Dr. M. Faruk Köse Bahçeşehir Üniversitesi Tıp Fakültesi LIV Hospital Ulus

Transkript

1 Dr. M. Faruk Köse Bahçeşehir Üniversitesi Tıp Fakültesi LIV Hospital Ulus

2 Over Ca (Over kanseri) EOC (Epitelyal over kanseri) PABPLND (Para-aortik bilateral pelvik lenf nodu diseksiyonu) LN (Lenf nodu) PCS (Primer sitoredüktif cerrahi) NACT (Neo-adjuvan kemoterapi) KT (Kemoterapi)

3 Yaş genellikle Erken evrede tanı %25 Over Kanserinde 5 yıllık survival Erken evrede %80-90 İleri evrede %15-38

4 Yaş Performans status Tümör yaygınlığı Histolojik subtip Grade Fertilite istemi

5 Klinik Yaş Patolojik Histopatolojik tip Biolojik Ploidi, protoonkojenler, v.s. Evre Grade Primer cerrahi sonrası rezidü hastalık Asit volümü

6 Olgu # 506; %68.6 evre I, %31.4 evre II Multivaryan analiz İleri yaş; 60 Y vs <60 Y (HR=1.57) Yüksek evre; evre II vs evre IA veya IB (HR=2.70) Yüksek grade; G2 ve G3 vs G1 (HR=1.84) Sitoloji; malign vs negatif (HR=1.72) Prognostik indeks Düşük riskli (0-1 risk faktörü); 5 Y OS %88 Orta riskli (2 faktör); 5 Y OS %82 Yüksek riskli (3-4 faktör); 5 Y OS %75 Chan JK, Cancer, 2008

7 NAC Sonrası Interval Sitoredüksiyon Second Look Seconder Sitoredüktif Cerrahi TANI Rekürrens EXITUS Semp. Kemo # 1 Konsolidasyon YEŞİL YOL (The Green Mile) Kemo # 2 Kemo # 3+ Evreleme, Primer Sitoredüktif Cerrahi Supportif Tedavi

8 Cerrahi tedavi Evrelendirici Tamamlayıcı Organ Koruyucu Sitoredüktif Second Look Gastrointestinal Adjuvan Tedavi Kemoterapi Radyoterapi Destek Tedavi Beslenme Psikosomatik Bakım Ağrı

9 Over kanseri ameliyatını kim yapmalıdır? Debulking cerrahisinin amacı nedir? Lenfadenektominin rolü nedir? Cerrahi için optimal zaman nedir? Sitoredüktif cerrahi = Debulking cerrahisi

10 Mayer A, Gynecol Oncol, 1992

11 5 Y DSS % Süre (Ay) Chan JK, Obstet Gynecol, 2007

12 Giede KC, Gynecol Oncol 2005

13 Giede KC, Gynecol Oncol 2005

14 du Bois A, Gynecol Oncol 2009

15 Evreleme ve histolojik tanı Palyasyon/semptomların giderilmesi (ör; ileus) Küratif amaç/uzun dönem tümör kontrolu Over kanseri uzun süre lokorejyonel hastalık olup İleri evre hastalıkta KT ile küratif amaçlı Sonraki sistemik tedaviler için tümör boyutunun küçültülmesi Primer rezistan klonların azaltılması Sekonder rezistans geliştirebilecek klonların azaltılması Damardan zayıf tümör alanlarının azaltılması VEGF, EGF, PDGF gibi otokrin/parakrin büyüme faktörlerinin azaltılması

16 Evre IIIC, Hasta # 408 Sitoredüktif cerrahi sonuçları; RR Maksimal debulking Residual tm yok 1.00 Optimal debulking 1 cm; 2.32 Suboptimal debulking >1 cm; 2.98 Eisenkop SM, Gynecol Oncol, 2003

17 Survival % Süre (Ay) Monk BJ, Int J Gynecol Cancer, 2005

18 Optimal Sitoredüksiyon Median Survival PFS VAR (n=388) 36.7 ay 33.5 ay YOK (n=537) 16.6 ay 15.0 ay Hoskins P, Gynecol Oncol, 1998; Boardman CH, Eur J Gynaecol Oncol, 2001

