AÇIK OTURUM Fusidik Asit ile, Yeniden

Transkript

1 24 Eylül 2013 Salı Saat: Moderatör: Prof. Dr. Serhat ÜNAL 1 Konuşmacılar: Prof. Dr. Ali MERT 2, Prof. Dr. Sercan ULUSOY 3 Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, ANKARA İstanbul Medipol Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İSTANBUL Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, İZMİR AÇIK OTURUM Fusidik Asit ile, Yeniden Dr. Serhat Ünal: İnfeksiyon Dünyası nın değerli katılımcıları. İnfeksiyon Dünyası ndaki açık oturumlardan biriyle daha karşınızdayız. Ben Dr. Serhat Ünal. Bugünkü konumuzu ve değerli konuşmacılarımızı tanıtmadan önce sizlere birkaç tane duyurum var, duyurularla başlayalım. İnfeksiyon Dünyası ve İnfeksiyon Dünyası Çalıştayı Facebook sayfasının değerlendirmesine katılan arkadaşlarımızdan ikisini de beğenmiş olanlar arasından kura çekimi yapıldı ve bu kura çekiminde bazı arkadaşlarımız bazı ödüller kazandılar; hatırlatayım hemen ödülleri. Bir kişi Mart 2014 tarihinde Ankara da gerçekleştirilecek İnfeksiyon Dünyası Çalıştayı na Koçak Farma tarafından katılım ödülünü alacak. Üç kişi ise Bilimsel Tıp dan adresinden seçeceği 1000 TL değerindeki kitap, dergi veya dergi aboneliği için Bilimsel Bilişim tarafından ilgili organizasyona katkı yapılacak. Bu isimler belli ama biraz heyecan olsun konuşmanın, toplantının sonuna bırakıyorum, bu isimleri açıklamayı. Bugünkü toplantımızla ki Fusidik Asit ile, Yeniden adı bildiğiniz gibi, bunda da iki tane duyurum var. Bir kere 1) Bir kişiye İnfeksiyon Dünyası Çalıştayı katılımı sağlanacak yine Koçak firması tarafından. Bu nasıl sağlanacak, açık oturum sırasında 30. dakika civarında sizlere bir dikkat sorusu soracağız. O dikkat sorusuna en hızlı cevap veren 1 kişi bu ödülü kazanacak. Geçen seferlerde yaptığımız gibi toplantıdan sonra başka bir gün ki buradaki gün 1 Ekim 2013, Salı günü saat 12:15 ve 14:15 saatleri quiz olacak. Burada anlatılanlarla ilgili bir quiz olacak. Gene bu quize en hızlı ve en çok cevap veren 2 kişiye ödül var. Bir kişiye gene Koçak Farma tarafından İnfeksiyon Dünyası Çalıştayı na katılım diğer kişiye de kendisinin seçeceği bir yurtiçi kongreye katılım desteği. İNFEKSİYON DÜNYASI 24 Eylül

2 Çalıştay çalıştay deyip durdum onu da hemen hatırlatayım. Dr. Mustafa Aydın ÇEVİK anısına İnfeksiyon Dünyası Çalıştayı Mart 2014 tarihleri arasında Ramada Plaza Söğütözü Ankara da yapılacak. Hazırlıkları iyi gidiyor. E-Poster le katılım mümkün. E-Poster için müracaat sayfası Ekim in ikinci haftasında açılacak. Buraya sorun ve sorularınızı Poster olarak gönderirseniz, hem toplantıda tartışma imkanı olacak hem de bu Posterler bildiriyi sunan araştırmacı statüsünde kabul edilecektir. Evet, duyuruları da dinlediniz. Şimdi bugünkü toplantımıza geçiyoruz. Demin söylediğim gibi bugünkü konferansımız fusidik asit ama Fusidik Asit ile, Yeniden. Biliyorsunuz Gram-pozitif koklarla olan infeksiyonlarımız devam ediyor. İlla MRSA dır demiyorum her türlü Grampozitif daha duyarlı olanlarla da tedavi sorunlarımız var. Hani derler ya müflis tüccar dönüp dönüp boş defterini karıştırırmış, bizde de tıp dünyasında yeni antibiyotikler gelmeyince dönüp dönüp direnç sorunu çıktıkça eskilerini karıştırır olduk. Fusidik asit o kadar da eski değil ama epey bir zamandır, en azından benim bildiğim 20 yıl civarında ülkemiz tıbbının hizmetinde olan ilaç. Bugün iki değerli konuşmacımızla fusidik asidi YENİDEN değerlendireceğiz. İki değerli hocam dedim. Aslında tanıtmama bile gerek yok. Sağ yanımda meydane çıkmış bir yiğit; Ali Mert hocamız. Ali Mert hocamız yakın zamanda yer değiştirdi biliyorsunuz. Medipol Üniversitesi Tıp Fakültesinde İç Hastalıkları direktörü olarak çalışıyor. İç Hastalıkları ve İnfeksiyon Dünyası nın önemli tanınan hocalarımızdan biri. Sol yanımdaki yiğit, babayiğitte Ege Efesi Prof. Dr. Sercan Ulusoy. Sercan hocamı da tanıtmama gerek yok. Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı başkanı. Şimdi konuşmacılar iyi olunca tabi sunumda %100 iyi olacaktır. Yöntemi de söyleyeyim; ben hocalarıma değişik sorular yönelteceğim. Bu soruları daha önceden kendilerine soracağımı söyledim. Birkaç tane de slayt hazırladılar bununla ilgili. Ama onun haricinde bir sohbet toplantısı şeklinde geçecek, katılımcı arkadaşlarımızda lütfen konuşma sırasında da yazılı olarak veya görsel olarak sorularını gönderebilirler, sorularınızı da bekliyoruz. Yalnız ilk anonsta bir şey unuttum. Aslında önemli de bir şey bugün biliyorsunuz değişik yerlerden internet üzerinden katılmak mümkün ancak yapılan bir özel organizasyonla bazı merkezlerde birden fazla 10, 15 hatta 20 katılımcının olduğu merkezler var. Sorunun cevabı gelirken biz o merkezden gelmiş olarak göreceğiz ama o merkezde sorunun cevabını kim verdi, oradaki klinik şefi ya da hocamız kimse o hocamız artık karar verecek. O merkezden doğru cevabı veren kim olduğuna ve toplantıdan, Çalıştay a ya da ödülleri kimlerin kazanacağına. Evet, bu kadar uzattıktan sonra Sercan hocam sizinle başlamak isterim. Fusidik asit deyip duruyorum deminden beri. Bu bir antibiyotik de antibiyotikler değişiktir, ne menem bir antibiyotiktir, nasıl öldürür, öldürür mü durdurur mu? Nasıl direnç gelişir? Gelişir mi gelişmez mi şöyle bize bir fusidik asidi tanıtsanız da başlasak yavaş yavaş. Dr. Sercan Ulusoy: Teşekkür ederim sayın başkan. Ben de değerli izleyicilere, meslektaşlara sevgilerimi, saygılarımı sunuyorum. Aslında bugün bu toplantıyı aldığım bilgilere göre 1200 ün üzerinde kişinin izlemesi bekleniyor. Sanıyorum infeksiyoncular var, ortopedistler var, genel cerrahlar var, dahiliyeciler var belki diğer branşlar da var. Böyle 1200 ü aşkın sanal izleyici karşısında toplantı yapmak gerçekten heyecan verici, aynı zamanda keyif verici diye düşünüyorum. Şimdi şu anda aklıma geldi. Başlığa baktığım zaman Fusidik Asit ile, Yeniden deyince bir çağrışım yaptı. Nilüfer in bir şarkısı vardı yine yeni yeniden diye. Bu yeni değil gerçi ama yeniden başlığı gerçekten çok yakışmış. Aslında eski bir antibiyotik, yeni bir antibiyotik değil ama yeniden gündeme gelmesini gerektirecek önemli konular var biz de bu bahane ile bu antibiyotiği tekrar gözden geçirelim. Ben sizin sorduğunuz gibi öncelikle bugünkü tartışmaya konu olacak sorulara geçmeden önce fusidik asidi meslektaşlarımızın temel özellikleriyle şöyle bir hatırlayabilmesi açısından birkaç slaytla bir giriş yapmak istiyorum. 2 İNFEKSİYON DÜNYASI 24 Eylül 2013

3 Yine kimyasal yapıya şöyle bir kısaca bakalım. Aslında sefalosporin P1 ile benzerlik gösteren tetrasiklik triterpenoid yapısında bir molekül. Ama farkı şu bu moleküle antibakteri etkinliği sağlayan birkaç asetil grubunun temel moleküle eklenmesi söz konusu. Bir önceki slaytta bahsettiğim steroidlere benzer yapısı var demiştim bu da hemen akla şu soru gelebilir. Madem steroidlere benzer bir yapısı var acaba steroidlerdeki beklediğimiz fizyolojik etkiler var mıdır diye? Kesinlikle steroid etkisinin olmadığını vurgulamak isterim. Belki tartışma veya sorular bölümünde tekrar gündeme gelecektir, orada bir kez daha vurgulayacaktır diye düşünüyorum. Klasik sırayla gidelim kimyasal yapısından başlayalım. Fusidium coccineum un fermentasyon sıvısından elde edilen steroid benzeri bir bileşik. Eminim ki steroid benzeri kelimesi burada ilgi çekecek. Ama bununla ilgili detayı biraz sonra söyleyeceğim. İlk klinik kullanıma girişi Danimarka da Leo laboratuvarlarında ve 1962 den sonra Avrupa nın değişik ülkelerinde klinik kullanıma girmiş ve o günden bugüne de yaygın olarak kullanılıyor. Türkiye nin fusidik asit ile tanışması yaklaşık bir 36 sene sonra oluyor de Türkiye ye girdiğini çok iyi hatırlıyoruz. Türkiye de belki 15 yıldır kullanımda neredeyse. Dr. Serhat Ünal: 1998 Türkiye si. Dr. Sercan Ulusoy: Hiç farketmiyor insan 15 senenin nasıl geçtiğini gerçekten. Ben ilk fusidik asit çalışan mümessillerin odama gelip de ilacı tanıttığı günü dün gibi hatırlıyorum açıkçası. Bu ilaç fusidanlar grubu olarak adlandırılan bir antibiyotik grubunun şu anda klinik kullanımda bulunan tek üyesi. Tabi klasik