FARMAKOGENETİK. Prof. Dr. Nejat Akar TOBB-ETÜ Hastanesi

Transkript

1 FARMAKOGENETİK Prof. Dr. Nejat Akar TOBB-ETÜ Hastanesi

2 Prof. Dr. Orhan Ulutin anısına,

3

4

5

6

7

8

9 30.NİSAN.2010

10 FARMAKOGENETİK Prof. Dr. Nejat Akar TOBB-ETÜ Hastanesi

11 İnsanlar doğada birbirlerine benzerler ancak günlük yaşamda birbirlerinden çok farklıdırlar. Konfüçyus, İÖ

12 Farmakogenetik Hastalar arasındaki genetik farklılıkları, İlaç metabolizmasında rol oynayan genleri, Bireylerin ( + Etnik köken ) ilaçlara karşı gösterdikleri farklı cevapları araştırır. TEMEL HEDEF >İlaç emniyetinin arttırılmasıdır Primum non nocere (Galen, AD)

13 Farmakogenetik Hastalar arasındaki genetik farklılıkları, İlaç metabolizmasında rol oynayan genleri, Bireylerin ( + Etnik köken ) ilaçlara karşı gösterdikleri farklı cevapları araştırır. Eğer bireyler arasında çok büyük farklılıklar TEMEL HEDEF >İlaç emniyetinin arttırılmasıdır olmasaydı,tip bir sanat olamazdı. Primum non nocere (Galen, Sir William Osler, AD) 1892

14 Doğada Farmakogenetik Mikroplarda oluşan antibiotik direnci Çevresel toksikogenetik Tarımda insektisit / herbisid direnci

15 Doğada Farmakogenetik Mikroplarda oluşan antibiotik direnci Çevresel toksikogenetik EA 2 yaşında İshal,kusma nedeniyle alınan dışkı kültüründe Salmonella paratyphi üremiş. Sephixim verilmiş düzelmiş. Tarımda insektisit / herbisid direnci Tedavinin bitiminden beş gün sonra ishal tekrarlamış. Alınan dışkı kültüründe Salmonella paratyphi üremiş. Bu kez Sephixim e dirençli.

16 Doğada Farmakogenetik Çevresel toksikogenetik Mikroplarda oluşan antibiotik direnci Tarımda insektisit / herbisid direnci

17 DENGE SAĞLAYAN MUTASYONLAR Orak Hücreli Anemi (Hb S) B6 Glu-Val Homozigotlar daha erken ölürler Heterozigotlar Sıtma ya karşı korunurlar ve uzun süre yaşarlar. O nedenle, sıtmanın olduğu bölgelerde OHA daha sıktır.

18 Faktör V Leiden Mutasyonunun DOĞAL DENGEDE ROLÜ VAR MI?

19

20 FV 1691 G A Kontrol grubu Hasta grubu FVL n n 1691 (Hasta) (Kontrol) G/G G/A A/A 5 3 Σ FVL taşımak, istatistiksel olarak morbiditeye anlamlı ölçüde etki etmektedir Güngör, Akar, Tez verileri, 2009

21 1. Anneleri doğumda kanamadan koruyor 2. Savaşçıların kanamadan ölmesine engel oluyor 3. Sepsisten koruma 4. Şimdi Tromboz oluşmasına yol açan risk faktörleri o dönemler yoktu! * Yenidoğan ve çocuklukta selektif bir dezavantaj mı sağlıyor?

22 NEDEN FARMAKOGENETİK? ABD de * yılda 106,000 ölüm; (Lazarou 1998). * 2.2 Milyon ciddi yan etki İlaç ya da Tıbbi Hata İlaç dozunda veya reçete yazımında hata

23 TEŞHİS AYNI TEDAVİ AYNI 1. İlaç yararlı ve toksik değil 2. İlaç toksik değil ama yararsız 3. İlaç yararlı ama toksik 4. İlaç yararsız ve toksik

24 Tedaviye Yanıtsızlık

25 kişiselleştirilmiş tedaviden en çok yarar görecek hastalık gruplarından birisi çocukluk çağı akut lösemisidir

26 ALL de Genom Çalışmalarının Hedefi GENOM ÇALIŞMALARINDAN BEKLENTİ 1. Teşhis (Alt gruplar) 2. Risk sınıflandırması 3. Hastalığın takibinde (MRD) 4. Protokol geliştirilmesi 5. Bireye özel tedavi

