T.C. ÇUKUROVA ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠ NÜKLEER TIP ANABĠLĠM DALI

Transkript

1 T.C. ÇUKUROVA ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠ NÜKLEER TIP ANABĠLĠM DALI ÇUKUROVA ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠ NÜKLEER TIP ANABĠLĠM DALI NDA PET/BT DE SAPTANAN PRĠMER VE METASTATĠK LENFOMA, AKCĠĞER VE MEME KANSERLERĠNĠN LATERALĠTESĠ VE F18-FDG AKTĠVĠTESĠ ĠLE ĠLĠġKĠSĠ Dr. Evren TÜMKAYA UZMANLIK TEZĠ TEZ DANIġMANI Prof. Dr. Özoğul SARGIN ADANA 2011 I

2 TEġEKKÜRLER Nükleer Tıp uzmanlığı eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerini benimle paylaģan değerli hocam ve tez danıģmanım Prof. Dr. Özoğul Sargın a, eğitimime olan katkılarından dolayı saygı değer hocalarım Prof. Dr. Mustafa Kibar, Prof. Dr. Zeynep Yapar ve Doç. Dr. Gülgün Büyükdereli ye, tezimin istatistik çalıģmalarını birlikte yaptığımız Prof. Dr. Refik Burgut hocama teģekkürlerimi sunarım. Birlikte çalıģmaktan mutluluk duyduğum tüm doktor arkadaģlarıma, tüm Nükleer Tıp fizikçi, radyofarmasist, teknisyen, hemģire, sekreter ve personellerine teģekkür ederim. Beni özveri ve sabırla yetiģtiren her türlü maddi, manevi imkanı sunan, bugünlere gelmemi sağlayan çok sevgili, saygıdeğer annem ve babama Ģükranlarımı sunarım. Ġyi, kötü tüm günlerimde yanımdan ayrılmayan ve desteğini esirgemeyen sevgili eģime sonsuz teģekkür ederim. Saygılarımla Dr. Evren TÜMKAYA I

3 ĠÇĠNDEKĠLER TEġEKKÜRLER I ĠÇĠNDEKĠLER II KISALTMA LĠSTESĠ V TABLO LĠSTESĠ VII ġekġl LĠSTESĠ VIII ÖZET IX ABSTRACT X 1 GĠRĠġ 1 2 GENEL BĠLGĠLER PET VE PET/BT Görüntülemenin Temelleri Pozitron Emisyon Tomografisinin Kısa Tarihçesi Pozitron Emisyon Tomografisinin Fiziksel Temelleri Atenüasyon, Absorpsiyon ve Saçılma Etkisi PET te Kullanılan Radyoizotoplar ve Radyofarmasötikler Hasta Hazırlığı ve Radyasyon Güvenliği Görüntüleme ve Değerlendirme Standardize Tutulum Değeri (SUV) FDG-PET in Sınırlamaları ve Artefaktlar F18-FDG nin Normal Dağılımı ve Varyantlar Akciğer Kanseri Ve PET Epidemiyoloji Etyoloji Histopatoloji PET ve Soliter Pulmoner Nodüllerin Değerlendirilmesi Standardize Tutulum Değeri (SUV) Ve Soliter Pulmoner Nodüller FDG-PET in Akciğer Kanseri Tanısındaki Doğruluğu Akciğer Kanseri Evrelemesinde FDG-PET Akciğer Kanseri Yeniden Evrelemesinde FDG-PET Akciğer Kanserinde FDG-PET/BT 27 II

4 PET in Sınırları Meme Kanseri Ve PET Epidemiyoloji Etyoloji Histopatoloji Tümör, Lenf Nodu, Metastaz (TNM) Evrelemesi OnaylanmıĢ Endikasyonlar Meme Kanserinin Evreleme Ve Yeniden Evrelemesi Tedaviye Yanıtın Değerlendirilmesi Potansiyel Sınırlamalar Gelecekten Beklentiler Lenfoma Ve PET Epidemiyoloji Etyoloji Histopatolojik Sınıflama ve Tedavi Lenfomada Konvansiyonel Görüntülemeler ve PET Tanı ve Evreleme Yeniden Evreleme ve Tedaviye Yanıt Sınırlamalar 43 3 GEREÇ VE YÖNTEM Hasta Grubu PET/BT Protokolü Hasta Hazırlığı PET/BT Çekimi PET/BT Ġncelemesi Görüntülerin Değerlendirilmesi Ġstatiksel Analiz 49 4 BULGULAR Akciğer Kanseri Meme Kanseri Lenfoma 65 5 TARTIġMA 73 III