sırada ne var? Etki mekanizması söz konusu. Ne yapar fusidik asit? Bakterilerde protein sentezini inhibe ederek etki gösterir diye tek cümleyle özetleyebiliriz. Ama bunun klasik protein sentezi inhibitörlerinden daha farklı bir mekanizma olduğunu vurgulamak gerekiyor. Burada direkt olarak lipozoma bağlanmadan elongasyon faktörün translokasyonunu engelleyerek gerçekleştiriyor. Sonuç olarak da polipeptid zincirin uzaması duruyor ve doğal olarak protein sentezi de inhibe oluyor. Aslında literatüre baktığımız zaman bu temel etki mekanizmasının dışında başka mekanizmaların varlığının da söz konusu olabileceği düşünülmektedir diye notlar görüyoruz ama bu mekanizmaların ne olduğu konusunda da çok açık bilgiler yok. Belki başka çalışmalarla ortaya çıkabilir ama böyle bir spekülasyonda var. İNFEKSİYON DÜNYASI 24 Eylül

4 Etki mekanizması dediğimiz zaman tabi, bakteriyostatik mi bakterisidal mi olduğunun bilgisini vermekte de fayda var. Aslına bakarsanız bakteriyostatik bir ajan gibi gözükmesine rağmen yüksek konsantrasyonlarda bakterisidal etki gösterdiği kabul gören bir görüş bugün için. Genelde bir bakterisidal ajan gibi kabul edilen bir antibiyotik olduğunu söyleyebilirim. Fusidik asit ve sefalosporinler arasındaki farklı etki mekanizmalarının varlığı çünkü sefalosporinlere benzediğini söylemiştim. Bu iki grup arasında acaba çapraz direnç var mı sorusunu gündeme getirir. Kesinlikle yok, çünkü tamamen farklı moleküller. Dr. Serhat Ünal: Etki mekanizmaları farklı. Dr. Sercan Ulusoy: Etki mekanizmaları da farklı zaten. Dolayısıyla beta-laktamlarda söz konusu olan penisiline duyarlı mı dirençli mi, metisiline duyarlı mı dirençli gibi bir ayırım söz konusu değil. Penisilin ve metisilin direncinden bağımsız olarak stafilokok kökenlerinin hepsi fusidik aside duyarlıdır. Ayrıca bir ek bilgi daha var bu konuda. Protein sentezinin inhibisyonu özellikle Staphylococcus aureus yüzeyinde daha az bir protein A sentezine sebep olduğundan dolayı bakteriyi fagositoza karşı daha duyarlı hale getiriyor, bu da tabi ki etkisi açısından bir avantaj haline geliyor. Dr. Serhat Ünal: Evet dirençten de söz edelim. Dr. Sercan Ulusoy: Etki mekanizması denilince dirençten de birkaç cümleyle bahsedelim. Direnç gelişimi belki çok sıkıcı bir konu aslında pek sevmez kimse ama yine de şöyle özetle geçelim isterseniz. Ben tabi en etkili olduğu bakteri grubu olarak stafilokoklar söz konusu olduğu için özellikle stafilokoklardaki direnç gelişimi konusun iyi araştırıldığını ve bu konudaki bilgilerin net olduğunu söylemek istiyorum. Her bakteride olduğu gibi hem kromozomal hem de gerekse plazmid kökenli direnç görülebiliyor. Bu iki direnç arasındaki belli başlı farklar ve klinik yansıması da şöyle: S. aureus da fusidik asit direnci kromozomal fusa genindeki ilacın hedefine afinitesinin azalmasına neden olan nokta mutasyonları sonucu oluşabiliyor. Ama bu mustasyonlar 10-6 ve 10-7 de bir gibi çok seyrek sıklıkta gözüküyor ve hedef bölgede değişik sonuçlar veriyor. Burada vurgulamak istediğim bu tür bir direncin klinikte çok önemli bir yansımasının olmadığını vurgulamak istiyorum. Plazmid kökenli direnç ise plazmide bağımlı fusb direnç determinantlarına bağlı olarak gelişiyor, ancak bu direncin de kesin mekanizması çok net değil. Gram-negatif bakterilerin hemen daima fusidik aside dirençli olduğunu biliyoruz veya kabul ediyoruz. Böyle olmasında da ilacın hücre duvarından penetrasyonunun yetersiz olmasının rolü olduğu düşünülüyor. Yani bir nevi gram-negatif bakterilerde fusidik aside karşı doğal direncin olduğunu söyleyebiliriz. Dr. Serhat Ünal: Evet, direnç gelişimi de böyle etki mekanizması, protein sentezi inhibitörü ve direnç gelişmesinde etkin dedin. Şeyi not aldım ben, steroid yapısındadır deyince hakikaten steroid etkisi yok, bu steroid ilişkili yan etkilerin de olmayacağı anlamında değil mi? 4 İNFEKSİYON DÜNYASI 24 Eylül 2013

