UZMANLIK TEZİ. Dr. Bedi ÖZBAY

Transkript

1 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI BAKIRKÖY DR. SADİ KONUK EĞİTİM ve ARAŞTIRMA HASTANESİ ÜROLOJİ KLİNİĞİ Klinik Şefi: Prof. Dr. Ali İhsan TAŞÇI İDİOPATİK NORMOKALSİÜRİK REKÜRREN ÜRİNER SİSTEM KALSİYUM TAŞLI HASTALARDA POTASYUM SİTRAT TEDAVİSİNİN KEMİK MİNERAL DANSİTESİ ÜZERİNE ETKİSİ (KLİNİK ÇALIŞMA) UZMANLIK TEZİ Dr. Bedi ÖZBAY İSTANBUL-2008

2 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI BAKIRKÖY DR. SADİ KONUK EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ ÜROLOJİ KLİNİĞİ İDİOPATİK NORMOKALSİÜRİK REKÜRREN ÜRİNER SİSTEM KALSİYUM TAŞLI HASTALARDA POTASYUM SİTRAT TEDAVİSİNİN KEMİK MİNERAL DANSİTESİ ÜZERİNE ETKİSİ (KLİNİK ÇALIŞMA) UZMANLIK TEZİ Dr. Bedi ÖZBAY İSTANBUL-2008

3 TEŞEKKÜR Asistanlık eğitimim boyunca bilgi ve deneyimlerinden yararlanma fırsatı bulduğum, her konuda desteğini bizlerden hiç esirgemeyen, her konuda çok şey öğrendiğim, klinik şefimiz sayın Prof. Dr. Ali İhsan Taşçı ya, tez çalışmamda olduğu gibi, her konuda destek ve katkılarını esirgemeyen Op.Dr. Volkan Tuğcu ya teşekkür ederim. İhtisas sürem boyunca tüm bildiklerini benimle paylaşan, yetişmemde emeği geçen kliniğimiz uzmanlarından Op.Dr. Turgay Seymen, Op.Dr.Nadir Kalfazade, Op.Dr.Necati Gürbüz ve Op.Dr.Ekrem Güner e, asistanlığımın ilk senelerinde birlikte çalıştığımız Op.Dr. Mahmut Yetkin, Op.Dr. Ali Rıza Sığırcı, Op.Dr. Murat Dinçer ve Op.Dr. Hakan Moralı teşekkürlerimi sunarım. Yine ihtisas sürem boyunca beraber çalışmaktan büyük zevk duyduğum asistan arkadaşlarım Dr. Muzaffer Baş, Dr. Selçuk Şahin, Dr. Serdar Karadağ, Dr. Eray Kemahlı, Dr. Bekir Aras, Dr. Selim Taş, Dr. Hakan Polat, Dr. Ernis Su, Dr. Alper Bitkin, Dr.Bircan Mutlu ve Dr. Erkan Sönmezay a teşekkür ederim. Ayrıca ihtisas sürem boyunca yardım ve güleryüzlerini esirgemeyen başta sorumlu hemşiremiz Şennur Çavdar olmak üzere tüm klinik ve ameliyathane çalışanlarına teşekkür ederim. Dr. Bedi ÖZBAY 2008

4 İÇİNDEKİLER Sayfa No 1- GİRİŞ VE AMAÇ 1 2- GENEL BİLGİLER 3 3- MATERYAL VE METOD BULGULAR SONUÇLAR TARTIŞMA ÖZET KAYNAKLAR 64

5 1. GİRİŞ VE AMAÇ Üriner sistem taş hastalığı, modern toplumları etkileyen en sık hastalıklardan birisi olup ciddi kaynak harcanmasına neden olmaktadır. Bunu önlemek amacıyla medikal profilaktik tedavilerin geliştirilmesi önemlidir (1). Ülkemiz bu hastalığın prevalansının ve nüks oranlarının yüksek olduğu bir ülkedir. Dolayısıyla ülkemiz için önemli bir sağlık sorunudur (2,3). Üriner sistem taş hastalığı, vücutta çoğul sisteme etkili olup, bu hastalıkta yapılan tıbbi değerlendirmenin ve tedavinin hedefi olası metabolik hastalığı belirlemek, yeni taş oluşumunu engellemek ve böbrek işlevi korunurken taşa bağlı morbiditeyi de önlemek olmalıdır (4). Literatürde üriner sistem taşlı hastalarda kemik mineral dansitesi (KMD) nin normal insanlara göre daha düşük olduğuna dair bilgiler vardır. İlk kez 1976'da üriner sistem taşı olan hastalarda radiustan yapılan ölçümlerde mineral kaybı olduğu bildirilmiştir (5). Daha sonraları renal hiperkalsiürili taş hastalarında I-125 foton absorbsiyometrisi ile yapılan ölçümlerde KMD ölçümleri düşük bulunmuştur (6,7). Öte yandan son yıllarda dual-enerji X-ray absorbsiyometri (DEXA) ile yapılan çalışmalarda idiopatik hiperkalsiürili taş hastalarında KMD düşük bulunmuştur (4,8-12). Bunun devamında yapılan çalışmalarda üriner sistem kalsiyum taşlı hastalarda osteopeninin oluşması için hiperkalsiürinin şart olmadığı bildirilmiştir (13,14). Ayrıca idiopatik kalsiyum oksalat taşlı hastalarda kemik kaybının en sık ekstrarenal komplikasyon olduğu bildirilmiştir (15). Literatürü gözden geçirdiğimizde üriner sistem taşlı hastalarda KMD düşüklüğü (osteopeni) oranı genel olarak %10 olarak tahmin edilmektedir (5,6,9). Genel olarak osteopeni, kemik yapımı ve yıkımı arasındaki dengesizlikten ortaya çıkmaktadır (16). Kalsiyum taşı olan hastalarda da osteopeni, kemik yapımı ve yıkımı arasındaki dengesizlikten kaynaklanabilir (17). İdiopatik üriner sistem kalsiyum taşlı hastalardaki kemik kaybının patogenezi tam olarak aydınlatılamamıştır. Ancak bu düşüklükten, genetik yatkınlık ve diyet gibi faktörlerin sorumlu olabileceği ileri sürülmüştür. (4,18,19). Kalsiyumdan fakir ve sodyum ile proteinden zengin diyet alımı kemik kaybına neden olan faktörler olarak suçlanmıştır (20-23). Özellikle proteinden zengin diyet alımı; renal kalsiyum atılımında artış, artmış asit yükü ve kemik rezorpsiyonuna neden olan IL-1, IL-6 ve TNF-α gibi sitokinlerin ve prostaglandinlerin salınımı yoluyla kemiklerden mineral mobilizasyonuna neden olduğu saptanmıştır (21,24-26). Kemik mineralleri bir baz tamponu olarak fonksiyon göstererek diyetle alınan asit yükünü tamponlamakta ve bu

6 nedenle kemikte kademeli ve kümülatif bir kayıp ortaya çıkmaktadır (27). Pratikte hiperkalsiürik taşlı hastalarda sıklıkla ve normokalsiürik hastalarda da bazen kalsiyumdan fakir diyet önerilmektedir (28). İdiopatik üriner sistem taşlı hastalarda 1 yıl süreyle düşük kalsiyum diyeti alanlarda kemik mineralizasyonunda azalma olduğu bildirilmiştir (29). Benzer bir çalışmada da 2-8 yıl süreyle kalsiyumdan fakir diyet alan hastalarda lomber vertebralarda ve tibial epifizlerde anlamlı ölçüde mineralizasyon kaybı olduğu bildirilmiştir (30). Normokalsiürik idiopatik üriner sistem taşlı hastalarda KMD'nin normal bulunduğu çalışmalara (8-11) karşın, yapılan başka çalışmalarda total KMD ölçümlerinde tibial bölgede hafif derecede mineral kaybı olduğu bildirilmiştir (29). Günümüzde üriner sistem taş hastalığının ideal tedavisi sadece taş oluşumunu önlemekle kalmamalı ayrıca kemik mineral yoğunluğundaki azalmayı da engellemelidir (31). Osteoporozun tedavisi ise gelişmeden önce önlenmesinde yatmaktadır. Kemik yıkım oranını azaltmak için, alkali ürünü olan bir diyet değerli olabilir. Potasyum ve magnezyum tampon etkisi olabilecek iki madde olup, meyve ve sebzeler dahil rafine olmayan değişik besinlerde bulunabilmektedir (32,33). Rekürren üriner sistem kalsiyum taşlı hastalarda, yeni taş oluşumunu önlemek için sodyum potasyum sitrat, potasyum sitrat, sodyum sitrat, potasyum magnezyum sitrat, potasyum bikarbonat ve sodyum bikarbonat gibi alkalileştirici ajanlar kullanılmıştır. Bunların içinde en çok kullanılan ajan potasyum sitrat olup, taş rekürrensini anlamlı ölçüde azalttığı gösterilmiştir (34-37). Ayrıca potasyum sitratın kemik üzerine koruyucu etkisi gösterilmiş olup (38), yetişkin erkeklerde (39,40) ve postmenapozal kadınlarda (38) idrarla kalsiyum atılımını azaltarak renal kalsiyum yükünü azalttığı gösterilmiştir (38,41). Potasyum sitrat, Taş hastalarında kemik kaybını önlemek için potasyum sitrat kullanılmıştır (15). Ancak literatürde potasyum sitrat tedavisinin idiopatik rekürren üriner sistem kalsiyum taşlı hastalarda kemik dansitesi üzerine etkisini inceleyen çok az çalışma vardır. Bu çalışmada idiopatik normokalsiürik rekürren üriner sistem kalsiyum taşlı hastalarda potasyum sitratın KMD ve idrar parametreleri üzerine etkilerinin araştırılması planlandı.

