direncinin giderek artması ile kompansasyon bozulmaya başlar ve bu esnada karaciğerde glukoz yapımı artarak açlık plazma glisemisinin yükselmesine yol açar. Postprandiyal hiperglisemi yanında açlık glisemisinin henüz 140 mg/dl altında olduğu bu dönemde insülin salgısı daha fazla artmamaktadır. Son dönem ise klinik diyabet dönemidir (hiperglisemik hipoinsülinemik dönem). Açlık plazma glisemisi 140 mg/dl geçince insülin salgısı azalmaya başlar. Fakat yine de insülin direnci devam eder. İnsülin direncinin zirvede olduğu bu dönemde giderek artan hiperglisemi insülin salgısı artışı ile kompanse edilmediği gibi glukoz toksisitesi nedeni ile beta hücreleri insülin salgısını daha da az salgılamaya başlar. Bu dönemdeki insülin direncinin ağırlaşmasında serbest yağ asitleri artışının da yani lipotoksisitenin de payı vardır (28). İnsüline bağımlı olmayan diyabetes mellitus' lu hastaların çoğunda hem insülin eksikliği hem de insülin direnci bulunmaktadır. Bununla birlikte bu bozukluklardan hangisinin hastalığın primer nedeni olduğu son derece tartışmalıdır. Bu karışıklığa yol açan en büyük nedenler obezitenin varlığı ve tip 2 diyabetin heterojenitesidir. Gerçekten de obezitenin kendisi, oluşturduğu insülin direnci ve hiperinsülinemi ile beta hücre fonksiyonlarını olumsuz olarak etkileyebilmektedir. Yine insülin eksikliği veya insülin direncinin ön planda olduğu bir takım alt tiplerin tanımlanmasından dolayı diyabetin heterojen bir hastalık olduğunun gösterilmesi de bu karışıklığı büsbütün arttırmaktadır. Bu yüzden tip 2 diyabetin oluşmasında insülin direnci ve genetik olarak programlanmış pankreatik beta hücresi disfonksiyonunun birlikte rol aldığı ve böylelikle aralarındaki karşılıklı etkileşimin daha önemli olduğu bir çok araştırıcı tarafından yoğun olarak araştırılmıştır. Birinci faz insülin salgısının kaybı ve insülin pulsatilitesinin bozulması gibi insülin salgısında kalitatif anomaliler, insülinin dokularda oluşturacağı etkiyi bozarak doğrudan insülin direncine yol açabilir. Ayrıca insülin eksikliği altta yatan insülin direncini şiddetlendirmektedir. İnsülin direnci de insülin eksikliğine yol açabilmektedir. Uzun süreli

18 belirgin hiperglisemi sonrası oluşan glukoz toksisitesinin beta hücre fonksiyonları üzerine olumsuz etkisi sonucu insülin salgısı azalmaktadır. Plazma glukoz düzeylerindeki ilerleyici artışın, hiperglisemi sırasında kolayca gösterilen beta hücre fonksiyonundaki ilerleyici bozulmanın sonucu olduğu düşünülmektedir. Yoğun insülin tedavisi ile in vivo olarak insülin duyarlılığının belirgin şekilde düzeltilmesi bunu kanıtlamaktadır (29,30). Tip 2 diyabetin patogenezindeki üçüncü ana metabolik bozukluk artmış hepatik glukoz üretimidir. Hepatik glukoz üretimindeki artış açlık kan şekerinin artmasına yol açar. Hatta açlık hiperglisemisinin tamamının karaciğer glukoz yapımındaki artışa bağlı olduğu kabul edilmektedir. Artmış hepatik glukoz üretimi açlık glukoz düzeyi ile pozitif ilişkilidir. Karaciğerden glukoz yapımı glikojenolizis ve glukoneogenez yoluyladır. Hepatik glukoneogenezdeki artışın kesin mekanizması bilinmemekle beraber insülin eksikliği, hepatik insülin direnci, hiperglukogonemi, laktat, amin, gliserol gibi glukoneogenetik prekürsörlerin artışı glukoneogenezi arttırır. Glukoneogenetik enzimleri kodlayan genlerin diyabet patogenezindeki rollerini araştırmak için yeni olarak birçok çalışma başlatılmıştır. Hepatik glukoz üretiminde glukoz-6-fosfataz da önemli rol oynar. Glukoz-6-fosfatazın aktivitesi çeşitli hormonlar tarafından düzenlenir. İnsülin glukoz-6-fosfatazın katalitik subünitesinin mrna miktarını azaltarak aktivitesini baskılar. Yapılan genetik çalışmalarda glukoz-6-fosfataz gen promoterinde herhangi bir mutasyon/polimorfizme rastlanılmamıştır. Glukagon ve kortikosteroidler bu enzimin aktivitesini arttırırlar. Hepatik glukoneogenez artışının diyabetiklerde primer bozukluk olduğunu gösteren pek az bulgu vardır. Bu faktörün sekonder olay olduğu ancak glukoz toksisitesini daha da arttırdığı düşünülmektedir (31,32). Diyabetes Mellitus' un Kronik Komplikasyonları Diyabetes mellitusun akut metabolik komplikasyonları ve kronik komplikasyonları vardır. Akut metabolik komplikasyonları arasında; diyabetik ketoasidoz ve ketoasidoz koması, hiperozmolar nonketotik diyabet koma, laktik asidoz koması ve daha çok bir tedavi komplikasyonu olarak oluşan hipoglisemi koması sayılabilir. Diyabetes mellitus' un değişik organ ve sistemlerde oluşturduğu değişiklere ise diyabetin kronik komplikasyonları (nöropati, nefropati, retinopati) ve makrovasküler komplikasyonlar (ateroskleroz ve sekellleri, felç, myokard enfarktüsü, kangren) ana başlıkları altında toplanmaktadır. Patogenezinde hem mikro, hem de makrovasküler hastalığın bulunduğu diyabetik ayak da, her iki patolojiyi de bulundurduğundan, önemli bir morbidite nedenidir. DİYABETİK NEFROPATİ

19 Tanım olarak Diyabetik Nefropati (DN); diğer böbrek hastalıkları olmadan, diyabetli bir hastada sürekli idrar albumin çubuğunun pozitif olması veya günde 300 mg'dan fazla albumin ekskresyonudur. DN; diyabetin geç bir bulgusu gibi görünmekle beraber, DN'den önce fizyolojik, patolojik ve klinik belirtiler olur. Bu durum bazı araştırmacıların DN'yi aşamalar şeklinde düşünmelerine neden olmuştur. Dünyada yaklaşık 151 milyon diabetes mellitus (DM) hastası vardır. Bunların yaklaşık %97'si Tip 2 DM'dir (33). DM'nin komplikasyonları mikrovasküler ve makrovasküler komplikasyonlar olarak ikiye ayrılır. Mikrovasküler komplikasyonları; retinopati, nefropati ve nöropatidir. Makrovasküler komplikasyonları ise koroner kalp hastalığı, periferik damar hastalığı ve serebrovasküler hastalıklardır. DN, artan sayıda hastanın son dönem böbrek yetmezliği (SDBY) geliştirmesinden dolayı önemli bir sağlık sorunudur. ABD'de yeni gelişen SDBY'nin %40'ını DN oluşturmaktadır (34). Tip 1 ve Tip 2 DM'de böbrek lezyonlarının patolojisi benzer olmakla birlikte Tip 1 DM'de nefropatinin gelişmesinde ve ilerlemesinde hipergliseminin payı büyüktür ve genellikle hipertansiyon (HT) ve kardiyovasküler hastalıklar (KVH), nefropati geliştikten sonra oluşur (35). Tip 1 DM'li hastalarda kan glikozu başarılı bir pancreas transplantasyonu sonrasında normal seviyeye getirildikten yıl sonra nefropatinin gerilediği görülmüştür. Tip 2 DM'de ise hipergliseminin yanında HT, hiperkolesterolemi, plazminojen aktivatör inhibitörü (PAI)'nün artması önemlidir. Fioretto ve arkadaşları, mikroalbuminürisi bulunan Tip 2 DM'li hastalarda çoğunlukla normal veya normale yakın glomerüler yapı, Tip 1 DM'li hastalarda ise aynı aşamada glomerülopati tespit etmişlerdir (36). Şekil 1: Diyabette nefropati gelişme aşamaları(14) Tarihsel Gelişim 19. yüzyılın başında diabetik hastaların idrarında koagüle olabilen madde bulundu muhtemelen protein) (17). 1936'da Kimmelstiel ve Wilson glomerüler lezyonlar saptandı.1982'de microalbuminüri tespiti edildi.

20 1984 WHO (Word Health Organization) 160/90mmHg ve üstü hipertansiyon kabul edildi Diyabette hiperkolesterolemi tedavisi önerildi Tip 1 diyabette normotansif mikroalbuminürik hastalarda Angiotensin Converting Enzim (ACE) kullanıldı Tip 1 diyabette intensif tedavi ile HbA1c%7.2 olarak hedeflendi (DCCT ).Tip 1 diyabette albuminüri olmaksızın ACE inhibitörü antihipetansif olarak kullanıldı Lipit düşürücü tedavinin tip 2 diyabette mikroalbuminüriyi azalttığı tespit edildi (37,38) Angiotensin Receptör Blokeri (AER) Glomerular filitrasyon hızındaki yavaşlamayı azalttığı tespit edildi. Joint National Committee (JNC) hipertansiyon 140/90mmHg kabul edildi JNC ve WHO 130/85mmHg hipertansiyon olarak kabul edildi United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) Tip 2 diyabette intensif tedavi ile HbA1c %7 olarak hedeflendi National Kidney Foundation (NKF) Tip 2 diyabetli hastalarda tansiyonun 130/80mmHg altında olmasını hedefledi Irbesantan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT) ve Reduction in Endpoints in NIDDM with the angiotensin -II antagonist losartan (RENAAL) çalışmalarında ARB'lerin tip 2 diabette renal koruyuculuğu tespit edildi (39,40) National Kidney Disease Education Program, diyabet, beslenme ve böbrek hastalığı ilişkisi araştırıldı (40). İnsidans ve Prevalans Diyabetes mellitus genel popülasyonun % 3-6'sını etkileyen bir hastalıktır. Diyaliz tedavisi uygulanan son dönem böbrek yetmezlikli (SDBY) olguların yaklaşık % 15-35'ini diyabetik hastalar oluşturmaktadır. Amerika Birleşik Devletlerinde 1997 yılında son dönem böbrek yetmezliği tedavisine başlanan hastaların % 50-60'ınde neden diabetes mellitus iken ülkemizde yıllarında yeni saptanan kronik böbrek yetmezliği hastalarının % 14-18'inde diyabetik nefropati vardır. Türk Nefroloji Derneği yılları verilerine göre ise diyabetik nefropati sıklığı yaklaşık % 5'tir.(3) Tablo 5 Ülkemizde 1995 yılı ve 2004 yılı saptanan yeni kronik böbrek yetmezliği olgularının nedenleri (41). ETİYOLOJİ 1995 % 2004 % Kronik glomerülonefrit Diyabetik nefropati Hipertansiyon, nefroskleroz Ürolojik (Taş, obstrüksiyon, VUR...) Kronik interstitiyel nefrit 7 4 Kistik böbrek hastalıkları Diğerleri (nedeni belli) Belirsiz Tablo 5 : USRDS (United States Renal Data System)'e göre KBY'de prevans (13)