5 5.1 Akciğer Kanseri Meme Kanseri Lenfoma 79 6 SONUÇ 82 7 KAYNAKLAR 83 EKLER 95 EK-1-Etik kurul onay formu 95 EK-2- PET/BT hasta bilgilendirme formu 96 ÖZGEÇMĠġ 97 IV

6 KISALTMA LĠSTESĠ 2D : Ġki boyutlu 3D : Üç boyutlu 99mTcMDP: Teknesyum 99 metastabil metilen difosfonat AJCC : American Joint Committee on Cancer Ark. : ArkadaĢları ABD : Amerika BirleĢik Devletleri BGO : Bizmut Germenat BT : Bilgisayarlı Tomografi C : Karbon cm : Santimetre dk : Dakika DNA : Deoksiribonükleik Asit EBV : Epstein-Barr Virüs F : Flor FDG : Floro-Deoksi Glukoz FOV : Field Of View- Görüntü Alanı G-6-P : Glukoz-6-fosfataz GSO : Gadolinyum Silikat HIV : Ġnsan Ġmmünyetmezlik Virüsü HL : Hodgkin Lenfoma HTLV : Ġnsan Lösemi/Lenfoma Virüs IASLC : International Association for the Study of Lung Cancer kev : Kilo Elektron Volt Kg : Kilogram KHAK : Küçük Hücreli Akciğer Kanserleri KHDAK : Küçük Hücreli DıĢı Akciğer Kanserleri KOAH : Kronik Obstruktif Akciğer Hastalığı LOR : Line of Response-EĢ Cevap Eğrisi V

7 LSO : Lutesyum Silikat ma : Miliamper Max. : Maksimum mcġ : MiliCurie MBq : mega Becquerel Min. : Minimum MR : Manyetik Rezonans Görüntüleme mg/dl : Miligram/desilitre mm : Milimetre NaI : Sodyum iyodür NHL : Non-Hodgkin Lenfoma ns : Nanosaniye N : Azot O : Oksijen Ort. : Ortalaması PET : Pozitron Emisyon Tomografisi PET/BT : Pozitron Emisyon Tomografisi/Bilgisayarlı Tomografi RNA : Ribonükleik Asit ROI : Region Of Ġnterest-Ġlgi Alanı S.D. : Standart Sapma SSS : Santral Sinir Sistemi SUV : Standardize Tutulum Değeri SUVmax : Maksimum Standardize Tutulum Değeri SUVmean : Ortalama Standadize Tutulum Değeri SPN : Soliter Pulmoner Nodül T ½ : Yarılanma Ömrü Tf ½ : Fizik Yarı Ömrü TNM : Tümör, Lenf Nodu, Metastaz VI

8 TABLO LĠSTESĠ Tablo No Sayfa No Tablo 1. ÇeĢitli PET kristallerinin görüntüleme özellikleri 6 Tablo 2. En sık kullanılan pozitron yayıcısı radyonüklidler 8 Tablo 3. Onkolojik PET görüntülemede kullanılan taģıyıcı moleküller 9 Tablo 4. Küçük hücreli dıģı akciğer kanseri klasifikasyonu 20 Tablo 5. Akciğer kanserlerinin TNM Evrelemesi 23 Tablo 6. Meme Kanseri TNM Evrelemesi 32 Tablo 7. NHL REAL/WHO Sınıflaması 39 Tablo 8. Ann Arbor Sınıflaması 40 Tablo 9. Siemens, Biograph 6 PET/BT cihazının teknik özellikleri 47 Tablo 10. Hastaların demografik özellikleri 50 Tablo 11. Akciğer kanserli hastalarda primer tümörlerin lateralite dağılımı. 51 Tablo 12. Akciğer kanserli hastalarda cinsiyete göre primer tümörlerin lateralite dağılımları 51 Tablo 13. Akciğer kanserli hastalarda lezyonların lateraliteye göre dağılımı 56 Tablo 14. Meme kanserli hastalarda primer tümörlerin lateralite dağılımı. 58 Tablo 15. Meme kanserli hastalarda lezyonların lateraliteye göre dağılımı 63 Tablo 16. Lenfomalı hastalarda sayı ve yaygınlığına göre dominant olan tarafın lateralite dağılımı. 65 Tablo 17. Lenfomalı hastalarda dominant olan tarafın cinsiyete göre lateralite dağılımları 65 Tablo 18. Lenfomalı hastalarda lezyonların lateraliteye göre dağılımı 71 Tablo 19. Farklı yazarların otopsilerde yaptığı çalıģmalarda Akciğer kanserinin lateraliteye göre dağılım sıklıkları (ark.: arkadaģları, E: erkek, K: kadın) 75 VII