5 Dr. Sercan Ulusoy: Kesinlikle öyle. Ali hocam sanıyorum yan etkiler bölümünde daha detaylı bahsedecektir mutlaka ama ben şimdiden vurgulayayım. Steroid yapısı kimsayal olarak steroidlere benzeyen bir molekül yapısı var. Steroidlerin organizmalardaki fizyolojik özelliklerine sahip değil, dolayısıyla hiçbir steroid yan etkisi söz konusu değil, bunu son derece açık net olarak vurgulamak isterim. Dr. Serhat Ünal: Evet, teşekkür ederim Sercan hocam. Ali hocam sırayla gidince ilacın hemen farmakokinetik, farmakodinamiğine geliyoruz. Siz de bize fusidik asidin farmakokinetik ve farmakodinamik özelliklerini dozunu nasıl ayarladığımızı bir anlatır mısınız? Buyurun. Dr. Ali Mert: Şimdi arkadaşlar, bazı cümlelerimizin örtüşmesinde bir mahsur yok, tekrar olmuş olacak ama olsun. Şimdi fusidik asit Sercan hocanın da vurguladığı gibi fusidan grubu bir antibiyotiktir. Fusidan grubu. Fusidan grubundan da kullanılan tek antibiyotik bu. Son 50 yıldır piyasada var özellikle Avrupa piyasasında bizde de vurgulandı son 15 yıldır da bizim piyasamızda olan bir antibiyotik, fusidan grubunun tek üyesi. Doz zaten bizim ülkemizde oral formu var, intravenöz formu yok. İntravenöz formundan söz etmeyeceğim hiç. Oral formu, standart olarak bütün rehberlerde önerilen; genellikle infeksiyonun, biz genelde fusidik asidi oral tedavide kullandığımız için, hastanın genel durumu uygun olan, iyi olan ayaktan tedavi kararı aldığımız hasta grubunda vereceğimiz için, yatırdığımız ağır sepsis tablosu içinde olan bir hastaya değil burada kullanacağımız. Ya ardışık tedavide kullanıyoruz, hasta klinik iyileşene kadar parenteral verdikten sonra başka MRSA antibiyotiklerini parenteral verdikten sonra oral veriyoruz. Dr. Serhat Ünal: Hocam hemen araya gireyim. Şu an ülkemizde parenteral formu yok zaten oral formundan konuşuyoruz. Dr. Ali Mert: Ayaktan tedavi kararı aldığımız hastalarda günlük doz genellikle 3 x 1 tablettir. O da film tabletleri 500 mg dır; 3 x 500 mg. Genelde böyle kullanıyoruz ve böyle öneriliyor. Oral alındığı zaman olduğu gibi emiliyor. Yani biyoyararlanımı %100 e yakın %90 ların üzerinde bu şu anlama gelir. Damardan verilmeyle ağızdan verilme aynı. Onun için eğer bir hastanın malabsorpsiyonu yoksa veya hasta kritik hasta değilse, kapiller mikro sirkülasyon bozukluğu yoksa ki o ağır sepsiste olur, ağır sepsisli olan hastalara oral vermeyiz. Çünkü hasta tolere edemez, bir de sikrülasyon bozukluğu vardır. Hipotansiyon emilemez. Bunun dışında olan hastalarda oral vermekle damardan vermek arasında hiçbir fark yok. Pratik olarak açlık-tokluk da etkilemiyor. Bu da önemli bir şey değil. Eğer bir ilacı açlık-tokluk pratik olarak etkilemiyorsa hastaya tokken önermek her zaman bir pratikliktir. Tok karnına al, yemeklerden sonra birer tane al. Dr. Serhat Ünal: Vatandaş da böyle almaya meyillidir zaten. Dr. Ali Mert: Meyilli. Fakat 3 x 1 almalarda da şu sıkıntısı var. Hastanın zamanı ayarlayamaması; sekiz saatte bir alma stresi var. Bunun için bu şöyle pratikleştirilebilir. Kabaca çok da önemli değil; sabah, ikindi ve yatarken. Açlık-tokluk önemli olmadığı için hani sabah kahvaltıdan sonra alıverir, ikindide açlığın tokluğun derdine düşmesin, yatarken de bir tane alması kabaca sekiz saatte biri tamamlar. Ama hasta buna da uyamayacaksa günlük dozu ikiye de bölebiliriz. Dr. Serhat Ünal: 2 x 750 mg. Dr. Ali Mert: Evet, 2 x 750 mg film tabletler bölünebilir. Sabah 1.5 tablet, akşam 1.5 tablet yemeklerden sonra alınmasının da hiçbir mahsuru yok. Tabi burada serum proteinlerine yüksek oranda bağlanıyor. Yani yüksek oranda emiliyor; %90 gibi. En az %90 da proteinlere bağlanıyor. Burada serum proteini diye kastedilen her zaman albumindir. Albumine %90 bağlanıyor. %10 luk kısmı serbest. Bunun klinikte bir önemi var mı? Bunun klinikte önemi şu olabilir; albumini 2.5 in altında olan hastalarda, Dr. Serhat Ünal: Serbest kısmı artar. Dr. Ali Mert: O zaman hastanın farmakokinetik yönden yarılanma ömrü kısalacaktır ve daha çabuk elimine edilecektir. Burada yaklaşım ne olabilir? Dozu artırabiliriz diye düşünüyorum, bu benim düşüncem. Bunun bir literatürde bilgisi yok. 3 x 750 gibi verebiliriz diye düşünüyorum eğer albumin 2.5 in altındaysa. Albumin 2.5 in altındaysa şöyle verelim diye bir bilgi yok. Verilmemesi yönünde uyarılmasına karşın sanıyorum 3 x 750 rahatlıkla verilebilir diye düşünüyorum. Tabi oral alındıktan 2-3 saat sonra, oral alınımından yaklaşık iki saat sonra kabaca serumda oluşturmuş olduğu doruk değer, μg/ml leri bulabiliyor. İNFEKSİYON DÜNYASI 24 Eylül