19 Rezidü Tümör Çapı Median Survival >15 mm 6 ay 5-10 mm 18 ay <5 mm 40 ay Rezidü tümör; 1 cm çap veya 1 cm3 hacim

20 Olgu #: du Bois A, Cancer 2009 (Üç RCT ın Metaanalizi)

21 5 Y OS du Bois A, Cancer 2009 (Üç RCT ın Metaanalizi)

22 Stage No macroscopic residual tumour Patients (n) MS (months) Any residual tumour Patients (n) MS (months) IIB-IIIB IIIC IV MS: Median survival HR (95% CI) 0.37 (0.30,0.47) 0.36 (0.31,0.42) 0.49 (0.34,0.70) Benefit (months) du Bois A, Cancer 2009

23 PCS veya ICS te OS için en önemli bağımsız prognostik faktör rezidüel tümör kalmamasıdır Bristow RE, J Clin Oncol 2002 Maksimal sitoredüktif cerrahide her %10 artış median survival da %5.5 artış kazandırmaktadır

24 Median Survival (Ay) Maksimal Sitoredüktif Cerrahi Yüzdesi Consistent referral of patients with apparent advanced ovarian cancer to expert centers for primary surgery may be the best means currently available for improving overall survival. Bristow ER, J Clin Oncol, 2002

25 Sitoredüksiyonda ana amaç makroskopik tümör bırakmamaktır (Maksimal sitoredüksiyon) Optimal sitoredüksiyonun ( 1 cm çaplı tümör) yararları gösterilmiştir Bugün "Optimal sitoredüksiyon" tanımı "Maksimal sitoredüksiyon" tanımlamasına eşit olmalıdır

26

27 Olgu # 212 (%36 erken evre, %64 ileri evre) Median LN #78 (PA 31, Pelvik 35) LN metastazı: PA %48, Pelvik %41 CT: Sensitivite %48-80, spesifite % Intraoperatif palpasyon: %50 şüpheli LN Mikroskopik pozitiflik oranı %32 LN metastazı: Erken evrede %11 İzole Pelvik %9 İzole PA %16 PA ve Pelvik %52 Harter P, Int J Gynecol Cancer, 2007

28

29

30 Klinik Muayene AC grafisi Görüntüleme teknikleri USG ve/veya abdominopelvik CT/MRI (Ayırıcı tanı gerekiyorsa) Tümör marker ları GI değerlendirme (GIS tümörü şüphesi varsa)

31 Hynninen J, Gynecol Oncol 2012, Aletti GD, Mayo Clin Proc 2007

32

33

34 Epitelyal over kanserinde LN tutulumu kötü prognostik faktördür LN metastazı olan over kanserli hastaların DFS ları daha düşüktür, OS tartışmalıdır LN tutulumlarının ortalama 1/3 ü mikroskopiktir Lenfadenektominin komplikasyonları kabul edilebilir düzeydedir Adjuvan tedavi overlerde sınırlı olgularda LN tutulumuna göre planlanmaktadır

35 du Bois A, J Clin Oncol 2010

36 Evre FIGO III/IV İntraabdminal rezidüel tümör Klinik/radyolojik negatif LN 0 Var veya tartışmalı 1-10 mm Var veya tartışmalı 7 ay PFS kazancı OS kazanç tatışmalı Klinik/radyolojik pozitif ( 1 cm) LN Var Rezidüel tümör kalmamışsa debulking amaçlı LND Var Rezidüel tümör 1 cm debulking amaçlı LND >1 cm Yok Yok

37 İnvaziv EOC (n=640) FIGO IIB-IV ECOG 0/1 ve LND kontrendikasyonu yoksa Görünebilir ekstra veya intraabdominal rezidüel tümör yok Bulky LN yok Endpoints OS, PFS, QoL Randomizasyon Sistematik LND LND yok AGO-OVAR OP.3

38 Frozen pelvis Üst abdominal tümör Tümöre ait nedenler Retroperitoneal tümör Deneyim Bristow RE, Gynecol Oncol, 2004

39 Deneyimli ellerde, yeterli cerrahi merkezlerde %90 hasta cerrahiden yarar görür

40 TAH+BSO Tüm metastatik tümörlerin İnvazyona uğramış organların rezeksiyonu Total Omentektomi PABPLND Barsak rezeksiyonu Diyafragmatik peritoneal rezeksiyon Karaciğer rezeksiyonu Splenektomi