9 ġekġl LĠSTESĠ ġekil No Sayfa No ġekil 1. Pozitron-elektron annihilasyon reaksiyonu 6 ġekil 2. Glukoz ve Floro-deoksiglukozun yapısı 9 ġekil 3. Glukoz ve F-18 FDG nin intrasellüler kinetikleri 10 ġekil 4. Akciğer kanserli hasta örneğinde primer tümör ve metastazlarının yerleģimi 52 ġekil 5. Akciğer kanserli hasta örneğinde primer tümör ve yaygın vücut metastazları 53 ġekil 6. Akciğer kanserli hastalarda primer tümörlerin SUVmax değerlerinin lateraliteye göre dağılımları. 54 ġekil 7. Akciğer kanserli hastalarda primer tümörlerin SUVmax değerlerinin lateraliteye göre dağılım histogramı. 55 ġekil 8. Akciğer kanserli hastalarda sağda ve solda izlenen lezyonların ölçülen SUVmax değerlerinin lateraliteye göre dağılımları. 57 ġekil 9. Akciğer kanserli hastalarda sağda ve solda izlenen lezyonların ölçülen SUVmax değerlerinin lateraliteye göre dağılım histogramları 57 ġekil 10. Meme kanserli hasta örneğinde primer tümör ve metastazlarının yerleģimi 59 ġekil 11. Meme kanserli hasta örneğinde primer tümör ve bilateral torakal metastazları 60 ġekil 12. Meme kanserli hastalarda primer tümörlerin SUVmax değerlerinin lateralite dağılımları 61 ġekil 13. Meme kanserli hastalarda primer tümörlerin SUVmax değerlerinin lateraliteye göre dağılım histogramı 61 ġekil 14. Meme kanserli hastalarda sağda ve solda izlenen lezyonların ölçülen SUVmax değerlerinin lateraliteye göre dağılımı 64 ġekil 15. Meme kanserli hastalarda sağda ve solda izlenen lezyonların ölçülen SUVmax değerlerinin lateraliteye göre dağılım histogramı 64 ġekil 16. Lenfomalı hasta örneğinde sol hemitoraksta geniģ kitlesel lezyon. 66 ġekil 17. Lenfomalı hasta örneğinde sağ tarafta daha belirgin olan bilateral lezyonlar. 67 ġekil 18. Lenfomalı hasta örneğinde solda daha belirgin olmak üzere bilateral yaygın lezyonlar. 68 ġekil 19. Lenfomalı hastalarda dominant olan tarafta ölçülen en yüksek SUVmax değerlerinin lateraliteye göre dağılımları. 69 ġekil 20. Lenfomalı hastalarda dominant olan tarafta ölçülen en yüksek SUVmax değerlerinin lateraliteye göre dağılım histogramı 70 ġekil 21. Lenfomalı hastalarda sağda ve solda izlenen lezyonların ölçülen SUVmax değerlerinin lateraliteye göre dağılımları. 72 ġekil 22. Lenfomalı hastalarda sağda ve solda izlenen lezyonların ölçülen SUVmax değerlerinin lateraliteye göre dağılım histogramları 72 VIII

10 ÖZET Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Nükleer Tıp Anabilim Dalı nda PET/BT de Saptanan Primer Ve Metastatik Lenfoma, Akciğer Ve Meme Kanserlerinin Lateralitesi Ve F18-FDG Aktivitesi Ġle ĠliĢkisi Amaç: Ġnsan vücudunun internal anatomisi belirgin asimetri göstermektedir. Bu açıdan ortaya çıkan malignensilerde de vücutta izlenen bu asimetriyle iliģkili olarak benzer lateralite eğilimleri görülebilir. Bu çalıģmada, PET/BT ile görüntülenmiģ lenfoma, akciğer kanseri ve meme kanseri olguları retrospektif olarak incelenmiģ ve primer tümör ve metastazlarının lateraliteye göre dağılımları belirlenerek, SUVmax değerleri üzerinden lateralite ile metabolizma arasındaki iliģkinin ortaya koyulması amaçlanmıģtır. Bu Ģekilde söz konusu tümörlerin lateralite eğilimleri sadece anatomik olarak değil metabolik olarak da değerlendirilmiģtir. Gereç ve Yöntemler: 75 lenfoma, 71 akciğer ve 38 meme kanseri olmak üzere toplam 184 hasta retrospektif olarak değerlendirildi. Ayrıca PET/BT görüntüleri tekrar incelenerek primer tümör ve lezyonlarının SUVmax değerleri kaydedildi. Bulgular: ÇalıĢmada akciğer kanserinde primer tümör ve lezyonlarının sağ tarafta, lenfomada ise lezyonların sol tarafta yerleģme eğiliminde oldukları gözlemlenmiģtir. Lezyonların SUVmax değerleri lateraliteye göre incelendiğinde ise meme kanserinde sol tarafta ölçülen SUVmax değerlerinin sağ tarafta ölçülenlerden daha yüksek oldukları saptanmıģtır (p = 0,01). Sonuç: Meme kanseri için sol tarafta ölçülen SUVmax değerlerinin yüksek bulunması, tümör yerleģimiyle SUVmax değerleri arasındaki muhtemel iliģkinin göstergesi olarak sayılabilir. Dolayısıyla, daha geniģ hasta serileriyle yeni çalıģmaların yapılması, kanserdeki asimetrik metabolik eğilimlerle prognoz arasındaki iliģkinin gösterilmesi açısından önemli olacaktır. Anahtar Kelimeler: Lateralite, Akciğer kanseri, Meme kanseri, Lenfoma,, F18-FDG- PET, SUVmax IX