7 2. GENEL BİLGİLER Üriner Sistem Taş Hastalığı Üriner sistem taş hastalığı, modern toplumları etkileyen en sık hastalıklardan biri olmasına rağmen antik çağlardan beri bilinmektedir. Günümüzde taş oluşum yeri alt üriner sistemden üst sisteme kaymış olup, hastalık artan ölçüde cinsiyetten bağımsız olarak görülmektedir. Son 20 yılda taş hastalığının minimal invazif ve noninvazif tedavi yöntemlerindeki büyük ilerlemeler, taşların kolayca alınmasını sağlamıştır. Ama cerrahi yöntemler, taşın alınmasını sağlasa da, taş hastalığının doğal gidişini pek değiştirmemektedir. Taş hastalığı ciddi kaynak harcanmasına neden olduğu ve taşların rekürrens oranı yüksek olduğu için, bu rekürrensi önlemek için medikal profilaktik tedavilerin geliştirilmesi önemlidir (42). Epidemiyoloji Üriner sistem taş hastalığının ömür boyu prevalansı %1 ile %15 olarak tahmin edilmektedir. Bu oran yaşa, cinsiyete, ırka ve coğrafi bölgeye göre değişmektedir. A.B.D.'de taş hastalığının prevalansı %10 ile %15 olarak tahmin edilmektedir (43). Üriner sistem taş hastalığı tipik olarak yetişkin erkeği kadına göre daha sık etkilemektedir. Çeşitli göstergelere göre erkekler kadınlara göre 2-3 kat daha fazla etkilenmektedir (44, 45). Ancak erkekler ve kadınlardaki insidans arasındaki farkının azaldığını gösteren kanıtlar vardır. Stamatelou et al, NHANES verilerinden yararlanarak taş hastalığının görülme sıklığı açısından erkek/kadın oranının 1.75 ten 1.54 e düştüğünü saptamışlardır (46). Taş hastalığının insidansında ırksal ve etnik farklılıklar saptanmıştır. Soucie et al, ABD li erkeklerde en yüksek taş hastalığı prevalansının beyazlarda olduğunu ve bunları İspanyol, Asya ve Afrika kökenlilerin sırasıyla takip ettiğini bulmuştur. ABD li kadınlar arasında en yüksek prevalans beyazlarda ve en düşük olanı ise bunun yarısı olduğu Asyalı kadınlardır (45). Etnik kökene göre taş hastalığının prevalansında farklılık olmasına rağmen Maloney et al, aynı coğrafik bölgedeki beyaz ve beyaz olmayan taş hastalarında metabolik anormallik insidansının oldukça benzer olduğunu bulmuşlardır (47). Taş hastalığının cinsiyet dağılımı, etnik kökene göre değişmektedir. Sarmina ve arkadaşları, taş görülme açısından erkek/kadın oranının beyazlarda 2.3 ve Afrika kökenlilerde 0.65 olduğunu bildirmişlerdir (48). Ayrıca yaşam boyu taş hastalığı prevalansı açısından erkek/kadın oranının Asyalılar, beyazlar, İspanyollar ve Afrika kökenlilerde sırasıyla 3.4, 2.6, 2.1 ve 1.8 olduğu bildirilmiştir (45). Taş hastalığı 20 yaşından önce nispeten az görülür, insidans 4 ile 6. dekatlarda zirve yapar (44,50). Kadınlarda taş hastalığı, insidans açısından bimodal bir dağılım gösterir. Kadınlarda, menapoz başlangıcına uyacak şekilde 6.dekatta ikinci bir zirve görülür (50). Bu bulgu ve taş hastalığı insidansının kadınlarda daha düşük olması, premenapozal kadınlardaki estrojenin taş oluşumuna karşı koruyucu etkisine bağlanmıştır. Estrojenin koruyucu etkisi, artmış renal kalsiyum absorpsiyonu ve azalmış kemik resorpsiyonuna bağlanmaktadır (51,52). Heller et al erkeklere göre kadınlarda idrar kalsiyum oksalat ve bruşit satürasyonunun daha düşük olduğunu

8 tanımlamışlardır. Ayrıca idrar kalsiyum düzeyinin 50 yaşına kadar kadınlarda daha düşük olduğunu ve sonrasında iki cinsiyette de aynı olduğunu bulmuşlardır. Estrojenle tedavi edilen postmenapozal kadınlarda, tedavi almayanlara göre idrar kalsiyum düzeyi ve idrar kalsiyum oksalat satürasyonu daha düşük bulunmuştur (53). Taş hastalığının coğrafik dağılımı, çevresel risk faktörlerine kabaca uymaktadır; prevalans, dağlık bölgeler, çöller ve tropikal bölgeler gibi sıcak ve kurak yerlerde daha yüksektir. Halbuki genetik faktörler ve diyet coğrafik bölgenin etkilerine ağır basabilir (1). Finlayson et al, dünya çapında birçok araştırmayı gözden geçirerek yüksek taş prevalansı olan bölgelerin ABD, Britanya adaları, İskandinavlar, Akdeniz ülkeleri, kuzey Hindistan, Pakistan, kuzey Avustralya, merkezi Avrupa, Malaya yarımadasının bazı kısımları ve Çin olduğunu saptamışlardır (54). Diğer faktörler kontrol edildikten sonra ortam sıcaklığının ve güneş ışığının, taş prevalansı ile ilişkili olduğunu saptamışlardır (55). Sıcağa maruz kalma ve dehidratasyon taş hastalığı için mesleki risk faktörleridir. Aşçı, metalurji sanayi işçileri, cam atölyesi işçilerinin daha yüksek sıcaklıklara maruz kaldığı için, bunlarda taş oluşma riskinin sıcağa maruz kalmayan işçilere göre daha yüksek olduğu bildirilmiştir (56-58) Ayrıca ofis işleri gibi hareketsiz işlerde çalışanlarda da taş oluşum riskinin açık olmayan nedenlerle yüksek olduğu saptanmıştır (42, 57). Üriner sistem taş hastalığı prevalansının her iki cinsiyette vücut ağırlığı ve VKİ (vücut kitle indeksi) ile doğru korelasyon gösterdiği ve ilişki gücünün kadınlarda daha yüksek olduğu bildirilmiştir (59,60). Obezitenin ve kilo alımının, taş oluşum riski için bağımsız risk faktörleri olduğu saptanmıştır (60). Obezite ve insülin direncinin, düşük idrar ph'sı ve ürik asit taşlarıyla ilişkili olduğunu gösteren kanıtlar vardır (61). Ayrıca hiperinsülinemi ile hiperkalsiüri arasında da ilişki olduğu bildirilmiştir (62). Su alımının, üriner sistem taş hastalığı riski ile ters ilişkili olduğu görülmüştür (63). İdiopatik kalsiyum taşı olan hastalarda yapılan prospektif, randomize bir çalışmada, idrar hacminin fazla sıvı alması önerilenlerde daha yüksek olduğu saptanmıştır. Fazla sıvı alanlarda, almayanlara göre taş rekürrens oranı daha yüksek (%12'ye karşı %27) bulunmuştur (64). Ayrıca taş hastalığının coğrafik bölge farklılıkları, suyun mineral ve elektrolit içeriğine bağlanmıştır. Suyun sertliği, kalsiyum karbonat içeriğine göre belirlenmekte olup bir çok araştırmacı, su kaynakları sert olan coğrafik bölgelerde taş hastalığı insidansının, kaynakları yumuşak olarak nitelenen bölgelere göre daha düşük olduğunu bildirmiştir (65,66). Ancak böylesine bir ilişki omadığını bildiren çalışmalar da vardır (67). Üriner Sistem Taş Hastalığının Fizikokimyası Fiziksel taş oluşum süreci, glomerüler filtrat nefronu geçerken oluşan kompleks bir olaylar kaskadından ibarettir. Bu süreç, taş oluşturan tuzlar açısından aşırı doymuş idrarla başlar. Burada idrarda çözünmüş iyonlar ve moleküller çökelmeye uğrar ve kristaller/çekirdekler oluşur. Oluşan kristaller, idrarla birlikte atılabilir. Ancak böbrekte çeşitli bölgelerde tutunarak büyüme ve agregasyonu uyararak sonuçta taş oluşumuna yol açabilir (42).