21 Patogenez Diyabetik nefropati patogenezinde iki temel mekanizma vardır: 1. Hemodinamik mekanizma, 2. Glikotoksisite ve anormal lipid profili ile oluşan metabolik olaylar. 3.Renin anjiotensin aktivasyonu İlkinde erken değişiklikler, glomerüler bazal membranda, tübüler bazal membranda ve Bowman kapsülünde kalınlaşmayı içerir. Mezankimal hücrelerde hipertrofi olur. Hipertrofik mezanşimal hücreler ekstraselüler matriks üretimini belirgin olarak arttırırlar. DN, geleneksel olarak primer glomerül hastalığı olarak kabul edilmişse de son dönemde fonksiyonun bozulma hızının tübülointerstisyel fibrozis ile daha çok ilişkili olduğu kabul edilmektedir. Ayrıca, afferent ve efferent arteriyollerde hızlıca hiyalinozis oluşur. Glomerülere düşen mezankimal hacmin artması sonucunda, glomerüler kapiller yüzey alanı azalır. Bu durum renal fonksiyondaki klinik azalma ile koreledir. Glomeruloskleroz noduler veya diffuz olabilir. Nodüler glomerüloskleroz diyabetik nefropatinin bir işaretidir ve ilk olarak Kimmelstiel ve Wilson tarafından tanımlanmıştır. Ancak DN'li hastaların %80'inde yoktur (42). Bu patolojik değişiklikler olurken, filtrasyon alanında ve nefron kitlesinde azalma, kalan nefronlarda daha yüksek kapiller akıma neden olur. Böylece intraglomerüler HT, hiperfiltrasyon ve bazal membrandaki selektif geçirgenlikteki değişiklikler ile hızlanan ilerleyici proteinüri oluşur. Bu süreç; sistemik HT, efferent arteriyollerde vazokonstrüksiyona neden olan anjiyotensin II (ATII) düzeyinin artması, renal vazodilatasyona ve glomerüler HT'nin artmasına neden olan proteinden zengin diyetle çabuklaşır. Ayrıca, renal fonksiyon bozuldukça sistemik ve glomerüler HT artar ve kısır döngü oluşur. Bu hastaların çoğunda primer olarak glomerüler değişiklikler sonucu proteinüri oluşsa da, uzun dönemli sonuçlarına renal interstisyumdaki olaylar ile karar verilir. Hayvan ve insan deneysel modellerinde; anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri, HT kontrolü ve fazla proteinli diyetten kaçınarak yukarıdaki değişiklerde iyileşme sağlanması ve proteinüri miktarındaki azalma, DM'de böbrek hasarının hemodinamik teorisini destekler (42). İkinci mekanizmada ise glikotoksisite ve hemodinamik stress hücresel fonksiyonu değiştirerek poliol yolunda aldoz redüktaz yönünde artma oluşturur. Sinir, glomerül, lens ve retina gibi insüline bağlı olmayan dokularda hücre glikoz seviyesi hiperglisemiye bağlı olarak yükselir. Poliol yolunun en önemli enzimi olan ve bu yolun aktivitesini sınırlayan aldoz redüktaz enzimi glikozu sorbitole dönüştürürken, diğer bir enzim olan sorbitol dehidrogenaz, sorbitolü fruktoza çevirir. Sorbitol hücre zarını geçemediğinden hücre içinde birikir (40). Sorbitol birikimi, ozmotik etkilerle piridin nükleotidlerinin redoks durumunu değiştirerek (NADH/NAD+ oranında ve protein kinaz C'de artış) hücre içi miyoinositol seviyelerini azaltır. Bu durum doku hasarına neden olur. Yapılan birçok hayvan çalışmasında; miyoinositol seviyesinin azalması sonucu Na+/K+ ATP'nin inhibisyonu ve intraselüler Na+ artışına ikincil sinir iletim hızının yavaşladığı görülmüştür. Glikoz, proteinlerin amino gruplarına nonenzimatik olarak bağlanarak schiffbase ürünleri oluşturur. Saatler içerisinde bu ürünler kan glikoz konsantrasyonuna uygun olarak belirgin bir seviyeye ulaşır. Sonrasında daha stabil erken glikasyon ürünleri (AGE) oluşur. Hiperglisemiye uzun süreli maruz kalma kollajen, intraselüler proteinler ve nükleik asitler gibi stabil

22 makromoleküllerde kümülatif ve giderek artan tarzda irreversibl değişiklere neden olur. EGÜ, ileri glikasyon ürünleri (İGÜ)'ni oluşturmak üzere birleşirler. Makrofajlar, endotel hücreleri ve mezanşimal hücrelerde spesifik İGÜ reseptörleri saptanmıştır. İGÜ, reseptörüne bağlanması sonucunda serbest oksijen radikallerini ortaya çıkarırlar. Damar duvarında çapraz bağlanma yaparak yıkıma daha fazla direnç kazanırlar ve bazal membran kalınlaşmasına yol açarlar. NO'yu inhibe ederek damarların genişlemesini bozabilirler. Makrofajlardan tümör nekroz faktörü (TNF)-á, Insulin like growth factor 1 (IGF-1) ve interlökin (IL)-1 gibi birçok sitokin salgılattırarak endotel yüzeyinde koagülasyona ve tromboza zemin hazırlayabilirler. Protein ve enzimlerin biyolojik aktivitesini değiştirirler (43). DN patogenezinde genetiğin de rolü vardır. The Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) aynı aile içinde birden fazla kişide görülebileceğini belirtmiştir (43). Pima yerlilerinde yapılan bir çalışmada, Tip 2 DM'li iki kuşağın hiçbirinde, birinde veya her ikisinde proteinüri olan ailelerin çocuklarında sırasıyla %14.3, %22.9 ve %45.9 oranında proteinüri görülmüştür. DM'li hastaların ailelerinde HT, DM veya Kardiyovasküler hastalık varlığı nefropatiye yatkınlık oluşturur. Yapılan çalışmaların bir kısmında; düşük doğum ağırlığı, intrauterin büyüme geriliği, kısa boyluluk DN ile ilişkili bulunmuştur. Ancak Jacobsen ve arkadaşlarının, yakın zamanda yaptığı bir gözlem çalışmasında doğum ağırlığı ile DN'nin ilerlemesi arasında bir ilişki gözlenmemiştir. Bugüne kadar aday genler ile yapılan çalışmaların büyük bölümünde, DN varlığını kesin olarak gösteren gen saptanmamıştır. Çevresel faktörleri de içeren multifaktöriyel kalıtım ve birden fazla gen, etyolojisinde düşünülmektedir.

23 . Şekil 2: Diyabetik nefropati gelişimi moleküler mekanizması. Fizyopatogenez Diyabetik kişiler fizyopatolojik olarak 5 evreden geçer. 1-Glomerüler Hiperfitrasyon Tip 1 diyabetiklerde başlangıçta bile %20-40 oranında artmış bir GFR (Glomeruler Filitrasyon Hızı) bulunabilir. Tanı konulduğu zaman GFR>150 ml/dk ise nefropati riski yüksektir (44). İnsanlarda direkt ölçüm sonuçları olmasa da orta derecede hiperglisemik olan sıçanlarda yapılan mikroponksiyon çalışmalarında transglomeruler basınç farkının arttığı saptanmıştır Bazal membran kalınlığında artış ve mezengiumda genişleme

24 söz konusudur (44). 2-Normoalbuminüri Evresi 24 saatlik idrar örneklerinde albumin atılımı 30mg altında olması normoalbuminüri olarak adlandırılır. Bazı diyabetiklerin kötü metabolik kontrole karşın böbrek yetmezliğinden korunması genetik faktörlerle ilgili olmalıdır (44). 3-Yerleşmekte Olan Albuminuri GFR normal veya yüksek olabilir. Mikroalbuminüri 24 saatlik örnekte idrardaki protein miktarının mg olmasıdır. Makroalbuminüri arttıkça GFR hızı azalır. Bu yüzden mikroalbuminüri nefropatinin ilerlemesini anlamak için önemli bir göstergedir. Tablo 6:albümin atılımında değişikliker 24 saatlik örnek Kısa süreli örnek Spot Örnek NORMAL <30mg <20mcg/dak <30mcg/mg kreatinin MİKROALBUMİNÜRİ mg mcg/dak mcg/mg kreatinin ALBUMİNÜRİ >300mg >200mcg/dak >300mcg/mg 4-Açık Nefropati Proteinüri >300mg/gündür. Bu dönemde GFR ve kreatinin normal bulunabileceğinden hipertansiyon, retinopati gibi diğer anjiyopatik komplikasyonlar da birlikte değerlendirilmelidir. 5-Son Dönem Böbrek Yetmezliği Üremi ile seyreder ve GFR 20ml/dak altına düşer. Bu dönemde tedavi diyaliz ve transplantasyondur.

25 Tablo 7:Diyabetik Nefropatinin Evreleri(Mogenson sınıflaması) EVRE UAE hızı Kan Basıncı Glomeruler filtrasyon hızı (GFR) (mg/gùn) 1 Hiperfiltrasyon Normal %20-50 artış 0-30 Histolojik değişiklikler Glomerül boyutunda artış 2 Bazal membran Normoalbüminüri Normal %20-50 artış kalınlaşması(bm) Normal veya Halenartmış.proteinüri ile BMkalınlaşması artmış azalır mezangial genişleme Mikroalbuminüri Proteinüri ô300 5 Son dönem böbrekyetmezliği ô300 Artmış ~10 ml/dk/yıl azalma Hipertansiyon <10 ml/dk Belirgin anormallikler İlerlemiş glomerulopati DİYABETİK NEFROPATİ OLUŞUMUNA ETKİLİ FAKTÖRLER Renin-Anjiotensin Sistem(RAS) Ve Diyabetik Nefropati Diabetik nefropati patogenezinde RAS önemli bir etkendir. RAS'in inhibe edilmesi diyabetik hastaların böbreklerindeki hasarı durdurduğu görülmüştür. Transgenik (mren-2) gen reninin aşırı salınımına neden olur. Bu geni taşıyanlarda RAS daha çok salınır ve nefropatinin progresyonu hızlanır. Benzer şekilde angiotensin-converting enzim (ACE) geni plazma ACE aktivitesinin artmasına neden olur ve nefropatiye eğilimi arttırır (119). ACE aktivitesi ACE geninin polimorfizimi ile yakından ilişkilidir. ACE geninin varlığı insertion (I), yokluğu deletion (D) olarak adlandırılır. DD genotipe sahip kişilerde ACE düzeyi en yüksektir (%126). II genotiplilerde ACE düzeyi %76 iken, heterozigot ID 'de %100'dür (120). GENEDIAB çalışmasında tip 1 diyabetik D allele sahip hastalarda, glisemik kontrol ve hipertansiyondan bağımsız olarak ciddi diabetik nefropati insidansının arttığı saptanmıştır (1.9 kat) (121).JEFFERS çalışmasında ise DD genotipe sahip tip 2 diyabetiklerde diğer risk faktörlerinden bağımsız olarak 2.8 kat daha fazla nefropati saptanmıştır (122). ACE I/D polimorfizmde dolaşımdaki ACE aktivitesinin nefropatiyi etkileyip etkilemediği açık değildir (123). RAS'ı