6 Dr. Serhat Ünal: Hocam bayağı da dikkat ediyorsun; tepe noktası demedin, doruk noktası dedin. Dr. Ali Mert: İlaçlar alındıktan sonra serumda zamana bağımlı bir konsantrasyon eğrisi oluştururlar. Yavaş yavaş yükselir, tepe değere çıktıktan sonra ikinci doz alınmazsa yavaş yavaş kaybolur. Buna ilacın serumda oluşturmuş olduğu zamana bağımlı konsantrasyon eğrisi denir. Bu konsantrasyon eğrisi yani bu düzey bazı dokulara, yahut diğer dokulara ve vücut sıvılarına, antibiyotikten antibiyotiğe değişmek üzere ya olduğu gibi geçer ya fazla geçer ya az geçer. Ama bu da antibiyotikten antibiyotiğe, dokudan dokuya ve vücut sıvısından vücut sıvısına değişebilir. Onu özellikle vurgulamakta fayda var. Fusidik asidin özellikle geçtiği, bizim hedeflediğimiz infeksiyonlar deri-yumuşak ve kemik-eklem olduğuna göre deri-yumuşakta ve kemik eklemde ekleme geçişi nasıl? Kabaca seruma yakın geçiyor bir sorun yok. Onun için orada bir sıkıntı yaşamıyoruz. Zaten bunun etkisi zamana bağımlı öldürme etkisi mi? Yoksa konsantrasyona bağımlı öldürme etkisi mi? Bunun konsantrasyona bağımlı öldürme etkisinin olduğunu biliyoruz. O da şuradan doruk değeri MİK e oranlayacağız ve yahutta en güzeli eğri altındaki alanın MİK e oranı. Tamam eğri altında kalan alanın MİK e oranının bir cut-off u burada verilmemiş, eşik değeri verilmemiş, yani şu denilmemiş; eğri altında kalan alan/mik işte 20 olmalı en az gibi bir rakam belirtilmemiş, çoğu antibiyotikte bu belirtilir, antibiyotikten antibiyotiğe değişir, konsantrasyona bağımlı öldürme özelliği olan antibiyotiklerde eğri altında kalan alan/mik e şu değer ve üzerinde olmalı gibi bir eşik değer verilir. Ama burada sanıyorum o farmakodinamik çalışması yok. Şimdi yarılanma ömrü uzun. Yarılanma ömrünün uzunluğu da bize günde iki kez verilebileceğini de gösteriyor. Atılımına gelince, olduğu gibi biliyer sistemden atılıyor. Karaciğerde sitokrom P450 sistemiyle 3A4 sistemiyle metabolize edilen bir antibiyotik. Yani sitokrom P450 sistemiyle metabolize edildiğine göre antibiyotiklerin çoğu da zaten bu sistemin substratı, onun için dikkat edilmesi gereken durumlar olabilir onu vurgulayacağım. Sonra safrayla atılır. Safrayla atılırken safra tuzları ve safra asitleri ve pigmentlerle bir bağlantıya giriyor. Bu bağlantı sonucu da tıkanmaya yol açabiliyor. Yani yan etkilerinden birisi intrahepatik kolestaz. Parankime dokunmuyor, parankime dokunmadığı için hepatoselüler yetersizlik yapmıyor. Zaten kestiğin zaman geri dönüyor ve risk oluşturmuyor. Akut karaciğer yetersizliğine gidiş olmuyor, çünkü parankime dokunmuyor. Böbrek yetersizliğinde doz ayarlanmıyor çünkü böbrekle atılmıyor, olduğu gibi biliyer sistemden atıldığı için. Kimde kullanımından kaçınmalıyız? Zaten daha sonra da bunu özetleyeceğiz. Benim kişisel düşüncem; hangi kronik karaciğer hastalarında kullanmayalım? Dekompanse siroza vermeyelim, pratik olarak. Onun ötesinde kronik kolestazla seyreden ve ikterin olduğu kronik karaciğer hastalarında primer biliyer siroz gibi zaten ikterli akut hepatitte de önermiyoruz. Ama bir inaktif HBsAg taşıyıcısı, bir karaciğer yağlanması olan hasta, bir immün toleran dönemdeki, yani kronik HBV infeksiyonlu hasta ama dekompanse siroz döneminde değil, ikteri yok, bu hastalarda rahatlıkla kullanabiliriz. Onu da vurgulamakta fayda var. Karaciğer yağlanmaları çok yaygın, karaciğer yağlanmasına bağlı enzim yüksekliği olan bir hastada bilirubin normaldir. Bu hastada da kullanabiliriz. Orada da ya bunun karaciğerinde yağlanma var diye çekinmemize gerek yok. Gebelik risk kategorisi C. Gebede önermiyoruz. Gereği yok. Zorunlu da olacağımızı sanmıyorum gebede. Çocuklarda zaten kullanabiliyoruz. Söylediğim gibi deri-deri altı dokusu, kemik, eklemlere geçişi çok çok iyi. 6 İNFEKSİYON DÜNYASI 24 Eylül 2013