9 Satürasyon Durumu Çözünebilen bir tuzun iyonlarını/moleküllerini içeren bir solüsyon, konsantrasyon ürünü ile ifade edilir. Bu ifade, tuzun saf kimyasal bileşenlerinin (iyonlar veya moleküller) konsantrasyonlarına bağlı matematiksel bir bir ifadedir. Bir tuzun saf bir solüsyonu, eklenen tuz kristallerinin daha fazla erimediği noktaya ulaştığında doymuş solüsyon olarak kabul edilir. Satürasyon noktasındaki konsantrasyon ürününe, termodinamik solubilite ürünü (Ksp; spsolubility product) denir. Bu noktada, çözünmüş ve kristalleşmiş bileşenler denge halindedir. Bu durumda, ph ya da sıcaklık gibi koşullar değiştirilmediği sürece solüsyona tuz eklenmesi, doymuş solüsyonda kristal çökelmesine yol açar (42). Kalsiyum oksalat gibi taş oluşturucu tuz bileşenlerinin, konsantrasyon ürünleri solubilite ürününü aşsa bile idrarda kristalizasyon olmayabilir. Bu durum, kalsiyum oksalatın daha yüksek konsantrasyonlarının çüzünmesini sağlayan inhibitörlerin ve başka moleküllerin varlığına bağlıdır. Bu doygunluk durumunda idrarın tuza göre metastabil olduğu kabul edilir. Tuzun konsantrasyonu arttırıldıkça, solüsyonda daha fazla tutulamadığı bir noktaya ulaşılır ve kristaller oluşur. Bu noktadaki konsantrasyon ürününe formasyon ürünü (Kfp; fp-formation product) denir. Ksp ve Kfp, idrardaki üç temel satürasyon durumunu birbirinden ayırır: Doymamış, metastabil, unstabil. Ksp altındaki konsantrasyonlarda, kristaller hiçbir koşulda oluşmaz ve kristallerin çözünmesi teorik olarak mümkündür. Kfp üzerindeki konsantrasyonlarda, solüsyon unstabil olup kristaller oluşur. Sık görülen taş bileşenlerinin konsantrasyon ürünlerinin yer aldığı, Ksp ve Kfp arasındaki metastabil bölgede idrar aşırı doymuş olmasına rağmen spontan nükleasyon ya da presipitasyon oluşmaz. Taş oluşumunu kontrol eden faktörlere müdahale edilen bölge burasıdır (42). Metastabil bölgede varolan kristallerin üzerinde kristal büyümesi görülebilmesine rağmen, idrarın mesaneye ulaştığı kısa sürede de novo kristal oluşumu mümkün değildir. Ama belli koşullarda bu konsantrasyon aralığında kristal oluşumu görülebilir: Nefronun bazı kısımlarında lokal knsantrasyon ürünü, nükleasyon oluşmasına yetecek uzunlukta bir süre için Kfp'yi aşabilir. Bundan başka üst üriner sistemdeki lokal obstrüksiyon veya staz bölgeleri, idrar geçiş zamanını uzatarak metastabil bölgede kristal oluşumuna imkan sağlayabilir. Ayrıca idrarın mikroskopik ölçekte saf olmaması, nükleayon sürecini kolaylaştırabilir; bunu asıl kristale benzeyen kristal bileşenlerinin geometrik bir yolla adsorpsiyonu ile sağlar (42). Nükleasyon, Kristal Büyümesi, Agregasyon ve Retansiyon Normal insan idrarında kalsiyum oksalat konsantrasyonu, sudaki çözünürlükten 4 kat daha yüksektir. Düşük idrar hacmi ve sitrat düzeyi ve artmış idrar kalsiyum, oksalat, fosfat ve ürik asit düzeyleri dahil taş oluşumunu kolaylaştıran faktörler, kalsiyum oksalatın süpersatürasyonunu arttırır. Kalsiyum oksalatın konsantrasyon ürünü, Ksp'yi aşınca kristalizasyon potansiyel olarak gerçekleşebilir. Ama idrardaki inhibitörlerin ve diğer maddelerin varlığında, kalsiyum oksalat çökelmesi yalnızca süpersatürasyon Ksp'yi 7-11 kat aşınca gerçekleşebilir (42). Homojen nükleasyon, çekirdeklerin saf solüsyonda oluştuğu süreçtir. Çekirdekler, çözünmeyen ilk kristal yapıdır. Küçük çekirdekler stabil olmayıp belli bir boyutun altında kristalin çözünmesi, büyümesinden kolaydır. Süpersatürasyon düzeyi ve çekirdeklerin stabilitesi

10 yeterli ve nükleasyon süresi, idrarın geçiş zamanı ile karşılaştırıldığında yeterince kısa ise, çekirdekler kalıcı olur. İnhibitörler, çekirdeklerin stabilitesini bozar. Buna karşılık kolaylaştırıcılar, çekirdeğin kristal yapısına uyan bir bağlanma yeri içeren yüzey sağlayarak stabiliteyi arttırır. İdrarda kristal çekirdekleri genellikle epitel hücrelerinin yüzeyleri üzerine adsorpsiyon yoluyla heterojen nükleasyon sonucu oluşurlar (42). Yeterince çekirdek oluşur ve büyürse, idrarın transit zamanı içinde tübüler lümeni tıkayacak büyük partiküller oluşur. İnhibitörler, kristal büyümesi ve ya agregasyonu sürecini engelleyebilir (42). Serbest partikül büyüme teorisine göre idrar transit süresi boyunca yeterli büyüklükte kristal partikülleri oluşabilir (68). Fikse partikül büyüme teorisinde kristallerin bağlandığı yapışma bölgeleri olduğu ve böylece kristallerin aşırı doymuş idrarla temas süresinin uzadığı kabul edilir. Bu da kristal büyümesi ve agregasyonunu kolaylaştırır. Bu teoriye göre kristal fiksasyonu konusunda bazı mekanizmalar önerilmiştir. Bir teoriye göre renal tübüler epitel hücrelerinde oksalat tarafından indüklenen hasar kalsiyum oksalat kristallerinin yapışmasını uyarır (69). Ancak oksalatla indüklenen hasarın, kristal retansiyonunu nasıl kolaylaştırdığı bilinmemektedir. Randall 1937 de ilk olarak renal papillalarda subepitelyal plaklarla ilişkili hasar bölgeleri olduğunu gözlemiştir. Daha sonraları oksalatın toksik etkilerine karşı renal epitel hücrelerinin bazolateral kısmının, apikal kısmından daha duyarlı olduğu gösterilmiştir. Bu da interstisyumun primer taş oluşumu için olası bir bölge olduğunu göstermektedir (42, 70). Taş oluşumunun patogeneziyle ilgili alternatif bir görüşe göre idiopatik kalsiyum oksalat taşlı hastalarda plaklar, Henle kulbunun kısa kolundaki bazal membrandan kaynaklanmakta ve daha sonra medüller interstisyumdan subepitelyal bir yerleşime uzanmaktadır. Bu plaklar ürotelyumu erode ederek idrarla temas edince, kalsiyum oksalat kristallerinin çekirdek oluşturarak büyüyebilecekleri sabit ve yapışık bir yüzey oluştururlar. Bunun tersine enterik hiperoksalürili hastalarda plak görülmez, bunlarda terminal toplayıcı kanal lümenini tıkayan apatite kristal birikimleri ve bununla ilişkili inflamasyonlu epitelyal hücre hasarı ve interstisyum fibrozisi vardır (42,71). Bruşit taşları oluşturan hastalarda ara bir patoloji olduğu saptanmıştır. Bunlarda interstisyel apatite plakları ve toplayıcı kanal hasarı ile interstisyel fibrozisin eşlik ettiği terminal toplayıcı kanal tıkanması beraberliği olduğu gösterilmiştir (72). Kristal Oluşumunun İnhibitörleri ve Kolaylaştırıcıları Taş oluşturan tuz bileşenlerinin çoğu, idrar aşırı doymuş yapacak konsantrasyonlarda bulunur, bu da kristal oluşumunu sağlayabilir. Ama kristal nükleasyonu için gerekli süpersatürasyon derecesini yükselten ya da kristal büyüme/agregasyon hızını düşüren moleküllerin varlığı, rutin taş oluşumunu engeller (42). İnorganik fosfatın, idrarın kalsiyum fosfat kristalizasyonuna karşı olan inhibitör aktivitesinin %25 ile %50'sinden sorumlu olduğu bulunmuştur. Buna karşılık farklı bir metodoloji ile sitrat, magneyum ve pirofosfatın, idrarın inhibitör aktivitesinin yaklaşık %20'sini gerçekleştirdiği saptanmıştır. Bu maddeler arasında en önemlisi sitrattır (42). Sitrat, değişik yollarla kalsiyum oksalat ve kalsiyum fosfat taş oluşumunun inhibitörü olark etki etmektedir. Birincisi, kalsiyumla kompleks oluşturarak oksalat ya da fosfat ile etkileşebilecek iyonik kalsiyum miktarını azaltır (73). İkincisi, kalsiyum oksalatın spontan