26 etkileyen nefropati ile ilişkili çok sayıda genetik çeşitlilik vardır. M235T, T174M genetik varvasyonları bulunanlarda plazma anjiotensinojen konsantrasyonu yüksektir (124). ACE İnhibitörleri Ve Diyabetik Nefropati Diyabetli hastalarda yapılan bir çok çalışmada nefropati, kardiyovasküler olaylar ve mortaliteyi azalttığı gösterildiği için hipertansif diyabetlilerde tedaviye ACE inhibitörü 24 ile başlanması önerilir (125). Nefropati olsun veya olmasın ACE inhibitörleri diyabetik hipertansiflerde tercih edilen ilaçlardır. Diyabete bağlı böbrek hastalığının önlenmesinde sistemik antihipertansif etkilerininde ötesinde yararlı olduklarının gösterilmesi ACE inhibitörlerinin diyabetik hipertansiyon tedavisinde özel bir önem kazanmasını sağlarken nefroprotektif etki kavramına da dikkatleri çekmiştir (126). 1980'de Mogensen, Parving, Bjork ACE inhibitörlerinin diyabetik nefropatili hastalarda idrarda albumin atılımını düşürdüklerini gösterdiler (127). Aynı zamanda MICRO-HOPE çalışması ile diyabetik ve hipertansif hastalarda ACE inhibitörlerinin sol ventrikül hipertrofisine engel olduğu, tüm kardiovaskuler olayları azalttığı ve albuminüriyi gerilettiği kanıtlanmıştır. MİCRO-HOPE çalışmasında ACE inhibitörleri kullanıldı. Normotansif ve mikroalbuminürili, hastalarda 4.5 yıl sonunda idrarda albumin atılımında %25, kalp krizi riski %22, strok riskinde %33, kardiyovaskuler ölümler %37, toplam ölümler %24 azalma olduğu gösterilmiştir (128). ACE inhibitörlerinin aynı zamanda metabolik etkileri de vardır. CAPP çalışması ile Tip 2 diyabetik hastalarda HbA1c'yi % oranında azalttığı görülmüştür (129). 1993'te yapılan Collaborative Study Group(CSG) çalışmasında kaptopril ile tedavi edilen grupta son dönem böbrek yetmezliği ve serum kreatininin 2 katına çıkma oranının azaldığı tespit edildi (130). Lisinopril ile plasebo karşılaştırıldığı EUCLİD çalışmasında 24 ay sonra iki grup arasında arasında idrarda albumin atılımı açısından önemli derecede fark saptandı (131). ACE inhibitörlerinin serum lipit düzeyleri ve glisemi kontrolü üzerine olumsuz etkileri yoktur. Ancak diyabeti olan hastalarda aterosklerotik darlıkların sık olduğu, renal arter darlığı olasılığının da yüksek olduğu ve bilateral renal arter stenozunda ACE inhibitörlerinin kontrendike olduğu unutulmamalıdır. Hiporeninemik hipoaldesteronizm veya düşük glomeruler filtrasyon hızının kolaylaştırdığı hiperkalemi önemli bir sorun olarak gözükmektedir. Bu nedenle hastalarda serum kreatinin ve potasyum seviyeleri yakından izlenmelidir. İki aylık bir sürede, serum kreatinin seviyesinde tedavi öncesi değerlerine göre %30'dan fazla bir artış olması veya serum potasyumunun 5.6 meq/dl'yi geçmesi halinde tedavinin kesilmesi önerilmektedir (132). Anjiyotensin Reseptör Blokerleri Ve Diyabetik Nefropati Anjiyotensin II'nin AT1 reseptörünü bloke eden ARB'ler, tüm antihipertansifler içinde en iyi tolere edilen ve hasta uyumu en fazla olan ilaçlardır. ACE inhibitörlerine benzer oranda kan basıncı düşmesi ve proteinüride azalma sağladıkları yönünde bulgular vardır (133) yılında yapılan ELITE 2 çalışmasında; losartanın enalaprilden üstünlüğü kanıtlanamadı ve diyabetik nefropatide ACE inhibitörleri ile benzer etkileri bulundu (134) yılında yapılan RENAAL çalışmasında ise tip 2 diyabetli, proteinürili ve hipertansif hastalar ele alındı. Losartan ve plasebo karşılaştırıldığı bu çalışmada losartan ile tedavi edilenlerde son dönem böbrek yetmezliğinde %28, birlikte olan

27 kardiovaskuler olaylarda %32 ve idrar albumin atımında %35 azalma saptandı (133) yılında yapılan IDNT çalışmasında tip 2 diyabetli, proteinürili, hipertansif hastalarda irbesartan ile amlodipine karşılaştırdı. İrbesartan amlodipine göre, renal kötüleşme ve buna bağlı ölümü %28 azalttığı gözlendi (135) yılındaki IRMA-2 çalışmasında, irbesartanın yüksek dozlarda ( mg/gün)daha etkili olduğu saptandı (136) yılında yapılan CALM çalışmasında tip 2 diyabetik mikroalbuminüri ve hipertansiyonu olan hastalarda ACE inhibitörleri ve ARB'lerin birlikte kullanımı değerlendirildi. Kombinasyon tedavisinin ilaçların tek kullanımından daha etkili olduğu saptandı (137). Sonuç olarak; diyabetik nefropatili hastalarda ACE inhibitörü ve ARB kombinasyonunun maksimum dozda kullanılması en etkin tedavi şeklidir. Kan Basıncı Kontrolù Ve Diyabetik Nefropati Diyabetli ve mikroalbuminürili hastaların %80'ni idrardaki albumin çıkışı yılda %10-30 arasında artmaktadır yıl arasında ise aşikar nefropatiye geçiş olmaktadır. Bir çok çalışmada mikroalbuminüri başlaması ile kan basıncının yükselmeye başlaması arasında 26 yakın ilişki bulunmuştur. Mogensen, aşikar nefropatili hastaların hipertansiyon varlığında böbrek yetmezliği gelişmesini hızlandırdığını gösterdi ve ortalama arteriyel kan basıncının 90'nın üstünde olmasının GFR'deki düşüş oranını arttırdığı saptandı (138). Framingham çalışmasında; makrovasküler olaylarda diyastolik kan basıncından çok sistolik kan basıncının nefropati gelişmesinde önemli olduğu vurgulanmıştır (139). Diyabetik nefropatide 24 saatlik ambulatuvar kan basıncı ölçümü daha önemlidir. Aralıklı kan basıncı ölçümlerinde geceki kan basıncı yükselmeleri gözden kaçabilir. Korunmada önemli olan 24 saatlik kan basıncı stabilizasyonudur (140). Tip 2 diyabetik hastalarda ise kan basıncı ile diyabet ilişkisi daha farklıdır. Hipertansiyon, diyabet tanısından öncesinde olabilir. Bundan dolayıda mikroalbuminüri diyabet tanısından önce olabilir. Tedavi değişmez ancak nefropati ilerleyişi daha hızlı olabilir (141). Hasslacher, Ritz, Wahl tarafından Almanya'da yapılan bir çalışmada, kan basıncının mikroalbuminürili hastalarda yılda 3-4mmHg arttığı, aşikar nefropatili hastalarda yılda 6mmHg arttığı saptandı.(tip 1 ve tip 2 hastalarda benzer bulgular bulundu) (141). Biesenbach, Janco ve Zazgornik tarafından yapılan çalışmada ise, albuminürisi bulunan, kreatin klirensi >70ml/dak/1.73m2, hipertansif hastalarda kreatin klirensi ayda 0.9ml/dak azaldı.tip2 diyabetli hastalar yaklaşık 81 ay, tip 2 diyabetli hastalar yaklaşık 77 ay sonra diyalize başladı. Kan basıncı kontrolü sağlanamayan hastalarda daha hızlı progresyon bulundu (142). Diyabetik hastada ideal tansiyon 1969 yılında en fazla 160/95mmHg'iken, 2004 yılında JNC 7 raporunda 130/80mmHg altı hedeflenmiştir (143). Glisemik Kontrol Ve Diyabetik Nefropati Her iki diyabet tipindede glisemik kontrol, nefropatiden korunmak için ilk adımdır. HbA1c düzeyinin %8 'in üzerinde olması başlangıç nefropatisi ile yakından ilişkilidir. Çalışmalar, başlangıç nefropatisinde olduğu kadar aşikar nefropatide de glisemik 27 kontrolün GFR'nin düşüş oranıyla yakından ilişkili olduğunu göstermiştir (144). Tip 1 hastalarda The Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), tip 2 hastalarda da UK Prospective Diabetes

28 Study (UKPDS) HbA1c düzeyi ile böbrek ve göz bulgularının güçlü ilişki içinde olduğunu göstermiştir. Ayrıca DCCT çalışması yüksek HbA1c'nin nefropati açısından ilerlemeyi arttırdığını göstermiştir. Aynı çalışmada tip 1 diyabetik hastaların hem başlangıç hemde aşikar nefropati evresinde intensif insulin tedavisinin etkili olduğunu gösterildi (145). UKPDS'de ise tip 2 diyabetik hastaların başlangıç nefropati aşamasında intensif tedavinin kontrol çalışma grubu ile farkı gösterilemekle birlikte aşikar nefropati de etkili olduğu kanıtlandı (146). Dislipidemi Ve Diyabetik Nefropati Tip 2 diyabet metabolik sendromun bir kompenentidir. Metabolik sendrom ise bozulmuş glukoz toleransı, insulin rezistansı, santral obezite, hipertansiyon ve dislipideminin birlikteliğidir (147). Bu metabolik bozukluklar mikroalbuminüri ile ilişkilidir. ABD'de Thirt National Heald ve Nutrition Examinition Suvey çalışmalarında metabolik sendrom prevalansı sırasıyla %21.8 ve %23.7 bulunmuştur. Bu bulgular dislipidemili hastalarda hem tip 2 diyabetli hemde glukoz tolerans bozukluğu olan hastalarda sıklıkla mikroalbuminürinin eşlik ettiğini göstermiştir. ABD de yapılan bu çalışmalarda mikroalbuminüri, trigliserid yüksekliği ve high-density lipoprotein(hdl) düşüklüğü birlikteliği saptandı (148). Gould, Mohamed, Goubet tarafından İsrail'de yapılan bir çalışmada, kolesterol yüksekliği ve HDL düşüklüğü olan hastalar 8 yıl takip edildi. Kolesterol yüksekliği olan hastaların %20.6'sında, HDL düşüklüğü olan hastaların %7.8 de mikroalbuminüri gelişti. Bu çalışma kolesterol yüksekliğinin yıllar sonra renal nefropatiye neden olabileceğini gösterdi (149). Tip 1 diyabette ise dislipidemi aşikar nefropati oluşumunda mikroalbuminüri oluşumundan daha etkilidir. Uzun süreli çalışmalar sonucunda tip1 diyabet için serum kolesterol düzeyinin, tip 2 diyabet için serum trigiliserid düzeyinin önemli olduğunu ortaya koymuştur (150) yılları arasında yapılan pek çok çalışmada lipit düşürücü tedavinin idrar 28 protein atılımını azalttığı düşünülmüştür. Ancak doğrulanamamıştır. Bunun için büyük çapta, uzun süreli ve çok merkezli çalışmalar gereklidir (146). Cinsiyet Yaş Ve Diyabetik Nefropati Kadın hastalar diabetik nefropati prevalans ve progresyonu açısından daha yüksek risk taşırlar. Bu cinsiyet farklılıkları özellikle tip 1 diyabetli hastalarda nefropatinin başlangıç yaşıyla ilgilidir (147). Nefropati genellikle puberte ile menopoz öncesi dönemde oluşur. Menopoz sonrası dönemde erkek ve kadın arasındaki fark ortadan kalkar. Cinse bağlı nefropati gelişimi farkı böbrek kitle oranı, kan basıncı, cinsiyet hormoları ve lipit farklarından kaynaklandığı düşünülmektedir (148). Cinsiyet hormonları nefropatiyi direkt etkilemektedir. Pubertede mikrovasküler komlikasyonların akselarasyonu bundan dolayıdır. Hormonlar renal hipertrofi ve glomeruloskleroza neden olmaktadır (147). Cohen çalışması diyabetik gonedektomili her iki cins arasında yapıldı. Bir kısmına testesteron verimine devam edildi. Testesteron alan hastalarda nefropati oranı daha fazlaydı. Hiperandrojenik tip 1 diyabetli hastalarda idrarda protein oranı yüksek bulundu (149). Demir depolarındaki farklılıkta diyabetik nefropati gelişimini etkilemektedir. Kadınlar puberte ile menopoz arasında daha düşük demir deposuna sahiptirler. Erken diyabetik nefropatili hastalarda proksimal tubuluslarda demir konsantrasyonunun arttığı gösterilmiştir. Demir