7 Konsantrasyona bağımlı etki gösterdiğini pratik olarak verdiğimiz dozlarda bakterisidal kabul edebiliriz. Bakteriyostatik cümlesini kullanmasak da olur. Postantibiyotik etkisi var, hücre içerisine çok iyi penetre olduğunu zaten biliyoruz. Biyofilm geçişi de çok iyi. Şimdi burada bir şey var çelişki varmış gibi gözükebilir o da şu. Bu ilaç konsantrasyona bağımlı etki gösteriyor diyoruz ama günde üç kez veriyoruz. Günde üç kez verilme mantığı insana zamana bağımlı öldürme özelliği olan antibiyotik izlenimini veriyor. Fakat biliyoruz ki aminoglikozidlerle konsantrasyona bağımlı etki gösterir. Ama gentamisini endokarditte üç kez veriyoruz. Yani o mantıktan baktığımız zaman. Dr. Serhat Ünal: Dejenerasyonu, konsantrasyonu tutturmak için bilerek yapılan bir şey. Dr. Ali Mert: Evet, bir başka şey daha var. Zamana bağımlı öldürme özelliği olan beta-laktam antibiyotiklerden seftriaksonu, ertapenemi de günde tek doz veriyoruz. Demek ki bu katı bir kural değil, onu demek istiyorum. Dr. Serhat Ünal: Tabi ki. Dr. Ali Mert: Yani o açıdan onu özellikle vurgulamakta fayda var diye düşünüyorum. bir kuşku yok. Hatta ölü dokulara, apse içerisine de steroid benzeri yapısından dolayı hücre içerisine de yüksek yoğunlukta girdiğini bilebiliyoruz. O bu açından da bir özellik ve üstünlük gibi gözüküyor. Evet hocam, benim söyleyeceklerim bu kadar. Dr. Serhat Ünal: Yani orada oranlar yüksek hakikaten, apse içerisine girişi steroid yapısından diyorsunuz; yüksek konsantrasyondan. Burada deri-yumuşak doku infeksiyonlarında ilacın avantajı gibi duruyor. Peki, çok teşekkür ederiz. Etki mekanizmasını gözden geçirdik. Farmakokinetik, farmakodinamik dozunu öğrendik. Sercan hocam hangi mikroorganizmalara etkili? Şimdi hemen aklımıza MRSA geliyor. Sadece MRSA mı, MSSA ya, diğer gram-pozitif koklara ya da anaeroplara da etkisi var mı? Mikrobiyolojik etkisini şöyle bir gözden geçirebilir miyiz? Şimdi tabi ilacın, şurada, şu slaytta görüldüğü gibi. Dr. Serhat Ünal: Doku konsantrasyonları. Dr. Ali Mert: Bizim hedeflediğimiz tedavide hedeflediğimiz dokularda geçişi, serum geçişi, serumdan dokulara geçişi, farmakokinetiği ve farmakodinamiği açısından eğri altında kalan alan/mik oranı açısından düzeylerin son derece uygun olduğunu görebiliriz. Yani şunu söylemeye çalışıyorum. Örneğin; bir MSSA da, bir MRSA da MİK e baktığın zaman 0.25 lerin altında çok çok daha altında. Yani en kaba 0.25 dersek, bunlar verildikçe bazı dokularda hatta serumda biz biliyoruz ki 100 μg/ml ye kadar da rahatlıkla çıkabiliyorlar. O nedenle o noktada Dr. Sercan Ulusoy: Tabi ki. Şimdi fusidik asidin in vitro etki spektrumuna şöyle bir göz atalım. Aslında basit bir slayt gibi gözüküyor ama ben bu slaytın üzerinde uzunca bir süre konuşmak istiyorum. Ve tüm antibiyotiklere etki spektrumuyla ilgili konuşmak gerektiğinde hep vurguladığım bir cümle var ve hep hatırlatmak ihtiyacını hissediyorum. Bir antibiyotiğin in vitro etki spektrumu onun etki spektrumuna giren bakterileri özetler. Ama hiçbir zaman in vivo kullanımıyla ilgili tam bir paralellik göstermez. Yani buradaki in vitro etki spektrumu slaytına baktığımız zaman, burada yer alan bakterilerin neden olduğu infeksiyonların tamamında çok etkili bir şekilde kullanılır gibi bir mesaj çıkmasın. Bu sadece fusidik asite ait bir özellik değil. Tüm antibiyotiklerde çünkü her antibiyotiğin bakın etki spektrumuna bakteri isminden geçilmez ama hepsinin neden olduğu infeksiyonlarda da kullanılmaz. İNFEKSİYON DÜNYASI 24 Eylül