11 presipitasyonunu doğrudan inhibe ederek kalsiyum oksalat kristallerinin birleşmesini engeller (74, 75). Kalsiyum oksalat kristal büyümesi üzerine sınırlı inhibitör etkisine karşılık kalsiyum fosfat kristal büyümesini azaltıcı etkisi daha güçlüdür (76). Son olarak sitrat, kalsiyum oksalatın monosodyum üratla heterojen nükleasyonunu önler (77). Magnezyumun inhibitör etkisi, oksalatla kompleks oluşturmasından kaynaklanır. Bu yolla iyonik oksalat konsantrasyonunu ve kalsiyum oksalat süpersatürasyonunu azaltır. Ek olarak, magnezyum in vitro ortamda kalsiyum oksalat kristal büyüme hızını azaltır (76). Glikozaminoglikanlar, asit mukopolisakkaritler ve RNA dahil polianyonların kristal nükleasyon ve büyümesini inhibe ettikleri gösterilmiştir. Bir glikozaminoglikanolan heparin sülfat en kuvvetli etkileşimi kalsiyumoksalat monohidrat kristalleri ile gösterir (78). İdrar glikoproteinleri olan nefrokalsin ve Tamm-Horsfall glikoproteini, kalsiyum oksalat monohidrat kristal agregasyonunun güçlü inhibitörleridir Nefrokalsin, asidik bir glikoprotein olup proksimal renal tübüller ve Henle kulbunun kalın çıkan kolu tarafından sentezlenir. Basit solüsyonda kalsiyum oksalat monohidrat kristallerinin büyümesini kuvvetli bir şekilde inhibe eder (79). Nefrokalsinin 4 izoformu olup taş oluşturmayan kişilerde inhibitör aktivitenin çoğundan sorumlu olan 2 izoformu ve taş oluşturucu kişilerde inhibitör aktivitesi olmayan diğer 2 izoformu idrarda üksek miktarda bulunur (80). Tamm-Horfall glikoproteini, Henle kulbununkalın kolunda ve distal kıvrımlı tübüldeki epitel hücreleri tarafından membrana bağlı bir protein olarak üretilir ve fosfolipazlar ya da proteazlar ile yapışma bölgesini parçalanması sonucu idrara geçer. İdrarda en fazla bulunan protein olup kalsiyum oksalat monohidrat kristal agregasyonunun kuvvetli bir inhibitörüdür, ancak kristal büyümesini etkilemez. Bu proteinin inhibitör mü kolaylaştırıcı mı olduğu tartışmalıdır (42). Osteopontin (üropontin), kemik matriksinde ve Henle kulbunun çıkan kolu ile distal tübülün epitel hücrelerinde bulunan asidik fosforillenmiş bir glikoproteindir. Kalsiyum oksalat kristallerinin nükleasyon, büyüme ve agregasyonunu inhibe etmesi yanında, in vitro ortamda kristallerin renal epitel hücrelerine bağlanmasını azaltır (81,82). Matriks: Üriner sistem taşları, kristal ve kristal olmayan bileşenlerden oluşur. Kristal yapıda olmayan bileşene matriks denir ve tipik olarak taş ağırlığınn %2.5'ini oluşturur. Genellikle kronik üriner sistem enfeksiyonlarında olmak üzere bazen taşın büyük kısmını oluşturur. Matriksin yapısında birçok protein, serbest karbonhidrat ve matriks substans A bulunur. Matriks substans A immünolojik açıdan özgül olup bütün taşların matriks bileşeninde bulunur. Matriksin taş oluşumundaki rolü yeterince açık değildir (42). Üriner Sistem Taş Hastalığında Sınıflama Kalsiyum, bütün üriner sistem taşlarının yaklaşık %75 inde majör bileşendir. Kalsiyum oksalat, tüm taşların %60 ını, mikst kalsiyum oksalat ve hidroksiapatit %20 sini ve bruşit taşları %2 sini oluşturur (42). Üriner sistem taşlarının bileşimlerine göre görülme sıklığı tablo 1 de verilmiştir (83). Üriner sistem taşlarının sınıflama sistemlerinin çoğu, ilişkili oldukları metabolik veya çevresel anormallik temelinde taşları birbirinden ayırır. Hiperkalsiüri, hipositratüri,

12 hiperürikozüri ve hiperoksalüri dahil çeşitli patofizyolojik bozukluklar, kalsiyum taşı oluşumuna tek başına veya birlikte katkıda bulunurlar. Ürik asit taşları sadece asit idrarda, sistin taşları renal sistin reabzorpsiyon bozukluğu sonucunda ve enfeksiyon taşları üreaz üreten bakterilerin oluşturduğu alkalen idrarda oluşur. Kalsiyum içerikli taşlar değişik nedenlerle ilişkili olduklarından, tedavi planı yapabilmek için altta yatan metabolik bozuklukların ve çevresel faktörlerin anlaşılması gerekir (42). Üriner sistem taşlarında tanısal sınıflama tablo 2 de verilmiştir (83). Tablo 1: Bileşimine göre taşların görülme sıklığı (83) Taşın bileşimi Sıklık (%) Kalsiyum içeren taşlar Kalsiyum oksalat 60 Hidroksiapatit 20 Bruşit 2 Kalsiyum içermeyen taşlar Ürik asit 7 Struvit 7 Sistin 1-3 Triamteren <1 Silica <1 2,8-Dihidroksiadenin <1 Tablo 2: Üriner sistem taşlarında tanısal sınıflama(83) Durum Metabolik/çevresel bozukluk Prevalans (%) Abzorptif hiperkalsiüri Tip I Artmış gastrointestinal kalsiyum emilimi Tip II Artmış gastrointestinal kalsiyum emilimi Renal fosfat kaçağı Renal fosfor emilim bozukluğu Renal hiperkalsiüri Renal kalsiyum emilim bozukluğu 5-8 Rezorptif hiperkalsiüri Primer hiperparatiroidizm 3-5 Hiperürikozürik kalsiyum nefrolitiazisi Aşırı pürinli diyet, aşırı ürik asit üretimi Hipositratürik kalsiyum nefrolitiazisi İzole İdiopatik Kronik diyare sendromu Gastrointestinal alkali kaybı Distal renal tübüler asidoz Renal asit atılımında bozulma Tiazidle indüklenen Hipokalemi Hiperoksalürik kalsiyum nefrolitiazisi 2-15 Primer hiperoksalüri Aşırı oksalat üretimi Diyetsel hiperoksalüri Artmış diyet oksalatı Enterik hiperoksalüri İntestinal oksalat emiliminde artma Hipomagnezürik kalsiyum nefrolitiazisi İntestinal magnezyum emiliminde azalma 5-10 Gut diyatezi Düşük idrar ph sı Sistinüri Renal sistin reabzorpsiyonunda bozulma <1 Enfeksiyon taşları Üreaz üreten bakterilerle enfeksiyon 1-5 Düşük idrar hacmi Yetersiz sıvı alımı Çeşitli veya anormallik yok Anormallik yok <3