29 oksidatif stres yaratarak tubuler zedelenmeye neden olmaktadır. Bu mekanizma ile Beta Talasemili hastalar ve hemokromatosizli diyabetli hastalarda nefropati oluşması diğer hastalardan çok yüksektir (150). KLİNİK ÖZELLİKLERİNE GÖRE DİYABETİK NEFROPATİ SINIFLANDIRILMASI 1-Artmış Risk Ailede hipertansiyon ve diyabet bulunması yaşam tarzını düzenlenmesini gerektirir. 2-Evre 1 GFR yüksek veya normaldir. Diabetin başlangıcından itibaren 5-10 yıl gecmiştir. Retinopati bulunabilir ve kan basıncı yükselme eğilimindedir. Mikroalbuminüri mevcuttur. 3-Evre 2 GFR genellikle normaldir. Diyabetin başlangıcından itibaren yı geçmiştir. Retinopati ve yüksek tansiyon mevcuttur. Aşikar albuminüri bulunur. 4-Evre 3 GFR ml/dak/1.73m2 arasındadır. Hipertansiyon, retinopati, kardiovasküler hastalıklar ve diğer diyabet komplikasyonları oluşmuştur. 5-Evre 4 GFR ml/dak/1.73m2 arasındadır. Diyabet komplikasyonları oluşmuştur 6-Evre 5 Böbrek yetmezliği evresidir. GFR<29 'dur. Üremi mevcuttur. Diyaliz ve transplantasyon hazırlığı yapılır. DİYABETES MELLİTUSTA MİKROALBUMİNÜRİ İLE KARDİOVASKÜLER KOMPLİKASYONLARIN İLİŞKİSİ Mikroalbuminürinin ortaya çıkması ile insulin direncinin etkisi endotel disfonksiyonunun oluşması başlar. Kan basıncının mikroalbumiri başlaması ile yükselmeye başlaması ve nokturnal kan basıncının düşüşünün kaybolması endotel hasarını daha çok arttırır. Diyabete bağlı lipit metobolizmasındaki bozuklukta bozulmuş endotel üzerinde aterom plakları oluşmaya başlar. Bu dönemde PAİ-1 (plasminojen aktivatör inh. 1), fibrinojen ve vwf (von willeberand faktör)'de artış ile fibrinolizde azalma oluşur. Bu da aterom plakları üzerine pıhtı oturmasına neden olur. Bu aşamaların her basamağına ACE inhibitörleri etki etmektedir (45). DİYABETİK NEFROPATİDE TANISAL GİRİŞİMLER Diyabetli hastalarda diyabetik böbrek hastalığının doğru şekilde tanınması zorunludur. Öncelikle tıbbi öykü, kan şekeri ölçümleri ve glikolize hemoglobin düzeylerine (HbA1c) dayanarak hastaların gercekten diyabet olduğunu saptamak gerekir. Hastayı retinopati gibi diyabet lezyonları açısından değerlendirmek gereklidir. Ancak mikroalbuminüri ve hatta proteinürisi olan hastalarda her zaman retinopati saptanmayabilir (46). Albuminüri ölçümleri esastır ve aylık intervallerle bu testleri 2-3 kez tekrarlamak gereklidir. Sıklıkla sabah idrarı kullanılır. Bu örnekte albumin kreatinin oranı ölçülür. Bu test oldukça basit ve güvenilirdir. Albumin konsantrasyonu ölçümü için nefelometri, radyoimmunoassay veya dip-stik testleri gibi kullanımı kolay ve güvenilir olan çok sayıda basit test bulunmaktadır. Tüm hastalar düzenli olarak ayaktan takip edilmelidirler. Bu hastalarda yılda

30 %5-20'lik albuminüri artışı gözlemek mümkündür. Bu artış glisemi kontrolü ve kan basıncı ile ilişkilidir. Kan basıncı yüksek olan hastalarda progresyon hızlıdır (46). Mikroalbuminüri saptanmış hastalarda dikkatli kardiovasküler muayene yapılması gereklidir. Çünkü kardiovasküler olay riski artmıştır. Bazı hastalarda diyabet tanısı sırasında hem nefropati hem de retinopati mevcuttur. Böylesi hastalarda semptomlar hafif veya hiç olmayabilir İdrar sedimentinin değerlendirilmesi diğer böbrek hastalıklarıyla ayırıcı tanıda faydalı olabilir. Böbrek ultrasonografisinde proteinüri yokken böbrek normal boyuttadır ya da normalden büyüktür. Böbrek fonksiyonları ile ilgili ölçümlerde kreatinin ölçümü genellikle yeterlidir. Ancak bazı vakalarda GFR ölçümü gerekli olabilir (Krom-EDTA klirensi veya kreatinin klirensi genellikle gerekli olmaz) (46). Serum lipitlerinin ölçülmesi gereklidir. Tedavide lipitlerin düşürülmesinin nefropatiye gidişi yavaşlattığı tespit edilmiştir (37). Tip 2 DM'li hastalarda biyopsi tartışma konusudur. Bir çalışmada 580 Tip 2 DM'li hastanın böbrek biyopsisi incelendiğinde sadece %12'sinde proteinürinin nedeni diyabet dışında bulunmuştur (47). DM'nin kısa süreli olması ve retinopatinin eşlik etmemesi DM dışındaki renal hastalıkları düşündürür. Bir çalışmada diyabetik retinopati, diyabetik glomerülosklerozlu hastaların %56'sında, nondiyabetik glomerülopatinin ise %0'ında bulunmuştur (48). DN'si olan hastaların çoğunda böbrek biyopsisi tanıyı kesinleştirmek için gerekmez. Diyet ile regüle diyabetik hastalarda bile diyabete bağlı böbrek lezyonları gelişeblir. Bu nedenle bu hastalarda biyopsi gereksinmi olabilir. Beş ile 10 yıldır DM'si ve eşlik eden retinopatisi olan Tip 1 DM'li hastalarda, idrar albumin ekskresyonu (İAE) > 300 mg/gün olduğunda biyopsi yapılırsa, DN'nin histopatolojik değişikleri, hastaların %98'inde görülür (49). Diyabet ile birlikde bulunan böbrek hastalıklarını diyabetik nefropatiden ayırt etmek gerekir.

31 Şekil 3:Mikroalbumin taraması Diyabette Böbrek Biyopsi Endikasyonları Genellikle Diyabetik hastalarda renal bulular varsa birçok klinisyen biyopsi alınmasının gerekli olmadığını düşünür.fakat Diyabetik bir hastada aşağıdaki bulgular varsa böbrek biyopsisi alınmalıdır. A-Retinopati bulguları olmayan bir hastada proteinüri ve /veya renal fonkiyonlarda bozukluk varsa B-Makroskopik Hematüri ve/veya eritrosit silendirinin bulunması C-İnsulıne bağlı Diyabet tanısı 10 yıldan daha az olduğu zaman D-Multisistem hastalıklarına bağlı klinik va biokimyasal bulgular varsa TEDAVİ Diyabetik nefropati için optimal tedavi önemlidir. Mikroalbuminüri erken dönemde araştırılmalıdır. Mikroalbuminüri döneminden açık nefropatiye ilerlemeyi yavaşlatacak müdahaleler şunlardır: 1-Gliseminin normale yakın kontrolü 2-Sıkı kanbasıncı kontrolü 3-ACE inhibitörü veya ARB kullanımı Glisemik kontrolde iyileşme tip1 ve tip 2 diyabetin her ikisinde de mikroalbuminüri hızını ve ilerlemesini yavaşlatır.

32 Ancak açık nefropati geliştikten sonra glisemik kontroldeki iyileşmenin renal hastalığın ilerlemesini yavaşlatıp yavaşlatmayacağı bilinmemektedir. Böbrekler insülin yıkımının bir parcası olduğundan, böbrek fonksiyonlarındaki azalma fazında insülin ihtiyacı azalır. Bu durumda ayrıca glukoz düşürücü ajanlarda (sülfonilüreler ve metformin) birikime uğrayabilir ve böbrek yetersizliğinde bu ajanların kullanımı kontrendikedir. Tip 1 ve tip 2 diyabetik birçok hastada hipertansiyon gelişir. Her iki diyabet tipinde de bir çok çalışmada albumin ekskresyonunu azaltmada ve renal fonksyonundaki düşüşü yavaşlatmada sıkı kan basıncı kontrolünün etkinliği gösterilmiştir. Proteinürisi olmayan diyabetik hastalarda kan basıncı 130/85 mmhg'nın altında tutulmalıdır. Mikroalbuminürisi veya açık proteinürisi olan hastalarda kan basıncı 120/75 mmhg hedeflenmelidir (50). ACE inhibitörleri, tip 1 veya tip 2 diyabetik hastalarda açık nefropatinin ilerlemesini azaltır. Tip 1 veya tip 2 diyabeti ve mikroalbuminürisi olan hastalarda kullanılmalıdır. Tedavi başlangıcından 2-3 ay sonra proteinüri ölçümü tekrarlanmalı ve albuminüri kaybolana veya maksimum doza ulaşıncaya kadar ilaç dozu arttırılmalıdır. ACE inhibitörleri ile tolere edilemeyen yan etki olursa (hiperkalemi, öksürük, renal yetersizlik) anjiotensin 2 reseptor blokerleri ve kalsiyum kanal blokerleri (fenilalkilamin sınıfı) alternatif olarak kullanılabilir (51). Herhangi bir ajanla kan basıncı kontrolü çok önemlidir. Ancak diyabetik nefropatide kan basıncı kontrolünden bağımsız olarak ilaç spesifik etki ACE inhibitörleri ve ARB 'de gösterilmiştir (50,51). Amerika Diyabet Derneği (ADA: American Diabetes Association) mikroalbuminürisi olan diyabetik hastalarda orta dereceli protein kısıtlaması önermektedir (erişkin için günde 0.8 g/kg ve günlük kalori alımının yaklaşık %10'u). Açık diyabetik nefropatisi olan hastalarda protein alımı daha da kısıtlanması tavsiye edilmektedir (günde 0.6 g/kg). Ancak protein kısıtlanmasının etkinliği henüz net olarak gösterilmemiştir (52). ENDOTEL Aterosklerozun erken gelişimini ve kardiyovasküler hastalıklı diyabetik hastalardaki kötü sonuçlan açıklamada birçok biyolojik mekanizma öne sürülmüştür. Tip 2 diyabetli hastalarda, endotel fonksiyonlarının erken bozulması, trombosit hiperaktivasyonu, agresif ateroskleroz mevcuttur. Arteriyel hasar sonrası, bozulmuş arteriyel remodeling, hücresel ve matriks proliferasyonu sonucu oluşmaktadır ve fıbrinolizis, tromboz ve inflamasyona yatkınlık sonucu endotel hasarlanmaktadır (53). Sonuç olarak diyabetik durum, arteriyopatiye yol açmaktadır. En erken izlenen değişim endotel disfonksiyonu olabilir. 1980'de Furchgott ve Zawadzki'nin deneysel araştırmalanna kadar, endotel kan damarlarının duvannı oluşturan rölatif olarak geçirgen olmayan bir bariyer olarak düşünülmüştür (54). Endotel hücre katmanının fonksiyonlannın araştırılmaya başlanmasıyla, endotelin vasküler hemostazda, kan akımının düzenlenmesinde, besinlerin ve atık maddelerin alışverişinde, tromboz ve koagülasyonda, inflamasyonda, lökosit hareketleri ve damar düz kas hücrelerinin proliferasyonu ve migrasyonunda kritik rol oynadığı ortaya konulmuştur. Diyabetteki aterosk-lerozun gelişiminde