11 ABSTRACT The Laterality of The Primary and Metastatic Lymphoma, Lung and Breast Cancers determined on PET/CT at Nuclear Medicine Department of Cukurova University Medical Faculty and the Relationship with F18-FDG Uptake Objective: The internal anatomy of the human body displays marked asymmetry. In this regard, the malignancies may have similar tendency of laterality associated with the asymmetry of the human body. In this study, it was aimed to assess the correlation with metabolism and laterality by comparing the SUVmaxs of the lesions of lymphoma, lung and breast cancers imagined on PET/BT, retrospectively. Therefore, the laterality tendency of the tumors was appreciated not only anatomically but also metabolically. Material and methods: 75 lymphomas, 71 lung cancers and 38 breast cancers, totally 184 patients were examined retrospectively. The PET/CT images were reviewed and the SUVmaxs of the primary tumors and the lesions were recorded. Results: In this study, it was observerd that in lung cancers, the primary tumors and lesions have a tendency to locate on the right side of the body; the lymphomas have a tendency to be on the left side of the body. It was determined that in breast cancer, the SUVmaxs measured on the left side was higher than those on the right side (p = 0,01). Conclusion: Regarding higher SUVmax values in the left side of patients with breast cancer, it may be stated that there is an association between location of tumors and SUVmax values in cancers. Therefore, further studies with a large number of patients may be important in order to expose the correlation with the prognosis and the asymmetric metabolical tendencies in cancers. Key Words: Laterality, Lung cancer, Breast cancer, Lymphoma, FDG-PET, SUVmax X

12 1 GĠRĠġ Kanser günümüzün en önemli sağlık sorunlarından biridir. Sık görülmesi ve öldürücülüğünün yüksek olması nedeniyle de bir halk sağlığı sorunudur. Tanı olanaklarının geliģmesi ve sağlık kuruluģlarından yararlanma olanaklarının artması ile her yıl daha çok kanser vakası teģhis edilmektedir. Kanserler bir hücrenin genetik materyalinde oluģan ve o hücrenin bölünmesiyle sonraki hücrelere aktarılan bozukluklardan kaynaklanır. Bu anlamda, kanserlerin anlaģılması büyük ölçüde moleküler incelemelere dayalıdır. PET (Pozitron Emisyon Tomografisi) dokuların perfüzyonunu, metabolik aktivitesini ve canlılığını (viabilite) yansıtan tomografik görüntüler ve kantitatif parametrelerin kullanıldığı non-invaziv bir görüntüleme yöntemidir. PET görüntülemede kullanılan radyofarmasötik ve radyonüklidlerin en önemli özelliği vücudun temel altyapı taģları olan C (karbon), O2 (oksijen), F (flor), N2 (azot) gibi elementleri içermeleri ve vücutta biyolojik olarak bu moleküller gibi davranmalarıdır. Radyoaktif olmayan karbon, azot, oksijen ve flor molekülleri ile aynı fizyolojik ve metabolik yolları izleyen bu moleküller saldıkları uygun enerjideki ıģınlar sayesinde vücut içerisinde takip edilebilmekte ve dahil oldukları fizyolojik ve metabolik yolların moleküler düzeyde görüntülenmesine olanak sağlamaktadır. Bu amaçla pozitron salıcısı radyonüklidlerle yapılan PET görüntüleme çalıģmalarında iģaretlenmiģ glukoz, aminoasit, hormon molekülleri veya metabolik prekürsörler kullanılmaktadır. PET in çeģitli hastalıklar hakkında anatomik (yapısal) bilgi sağlayan radyolojik görüntüleme yöntemlerinden (direkt radyografiler, bilgisayarlı tomografi, anjiografi gibi) en önemli farkı fonksiyonel bir görüntüleme yöntemi olmasıdır. 1 Hibrit PET/BT tarayıcılarının kullanıma girdiği 2001 yılından beri fonksiyonel metabolik görüntüleme ile anatomik veriler kombine edilebilmektedir. Bu teknoloji kardiyoloji ve nöroloji gibi birçok tıbbi branģta önemli etkiler yaratmıģ; ancak Ģüphesiz ki en büyük etkiyi onkolojik görüntüleme alanında oluģturmuģtur. PET/BT anormal metabolik aktivitenin doğru anatomik lokalizasyonunun saptanmasına olanak sağlayarak birçok kanserin tanı ve tedavisinde çığır açmıģtır. 2 1