13 Üriner Sistem Kalsiyum Taşlarının Patogenezi Hiperkalsiüri, hipositratüri, hiperürikozüri ve hiperoksalüri gibi çeşitli metabolik bozukluklar, kalsiyum taşı oluşumunda tek başlarına veya birlikte katkıda bulunurlar. Hiperkalsiüri Kalsiyum taşlı hastalarda en sık görülen anormalliktir. Ama taş oluşturan ve oluşturmayan hastaların idrar kalsiyum düzeyleri arasında çakışma olduğu için hiperkalsiürinin taş oluşumundaki rolü tartışmalıdır (84). Hiperkalsiürinin taş oluşumunda rolü olduğunu destekleyen bazı kanıtlar vardır: Birincisi; hiperkalsiüri taş oluşturan hastaların % 35 ile % 65 inde görülen sık bir durumdur. Gerçekte idrar kalsiyum düzeylerini düşürmeyi amaçlayan tedavi stratejileri, taş rekürrens oranında bir düşme ile ilişkilidir. Medikal tedavi, persistan hiperkalsiürisi olan hastalarda başarısız olmaktadır. İkinci kanıt; son çalışmaların Randall plaklarının taş oluşturucularda daha sık görüldüğünü ve sayılarının idrar kalsiyum düzeyi ve taş atağı sayısı ile doğrudan ilişkili olduğunu göstermesidir (85,86). Yüksek idrar kalsiyum düzeyi, idrarda kalsiyum tuzlarının doygunluğunu arttırması yanında sitrat ve kondroitin sülfat gibi negatif yüklü inhibitörlerle kompleksler oluşturarak idrarın inhibitör aktivitesini azaltmaktadır (42). Hiperkalsiüriyi tanımlama kriterleri değişkenlik göstermektedir. En sıkı tanımı ile hiperkalsiüri; bir hafta boyunca 400 mg kalsiyum ve 100 mg sodyum içeren bir diyet alındıktan sonra günlük idrar kalsiyum düzeyini 200 mg üzerinde olmasıdır (87). Parks ve Coe ise hiperkalsiüriyi 4 mg/kg/gün veya 7 mmol/gün (erkek) ya da 6 mmol/gün (kadın) üzerinde kalsiyum atılımı olarak tanımlamıştır (88) te Pak ve arkadaşları, hiperkalsiüriyi 3 ayrı alt tipe ayırmışlardır; abzorptif, renal ve rezorptif hiperkalsiüri (89). Abzorptif Hiperkalsiüri: Abzorptif hiperkalsiüri (AH), oral kalsiyum yüklemesi yapıldıktan sonra artmış idrar kalsiyum atılımı (>0.2 mg/mg kreatinin) olarak tanımlanmıştır. AH de açlık idrar kalsiyum düzeyi normal genelde normal olmasına rağmen, ağır AH formları bazen açlık hiperkalsiürisi ile ilişkili olabilir. Allta yatan anormallik, taş oluşturucuların yaklaşık %55 inde görülen artmış intestinal kalsiyum emilimidir. AH nin iki tipi vardır. Tip I de kalsiyumdan fakir diyete (200 mg/gün kalsiyum) rağmen idrar kalsiyum düzeyi yüksektir. Tip II de ise kalsiyumdan fakir diyet verilince idrar kalsiyum düzeyi normalleşir (42). Renal Hiperkalsiüri: Renal tübüler kalsiyum reabzorpsiyon bozukluğu, idrar kalsiyum düzeyini yükselterek sekonder hiperparatiroidizme yol açar. Renal kalsiyum kaybı, artmış paratiroid hormon (PTH) sekresyonu ve vitamin D sentezine bağlı intestinal kalsiyum emiliminde ve kemik rezorpsiyonunda artış ile kompanze edildiği için serum kalsiyum düzeyi normal kalır. Yüksek açlık idrar kalsiyum düzeyi (>0.11 mmol/dl glomerüler filtrasyon), normal serum kalsiyum düzeyi ile beraber renal hiperkalsiüri için tipiktir (42). Rezorptif Hiperkalsiüri: En çok primer hiperparatiroidi ile ilişkili olan sık olmayan bir

14 anormalliktir. Primer hiperparatiroidi, kalsiyum taşlarının yaklaşık %5 inin nedenidir (90). Aşırı paratiroid hormonu (PTH) salınımı, aşırı kemik rezorpsiyonuna ve artmış renal 1,25- dihidroksikolekalsiferol (vitamin D 3 ) üretimine yol açar. Artmış 1,25-dihidroksikolekalsiferol ise intestinal kalsiyum emilimin arttırır. Sonuçta oluşan net etki, serum ve idrar kalsiyum düzeylerinde artma ve serum fosfor düzeyinde azalmadır. Ayrıca PTH proksimal renal tübülden bikarbonat ve fosfor atılımının artması sonucu fosfatüri ve hafif bir hiperkloremik metabolik asidoza yol açar. Primer hiperparatiriodili hastalarda üriner sistem taşı oluşma oranı %5 ten azdır (42). Rezorptif hiperkalsiürinin diğer nadir nedenleri; malignite hiperkalsemisi, sarkoidoz, tirotoksikoz ve vitamin D toksisitesidir (42). Tüberküloz, sarkoidoz, histoplazmozis, lepra ve silikozis dahil birçok granülomatöz hastalık hiperkalsemiye yol açar. Bunlar arasında sarkoidoz, üriner sistem taş hastalığı ile en çok ilişkilidir. Sarkoid granüloması, 1,25-dihidroksikolekalsiferol üreterek intestinal kalsiyum emiliminde artışa, hiperkalsemiye ve hiperkalsiüriye yol açar (42,91). Malignite, hastaneye yatan hastalardaki hiperkalseminin temel nedenidir (92). Maligniteye bağlı hiperkalsemisi olan hastalarda PTH ile ilişkili protein (PTHrP) üretilir (93). Bunun yanında transforming growth factor-α (TGF-α) ve IL-1 ile TNF- α gibi sitokinler birçok tümör tarafından salgılanır. Bu maddeler osteoklastları aktive ederek kemik yıkımı ve hiperkalsemiye neden olurlar. Hiperkalsemi, doğrudan mekanik kemik yıkımına bağlı olarak da oluşabilir (93-95). Glukokorkikoidler; kemik, barsak ve paratiroid bezi üzerindeki etkileri sonucu kalsiyum metabolizmasını belirgin şekilde değiştirebilirler. Kalsiyum metabolizması ile ilgili en güçlü etki kemikler üzerine olup kemik rezorpsiyonunu arttırır ve kemik formasyonunu azaltırlar. Bu etkiler nedeniyle uzun süreli kortikosteroid kullanımı osteopeniye yolaçar (42,96). Cushing sendromlu hastalarda üriner sistem taş hastalığının sık olduğu ve glukokortikoidlerin muhtemelen taş oluşumunu kolaylaştırıcı etkileri olduğu gösterilmiştir (97). Bir çalışmada; aktif Cushing sendromlu hastaların %50'sinde, tedavi edilmiş hastaların %27'sinde ve kontrol grubunun % 6.5'inde taş oluğu bildirilmiştir (97). Hiperoksalüri: Hiperoksalüri, 40 mg/gün üzerinde üriner oksalat atılımı olarak tanımlanmaktadır. Üriner kalsiyum oksalat satürasyonunu arttırarak, kalsiyum oksalat taşlarının oluşumunu