33 normal endotel fonksiyonunun kaybı, erken bulgudur. DM'deki metabolizma bozukluğu, hem mikrovasküler hem de makrovasküler hastalığın yol açtığı, nefropati, retinopati, nöropati, Mİ, stroke ve ölüme yol açan organ hasan arasındaki bağlantıyı oluşturan anahtardır. ENDOTEL REGÜLASYONU Endotel regülasyonu, damar hücrelerinin yapılarını ve fonksiyonlarını düzenleyen önemli otokrin ve parakrin maddelerin yapımıyla gerçekleştirilir (Şekil 13-1). Diğer faktörler, damar mikroçevresini, vazodilatörler ve vazokonstriktörler, koagülanlar ve antikoagülanlar arasındaki dengeyi sağlayarak ve trombosit aktivitesini düzenleyerek kontrol ederler (Tablo 13-1). Nitrik oksit (NO), endotel kaynaklı en iyi bilinen faktördür, endotel nitrik oksit sentaz (enos) tarafından sentezlenir ve potent bir vazodilatördür (55). NO sentezi, geniş bir yelpazedeki kimyasal ve biyomekanik uyarımlardan etkilenir, kendi şahmının uygun modülasyonunu sağlar (55). Endotel kaynaklı iyi bilinen iki vazokonstriktör endotelin (ET) ve anjiotensin ü, NO'in etkilerini antagonize eder ve damar endotelinin dengesinin düzenlenmesini sağlarlar. Sağlıklı endotelden salınan NO, hem müsküler yapıdaki damarların hem de rezistans arteriollerin vasküler tonusunun regülasyonunda önemlidir. NO'e ek olarak sekonder vazodilatör olan prostasiklin ile vazokonstriktörler anjiotensin II ve ET'nin salımıyla da bu düzenleme sağlanır. Sağlıklı olgularda, NO'in endotelden salımı hem periferik hem de koroner arterlerde vazodilatasyona neden olur. Özellikle diyabetes mellitus'u da içeren, ateroskleroz için risk faktrölerinin varlığında, ateroskleroz periferik arterlerdeki vazodilatasyonu azaltır ve koroner arterlerde paradoks vazokonstriksiyon meydana getirir. İnsanlarda NO'in biyoyararlanımının ölçümü, NO'in vazodilatatör rolü ile yapılır. Ekstremitenin rezistans damarlarında ve koroner arterde asetilkolin, metakolin, serotonin veya substance P gibi antagonistlerin infüzyonuyla veya sfingomanometrik kaf kullanılıp "shear stress" arttırılarak, ekstremite bağlantı damarlarında reaktif hiperemik uyarımlar yaratılarak enos stimüle edilir ve reseptör-bağımlı salımı ölçülür (56,57). Uyarıya vazodilatatör cevabın değerlendirilmesi, sağlıklı olgularla hasta grupları arasındaki kıyaslamayı sağlar. Aterosklerozlu ve özellikle diyabetes mellitus'u içeren risk faktörlü hastalarda, vazodilatatör kapasite azalmıştır Bu azalmış vazodilatatör kapasite, genel olarak endotel disfonsiyonu olarak tanımlanır ve hem insülin bağımlı (Tip 1) hem de Tip 2 diyabetes mellituslu olgularda gösterilebilir. Her ne kadar insanlarda endotel disfonksiyonu, tipik olarak vazodilatasyonun azalmasıyla ölçülse de, NO'nun biyoyararlanımının azalması ve birçok aterojenik olayla tetiklenen ET gibi proaterojenik peptidlerin yapımı da vazokonstriksiyona eklenir. Endotel kaynaklı mediatörler, özellikle NO, lökosit ve trombositler arasındaki pleitropik bağlantılar üzerinden, damarlardaki inflamasyon ve trombozisi regüle ederler. Lökositlerin subintimaya geçişi, aterogenezisin önemli bir komponentidir. Endotel hücreler, kemokinler ve sitokinleri üreterek, lökosit adezyon molekülleri arasındaki bağlantıyı arttırarak ve aktifleştirerek, beyaz kan hücrelerinin damar duvarına tutunmasını ve subendotel diapedezi arttırırlar (58). NO, bu işlemi, intraselüler proinflamatuvar transkripsiyon faktörleri antagonize

34 etme özelliği ile antagonize eder. Endotel ayrıca koagülasyon faktörlerinin yapımı ve trombosit aktivasyonunu düzenleyerek, hemostazisi regüle eder (59). NO'in olgunlaşması, trombositlerin bağlanması ve aktivasyonunu inhibe eder. Endotel disfonksiyonu aterosklerozis gelişiminde nasıl bir rol oynamaktadır? Bozulmuş endotel fonksiyonu, klinik olarak saptanabilen ateroskleroza öncülük eder ve aterogenez gelişimi için uygun ortam yaratır. Endotel kaynaklı NO'in azalması, kemokinlerin, sitokinlerin ve lökosit adezyon moleküllerinin yapımını da içeren inflamasyon sürecini arttırır, vasküler düz kas proliferasyonuna ve migrasyonuna yol açar, trombosit aktivasyonuna neden olur, intravasküler neovaskülerizasyon oluşumuna sebep olabilir ve zararlı lipid oluşumlarına yol açabilir (60). Bunula birlikte, daha önceden gelişmiş aterosklerotik lezyonlarda, endotel disfonksiyon, lezyonun progresyonunu hızlandırabilir ve klinik bulgulara yol açar. Hasarlı endotelyum anormal olarak vasküler perfüzyonu azaltabilir, plak stabilizasyonunu azaltan faktörler üretir ve plak rüptür riskini arttırır. Endotel disfonksiyon tek başına aşikar koroner arter hastalığı varlığının göstergesidir ve koroner arter hastalığı olan hastalarda, hem zaman içinde hem de non-kardiak cerrahi sonrası izlenmesi mümkün olaylar hakkında prognostik bilgi verebilir (61,62). Bundan dolayı diyabetteki anormal endotel disfonksiyonu, ateroskleroz gelişimini, progresyonunu, klinik olay görükme sıklığını ve ağırlığını arttırır (53). DİYABETTE ENTONEL DİSFONKSİYONU Metabolik bozukluklar, endotel hücre aktivitesindeki erken değişiklikler olarak tanımlanmıştır ve bu etkene karşı kan damarlarının ateroskleroz gelişimine direnç gösterme kapasitesi vardır. Damar tonusunun düzenlenmesi, damar inflamasyonunun regülasyonu ve trombozisin inhibisyonunu içeren her bir önemli fonksiyon diyabette bozulmuştur ve aterogenez için uygun bir çevre oluşmuştur. a)vazomotor Fonksiyon Özellikle süperoksit anyonu gibi alternatif ROÜ yapımında artış, endotel kaynaklı NO'un biyoyarar-lanımını azaltmaktadır (Şekil 13-2). Süperoksit anyonu ve NO, peroksinitrit meydana getirmek üzere diffüzyon-sınırlı bir reaksiyona girerler (65). Her ne kadar peroksinitrit orta dereceli vazodi-latasyon yapsa da, endotel-kaynaklı vazodilatasyon, vasküler hastalık varlığı olmaksızın tip l ve tip 2 diyabetli hastalarda, rezistans ve konddit damarlarda bozuktur. Bundan dolayı, hem reseptör hem de shear-stres'in uyardığı NO yapımının her ikisi birden bozulmuştur. Ek olarak, artan oksidatif stresin sekonder vazodilatörlerin (örneğin; prostasiklin) yapımını inhibe etmesi vazorelaksas-yona yatkınlığı azaltır (66). ET-1 ve anjiotensin ÎT yi içeren vazokonstriktör peptidlerdeki artışla vasküler tonus artmıştır. İnsülin rezistansının sonucu olarak, okside LDL aracılığıyla artmış oksidatif stres, PKC aktivasyonu, AGES ve RAGE arasındaki ligand-reseptör erkileşimi ve PI3 kinaz'dan daha fazla olarak MAP kinaz tercihli stimülasyonunun hepsi birlikte kombine olarak ET yapımını arttırmaktadır (65,66). ET, ET-A reseptörü aracılığıyla damar düz kas hücrelerinde

35 kontraksiyon yapar. Damar tonusu üzerine kendi etkilerine ek olarak ET, renin-anjiotensin sistemini uyararak damar düz kas hücrelerinde hipertrofiyi indükler ve sodyum-su tutulumunu arttırır. Klinik ve deneysel çalışmalarda elde edilen veriler, ateroskleroz gelişiminde ve ilerleyişinde anjiotensin Il'nin ön planda olduğunu desteklemektedir. Diyabette renin-anjiotensin aktivasyonunun antagonize edilmesinin, damarlar açısından yararlı olduğu kanıtlanmıştır. Bundan dolayı renin-anjiotensin sisteminin başlangıcı her endotel hücrede durdurulmaktadır. Diyabetes mellitus'ta artmış anjiotensin ü aktivitesi gösterilmiş ve bunun sonucunda kısmen, hiperglisemiden dolayı azalmış endotelyum kaynaklı NO veya okside LDL ile lektin-benzeri reseptör aktivasyonu görülebilir (66,67). Azalmış endotel-kaynaklı vazodilatasyon, artmış koagülasyon ve trombosit aktivasyonu, artmış inflamasyon ve düz kas hücrelerinde büyümenin migrasyonun uyanmıyla, anjiotensin II, NO'in birçok yararlı etkisini olumsuz etkilemektedir. Bu etkilerin birçoğu anjiotensin II aracılığıyla artmış oksidatif stresin sonucu olarak meydana gelmektedir Bazı araştırıcılar, diğer araştırmacıların herhangi bir iyileşme olmadığını bildirmelerine rağmen, tip l ve tip 2 diyabette, rezistans ve kondüit damarlarda, renin-anjiotensin sisteminin inhibisyonu ve anjiotensin II reseptörlerinin blokajının endotel fonksiyonları iyileştirdiğini göstermişlerdir. Prostanoidler ve norepinefrin'i içeren diğer vazokonstriktörler ve anjiotensin Il'nin birlikteliğinin sadece endotel fonksiyonları ve genel olarak ateroskleroz üzerindeki önemi aktif araştırmalarda değerlendirilmektedir (68,69). b)inflamasyon Son on yıl içinde, aterogenezin gelişiminin infla-masyonla karakterize olduğu ve inflamasyonun diyabet ve İnsülin rezistansının gelişimiyle bağlantılı olduğu anlaşılmıştır (70,71). Aterosklerozun gelişimi, vasküler intima içine T lenfositlerin göçü ile başlamaktadır. Bu hücreler salgıladıktan sitokinler ve kemokinlerle subendotelyumda monosit ve damar düz kas hücrelerini arttırmaktadır. Bunlar da okside LDL'yi tutarak köpük hücrelerini oluşturmakta ve bunların birikimiyle yağlı çizgilenme meydana gelmektedir (70). Aterojenik olayın bu erken adımlarının hepsi endotel disfonksi-yonuyla daha da kolaylaşmaktadır. Artmış oksidatif stres, RAGE aktivasyonu, PKC aktivasyonu, NO'i azaltmaktadır ve artmış ET transkripsiyon faktör, çekirdek faktör KB (NFıcB) ve aktivatör protein-1 (AP-l)'i aktive etmektedir Bu faktörler proinflamatuar sitokinler ve kemokinlerin gen eks-presyonunu ve transkripsiyonunu arttırırlar, endotel hücre yüzeyindeki lökosit adezyon moleküllerinin yapımım arttırırlar ve aterogenezi büyüten ateroskle-rotik lezyonlan ve bu süreci devam ettiren inflamatuvar mediatörleri arttırırlar (72,73). Sitokin ekseninin düzenlenmesi hem farmakolojik ajanlarla, hem de viseral yağlanmanın azaltılmasıyla yapılır (74,75). Sonuçta endotel fonksiyonlarında iyileşme ve dolaşımdaki sitokinlerde ve endotel hücresi aktivasyonunun çözünür belirteçlerinde azalma sağlanır. Diyabet, klinik olayların gelişimini ve progres-yonunu alevlendirir. Olgunlaşmış aterosklerotik plak, dolaşımdan fıbröz bir kılıf ile ayrılmış lipid birikimiyle karakterizedir. Diyabette, endotel hücrelerde kendi matriks metaloproteinazlannın ve damar düz kas hücrelerindeki kollajen sentezini azaltan sitokinlerin yapımını arttırmıştır