13 Her iki cinste en sık görülen kanser, sırasıyla akciğer, mide, meme ve kolorektal kanserlerdir. 3 Akciger kanseri tüm dünyada sık görülen ve mortalitesi yüksek olan bir hastalıktır. Son 20 yıldaki geliģmelere rağmen 5 yıllık yaģam süreleri, tüm evreler göz önünde bulundurulduğunda yaklaģık % 14 tür. 4 Hastalığın geç evrelerde tanı alması mortalitenin yüksekliğinin en büyük nedenidir. Meme kanseri kadınlarda en sık görülen kanserdir ve akciğer kanserinden sonra, kansere bağlı ölümlerin ikinci en sık sebebidir. YaĢam boyu her dokuz kadından birisi invaziv meme kanseri geliģme riskine sahiptir. 5 Dünya genelinde, her yıl yaklasık 1 milyon yeni vaka bildirilmekte, her yıl kadın hastalıktan kaybedilmektedir. 6 Lenfomalar tüm malignitelerin % 8 ini oluģturur. 7 Onkolojinin kür Ģansı olan malignitelerinden olan lenfomalı hastaların prognozu, hastalığın evresine, derecesine ve tedaviye yanıtına göre değiģmektedir. 8,9 Ġnsan vücudunun internal anatomisi belirgin asimetri göstermektedir. Özellikle vücuttaki bilateral organlarda yapısal, hacimsel, arteryel, venöz, lenfatik ve fizyolojik farklılıklar buna örnek teģkil etmektedir. Bu açıdan ortaya çıkan malignensilerde de vücutta izlenen bu asimetriyle iliģkili olarak benzer lateralite eğilimleri görülebilir. Literatürde özellikle lenfoma olmak üzere meme ve akciğer kanserlerinin lateralite eğilimi üzerine yapılan az sayıda epidemiyolojik çalıģma vardır. Literatürde akciğer, meme, over, testis ve böbrekler gibi çift taraflı organların lateralisi ile ilgili çalıģmalar bulunmaktadır. 10,11 Özellikle meme kanserinin laterali insidansı daha çok ilgi gören bir konu olup, lateraliteyi etkileyen farklı faktörler üzerine yapılan daha sık çalıģma vardır. 12,13,14 Lateralite eğilimlerini etkileyen faktörler arasında organların boyut ve hacim farklılıkları, memede emzirme ve baskın el tercihi incelenmiģ ve prognozla iliģkisi araģtırılmıģtır. 15,16 Literatürde lenfomaların baskın oldukları vücut tarafını araģtıran bir çalıģma bulunamamıģtır. Ayrıca malignitelerin lateralite eğilimini rutin kullanıma zaten yaklaģık son 10 yılda girmiģ olan FDG-PET/BT ile araģtıran ve tümörlerin metabolizmaları (SUVmax) ile iliģkilendiren bir çalıģmaya rastlamadık. Biz yaptığımız çalıģmada Nükleer Tıp Anabilim Dalı nda PET/BT ile görüntülenmiģ ve patolojik tanısı doğrulanmıģ lenfoma, akciğer kanseri ve meme 2

14 kanseri olgularında retrospektif olarak primer tümör ve metastazlarının lateralite (sağ / sol taraf) insidansını ortaya koymayı; ayrıca primer ve metastatik tümörlerin lateralitesi ile metabolizması arasındaki iliģkiyi SUVmax değerlerini kantitatif olarak karģılaģtırarak değerlendirmeyi amaçladık. Bu Ģekilde söz konusu tümörlerin lateralite eğilimlerini sadece anatomik olarak değil metabolik olarak da değerlendirerek vücuttaki asimetrik metabolizma dağılımlarını tespit etmeye çalıģtık. Bu çalıģmayla bu konuda yapılabilecek daha ileri ve kapsamlı çalıģmalara da yol gösterici olmayı hedefledik. 3