15 kolaylaştırmaktadır (42). Ayrıca hiperoksalüri, lipit peroksidasyonu ve serbest oksijen radikallerinin üretimi yoluyla renal tübüler hücre hasarına neden olur. Buna bağlı olarak kristal retansiyonu ve büyümesi gerçekleşir (98). Hiperoksalüri çeşitli nedenlere bağlıdır: 1) Primer hiperoksalüri; biyosentez yolaklarındaki bozukluklar sonucu artmış oksalat üretimine bağlıdır. 2) Enterik hiperoksalüri; enflamatuar barsak hastalığı, çöliak hastalığı ve barsak rezeksiyonu sonucu gelişen malabzorpsiyona bağlı olarak gelişir. 3) Diyet hiperoksalürisi; diyetle aşırı oksalat alımı veya oksalat öncüsü maddelerin (C vitamini) aşırı alımı sonucu gelişir. Primer hiperoksalüri: Glioksilatın glisine normal dönüşümünün gerçekleşmediği glioksilat metabolizmasındaki otozom resesif geçişli nadir bir bozukluk sonucudur. Sonuçta glioksilat, glisin yerine oksalata dönüşür ve yüksek üriner oksalat düzeyi (>100 mg/gün) ortaya çıkar. Bu yüksek düzey, artmış kalsiyum oksalat satürasyonuna, taş oluşumuna ve belirgin nefrokalsinozise neden olur (42). Tip 1 primer hiperoksalüride, glioksilatın glisine dönüşümünü sağlayan alanin glioksilat aminotransferaz enzimini kodlayan gende mutasyonlar vardır. Tip 2 primer hiperoksalüri ise, glioksilat redüktaz enzimini kodlayan gendeki mutasyona bağlıdır (42, 99). Enterik hiperoksalüri: Edinilmiş hiperoksalürinin en sık nedeni enterik hiperoksalüridir. Yağ malabzorpsiyonu sonucunda yağ asitlerinin kalsiyum ve magnezyum gibi divalan katyonlarla sabunlaşmaya uğradığı kronik diyare durumları ile ilişkilidir. Sabunlaşmaya bağlı olarak kalsiyum oksalat komplekslerinin oluşumu azalır ve emilebilecek oksalat havuzu artar. Malabzorpsiyon yapabilecek her neden, artmış intestinal kalsiyum oksalat emilimine yol açabilir (42). Diyet hiperoksalürisi: Oksalattan zengin gıdaların aşırı alımı, normal kişilerde hiperoksalüriye yol açabilir. Artmış hayvansal protein alımı da üriner kalsiyum ve oksalat düzeylerini arttırabilir. Diyette ciddi kalsiyum kısıtlaması, barsakta oksalat bağlanmasının azalmasına ve oksalat emiliminin artmasına neden olabilir (42). Ayrıca diyetle aşırı askorbik asit (C vitamini) alınmasının da oksalata dönüşüm sonucu üriner oksalat düzeyini arttırdığı gösterilmiştir (100). Ancak aşırı askorbik asit kullanımı, taş oluşum oranında belirgin artışa neden olmamaktadır (101). Hiperürikozüri: İdrarla günlük 600 mg üzerinde ürik asit atılımı olarak tanımlanmıştır. Kalsiyum taşı oluşturan hastaların %10'una varan bir kısmında, tek anormallik üriner ürik asit düzeyi

16 yüksekliğidir (87). Hiperürikozüri, üriner monosodyum ürat düzeylerini arttırır ve kalsiyum oksalat taşı oluşumunu kolaylaştırır. Ürik asitin ayrışmamış formunun baskın olduğu durumlarda (ph<5.5), ürik asit ve/veya kalsiyum oksalat taşı oluşumu gerçekleşir. Sodyum ürat oluşumunun baskın olduğu durumlarda (ph>5.5); heterojen nükleasyon sonucu kalsiyum oksalat taşı oluşumu uyarılır (42, 102). Hiperürikozürinin en sık nedeni diyetle aşırı pürin alımıdır. Bunun yanında; gut, myeloproliferatif ve lenfoproliferatif bozukluklar, multipl myeloma, sekonder polisitemiler, pernisiyöz anemi, hemolitik bozukluklar, hemoglobinopatiler ve talassemi, komplet veya parsiyel hipoksantin-guanin fosforiboziltransferaz eksikliği, aşırı fosforibozilpirofosfat senteteaz aktivitesi ve kalıtımsal renal hipoürisemi gibi edinilmiş ve kalıtımsal bozukluklar da hiperürikozüriye neden olabilir (42, 103). Hipositratüri: Üriner sistem taş hastalığı ile ilişkili önemli ve düzeltilebilir bir anormalliktir. Kalsiyum taşı oluştururucularının %10'a varan bir kısmında izole bir anormalliktir. Ayrıca %20 ile %60 oranında başka anormalliklerle beraber bulunur (104). Sitrat, kalsiyum taşı oluşumunu çeşitli mekanizmalarla azaltabilen önemli bir inhibitördür. İlk olarak, kalsiyumla kompeksler oluşturarak, idrarda kalsiyum tuzlarının satürasyonunu azaltır (73). İkincisi, spontan kalsiyum oksalat nükleasyonunu doğrudan önler (105). Üçüncüsü, kalsiyum oksalat kristallerinin birleşmesini ve sedimentasyonunu ve kalsiyum oksalat ve kalsiyum fosfat kristallerinin büyümesini önler (75,106). Son olarak, normal idrar sitrat düzeyleri, Tamm-Horsfall glkoproteininin inhibitör etkisini arttırabilir (107). Hipositratüri, 320 mg/gün altında bir idrar sitrat düzeyi (108) veya erkeklerde günlük 0.6 mmol ve kadınlarda 1.03 mmol altında bir idrar sitrat düzeyi (109) olarak tanımlanmaktadır. İdrarla sitrat atılımının başlıca belirleyicisi vücudun asit-baz durumudur. Metabolik asidoz, artmış renal tübüler geri emilime ve peritübüler hücrelerde azalmış sitrat sentezine bağlı olarak idrar sitrat düzeyini düşümektedir (110). Çeşitli patolojik durumlar, idrar sitrat düzeyinin azalmasına neden olur. Bunlar distal renal tübüler asidoz (RTA), kronik diyare durumları, aşırı hayvansal protein alımı, tiazid grubu diüretikler ve aşırı egzersiz olarak sayılabilir Bu faktörler metabolik asidoz gelişimi sonucu hipositratüri oluşturmaktadır (42).

17 Renal Tübüler Asidoz (RTA): Renal hidrojen iyonu atılımı ve idrarın asidifikasyonundaki bozukluklardan kaynaklanan metabolik asidoz ile karakterli bir klinik sendromdur. Tip 1, tip 2 ve tip 4 olak üzere üç tipi vardır (42). Tip 1 (distal) RTA, en sık görülen tip olup %70'e varan oranda taş oluşumu ile ilişkilidir (111). RTA; idrarla net asit atılımında azalma (tip 1) ya da bikarbonat geri emiliminde bozulma (tip 2) sonucu gelişir (42). Tip 1 (Distal) RTA: Sistemik asidoz varlığında idrarın asidifikasyonunun gerçekleştirilememesi ile sonuçlanan anormal toplayıcı kanal fonksiyonu ilekarakterli bir sendromdur. Klasik bulguları, üriner sistem taş hastalığı, nefrokalsinozis, yüksek idrar ph'sı (>6.0) ve anyon açığı olmayan hipokalemik, hiperkloremik bir metabolik asidozdur (42). Tip 1 RTA'lu hastalar sıklıkla üriner sistem taş hastalığı olan yetişkinler olarak başvururlar (111). Metabolik asidoz, kemik demineralizasyonunu kolaylaştırır ve sekonder hiperparatiroidi ve hipekalsiüriye yol açar. Ayrıca metabolik asidoz sonucu sitrat atılımı bozularak ciddi bir hipositratüri yaratır. Hiperkalsiüri, hipositratüri ve yüksek idrar ph'sı nedeni ile bu hastalarda en sık görülen taş tipi kalsiyum fosfat taşıdır (42). Tip 2 (Proksimal) RTA: Plazma bikarbonat düzeyinin düşmesi ve filtre edilen bikarbonat miktarının azalması ile başlangıçta yüksek olan idrar ph'sının normalleştiği bir bikarbonat geri emilim bozukluğu ile karakterlidir. İdrarla sitrat atılımının nispeten normal olması nedeni ile üriner sistem taş hastalığı bu tipte nadirdir (112). Tip 4 (Distal) RTA: Genellikle interstisiyel renal hastalığı ve diyabetik nefropatisi olan hastalarda görülen kronik renal hasar ile ilişkilidir. Glomerüler filtrasyonun düşmesi, hiperkalemik hiperkloremik bir metabolik asidoza neden olur. Bu tipte üriner sistem taş hastalığı sık değildir (42). Hipomagnezüri: İzole bir anormallik olarak taş oluturucu hastaların %1'inden azını etkileyen nadir bir üriner sistem taş hastalığı nedenidir. Ancak başka anormalliklerle beraber taş vakalarının %6 ile %11'inde görülebilir (104,113). Magnezyum, oksalat ve kalsiyum tuzları ile kompleksler oluşturarak kalsiyum oksalatın satürasyonunu azaltır. Bu nedenle idrar magnezyum düzeyinde düşüklük, inhibitör aktivite azalmasına neden olur. Ayrıca hipomagnezüri, üriner sitrat düzeyinde azalma ile ilişkili olup, bu da taş oluşumuna katkıda bulunmaktadır (113). Ancak