36 (76,77). Kollajen yapımının azalmasıyla ve mevcut fıbröz kılıfın kollajeninin metabolize olmasıyla plak rüptür riski artmıştır. c)tromboz Plak rüptürü geliştiğinde oluşan klinik olayın derecesi, trombüs oluşumunun ve damar tıkanmasının boyutuna bağlıdır. Diyabetik endotel hücrelerinde, aterosklerotik lezyonlarda bulunan güçlü bir koagülan olan, doku faktörü yapımı artmıştır. Bununla beraber bozulmuş endote), tümendeki j koagülasyonu olumsuz yönde etkilemektedir. Diyabetik endotel, protein C antikoagillasyon sisteminin önemli bir elemanı olan trombomodülinin ekspresyonunu azaltır, fıbrinolitik kapasiteyi azaltan plazminojen aktivatör inhibitörü-1 (PAI-1) yapımını arttırır ve NO ve prostosiklinin azalmması nedeniyle trombosit aktivasyonu ve agregasyonunun antagonize edilmesinde azalmaya yol açar. Bu olayların herbiri, plak rüptlirii sonrası trombüs formasyonunun boyutunu arttırabilir ve aynı şekilde arteriyel tıkanma ve klinik olayların gelişimine neden olur. DİYABETTE ENDOTEL DİSFONKSİYONUN MEKANİZMALARI Tip 2 diyabetli olgulardaki endotel hasarını tetikle-yen çeşitli biyolojik etmenler vardır. Ancak azalmış NO yapımını, reaktif oksijen ürünlerinin (ROÜ) inaktivasyonunun azalmasını ve sinyal transdüksi-yonunun bozulmasını içeren NO regülasyonu ile bağlantısı tartışmasızdır. Kan glukozundaki regüias-yon bozukluğu ve yükselme, diyabetes mellitustaki en erken saptanan patolojik durumdur ve tedavide önemli hedeftir. Endotel, kan glukozundaki yükselmeler için çok hassas bir sensördür. İn vivo olarak, sağlıklı insanlarda hiperglisemiye cevap olarak endotel fonksiyonlardaki anormallikler hızlı gelişir (6 saatten daha erken dönemde) (63,64). Endoteldeki bu fonksiyonel değişimlerin gelişim hızı, hiperglisemi ve diyabetin patofızyolojisiyle uyumlu olarak erken bir barometredir. Neden endotel, damar yapıdaki diğer hücresel elemanlar içinde bu değişimleri en hızlı gösterendir? Cevap, kısmen endotçl Mcrelerde geçici hiperglisemiye rağmen glukoz transporter l (GLUT l)'in kalıcı ekspresyonuna bağlı olabilir. Gerçekten damar endotel hücreleri, normal intraselüler glukoz konsantrasyonunun sürdürülmesi için ekstraselüler çevrede glukoz konsantrasyonunu arttırmaktadır. Bu durum damar düz kas hücrelerinin, normal intraselüler glukoz konsantrasyonunu idamesi için transportu azaltmasından kaynaklanmaktadır. SONUÇ Damar yapısının, vücudun diğer kısımlanyla bağlantısı olan endotel hücreleri, diyabette izlenen değişikliklerden ilk etkilenen oluşumlardır. Buna cevap olarak fonksiyonlarında hızlı değişim başlamaktadır. Metabolizma bozulmasının değişken elemanlarının çok yönlü saldırıları sonucu endotel kaynaklı mediyatörlerin işleyişinde değişikliklere ve oksijen kaynaklı serbest radikal yapımında artışa neden olmaktadır. Zayıflamış vazomotor fonksiyon, artmış inflamasyon, trombüs ve koagülasyonu içeren bu etkenlerin yerleşimiyle ve lökositleri, trombositleri, damar düz kas hücrelerini de içeren diğer damar hücresel içeriğin fonksiyonlarında hasar meydana gelmesiyle, ateroskleroz gelişimi ve ilerleyişi için uygun çevre yaratılmaktadır (53). Sonuç olarak diyabet, aterogenez gelişimine karşı endotel hücrelerin direncini

37 azaltmakta ve süreçteki rolü olumsuz yöne çevirmektedir. HİPERÜRİSEMİ VE ENDOTEL DİSFONKSİYONU Kardiyovasküler hastalıklar genelde endotel disfonksiyonu, oksidan oluşumu ve proinflamatuar durumlarla ilişkilidir.(78) Ksantin oksidaz aracılığıyla oluşan oksidanlar, nitrik oksit sentezi ve varlığına etki ederek potansiyel olarak endotel dısfonksiyonuna yol açabilirler. Ksantin oksidaz ürik asit de üretir; bu da hiperürisemi, oksidan oluşumu ve endotel disfonksiyonunun birbirleriyle bağlantılarını açıklayabilir. Bu tabloda ürik asidin asıl rolü nedir? Koruyucu mu, etkisiz mi, zararlı mı? Bu konu yeterince aydınlatılmış gibi görünmüyor. Ksantin oksidaz ile ürik asit oluşumunda üretilen oksidanlar, damar sistemi üzerine (genel anlamda) zararlı olabileceği gibi, ürik asidin kendisinin de doğrudan, oksidan oluşumuyla ilişkili olmayan, istenmeyen etkileri olabildiğini gösteren anlamlı kanıtlar vardır.(80,82)ksantin oksidaz aktivitesi düzeyinin önemli olup olmadığı da tartışılabilir. Allopurinolün etkisi bu sorunun çözülmesini sağlamaz; çünkü ksantin oksidaz aracılığıyla hem ürik asit, hem de oksidan oluşumunu engeller. Bu yüzden, allopurinolün yararlı etkileri, kendi başına ürik asit üzerine herhangi bir etkiden çok antioksidan özelliklerine bağlanır. Bu yararlı etkilere koroner arter "by-pass" operasyonundan sonra oluşan kardiyovasküler komplikasyonlann azalması ve dilate kardiyomıyopatili olan hastalarda görünen etkiler dahildir.(83,85)allopurinolün, hiper-tansiyonlu, diyabetli ve kalp yetmezlikti hastalarda bozulmuş nitrik oksit üretimini düzelttiği de bulunmuştur.(80,85,86)elbette, allopurinol ürik asit seviyelerini de azaltır; Doeh-ner ve ark.18 tarafından yapılan araştırmalarda, bu azalmanın derecesi, endotel fonksiyonunun düzelmesi ile çok güçlü bir şekilde ilişkilidir. İlginç olarak, ürik asidin doğrudan kendi rolünü destekler şekilde, allantoin seviyeleri oksijensiz radikal üretimi ölçüsü bu düzelme ile ya da serum ürik asit seviyesindeki azalmanın derecesi ile bağlantılı değildir. Benzer şekilde, Mazzali ve ark(81,82)tarafından yapılan hayvan çalışmalarında, ürik asidin kendisinin nitrik oksit üretiminin azalmasına, böbrekteki vasküler değişikliklere ve hipertansiyona yol açmada önemli bir faktör olduğu görüldü. Kısa-dönem hiperürisemili fare modellerinde de (hipertansiyon başlangıcından bir hafta önce) nitrik oksit üreticinin azaldığı gösterildi; bu bulgu da endotel disfonksiyonunu etkilemede ürik asidin oynadığı doğrudan rol ile uyumluydu.(87)yukarıda anlatılanlara karşılık, Waring ve ark.(88)tarafından yapılan en son araştırmalar, endotel disfonksiyonuna neden olmada ürik asidin doğrudan bir rolü olduğunu desteklemez. Dinlenmiş durumdaki sağlıklı insanlara ön koldan ürik asit infüzyonu hiçbir etki göstermedi ve asetilkolinin indüklediği vazodilatasyonun bozulması ile, ya da endotelyal nitrik oksit salınımmın değiştirilmesi ile ilişkili değildi. Önceden, kalp yetmezliği ya da vasküler hastalık gibi, varolan bir oksidatıf stresi olan hastalar incelenmedi; bu dikkate değer olabilir; çünkü ürik asit bu durumlarda pek çok değişik etkiye sahip olabilir. Kesinlikle, değişik hücresel çevrelerde, ürik asidin farklı biyokimyasal etkileri olduğuna dair kanıtlar vardır. Askorbat düzeyi azaldığında,(79)ürik asidin artan prooksidan aktivitesinin yanı sıra, bikarbonat konsantrasyonlarının, peroksinitrit aracılı nitrasyon reaksiyonları üzerine ürik asidin etkisini büyük ölçüde etkiyebileceğine dair kanıtlar vardır(86).

38 ÜRIK ASIT a) Ürik Asit Metabolizması Ürik asit, nükleer materyalin katabolizmasısonucu açıga çıkan adenozin ve guanozin bazlıpürinlerin metabolizmasının son ürünüdür. Vücuttaki ürik asit endojen (özellikle kas ücrelerinin nükleik asitlerinin dönüşümü ile oluşan) ve eksojen (gıdalar) kaynaklıolabilir(89). Pürin nükleotidleri; nükleotidi oluşturan bileşenlerin sırayla ayrılması sonucu yıkılır. Insan organizmasıürikaz (ürik oksidaz) enzimi içermediginden bu yıkımın son ürünü ürik asittir. Primatlar dışındaki memelilerde ürik asit; allantoine, üre ve hatta amonyaga kadar parçalanabilir(90). Insan ve gelişmiş maymunlar dışındaki tüm türlerde ürik asidi daha yüksek çözünürlüklü atık olan allantoine dönüştüren enzim ürat oksidaz (ürikaz) bulunur(91). Insanlarda kromozom 1 üzerinde bulunan ürat oksidaz (ürikaz) geni iki non-sense mutasyon sonucunda etkisizdir. Ürik oksidaz aktivitesinin olmamasıevrim basamagında geri adım olarak görülse de yüksek ürik asit konsantrasyonu veya azalan ürat oksidaz aktivitesi insana önemli avantajlar saglamaktadır(92). Ürik asidin insan vücudundan başlıca atılım ( 2/3 ) yolu idrarladır(93). Geri kalan 1/3 'ü gastrointestinal sistemden elimine edilir. Plazmada % 98'i sodyum ürat şeklinde serbest olarak dolaşır ve glomerüler filtrasyona tabidir; % 5'ten azıda proteine baglıdır (94). Ürik asit zayıf asittir (pka: 5,8) ve ekstrasellüler ortamda sodyum ürat şeklinde dagılmıştır. Birey için ürat konsantrasyonu, pürin metabolizması(hem endojen hem de eksojen) ile renal klirensin etkinligi kombine edilerek belirlenir. Pürin metabolizmasıgünlük besinle oldugu kadar genetik faktörlerin hücre işlevini düzenlemesiyle de ilgilidir. Ürik asit sulu ortamda çok az çözünür ve sürekli yüksek serum düzeylerinde bulunmasıyumuşak dokularda ürat kristalleri şeklinde depolanmasına yol açar(95). Plazma seviyeleri hayat boyunca farklılıklar gösterir, full-term dogan bir bebekte 310 mikrom. iken birkaç gün üçerisinde 140 seviyesine iner. Ilerleyen yıllarda plazma seviyeleri cinsiyet ayırımıgözetmeksizin artar ve pubertede erkeklerde daha yüksek bulunur. Postmenopozal dönemdeki kadınlarda erkeklerle eşit düzeylere çıkar. Plazma ürat seviyelerindeki bu farklılık renal fraksiyonel 26 ekskresyon farklılıgına dayanır, çünkü saglıklıinsanda üratın renal fraksiyonel ekskresyonu kadınlarda (%12) erkeklerden (%8) daha fazladır. Özellikle çocuklarda daha yüksektir ( %15-30 ). Östrojenlerin ürat renal ekskresyonu üzerine etkisi ters yöndedir. Renal ürat klirensinde genetik farklılıkların da rolünün oldugu bilinmektedir(94). Saglıklıinsanda renal transport mekanizmasıözellikle glomeruler tübüllerde lokalizedir. Filtrasyon ile tübüllere ulaşan total ürik asidin yaklaşık % 10'u fraksiyonel ekskresyonla idrarla atılır (en etkili ürikozürik ilaçlarla bile bu oran ancak % 30-50'ye çıkarılabilir), geri kalan % 90'ıburadan reabsorbe olur. Ürat aynızamanda az da olsa sekrete de edilir(94). Pürinlerin katabolizmasıürik asit oluşmasına yol açan ortak bir arayoldan gerçekleşir. Nükleazlar, nükleotidleri nükleik asitlerden ayırır ve bunlar nükleotidazlar tarafından tekrar metabolize edilir. Adenin nükleotidlerinin 27 metabolizması; inozin monofosfat ve adenozin üzerinden inozine çevrilmesini kapsar. Adenozinin inozine deaminasyonu adenozin deaminaz tarafından kontrol edilir. Hipoksantinin ksantine ve ksantinin ürik aside çevrilmesi her iki aşamada da ksantin oksidaz tarafından kontrol edilir(96)