15 2 GENEL BĠLGĠLER 2.1 PET VE PET/BT Görüntülemenin Temelleri Pozitron Emisyon Tomografisinin Kısa Tarihçesi Pozitron salıcısı radyonüklidlere olan ilgi 1940 yılında Kamen ve Ruben in karbon-14 (14C) ü keģfi ile baģlamıģtır. Pozitron emisyon tomografisi (PET) Dr.Michael Phelps, Dr. Michel Ter-Pogossian nun ve medikal fizik ve nükleer tıpta çalıģan diğerlerinin öncü çalıģmalarıyla 1970 li yıllardan itibaren ortaya çıkmıģtır li yılların baģında Hounsfield ve Ambrose nin x-ıģınlı bilgisayarlı tomografiyi keģfi ile tıbbi görüntüleme alanında yeni bir dönem baģlamıģ aynı yıllarda bazı önemli tıp merkezlerinin (Massachusetts General Hospital, Sloan Kettering Institute, California University ve Ohio State University gibi) siklotron kullanarak pozitron salıcısı radyonüklidlerin üretimine baģlaması ve üretilen radyonüklidlerin biyomedikal araģtırmalarda kullanılması pozitron görüntülemeye de bir ivme kazandırmıģtır. 18 BaĢlangıçta bir araģtırma yöntemi olarak kullanılmasına rağmen, baģta 1995 te miyokardial perfüzyonun PET ile değerlendirilmesi olmak üzere sosyal güvenlik kurumlarının geri ödemeye dahil etmesiyle son 10 yılda klinik uygulamalarda giderek artan bir yer edinmiģtir de, soliter pulmoner nodüllerin ve akciğer kanserinde baģlangıç evrelemesinin değerlendirilmeye baģlanmasıyla PET in klinik kullanımında dramatik bir artıģ olmuģtur. Ayrıca 1998 de ilk PET/BT hibrit sistemi yapılmıģ ve 2001 de bu sistemler ticari olarak da üretilmeye baģlanmıģtır. PET enstrümantasyondaki geliģmelerle, baģlangıçta bir araģtırma yöntemiyken günümüzde giderek artan ve geliģen kanser, kardiak ve nörolojik görüntülemedeki kullanımıyla klinik uygulamalarda büyük bir etki yaratmıģtır. 4

16 2.1.2 Pozitron Emisyon Tomografisinin Fiziksel Temelleri PET in temelleri pozitron yayıcıları olarak bilinen belli radyoaktif izotopların fiziksel özelliklerine dayanır. Ġsimlerinden de anlaģılacağı gibi bu radyonüklidler radyoaktif bozunuma uğradıklarında gama fotonlarından ziyade pozitronları yayarlar. Pozitron bozunumu pozitif yüklü bir partikül olan (β+ olarak gösterilen) bir tür beta bozunumu olup, daha stabil hale gelebilmek için protondan zengin nükleuslarda gerçekleģir. Daha da basitleģtirmek için β+ partiküllerini pozitif yüklü elektronlar olarak da düģünebiliriz. Bu bakıģ açısıyla β+ partiküllerinin madde ile etkileģimlerinin anlaģılması da kolaylaģmaktadır. (Negatron olarak da adlandırılan negatif yüklü beta partikülleri (β- partikülleri) de elektronlara benzerler. Fakat farklı olarak nükleusların etrafındaki elektron bulutlarından değil nükleus orijinlidirler. β- partikülünün PET te herhangi bir rolü yoktur.) PET tarayıcıları pozitronları görüntülememektedir. Gama yayan radyonüklidlerle yapılan konvansiyonel nükleer tıp görüntülemelerinden farklı olarak PET te fotonlar bozunuma uğrayan nükleuslardan direkt olarak yayılmazlar. Pozitif yüklü partiküller olan pozitronlar, negatif yüklü bir elektronla kaģılaģmadan ancak birkaç milimetre kadar çok kısa bir mesafede yol alabilirler. Bir elektronla pozitron çarpıģtıklarında kütlenin enerjiye dönüģümü olayı gerçekleģir. ÇarpıĢan partiküllerin kütleleri yok olurken, 511 kev (kilo elktron volt) enerjili iki tane annihilasyon fotonu birbiriyle 180 derece açı yaparak zıt doğrultuda salınır. Bu olaya annihilasyon (yok olma), oluģan fotonlara da annihilasyon fotonları denir 19 (ġekil 1). 22 Annihilasyon fotonlarının birbiri ile 180 derece zıt doğrultuda yayıldığı sanal hat LOR (Line of Response-eĢ cevap eğrisi) olarak adlandırılır. Yüksek enerjili annihilasyon fotonları konvansiyonel gama kameralarla detekte edilemezler ve bunun için tam halka Ģeklindeki özel dedektörler kullanılır. Aynı anda zıt doğrultularda yayılan iki annihilasyon fotonunun eģ zamanlı olarak detekte edilmesine koinsidans deteksiyon denir. PET dedektör halkasına aynı zamanda (birkaç nanosaniyede-ns) ve birbirine zıt doğrultularda gelmeyen foton çiftleri PET tarayıcı tarafından göz ardı edilir. Bu olaya diskriminasyon denir ve gerçek koinsidans olayının lokalizasyonunu sağlar. Bu Ģekilde PET tarayıcıya belli bir zaman aralığında ulaģan fotonlar gerçek (true) foton bu süreden önce veya sonra ulaģan fotonlarsa gerçek olmayan (random) foton olarak algılanır. 19,23 5