18 hipomagnezürinin taş rekürrensi üzerine etkisi olduğu tartışmalıdır (42). Taş Oluşumuna Anatomik Predispozisyon Üriner obstrüksiyon ve/veya staz yaratan anomalileri olan hastalarda taş kastalığı insidansı yüksektir. Ama bu hastalardaki yüksek taş insidansının üriner staz sonucu mu, yoksa taş hastalığı ile ilgili metabolik anormallikler sonucu mu olduğu yeterince açık değildir (42). Taş hastalığı insidansının yüksek olduğu üriner sistem anomalileri arasında üreteropelvik bileşke (ÜPB) obstrüksiyonu, atnalı böbrek, kaliks divertikülü ve medüller sünger böbrek sayılabilir (42). UPB obstrüksiyonu olan hastalarda üriner sistem taşı insidansı % 20 ye yakındır (42). UPB obstrüksiyonu ve üriner sistem taşının beraber bulunduğu hastaların, üriner sistem taş hastalığı genel popülasyonu ile aynı metabolik riks faktörlerinden etkilendiği gösterilmiştir (114). Atnalı böbreğin prevalansı % 0.25 olup ilişkili üriner sistem taş hastalığı oranı % 25 tir. Üreterin renal pelvise yüksek insersiyonu nedeniyle nispi bir idrar drenaj bozukluğu gelişir. Bu hastalarda idrar stazının taş oluşumuna eğilim yaratmasına rağmen, taş oluşumu için altta yatan bir metabolik anormallik olması gereklidir (42). Kaliks divertikülleri, hastaların % 40 a varan bir kısmında taşlarla ilişkilidir. Ancak burada da obstrüksiyon ve/veya stazın mı yoksa altta yatan metabolik anormalliklerin mi taş oluşumuna neden olduğu açık değildir (42). Medüller sünger böbrek (MSB), toplayıcı kanalların ektazisi ile karakterli bir bozukluktur. Nefrokalsinozis ve üriner sistem taşları, MSB nin sık görülen komplikasyonlarıdır. MSB li hastalarda hiperkalsiüri ve hipositratürinin taş oluşumu için primer risk faktörleri olduğu, renal tübüler bozukluklarınsa taş oluşumu için majör bir faktör olmadığı düşünülmektedir. Ayrıca MSB li hastalarda sık görülen rekürren enfeksiyonlar ve idrar stazı da taş oluşumu için risk yaratmaktadır (42). Üriner Sistem Taş Hastalığında Metabolik Değerlendirme Üriner sistem taş hastalığı, ciddi sağlı sorunları ve ciddi mali yükler yaratabildiği için rekürrensinin önlenmesi önemlidir. Yapılacak değerlendirme sırasında altta yatan metabolik neden ortaya çıkarılmalıdır. Değerlendirme, basit ve ekonomik olmalı ve taş hastasına seçici ve makul olan bir tedavi uygulanması yönünde bilgi vermelidir. Yapılacak değerlendirme, taş rekürrensinden sorumlu metabolik bozuklukları tanımlayabilmelidir (115).

19 Metabolik Değerlendirme İçin Hasta Seçimi Hangi hastalarda metabolik değerlendirme yapılacağı konusunda tartışmalar devam etmektedir. Bu konuda hekimlere yol göstermek amacıyla Avrupa Üroloji Birliği (EAU) taş oluşturucuları çeşitli kategorilere ayırmıştır. Bu hasta kategorileri tablo 3 te görülmektedir (116). Tablo 3: Taş oluşturucuların kategorileri (116) Tanım Kategori Kalsiyum Dışı Taşlar Kalsiyum Taşları Enfeksiyon taşı Ürik asit/amonyum ürat/sodyum ürat taşı Sistin taşı Rezidüel taş/fragman olmaksızın ilk defa taş oluşturan INF UR ST To Rezidüel taş/fragman ile birlikte ilk defa taş oluşturan Trez Rezidüel taş/fragman olmaksızın ve hafif hastalıkla rekürren taş oluşturan Rezidüel taş/fragman ile birlikte ve hafif hastalıkla rekürren taş oluşturan Rezidüel taş/fragman olsun/olmasın, şiddetli hastalıklı yada spesifik risk faktörlerine sahip rekürren taş oluşturan Rho Rh-rez Rs İlk taşını oluşturan hastalarda 10 yıl içinde % 50 oranında rekürrens riski olduğu tahmin edilmektedir (117). Son kanıtlar, taş hastalığı insidansının artmakta olduğunu göstermektedir (118). Ayrıca ilk taşın oluşumu altta yatan daha ciddi bir metabolik bozukluğa (RTA, kemik hastalığı, hiperparatiroidi) bağlı olabilir. Bu hastalarda yalnızca böbrek dışı komplikasyonları önlemek için doğru tanı konulması amacıyla metabolik değerlendirme yapılması gerekir. İlk kez taş oluşturan hastalarda ayrıntılı metabolik değerlendirme kararı hekim ve hastanın ortak görüşüyle verilmelidir. Değerlendirmenin kapsamı, rekürren taş oluşumu riskine göre ayarlanmalıdır. Rekürrens açısından hastalarda daha yüksek risk yaratan durumlar tablo 4 te verilmiştir. Taş rekürrensi açısından yüksek risk taşıyan hastalarda ayrıntılı metabolik değerlendirme yapılmalıdır (115). EAU taş hastalarının değerlendirilmesinde kategorilerine göre önerilerde bulunmuştur. Komplikasyonsuz taş hastalığı bulunan hastalarda risk faktörlerinin analizi için gerekli kan ve

20 idrar araştırmaları tablo 5 te verilmiştir (116). Artmış risk taşımayan ilk taş oluşturucularında kısaltılmış bir değerlendirme protokolü uygulanabilir. Taş hastalığının oluşumunda katkısı olabilecek durumlar hakkında ayrıntılı tıbbi öykü alınmalıdır. Hastalar; sıvı alımları, diyetleri, kullandıları ilaçlar, aktivite durumları ve ailede taş öyküsü açısından sorgulanmalıdır. Altta yatan metabolik anormallikleri saptamak için bir kanda biyokimyasal bir tarama (sodyum, potasyum, klorür, karbondioksit, üre, kreatinin) yapılmalıdır. Her hastada idrar analizi ve gerekirse idrar kültürü yapılmalıdır. İdrar sedimenti, taş bileşimi hakkında ipuçaları verebildiği için kristalüri açısından değerlendirilmelidir. Üriner sistem alanında opasite varlığını belirlemek amacıyla düz karın filmleri çekilmelidir. Elde edilebiliyorsa taşlar, kristal bileşimlerini belirlemek için analiz edilmelidir (115). Tablo 4: Metabolik taş değerlendirmesi için endikasyonlar (115) Rekürren taş oluşturucular Ailede sık taş öyküsü varlığı Barsak hastalığı (özellikle kronik diyare) Patolojik iskelet kırıkları Osteoporoz Taşla beraber üriner sistem enfeksiyon öyküsü Kişisel gut öyküsü Genel sağlık bozukluğu (tekrarlayıcı taş atakları tolere edemeyecekler) Soliter böbrek Anatomik anormallikler Böbrek yetmezliği Sistin, ürik asit ya da struvitten oluşan taşlar Tablo 5: Komplikasyonsuz taş hastalığı bulunan hastalarda risk faktörlerinin analizi için gerekli kan ve idrar araştırmaları (116) Taş analizi Kan analizi İdrar analizi Her hastada bir taş analiz edilmelidir Kalsiyum Albümin(1) Kreatinin Ürat(2) Aç karnına sabah spot idrar örneğinde dipstick testinde şunlara bakılır; ph Lökositler/bakteriler (3) Sistin testi (4) (1) Ya albümin bağlanmasına atfedilebilecek kalsiyum konsantrasyonu farklarını düzeltmek için kalsiyum + albümin analizi ya da iyonlaşmış (serbest) kalsiyumun doğrudan analizi (2) İsteğe bağlı analiz, ürik asit/ürat taşından şüpheleniliyorsa (3) Bakteriüri durumunda idrar kültürü (4) Eğer sistinüri başka yollarla dışlanamazsa ya da dışlanmamışsa