27 Tiopurin metiltransferaz TPMT, sitoplazmik bir enzimdir. Mercaptopurine/ Thioguanine/ Azathiopurine Kromozom 6 p Ekson 245 a.asit bp 479 SNP

28 TPMT İnaktivasyonu Tiopurin metiltransferaz aktivitesi düşük olan kişiler tiopurinleri katabolize edemezler ve aktive TGN ler çok yüksek oranda birikerek çok ciddi ve hatta ölümcül hematotoksisiteye neden olabilirler. karaciğerde Veno-oklusiv Hastalık gelişmesi kemoterapi sonrası akut myeloid lösemi (AML) ve radyoterapi sonrası beyin tümörü gibi tedaviye ikincil malignite gelişim riskini arttırır

29 Etnik Dağılımı

30 BULGULARIMIZ >>>>> TPMT*3A ve *3B genotipleri için 3 heterozigot (2,2%) (orta TPMT aktivitesi), >>>>> TPMT*3C için 4 heterozigot birey (3,0%) tespit edildi.

31 BAZI DİĞER ÖRNEKLER Ailevi Hiperkolesterolemi Kodein (ATORVA) doz ayarlaması gerekir CYP2D6* taşıyanlar kodeini daha hızlı morfine dönüştürür Asetominefen CYP2E1 (5%) Toksik ÇİNKO (?)

32 Türk Toplumunda Çinko Eksikliği Defective Oral Plasma Zinc Tolerance test in pregnancies associated with NTD (Akar et al, J Trace Elem Exp Med, 1991)

33 SLC30A4 (15q15) Exon 1 90 Asp-Glu C-G Exon (Leu) T-C Exon (His) C-T Exon (Asp) C-T Exon Phe-Tyr T-A SLC30A4, Ex 5 C-T / Bgl II

34 abs. Kontrol /- +/- +/ hr.

35 Türk Toplumunda ZnT4 915 T-C Dağılımı C/C C/T T/T n % n % n % KONTROL Akar, Trace Elements,2006

36 FARMAKOGENETİK DE BAZI SORUNLAR Mahremiyet (Kişiye Özel) ve Gizlilik Sigortacınız İşvereniniz Eşiniz Adalet (?) Varolan Patentlerin FG deki Gelişmeyi engellemesi Bireyin kendisini tanımladığı Etnik geçmişinin değişime uğraması

37

38 AKILLI KART GENOM-PROTEOM NEJAT AKAR (Emekli)

39 Ben manevi miras olarak hiçbir ayet, hiçbir dogma, hiçbir donmuş ve kalıplaşmış kural bırakmıyorum. Benim manevi mirasım bilim ve akıldır Benim Türk milleti için yapmak istediklerim ve başarmaya çalıştıklarım ortadadır. Benden sonra beni benimsemek isteyenler, bu temel eksen üzerinde akıl ve ilmin rehberliğini kabul ederlerse, manevi mirasçılarım olurlar manevi mirasım bilim ve akıldır

40 ANTİKOAGÜLAN KULLANIM ENDİKASYONU OLAN HASTALARDA VKORC1 C1173T VE G-1639A GEN POLİMORFİZMLERİNİN FARMAKOGENETİK ETKİSİNİN ARAŞTIRILMASI Filiz Çetinkaya 1, Yonca Eğin 2, Zeynep Özkeserli 1, Arın Doğan 1, Günseli Çubukçuoğlu Deniz 1, Yeşim Doğan Alakoç 1, Serkan Durdu 1,3, Hilal Özdağ 1, Ahmet Rüçhan Akar 3,4, Ümit Özyurda 3, Nejat Akar 2 1.Ankara Üniversitesi Biyoteknoloji Enstitüsü 2.Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatrik Moleküler BD. 3.Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kalp ve Damar Cerrahisi ABD. 4.Ankara Üniversitesi Kök Hücre Enstitüsü

41 Polimorfizmler ile Kardiyak ve Vasküler Gruplar Arasında Korelasyon Var mı?

42 VKORC1, G-1639A Genotipi ile Klinik Bulgular Arasında Korelasyon Var mı?