17 ġekil 1. Pozitron-elektron annihilasyon reaksiyonu PET dedektörleri halka Ģeklinde dizili oldukları için bu yüksek enerjili fotonların tespiti için tarayıcının rotasyon yapmasına gerek kalmamaktadır. Geleneksel sodyum iyodür (NaI) kristallerinin yerine halka Ģeklindeki PET dedektöründeki kristaller Bizmut Germenat (BGO), Lutesyum Silikat (LSO), Gadolinyum Silikat (GSO) gibi bileģiklerden oluģurlar. Bu bileģikler farklı PET ve PET/BT üreticileri tarafından kullanılmakta olup fiziksel özelliklerine göre PET görüntüleme cihazlarında kullanılmaktadırlar (Tablo 1). 23 Özellikler Tablo 1. ÇeĢitli PET kristallerinin görüntüleme özellikleri Bizmut Lutesyum Germenat Silikat (BGO) (LSO) Gadolinyum Silikat (GSO) Koinsidans verimi(%) Enerji rezolüsyonu(%) ,5 DönüĢüm zamanı(ns) Görüntü akuzisyon modu 2D veya 3D 3D 3D Atenüasyon, Absorpsiyon ve Saçılma Etkisi PET tarayıcıları objeleri analiz ederek onların gerçeğe yakın temsili görüntülerini oluģtururlar. Fakat görüntü kalitesini etkileyen birkaç faktör vardır. Absorpsiyon ve saçılma bu faktörlerdendir. Nükleer Tıp ta atenüasyon bir foton sinyalinin 6

18 yoğunluğunun madde içerisinden geçerken absorpsiyonla veya saçılma etkisiyle azalmasını ifade eder. Atenüasyon etkisi fotonun çeģitli dokulardan geçerken katettiği mesafe ve içerisinden geçtiği dokunun yoğunluğu ile doğrudan orantılıdır. Yani doku ne kadar yoğun ve kalınsa foton o kadar zayıflayacaktır. Eğer fotonun içinden geçtiği doku fotonu tamamen durduruyorsa buna absorpsiyon denir. Saçılma ise fotonun yolu üzerindeki doku ile olan iliģkisine bağlı olarak yönünde meydana gelen değiģikliği ifade eder ve bu iki neden görüntü rekonstrüksiyonundaki hatalara bağlı olarak PET taramasının doğruluğunu olumsuz etkiler. PET görüntülemede kullanılan gama fotonlarının enerjilerinin yüksek olması absorpsiyonun ve saçılmanın belli bir oranda sınırlı kalmasını sağlasa da yüksek çözünürlüklü görüntüler elde etmek için bir düzeltmenin yapılması gerekir. Bu iģleme atenüasyon düzeltmesi (korreksiyonu) adı verilir. Bu düzeltmeyi yapmak için fotonların yolu üzerindeki farklı dokulara ait düzeltme katsayılarının belirlenmesine ihtiyaç vardır. Bu bilgiler PET tarama öncesi 511 kev enerjili bir nokta kaynak (Germanyum-68 gibi) veya x-ıģınlı bilgisayarlı tomografi görüntüleri alınarak (transmisyon görüntüleme) sağlanır ve her bir görüntüye bilgisayar tarafından otomatik olarak uygulanır. 20,21 PET/BT cihazlarındaki BT komponenti iki amaç için kullanılır. Ġlki PET görüntülerinin atenüasyon düzeltmesinde kullanılmak üzere transmisyon haritasını çıkarmak ve ikincisi lezyonların kesin lokalizasyonunun tespiti için ayrıntılı bir anatomik görüntüleme yapmaktır. Atenüasyon düzeltmesi için BT nin kullanılması sadece tanısal fayda sağlamaz ayrıca toplam görüntüleme zamanını kısaltıp hasta toleransını arttırarak daha doğru veri elde etmemizi sağlar PET te Kullanılan Radyoizotoplar ve Radyofarmasötikler PET görüntülemede kullanılan radyonüklidlerin nötron sayıları radyoaktif olmayan stabil izotoplarına göre daha azdır. Bu radyonüklidlerin nötron sayılarındaki rölatif azlık birbirine yakın protonların birbirini itmesini ve nükleusun daha kararsız bir hale gelmesini sağlar. Bu kararsızlık protondan zengin nükleuslardaki pozitron bozunumunun temelini oluģturur ve çekirdekten pozitif yüklü bir partikülün salınımına ve bir protonun bir nötrona dönüģümüne neden olur. 7