41 Olgu # 89 Koagulasyon, stripping, koagulasyon ve stripping, rezeksiyon karşılaştırması Tsolakidis D, Gynecol Oncol, 2009

42

43

44

45

46

47

48

49

50 PCS ileri evre EOC tedavisinde standart tedavidir Optimal veya maksimal sitoredüksiyonu takiben platin-taksan kombine tedavisi en yüksek PFS ve OS a sahiptir Cerrahi iyi eğitimli deneyimli Jinekolog onkologlar tarafından donanımlı merkezlerde yapılmalıdır Hoskins WJAm J Obstet Gynecol 1994; Chi DS, Gynecol Oncol 2006, Winter III WE,. J Clin Oncol 2007

51 Primary cytoreductive surgery (debulking) and platinumbased adjuvant chemotherapy An operation to remove as much of the tumour, and its metastases, as possible before subsequent chemotherapy is administered Neoadjuvant chemotherapy followed by interval debulking surgery An operation performed in patients after a short course of neoadjuvant chemotherapy, usually three-cycles of chemotherapy

52 Deneyimli merkezlerde PCS oranları %60-90 arasında değişmektedir

53 Unresectable upper abdominal metastaz (85%) Aileri yaş ve medical problemler (11%) İntraoperatif unstable durumlar (2%) Unresectable pelvik hastalık (2%) Cerrahi deneyim? Tümör biyolojisi? Eisenkop 2001

54 NAC nin amacı intraabdominal hastalığı cerrahi öncesi küçülterek optimal veya maksimal sitoredüksiyona morbiditeyi azaltarak ulaşmaktır

55 Yüksek optimal sitoredüksiyon oranları Benzer DFS ve OS Perioperatif anestezi açısından plevral effüzyon ve asitin rezolüsyonu Postoperatif morbiditeyi azaltarak beslenme ve performans durumunun artırılması Azalmış morbidite ve mortalite Artmış QoL Schwartz 2002; Chan et al 2003

56 İlaç rezistansı Daha fazla KT Schwartz 2002; Chan et al 2003

57 Several retrospective studies have shown that there was no difference in PFS or OS for patients with advanced ovarian cancer treated with NACT, followed by IDS compared to PDS followed by chemotherapy *PDS= Primary debulking surgery, *IDS= Interval debulking surgery Vergote I, Gynecol Oncol1998; Morice P J Am Coll Surg 2003; Inciura A BMC Cancer. 2006; Vergote I Int J Gynecol Cancer2008 ; Sehouli J Int J Gynecol Cancer 2010

58

59

60 Initially debulking surgery for ovarian cancer (n=319) residual tumour > 1 cm 3 X Cyclophosphamide (750 mg/m2) + Cisplatin (75 mg/m2) Randomization (n:278) if stable disease/response on re-evaluation Interval debulking, followed by Chemotherapy (3 X)(n=140) Chemotherapy only (3 X)(n=138) Van der Burg, N Eng J Med 1995

61 Overall survival Median PFS (months) Chemotherapy 13 Int. Debulk 18 Median survival (months) Chemotherapy 20 Int. debulk 26 Decrease death risk % 36 Median follow-up 6.3 yıl Interval debulking surgery significantly lengthened survival rates Van der Burg, N Eng J Med 1995

62 Suboptimal cerrahi (n=550) (>1cm residual intraperitoneal hastalık Stage III-IV hastalık) Cisplatin (75mg/m2) + Paclitaxel (135mg/m2) (3 kür) Randomizasyon (n:424) (Stabil hastalık/cevap (+) İnterval debulking, 3 kür ChT (n=216) Rose PG, N Engl J Med 2004 Sadece ChT (3 kür) (n=208)

63 Interval debulking cerrahi survival I artırmaz KT takiben seconder cerrahi sadece KT grubuna göre PFS veya OS üzerine artırmamaktadır Rose PG, N Engl J Med 2004

64 GOG 2004 GOG EORTC EORTC 1995

65 EORTC-IDS Interval debulking cerrahi OS belirgin uzamaktadır GOG Interval debulking cerrahi survival I artırmaz Van der Burg MEL N Engl J Med 1995; Rose PG N Engl J Med 2004