39 Ürik asitin fazla yapimina bağli hiperürisemi sebepleri

40 Pürin katabolizmasında artış Alkol Sitostatikler Doku hipoksisi,şiddetli egzersiz Fruktoz intoleransı Vitamin B12 eksikliği(pernisiyöz anemi) Hücre dönüşümünde artış Maligniteler Hemolitik anemi Psöriazis Obezite Pürinden zengin gıda alımı Sakatat(karaciğer,böbrek,beyin) Bazı balıklar(ançuez,ringa,sardalya) Midye,istakoz Kuş etleri Maya Konjenital enzim defektleri PRPP(5-fosforibozil-1pirofosfat sentetaz)aktivitesinde artış HGPRT(hipoksantin guanin fosforibozil transferaz )eksikliği Glikoz -6-fosfataz eksikliği

41 Urik asit atiliminin azalmasina bağli hiperürisemi sebepleri

42 Böbrek hastalıkları Hipertansif nefropati Polikistik böbrek hastalığı Kronik böbrek yetmezliği Kurşun nefropatisi Alkol İlaçlar Diüretikler Düşük doz salisilatlar Levodopa Etambutol Hastalıklar Dehidratasyon,açlık,laktik asidoz,ketoasidoz Obezite Hipotiroidi,hipertiroidi,diabetes insipitus Bartter's sendromu Eklempsi Sarkoidoz Down sendromu

43 Laksatifler b) Serbest Radikaller Ürik asid, serbest radikalle reaksiyona giren ve radikal tutucu olarak görev yapan bir molekül scavenger olarak adlandırılır(97). Serbest radikaller yapıları, fiziksel ve kimyasal özellikleri, hücresel kaynakları, rol aldıklarıtepkimeler ve etkileri ile çeşitli klinik durumların patogenezinde rol oynarlar. Hücre membranındaki doymamış yag asitlerinden hidrojen atomunun uzaklaşmasıile başlayan lipit peroksidasyonu oksidan stresin en tipik göstergesidir(98). Serbest radikaller, dış yörüngelerinde bir veya daha fazla eşlenmemiş elektron içeren ve bagımsız olarak bulunabilen çok kısa ömürlü kimyasal türlerdir(99). Son derece reaktif bir yapıya sahip olan serbest radikaller, eşlenmemiş elektronlarınıeşlemek için diger moleküllerle hızla reaksiyona girerek daha kararlıyapılarıoluşturur(100). Oksijenin yaşamsal öneminin yanında aşırıfazlalıgının doku hasarında potansiyel bir kaynak oldugu fikri 1780'lere dayanmaktadır. Oksijenin fazla miktarda oldugu zaman zararlıetkilerinin oldugu insanlar ve hayvanlar üzerinde yapılan deneylerle gösterilmiştir(101,102). Iki orbitalinde eşlenmemiş birer elektronu bulunan moleküler oksijene elektronların tek tek eklenmesiyle, bazılarıserbest radikal özelligi taşıyan reaktif oksijen türleri oluşmaktadır(99,100). Memeli hücrelerinde aerobik metabolizma sırasında hücreler enerji üretirken moleküler oksijenin % 98'i suya indirgenir, kalanıoksijenaz yoluyla oluşan oksidan ürünlere dönüşür (99.,100,103). Reaktif oksijen türleri; serbest oksijen türleri ve nonradikal oksijen türevlerini içerir. Serbest radikallerden bir dismutasyon reaksiyonu ile nonradikal ürünler oluşur. Bu reaksiyon spontan olarak veya Süperoksit Dismutaz (SOD) enziminin katalizi ile meydana gelir (99,100). Iskemi-reperfüzyon hasarı, ateroskleroz, kanser, kronik enflamasyon gibi hastalıklar, obesite, stres, yaşlılık, agır egzersiz, sedanter yaşam, anoreksi, 28 kolestaz, malabsorbsiyon gibi besinsel antioksidanların alınmasınıengelleyen koşullar ve hayvansal proteinlerin fazla tüketilmesi, çok doymamış yag asitlerince zengin beslenme, aşırıalkol tüketimi, az sebze ve meyva yenmesi, aşırıdemir ve bakır alınmasıgibi diyetsel faktörler, sigara dumanı, hava kirliligi, asbest, pestisit gibi diger kirleticiler ve radyasyon gibi çevresel faktörlerle adriamisin gibi antikanser ilaçlar, asetaminofen, kokain gibi glutatyon tüketen ilaçlar organizmada serbest radikal oluşumunu arttırırlar(103,97). Serbest radikallerden etkilenebilecek başlıca hücresel komponentler arasında proteinler (enzimler ve kollajen), nörotransmitterler, nükleik asitler, DNA ve hücre membranlarının başlıca bileşenleri olan yag asitleri bulunmaktadır(104). Serbest radikal hasarına en hassas olanılipitlerdir. Hücre membranlarıpoliansatüre yag asitlerinden ve kolesterolden zengindir, kolaylıkla oksidan radikallerden etkilenirler(104). Ateroskleroz patogenezini aydınlatmaya yönelik çalışmalarda reaktif oksijen türlerinin önemli yer tuttugu bildirilmektedir. Oksidan stresin en önemli etkilerinden biri lipit peroksidasyonlarına yol açmasıdır. Yapılan çalışmalarda lipit peroksidasyon ürünlerinin düzeyi koroner arter hastalarında yüksek bulunmuştur(105,106). c) Lipid Peroksidasyonu Hücre membranlarının oksijen radikallerine maruz kalması lipid peroksidasyon reaksiyonlarını uyarır. Peroksidasyona en duyarlıolanlar çok doymamış yag asitleridir. Lipit peroksidasyonunu başlatan radikaller; süperoksit radikali, hidroksil radikali, peroksil radikali ve alkoksil radikalidir(107). Serbest radikal etkisi ile çok doymamış yag asidi zincirlerinden

44 hidrojen atomunun uzaklaşması, bu yag asidi zincirinin radikal nitelik kazanmasına neden olmaktadır. Böylece oluşan lipid radikali dayanıksız bir yapıya sahip oldugundan bir dizi spontan degişiklige uğramaktadır. Lipid radikalinin moleküler oksijen ile reaksiyona girmesi sonucu lipid peroksit radikali meydana gelmektedir. Bu lipid peroksit radikalleri de zar yapısındaki diger çok doymamış yag asitlerini etkileyerek yeni lipid radikallerinin oluşumunu saglamakta, kendileri de açıga çıkan hidrojen atomlarını alarak lipid hidroperoksitlerine dönüşmektedirler. Lipid peroksidasyonu, lipid hidroperoksitlerinin aldehit ve diger karbonil bileşikleri ile etan, pentan gibi 29 uçucu gazlara dönüşmesi ile sona ermektedir. Bunlar da direkt olarak membran yapısına, indirekt olarak da hücre komponentlerine zarar verir(108). <SHAPE>

45 Şekil 4:Artmış oksidatif stresin sonuçları. d) Antioksidan Savunma Normal metabolik reaksiyonlar sırasında serbest radikallerin endojen olarak ortaya çıkmalarınedeniyle tüm aerobik organizmalar doku hasarından korunmak için antioksidan savunma sistemleri geliştirmiştir. Antioksidanlar, okside edilebilir substrata oranla çok düşük konsantrasyonlarda bile substratın oksidasyonunu geciktiren veya engelleyen maddelerdir. Fizyolojik koşullarda, organizmada oksidan etkenler ve antioksidan mekanizmalar bir denge halinde bulunmaktadır. Bu dengenin oksidanlar lehine degişmesi ile oksidatif stres olarak adlandırılan doku hasarı oluşmaktadır (101,102). İntrasellùler Antioksidanlar SOD: Süperoksit dismutaz Katalaz Glutatyon peroksidaz

46 Sitokrom oksidaz Membrandaki Antioksidanlar E vitamini ß karoten Koenzim Q Ekstrasellùler Antioksidanlar Transferin Haptoglobulin Albumin Seruloplazmin Bilirubin Mukus Glukoz Askorbik asit Eritrosit ÜRİK ASİT (121). e)antioksidan Olarak Ürik Asit Ürik asidin antioksidan olarak fonksiyonuna bakmadan önce vasküler hasar ve aterosklerozda önemli rol oynayan endotel fonksiyonlarınıbilmek gerekir. Normal endotel bütün damar düz kaslarında bulunan, damar duvarınıkaplayan ince bir squamoz epitel tabakasıdır. Vazodilatatör ve vasokonstriktör substratların yapımında etkili olarak vasküler homeostazın saglanmasında temel rol oynayan en küçük endokrin organdır (109). Endotel hücreleri aslında ciddi endokrin fonksiyonlarıolan özelleşmiş bir grup hücredir. Görevleri arasında şunlar sayılabilir; damar duvarında başta düz kas hücreleri olmak üzere birtakım hücreleri korur, düz kas hücrelerinin büyümesini modüle eder, pıhtılaşmayıönlemek için nontrombojenik bir yüzey oluşturur, çeşitli hormon ve vazoaktif maddeleri salgılar. Ayrıca lipid oksidasyonunda rol oynamasıgibi metabolik aktivitesi de vardır. Kısacasınormal bir endotel ateroskleroza karşıkoruyucu özellikler taşırken hasarlanmış endotelin ateroskleroz gelişimi için ilk adım oldugu düşünülmektedir(110). Endotel hücrelerinden salgılanan birçok vazodilatatör madde içerisinde en önemlilerinden biri nitrik oksittir (NO). Vazokonstriktörlerden de anjiotensin ve endotelin bilinen en güçlüleridir. Bu ve bunun gibi birçok medyatör sayesinde hemostaz ve tromboz dengeli bir şekilde tutulur ve aterosklerozdan korunulur(110). Normal şartlarda bazal NO sayesinde oluşan vazodilatasyon, antiagregasyon ve antitrombotik etkilerle normal yaşam sürdürülürken hasarlanmış endotel varlıgında uyumsuz vazokonstrüksiyon ve beraberinde proenflamatuar, protrombotik ve prooksidan durum oluşmaktadır. Neticede aterosklerotik plak gelişimi için zemin hazırlanmaktadır (110). Damar duvarında süperoksit anyonu ve NO miktarının dengede olmasıdurumuna redoks hali denir ki bu, normal bir oksidatif metabolizmanın sonucudur. Yapılan çalışmalar NO ile süperoksit anyon ve hidrojen peroksit gibi reaktif oksijen türevleri arasında