21 Ayrıntılı Metabolik Değerlendirme Altta yatan metabolik bozuklukları ortaya çıkarmak için yapılan ayrıntılı metabolik değerlendirme, rekürren üriner sistem taş hastalığında ve taş rekürrens riski yüksek olan taşlı hastalarda yapılmalıdır. Değerlendirme süreci boyunca kalsiyum, ürik asit ve oksalat metabolizması etkileyebilecek ilaçlar (D vitamini, kalsiyum preparatları, antiasitler, diüretikler, asetazolamid ve C vitamini) ve taş tedavisi için kullanılmakta olan ilaçlar (tiazidler, fosfat, allopurinol ve magnezyum) kesilmelidir. Üç kez 24-saatlik idrar numunesi toplanmalıdır. İlk iki numune hasta normal diyet alırken elde edilmelidir. Üçüncü numune, 1 hafta kalsiyum, sodyum ve oksalat açısından kısıtlı diyet yapıldıktan sonra toplanmalıdır. Ayrıca hastalardan normal diyet alırken bir kez ve 1 hafta kalsiyum, sodyum ve oksalat açısından kısıtlı diyet aldıktan sonra 1 kez olmak üzere 2 kez kan numunesi alınmalıdır (115). Her hastaya diyet kısıtlaması yapıldıktan sonra açlık ve kalsiyum yükleme testleri yapılmalıdır. Bu testlerin amacı, hiperkalsiürinin değişik tiplerini birbirinden ayırmaktır (115) Basitleştirilmiş Metabolik Değerlendirme Ayrıntılı değerlendirmenin yapılması zorluklar taşıdığından kullanışlı değildir. Bunun yerine aynı standart ilkeleri ve prosedürleri kullanan ve tek seferde yapılabilen basitleştirilmiş bir değerlendirme geliştirilmiştir. Bu değerlendirme, kalsiyum açlık ve yükleme testlerini içermemektedir. Burada, biri normal diyet sırasında ve biri 1 hafta kısıtlı diyet yaptıktan sonra 2 kez 24-saatlik idrar numunesi toplanmaktadır (115). Ancak tek bir numunenin yeterli olduğunu belirten çalışmalar vardır (117). EAU komplike taş hastalığı bulunan hastalarda yapılması gereken analizlerle ilgili önerilerde bulunmuştur. Bu öneriler tablo 6 da verilmiştir (116). Metabolik Anormalliğin Belirlenmesinde Taş Analizinin Kullanılması Taş bileşiminin analizi her zaman uygun olmasa bile, önleyici tedavi verilmesine yardım edebilecek bilgiler verebilir. Taş anlizine göre taş isimleri tablo 7 te verilmiştir (115). Taşların çoğu birden fazla bileşenin karışımı oldukları için, herhangi bir molekülün baskın olması veya nispi oranlar taşın tipi hakkında bilgi verebilir Kalsiyum apatit ve mikst kalsiyum oksalat-kalsiyum apatit taşlarının, RTAve primer hiperparatiroidi tanıları ile ilişkili oldukları bildirilmiştir. Taş bileşimindeki fosfat oranı arttıkça RTA ve primer hiperparatiroidi oranı artmıştır (118). Saf ve mikst ürik asit taşları, gut diyateziyle; bruşit taşları, RTA la; enfeksiyon taşları, enfeksiyonla ve sistin taşları, sistinüriyle ilişkilidir. Saf ürik asit ve sistin taşlarında başka test yapılamsına gerek yoktur (115).

22 Tablo 6: Komplike taş hastalığı bulunan hastalarda yapılması gereken analizler (116) Taş analizi Kan analizi İdrar analizi Her hastada bir taş analiz edilmelidir Kalsiyum Albümin (1) Kreatinin Ürat (2) Aç karna sabah spot idrar örneğinde dipstick testinde şunlara bakılır: ph Lökositler/bakteriler (3) Sistin testi (4) Belirlenmiş bir zaman aralığında toplanan idrar örnekleri: Kalsiyum Oksalat Sitrat Ürat (6) Magnezyum (2,4) Fosfat (2,4,5) Üre (2.5) Sodyum (2,5) Potasyum (2,5) Kreatinin Hacim (1) Ya albümin bağlanmasına atfedilebilecek kalsiyum konsantrasyonu farklarını düzeltmek için kalsiyum + albümin analizi ya da iyonlaşmış (serbest) kalsiyumun doğrudan analizi (2) İsteğe bağlı analiz (3) Normal atılımla ilgili verileri olması koşuluyla, 24 saatlik idrar, 16 saatlik + 8 saatlik idrar ya da herhangi bir örnek toplama dönemi seçilebilir (4) Magbezyum ve fosfat analizi, AP(CaOx) indeksi ve AP(CaP) indeksi gibi kalsiyum oksalat (CaOx) ve kalsiyum fosfat (CaP) ile ilgili süpersatürasyon tahminlerini hesaplamak için gereklidir (5) Üre, fosfat, sodyum ve potasyum ölçümleri, hastanın beslenme alışkanlıklarını değerlendirmek için kullanılır (6) Ürik asit, asitli çözeltilerde çökeldiği için, ürat analizinin asidifiye edilmemiş bir örnekte ya da ürik asidi çözmek için yapılan alkalinizasyondan sonra yapılmalıdır

23 Tablo 7: Üriner sistem taşlarının mineral yapılarına göre terminolojisi (115) Taşın mineral yapısı Taşın ismi Kalsiyum oksalat monohidrat Whewellite Kalsiyum oksalat dihidrat Weddelite Kalsiyum hidrojen fosfat dihidrat Brushite Trikalsiyum fosfat Whitlockite Karbonit-apatit Carbonite-apatite Magnezyum amonyum fosfat Struvite Sistin Yok Ürik asit Yok Üriner Sistem Kalsiyum Taş Hastalığında Medikal Tedavi Sıvı Alımı Kalsiyum taşı bulunan kişilerde önleyici tedaviye koruyucu önlemlerle başlanmalıdır. Tüm hastalara, taş hastalığının altında yatan nedenden bağımsız olarak belli koruyucu önerilerde bulunulmalıdır (115, 116). Hastalar günlük idrar miktarı 2 litreyi geçecek kadar bol sıvı almaya teşvik edilmelidir (120). Taş bileşimi ne olursa olsun, bu tavsiye geçerlidir. Artmış idrar miktarı, rekürrensin önlenmesinde iki yolla etkilidir. İlk olarak oluşan mekanik diürez sonucu idrar akış hızı artarak semptomatik taş oluşumunu önleyebilir. Ayrıca idrarın dilüsyonun, taş bileşenlerinin süpersaturasyon derecesini düşürerek spontan nükleasyonu önlediği gösterilmiştir (121). Bu nedenle idrarın süpersaturasyon düzeyi, gerekli olan idrar dilüsyonu derecesinin bir kılavuzu olarak kullanılmalıdır. Sıvı alımı 24 saatlik süreye eşit olarak dağıtılmalıdır ve olağandışı sıvı kaybının meydana geldiği durumlara özel bir dikkat gösterilmelidir (115,116). İçme suyunun sertlik derecesi, idrar parametrelerini değiştirse de taş oluşumu üzerine etkisi azdır (122). Karbonatlı suyun, normal suya göre taş rekürrensine karşı koruma sağladığını öne süren çalışmalar vardır (123, 124). Limonata ve portakal suyu, idrar hacmini ve idrar sitrat düzeyini arttırmak için uzun süredir kullanılmaktadır. Bu meyve sularını taş rekürrensini önlemek üzerine etkileri tartışmalıdır (115). Genel olarak taş oluşumunu önlemede alınan sıvının tipinden çok miktarı önemlidir. Bu nedenle günlük 2500 ml yi aşan idrar çıkışını sağlamak için tüm hastalara en az 3000 ml/gün sıvı almaları önerilmelidir (115). Diyet Rekürren taş hastalığında etkili olan birçok risk faktörü olmasına rağmen, diyet değişikliklerinin önemli etkisi olduğunu gösteren kanıtlar artmaktadır. Diyet değişiklikleri,