66 The mean median overall survival time is 24.5 months The mean proportion maximal interval cytoreduction was 65.0% Bristow RE Gynecol Oncol. 2006

67 Bristow RE, Gynecol Oncol 2006

68 NAC; PCS ile kıyaslandığında daha kötü prognoza sahiptir KT siklus sayısı arttıkça median survival kötüleşmektedir Bristow RE Gynecol Oncol. 2006

69 Kang S Ann Surg Oncol 2009 NAC alan hastalarda suboptimal sitoredüksiyon aranları daha az bulunmuştur (pooled OR 0.50; 95% CI, ; P = 0.012)

70

71

72 Preop. Ca 125 Operabilite? Ascit CT, MRI, PET-CT Laparoskopi

73 Selection criteria for NACT Performance status The extend of disease: cases about which the gynecological oncology team experienced in the operation concluded intraoperatively that optimal cytoreduction could not be achieved Ascites, regardless of its amount, was not deemed as a criterion by itself, unless other prevalent disease criteria were present in the diagnostic operation Pleural effusion detected by imaging methods or malign pleural effusions detected by cytology are not criteria by themselves

74 Görüntüleme Yöntemleri Cerrahi Rezektabiliteyi Belirleyebilir mi?

75 42 PATIENTS WITH CT AND PRIMARY STAGING BY GYNECOLOGIC ONCOLOGISTS 18 CT PREDICTION NON-CYTOREDUCIBLE 24 CT PREDICTION CYTOREDUCIBLE SUBOPTIMAL CYTOREDUCTION OPTIMAL CYTOREDUCTION SUBOPTIMAL CYTOREDUCTION Sensitivity: 92 %, Specificity: 79 % Nelson B et al., J Clin Oncol, 1993

76 CT SCAN (n:91) or MRI (n:46) PREDICTION NON-CYTOREDUCIBLE PREDICTION CYTOREDUCIBLE SUBOPTIMAL CYTOREDUCTION OPTIMAL CYTOREDUCTION (n:116) SUBOPTIMAL CYTOREDUCTION Sensitivity: 76 % Specificity: 99 % PPV : 94 % NPV : 96 % Qayyum A, Gynecol Oncol 2005

77 Angioli R, Gynecol Oncol 2005 Prelaparoskopik vs. laparoskopik dönemler

78

79 Fagotti A, Gynecol Oncol 2005

80 N: 242 Evre IV EOC de NACT-IDS daha yüksek tam rezeksiyona daha az morbidite ile ulaşımı sağlamaktadır ve eş OS a sahiptir Alejandro RHJ,Ann Surg Oncol 2012

81 Uncountable peritoneal metastases Extensive tumoral involvement in the small intestinal mesenterium Extensive metastatic disease in the liver parenchyma or lungs Disease in the porta hepatis Performance status and medical condition that disable aggressive primary surgery

82 N=297 N=223 Primary Debulking Surgery N=74 Neoadjuvant Chemotherapy Adjuvant Chemothrapy Interval Debulking Surgery Optimal cytoreduction rates were 63.2% p:0.709 Optimal cytoreduction rates were 60.8% Neoadjuvant chemotherapy increases the optimal cytoreduction rate without improving survival in advanced ovarian cancer

83 PCS grubunda OS belirgin yüksektir Taskin S, Arch Gynecol Obstet 2013

84 PDS group NACT group p value (n:223) (n:74) Age (Mean±SD) 56.4± ± Histology (n, %) Serous Endometrioid Mucinous Clear cell Mixed Undifferentiated 194 (87.0) 9 (4.0) 15 (6.7) 1 (0.5) 4 (1.8) 0 (0) 62 (83.8) 2 (2.7) 4 (5.4) 2 (2.7) 0 (0) 4 (5.4) NA Stage (n, %) IIIC IV Grade (n, %) Performance Status a (n, %) Ca 125 (IU/mL) Mean±SD Median (range) Optimal cytoreduction (n, %) Yes No 201 (90.1) 22 (9.9) 27 (12.1) 50 (22.4) 146 (65.5) 133 (59.6) 76 (34.1) 14 (6.3) 559.1± (7-9000) 141 (63.2) 82 (36.8) 64 (86.5) 10 (13.5) 6 (8.1) 12 (16.2) 56 (75.7) 22 (29.7) 34 (46.0) 18 (24.3) ± ( ) 45 (60.8) 29 (39.2) <0.001 <