47 homeostatik bir denge oldugunu göstermiştir ve bu, normal endotelyal fonksiyonun devamıiçin önemlidir. Ancak oksidatif stres arttıgında daha fazla süperoksit anyonu oluşmakta ve NO miktarıazalmaktadır. Bu durum adhezyon moleküllerinin ekspresyonuna, lökosit adhezyonunun indüklenmesine ve nihayetinde enflamatuar sürecin ve dolayısıyla aterosklerozun başlamasına neden olmaktadır(111). Ürik asit, antioksidan özelliklere sahiptir ve insan serumundaki serbest radikallerin % 60'ının temizlenmesinden sorumludur(112). Ürik asit etkin bir hücre dışıradikal tutucudur(113). Ürik asit aynızamanda endotele granülosit yapışmasınıve peroksit ve süperoksit serbest radikallerinin serbestleşmesini uyarır. Bu yüzden lökosit aktivasyonu ile endotel üzerine zararlıetkileri olabilir, ilginç olarak yüksek serum ürik asit düzeyleri ile dolaşımdaki inflamatuar markırlar arasında yakın bir ilişki gözlemlenmiştir(114). Antioksidanlar belirli durumlarda prooksidan olabilmektedir(115). Ürik asitin aterosklerotik proçesin erken safhalarında bir antioksidan gibi davrandıgıve plazma antioksidan kapasitesinin en güçlü belirleyicisi oldugu bilinmektedir(116). Bununla birlikte aterosklerotik proçesin geç dönemlerinde serum ürik asit seviyeleri kadınlarda 6 mg/dl, erkeklerde 6,5-7,0 mg/dl üstüne çıktıgında bu antioksidan durum paradoksal bir şekilde prooksidan bir hale dönmektedir. Bu paradoksal durum hastalık sürecinin safhası, doku ve substrat lokalizasyonu, asidite, oksidan çevre, diger lokal antioksidanların azalması, oksidan madde ve enzimlerin ortama salınma ve ortamda bulunma durumu gibi birçok çevresel faktöre baglıgözükmektedir(117). Son zamanlarda Hink ve arkadaşlarıürik asidin; ekstrasellüler bir enzim olan ve endotelyal ve vasküler fonksiyonun korunmasında rol oynayan süperoksit dismutaz (SOD) enziminin degradasyonunu önledigini ortaya koymuşlardır(118). Serbest radikallere karşıilk savunma süperoksit dismutaz enzimi ile gerçekleşir. Süperoksit dismutaz enzimi ekstrasellüler bir enzim olup süperoksit radikalini hidrojen peroksit ve moleküler oksijene dönüştürmektedir(119). Süperoksit dismutazla süperoksit radikalinin metabolize edilmesi, NO düzeylerinin ve endotel fonksiyonunun korunmasına yardım eder(138). MATERYAL VE METOD Çalışma ó01/10/ /05/2007 tarihleri arasında Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Diabet polikliniğine başvuran yaşları 28 ile 77 arasında değişmekte olan, 49'u kadın (% 61,3) ve 31'i erkek (% 38,7) olmak üzere toplam 80, tip 2 diyabetes mellitus (DM) olgu üzerinde yapılmıştır.tüm hastalar tedavi amaçlı oral antidiyabetik kullanmaktadır.vaka ve kontrol grubundaki hastaları çalışmamıza alırken; sekonder ve tip 1 diyabeti olanları,gebelik şüphesi(beta HCG bakılarak) ve GFR<60mg/dl/1,173m2 (Glomerül filtrasyon oranı) olan olguları çalışma dışı bırakıldı.gebelik şüphesi olanlara beta HCG bakıldı.olguların ortalama yaşı 57,750±11,589' dur. Tip 2 DM olup ve mikroalbuminürisi olan (24 saatlik idrarda mg proteinüri) 40 kişi vaka,tip 2 DM olup mikroalbuminürisi olmayan(24 saatlik idrarda 30 mg ın altında proteinüri) 40 kişi kontrol grubu olarak seçilmiştir.olguların soygeçmiş alışkanlıkları ve kullandığı ilaçlar sorgulandı. Hipertansif olan hastalarda ürik asit,seviyesini etkileyen antihipertansif ilaç (losartan,çeşitli diüretikler;hidroklortiazid furosemid, etakrinik asit)kullananları çalışma dışı bırakıldı.sistemik muayeneleri, boy, kilo, vücut kitle indeksi (BMI), bel çevresi, ölçümleri yapılmıştır. Tüm olguların, 24 saatlik idrarda mikroalbuminüri seviyesine ve,kreatin klirensine bakıldı. 12 saatlik açlığı takiben sabah alınan kanda Ürik asit,, HbA1c, total kolesterol, LDL kolesterol, HDL kolesterol, trigliserid aynı gün içerisinde Merkez Biokimya Laboratuarında değerlendirildi. Yağ kitlesi ve % yağ oranı olgu yarım saat dinlendirildikten sonra Tanita Body Compostion Analyzer TBF-300

48 cihazı ile yapılmıştır. Kreatinin klirensi Cockcroft-Gaut formülü ile hesaplandi. Bayan hastalarda çikan sonuç 0.85 ile çarpildi. Kreatinim klirensi (ml/dak)= (140-yas) kilo/72 serum kreatinin düzeyi Glukoz,total kolesterol,trigliserid ve HDL serumda Roche/Hitachi moleküler PP;otoanalizatöründe enzimokalorimetrik metod spektrofotometrik olarak ölçüldü. LDL ve VLDL Friedwald formülüne göre hesaplandı. Mikroalbuminüri Roche/Hitachi moleküler PP; otoanalizatöründe immünotürbimetrik olarak ölçüldü. HbA1c,aynı otoanalizörde,hemolize tam kanda,türbimetrik inhibisyon immünölçüm(türbimetric inhibition immunoassay,tinia) ile çalışıldı. İstatistik analizler için " MİNİTAB RELEASE 14" istatistik programı kullanılmıştır. Kontrol ve vaka gruplarına ait tüm parametrelerin sonuçları ortalama ± standart sapma olarak verilmiştir. Verilerin değerlendirilmesinde tanımlayıcı istatistiksel metotların (ortalama, standart sapma) yanı sıra ikili grupların karşılaştırmasında "Student t" testi, nitel verilerin karşılaştırmalarında "Ki kare" testi kullanılmıştır. Ayrıca iki değişken arasındaki ilişkinin büyüklüğünü, yönünü ve önemliliğini araştırmak için Pearson Korelasyon testi kullanılmış, serpme diyagramları oluşturularak veriler değerlendirilmiştir. Anderson-Darling normal dağılım testi, verilerin normal bir dağılıma sahip olup olmadığını belirlemek maksadıyla uygulanmaktadır.elde edilen sonuçların anlamlılık düzeyi "p" değeri ile yorumlanmıştır. p< 0,05 değeri istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur. BULGULAR Çalışmaya Ekim 2006-Nisan 2007 tarihleri arasında yaşları 28 ile 77 arasında değişmekte olan, 49'u kadın (% 61,3) ve 31'i erkek (% 38,7) olmak üzere Tip 2 Diabetes mellituslu toplam 80 olgu üzerinde yapılmıştır.olguların ortalama yaşı 57,750±11,589' dur. Tip 2 DM olup ve mikroalbuminürisi(ma) olan(24 saatlik idrarda mg proteinüri) 40 kişi vaka,tip 2 DM olup mikroalbuminürisi olmayan(24 saatlik idrarda 30 mg ın altında proteinüri) 40 kişi kontrol grubu olarak seçilmiştir. İstatistiksel İncelemeler Çalışmaya alınan tip 2 Diabetes mellituslu 80 olgunun sonuçları değerlendirildi.mikroalbuminürik ve non mikroalbuminürik grubdaki hastalarda;cinsiyet ve yaş dağılımı,sigara kullanımı, hipertansif hasta sayıları eşittir..

49 Şekil 5: Cinsiyete göre hasta dağılımı. Şekil 6: Hipertansiyon mevcudiyetine göre hasta dağılımı. Şekil 7: Sigara kullanımına göre hasta dağılımı. Olguların bel çevresi ölçümleri: Nonmikroalbuminürik hastalarda Erkek/Kadın=103,3±9,29 / 105,3±10,4 Mikroalbuminürik hastalarda Erkek/Kadın=101,1±7,9/99,2±15,1 Demografik veriler incelendiğinde her iki grubun yaş (p=0.833), bel çevresi (p=0,079), DM süresi (p=0,279), boy (p=0,131), KK (p=0,050), KOL (p=0,353), LDL (p=0,654), TG (p=0,197) ve HbA1c (p=0,409) arasında anlamlı bir fark olduğuna dair yeterli kanıt yoktur. Kontrol grubunun, kilo (p=0,002), BMI (p=0,024), HDL (p=0,001), ÜA (0,036) değerleri bakımından vaka grubuyla arasında %95 güven seviyesinde anlamlı bir fark olduğunu söyleyebilecek yeterli kanıtımız vardır.bulgular tablo 8 de izlenmektedir. Tablo8:Demografik verilerin sonuçları ORTALAMA VAKA GRUBU KONTROL GRUBU P DEĞERLERİ (N=40) (N=40) YAŞ 57±11,8 yıl± 58±12,6yıl 0,833

50 DİYABET SÜRESİ 7,78 ±1,0yıl 9,5±1,3yıl 0,279 BOY 1,63±3,6m 1,60±2,8m 0,131 KREATİN KLİRENSİ 114,6 ±5,8ml/dk 98,1±3,4ml/dk 0,05 KOLESTEROL 207±57,7 mg/dl 196±51mg/dl 0,353 LDL 122±39,8 mg/dl 118±37,0mg/dl 0,634 TG 229±60,3 mg/dl 161±40,4mg/dl 0,197 HbA1C 8,5±2,4 10,6±3,0 0,409 BEL ÇEVRESİ 104,1±9,6cm 99,4±14,0cm 0,079 KİLO 89,5 ±12,0kilo 75±12,6kilo 0,002 HDL 40,6±8,56 mg/dl 47,3m±9,29g/dl 0,001 BMI 35,1±9,57 40,0±9,56 0,024 ÜRİK ASİT 4,7 ±1,46mg/dl 4,0±1,14mg/dl 0,036 Şekil 8:Mikroalbuminüriyle(MA) Kreatinklirensinin(KK) histogramı Sol taraf MA normal olan gözlemlere ait KK dağılımını, sağ taraf ise MA yüksek olan gözlemlere ait KK dağılımını vermektedir. Ayrıca MA normal olan hastaların KK ortalaması(mean) 98,15 iken bu değer MA yüksek olan hastalarda 114,6 olarak görülmektedir.(şekil 8)

51 Şekil 9:Mikroalbuminüriyle(MA) Ürik asitin(üa) histogramı MA normal olan hastaların ÜA ortalaması(mean) 4,08 iken bu değer MA yüksek olan hastalarda 4,708 olarak görülmektedir.(şekil 9)

52 Şekil 10: MA Normal Grubuna Ait Hastaların Kilo İstatistikleri MA ve kiloya ait parametreler incelendiğinde vaka grubunun kilo değerlerinin (Şekil 13), kontrol grubuna (Şekil 12) göre anlamlı olarak yüksek olduğu görülmüştür. Şekil 11: MA Yüksek Grubuna Ait Hastaların Kilo İstatistikleri.

53 Şekil 12: MA Normal Grubuna Ait Hastaların Body Mass İndex(BMI) İstatistikleri. MA ve BMI ait parametreler incelendiğinde kontrol grubunun BMI değerlerinin (Şekil 12), vaka grubuna (Şekil 13) göre anlamlı olarak yüksek olduğu görülmüştür.

54 Şekil 13: MA Yüksek Grubuna Ait Hastaların BMI İstatistikleri.