8 Ben bu slaytı şöyle en detaylı şekilde incelemek isterim. Fusidik asit dediğimiz zaman öncelikle aklımıza gelen bakteri türleri gram-pozitif bakteriler, tüm gram-pozitif bakteriler. Tabi tıp da önemli olan gram-pozitifler nelerdir diye düşünürseniz tabi ki stafilokoklar, streptokoklar, pnömokoklar ve enterokoklar. Gerçekten bu dördü de in vitro etki spektrumuna giriyor ama hepsi aynı derece etkili mi? Hepsine karşı aynı derecede etkinliğe sahip mi derseniz? Elbetteki değil. Şimdi bakın stafilokoklar dedim, bu arada metisiline duyarlı veya dirençli diye bir ayırım yapmadım. Metisiline duyarlılarda dahil olmak üzere dirençlilerde dahil olmak üzere tüm stafilokoklara son derece duyarlı. Oradaki o sıralamayı da MİK düzeylerine göre duyarlılıklarının seviyesine göre sıralama yaptım. Yani bunun manası şu: En etkili olduğu gram-pozitif bakteriler stafilokoklardan başlıyor, daha sonra streptokoklar, pnömokoklar ve enterokoklar diye gidiyor. Özellikle pnömokoklara dirençli kökenler var, enterokoklarda da dirençli kökenler var. Zaten pnömokok ve enterokok infeksiyonlarında pek kullanımı zaten söz konusu değil. Ama sadece duyarlı kökenlilerin olduğunu vurgulamak gerekiyor. Bir diğer önemli grup, belki de burada vurgulanması gereken çünkü hakikaten biliyoruz fusidik asit sadece grampozitif bakterilere etkili bir antibiyotik olarak konumlanmış veya o şekilde algılanmış. Bu çok doğru değil çünkü anaerop bakterilere karşı çok etkili olduğunu biliyoruz. Özellikle in vitro etki spektrumuna giren başlıca anaeroplar; peptostreptokoklar, Propionibacterium türleri, Clostridium türleri bunlara C. tetani ve C. difficile dahil olmak üzere. Bir tek Fusobacterium türlerine dirençli olduğunu biliyoruz. O türleri bir kenara bırakacak olursak, tıpta önemli olan hemen hemen tüm anaerop bakteri türleri in vitro etki spektrumunda kapsıyor. Tabi bu şu soruyu akla getiriyor: Bu bakterileri kapsayan başka anaerop etkili antibiyotiklerimiz de var pratikte kullandığımız. Birçok durumda anaerop bakterilerin de işin içerisine karıştığını düşündüğümüz mikst infeksiyonlarda fusidik asidi kullanmak mümkün. Yani fusidik asidin yanına ayrıca bir işte metronidazol veyahutta ornidazol gibi başka bir antianaerop ajan eklenmesine hiç gerek yok. Bunu özellikle cerrah arkadaşlarımız için de vurgulamak isterim. Daha sonra gram-negatif koklar etki spektrumu içerisine, aslına bakarsanız başında söylemiştim gram-negatif bakterilere doğal olarak dirençlidir. Çünkü penetrasyonundaki kısıtlılıktan dolayı demiştim ama Neisseria türleri ve Corynebacterium türlerine in vitro olarak etkin olduğu MİK değerlerine göre söyleniyor, çalışmalar bunu gösteriyor ama klinik olarak bunun çok fazla bir anlamı olduğunu söylemek mümkün değil. Yine benzer şekilde yapılan in vitro çalışmalarda Mycobacterium tuberculosis e, Mycobacterium bovis e, Nocardia türlerine hatta ve hatta Plasmodium falciparum ve Giardia lamblia da iv vitro olarak etkili olduğunu gösteren yayınlarımız var ama klinik kullanıma döndüğümüzde aynı şeyleri söylemek çok mümkün değil. Özetle söylemek gerekirse in vitro etki spektrumu böyle detaylı gözden geçirdim ama başlıca gram-pozitif bakterilerin ve anaeropların etki spektrumu içerisinde yer aldığını vurgulamak istiyorum. Şimdi, stafilokoklar tabi en ön planda düşündüğümüz bakterilerden Türkiye de tabi akla gelecek en önemli sorulardan bir tanesi şu: Acaba direnç durumu Türkiye de nasıl? Stafilokoklarda fusidik asite yapılan çalışmalar 1998 de kullanıma girdiğini söylemiştim. Ondan sonra da zaten fusidik asitle ilgili in vitro çalışmalar başladı. İşte bunların ilk yayınlanması 1-2 yıl sonra ortaya çıktı. Şöyle Türkiye de toparlayabildiğim çalışmalar yılında başlayıp işte 2011 e kadar. Bakın çok değişik çalışmalar yaklaşık 10 yıllık bir periyodu, oldukça geniş bir periyodu kapsıyor ve bu çalışmaların bir kısmında sadece MRSA, MSSA bakılmış, bir kısmında ayrıca koagülaz-negatif stafilokoklar da bakılmış, bazılarında bakılmamış. Ben bu rakamlarla kafanızı çok yormadan sadece bunların özetlerini yapayım. Bakınız 2000 lerde %2 ler civarında olan direnç, günümüze geldiğimizde %2 ler, 3 ler, 5 ler değişik rakamlar var ama şu rakamların ortalaması %5. Yani Türkiye de metisiline duyarlı stafilokoklarda %5 civarında çok düşük bir direnç var. MRSA ya baktığınız zamanda gördüğünüz gibi onların da ortalaması %10 civarında. Dr. Serhat Ünal: %10 un da altında gibi. 8 İNFEKSİYON DÜNYASI 24 Eylül 2013