85 Olgu # NACT 45, PCS 158 Prognostik faktörler; Appendiks tutulumu, residual tümör volümü Op. SR K. Rez. Spl. DFS OS NAC grubu %75.6 %2.2 %0 %13.9 %19.9 PSRS grubu %63.9 %15.6 %10.7 %16.0 %27.6 PCS: Primer sitoredüktif cerrahi, Op. SR: Optimal sitoredüksiyon, K. Rez.: Kolon rezeksiyonu, SPL.: Splenektomi Kayikcioglu F, Int J Gynecol Cancer, 2001

86 Vergote I, N Engl J Med 2010 Optimal: No residual tm Suboptimal: 1-10 mm residual Other: >10 mm residual

87 Vergote I, N Engl J Med 2010

88 Thrall MM Gynecol Oncol 2011

89 %71 %41.5 Chi DS, Gynecol Oncol 2012

90 NACT iyi eğitimli olmayan jinekolog onkologlar için rezerv tutulmalıdır

91 MEMORİAL SLOAN KETTERİNG CANCER CENTER STUDY Retrospective study One tertiary referral center 13% of patients at Stage IV disease in primary debulking surgery group EORTC STUDY Prospective randomized Phase III study Multi-institutional 23% of patients at Stage IV disease in primary debulking surgery group

92 How can compare the results of a retrospective study of patients treated at one tertiary referral center with the results of a multi-institutional prospective randomized Phase III study? How can one retrospectively exclude patients (with a poor performance status and/or refusal of primary surgery?

93 Advanced ovarian cancer has a poor prognosis. Debulking surgery and platinum-based chemotherapy are the cornerstones of the treatment. Primary debulking surgery has been the standard of care in advanced ovarian cancer. Recently a new strategy with neoadjuvant chemotherapy followed by interval debulking surgery has been developed. In a recently published randomised trial of the EORTC-NCIC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer National Cancer Institute Canada) in patients with extensive stage IIIc and IV ovarian cancer it was shown that the survival was similar for patients randomised to neoadjuvant chemotherapy followed by interval debulking compared to primary debulking surgery, followed by chemotherapy. The post-operative complications and mortality rates were lower after interval debulking than after primary debulking surgery. Selection of the correct patients with stage IIIc or IV ovarian cancer for primary debulking or neoadjuvant chemotherapy followed by interval debulking surgery is important. Besides imaging with CT, diffusion MRI and/or PET-CT, also laparoscopy can play an important role in the selection of patients. It should be emphasised that the group of patients included in this study had extensive stage IIIc or IV disease. Surgical skills, especially in the upper abdomen, remain pivotal in the treatment of advanced ovarian cancer. However, very aggressive surgery should be tailored according to the general condition and extent of the disease of the patients. Otherwise, this type of aggressive surgery will result in unnecessary postoperative morbidity and mortality without improving survival. Hence, neoadjuvant chemotherapy should not be an easy way out, but is in some patients with stage IIIc or IV ovarian cancer a better alternative treatment option than primary debulking. According to the current treatment algorithm at the University Hospitals Leuven about 50% of the patients with stage IIIc or IV ovarian cancer are selected for neoadjuvant chemotherapy. Vergote I, Eur J Cancer, 2011

94 Vergote I, JCO 2011

95 Vergote I, Gynecol Oncol 2013

98

99

100 Modifiye pelvik egzenterasyon gereken 63 olgu Revaux A, Int J Gynecol Cancer 2012

101 Revaux A, Int J Gynecol Cancer 2012

102 Gerçekte suboptimal cerrahiler nedeniyle hedeflenen cerrahi yarara ulaşılamamaktadır Neoadjuvan KT OS a katkıda bulunmamaktadır

103 Over kanseri ameliyatını kim yapmalıdır? İyi eğitimli Jinekolog Onkolog Debulking cerrahisinin amacı nedir? Tam makroskopik rezeksiyon Lenfadenektominin rolü nedir? DFS katkısı biliniyor OS için LION Çalışması nın sonuçları bekleniyor Cerrahi için opimal zaman nedir? Primer (Upfront) sitoredüktif cerrahi

104