9 Dr. Sercan Ulusoy: Yani maksimum %10 gibi. MRSA da MSSA ya göre biraz daha fazla direnç olmakla beraber, demek ki stafilokoklarda, Dr. Serhat Ünal: Majör bir sorun yok. Dr. Sercan Ulusoy: Evet, yok. %5-10 civarında değişen bir direnç ki yıllar içerisinde bir artış da söz konusu değil yani. Dr. Serhat Ünal: Hele MSSA da neredeyse sıfır. Dr. Sercan Ulusoy: Evet. Bazı çalışmalarda koagülaz-negatiflerde de bakılmış. Burada ne gözüküyor? Burada da S. aureus a göre direnç oranlarının biraz daha yüksek %15 ler 20 ler civarında olduğunu söyleyebiliyoruz. Yani geçen 15 yıl içerisinde ülkemizde fusidik asite karşı stafilokoklarda gerçekten bir direnç artışının olmadığını aynı duyarlılık oranlarının hemen hemen korunduğunu söylemek mümkün diye düşünüyorum. Dr. Serhat Ünal: Yani diyebiliriz ki MRSA yı kısıtlayacak bir şey yok bu klinikte problem yaratan gram-pozitif kokların hepsine aynı derecede etkin. MSSA, MRSA ya da streptokok türleri fark etmiyor. Dr. Sercan Ulusoy: Kesinlikle öyle. Yani bu ilacın belki de bugüne kadar MRSA ya özgü bir ilaç olarak konumlanmış veya adlanmış olması gibi sorunu olduğunu görüyorum veya düşünüyorum. Böyle düşünmemek gerekiyor. Metisilin duyarlılığından veya direncinden bağımsız olarak stafilokoklara etkili olduğunu özellikle vurgulamak istiyorum. Dr. Serhat Ünal: Peki çok teşekkürler Sercan hocam. Başlayalı 30 dakika oldu, 30 dakika civarında bir dikkat sorusu olacağını söylemiştim. Soruyu verebilecek miyiz ekrana arkadaşlar? İşte sorunuz geldi. Fusidik asit ülkemizde kaç yılında klinik kullanıma girmiştir? A) 1996 B) 1997 C) 1998 D) 1999 Cevap geldi, Uzm. Dr. Şah İnan Karlı. Tebrik ederiz Şah İnan Karlı yı. En dikkatli o seyrediyor ve batının en hızlı silah çeken kovboyu da odur. Dr. Sercan Ulusoy: En hızlı tuşa basan. Dr. Serhat Ünal: En hızlı tuşa basan, peki. Şimdi Sercan hocam güzel, hangi mikroorganizmalara etkili olduğuna geldik ama esas soruya gelelim şimdi. Bu antibiyotiği nerelerde kullanıyoruz? Klinik kullanımı nedir ve son yılların modasıyla rehberler ne diyor, rehberler kullanın diyor mu? Dr. Sercan Ulusoy: Evet, rehberlere değinmeden olmuyor zaten. Çünkü son zamanlarda hangi ilaçla ilgili, kullanımıyla ilgili bir sorun ortaya çıksa rehberlerde yeri var mı, nerede, ne şekilde öneriliyor diye sorular geliyor. Ben şimdi klinik kullanımı özetlerken şöyle bir yol izleyeceğim. İn vitro etki spektrumunu özetlediğimiz slaytları hatırlarsanız bir sürü bakteri ismi vardı orada ama klinik kullanıma döndüğümüzde aynı şeyi söylemeyeceğim. Şimdi klinik kullanımda öncelikle başlıca endikasyonlar yani bizim özellikle kullandığımız fusidik asidin bizim işimize çok yaradığı, etkili olduğu, yaygın kullanıldığı endikasyonlardan söz edeceğim. Onları da bu slaytta özetledim. Bunlardan bir tanesi deri-yumuşak doku infeksiyonları. Ben bunun üzerinde şöyle bir özetleme yapmak istiyorum. Nonkomplike deri-yumuşak doku infeksiyonları olarak adlandırdığımız, yani derinin sadece cilt ve cilt altını tuttuğu derin dokulara yayılmayan, cerrahi girişim gerektirmeyen impetigo, fronkül, follikülit, karbonkül, selülit, apse, infekte yanık, yara infeksiyonu gibi pratikte çok sık gördüğümüz, gerek infeksiyon hastalıkları uzmanlarının gerekse cerrahların, gerekse dahiliyecilerin çok sık gördüğü ve tedavi ettiği infeksiyonlara şöyle bir göz atacak olursak; bu infeksiyonlara mikrobiyolojik, daha doğrusu etyolojik açıdan yaklaştığımızda hepimiz çok iyi biliyoruz ki bu infeksiyonlar stafilokoklarla ve streptokoklarla oluşuyor. Tabi stafilokoklar deyince hemen akla şu soru geliyor. Acaba metisiline duyarlı stafilokoklar mı, metisiline dirençli stafilokoklar mı? Bunların büyük çoğunluğunun metisiline duyarlı olduğunu söylemekte hiçbir sakınca yok. Çünkü biliyoruz ki bunların büyük çoğunluğu bu infeksiyonların toplum kökenli infeksiyonlar ve özellikle ülkemizde belki Amerika da çok farklı biraz sonra bahsedeceğim ama ülkemizde toplum kökenli MRSA sorunu yok. İNFEKSİYON DÜNYASI 24 Eylül