19 Pozitron yayıcılarının diğer bir karakteristiği de kısa yarı ömürlü (T1/2) oluģlarıdır. PET görüntülemede kullanılan radyonüklidlerin fizik yarı ömürleri 1,3 ile 110 dakika arasında değiģmektedir. Fizik yarı ömür (Tf ½) bir radyonüklidin baģlangıç aktivitesinin yarıya düģmesi için gereken süre olup her bir radyonüklid için karakteristiktir. Siklotron adı verilen sirküler partikül hızlandırıcılarında üretilen bu radyoizotopların kısa yarı ömürleri bunların tedarikinde ve PET kullanımındaki sınırlamaları da beraberinde getirmektedir. PET görüntülemede kullanılan radyofarmasötik ve radyonüklidlerin en önemli özelliği vücudun temel altyapı taģları olan Karbon (C), Oksijen (O), Flor (F) ve Azot (N) gibi elementleri içermeleri ve vücutta biyolojik olarak bu moleküller gibi davranmalarıdır. PET çalıģmalarında % 90 oranında Flor-18 (18F) iģaretli bileģikler kullanılmaktadır. F-18 in yarı ömrünün yaklaģık 2 saat (109,7 dakika) civarında olması görüntüleme ajanının üretim yapan merkezlerden satın alınıp kullanılmasına da olanak vermektedir. PET görüntülemede en sık kullanılan radyonüklidlerin fizik yarı ömürleri ve elde ediliģ yöntemleri Tablo 2 de özetlenmiģtir. 1 Tablo 2. En sık kullanılan pozitron yayıcısı radyonüklidler Radyonüklid Fizik Yarı-ömür (dk) Üretim yöntemi Oksijen-15 2,07 Siklotron Azot-13 9,96 Siklotron Karbon-11 20,4 Siklotron Galyum-68 68,3 Jeneratör Flor ,7 Siklotron Rubidyum-82 1,25 Jeneratör Malign hücrelerin normal hücrelerden farklılaģmaları sırasında metabolizmalarında önemli farklılıklar meydana gelir. DNA sentezi, aminoasit kullanımı ve glikolizisteki artıģ bunlar arasında sayılabilir. Bu değiģiklikler onkolojide FDG-PET kullanımının biyokimyasal temelini oluģturur. Radyoaktif olarak iģaretlenmiģ amino asitler, Ģekerler ve hatta DNA ve RNA yı oluģturan nitrojenli ajanlar da PET görüntülemelerinde kullanılan radyofarmasötikleri oluģturmaktadırlar (Tablo 3). 22 8

20 Tablo 3. Onkolojik PET görüntülemede kullanılan taģıyıcı moleküller Ajan Hedef RadyoiĢaretleyici Deoksiglukoz Glukoz metabolizması F-18 Timidin DNA sentezi F-18, C-11 Asetat Lipit sentezi F-18, C-11 Kolin Lipit sentezi,membran sentezi C-11 Tirozin Protein sentezi F-18, C-11 Metionin Protein sentezi C-11 Günümüzde en yaygın olarak kullanılan PET radyofarmasötiği Florodeoksiglukoz (FDG: 18F-2-floro-deoksi-D-glukoz) dur. FDG yapısal ve biyokimyasal davranıģ olarak glukoza çok benzer (ġekil-2). 23 Glukoz Molekülü C6H12O6 FDG (Florodeoksiglukoz) 2-[18F]floro-2-deoksi-D-glukoz ġekil 2. Glukoz ve Floro-deoksiglukozun yapısı Glukoz vücut hücrelerinde birtakım kimyasal reaksiyonlara girerek sonuçta su, karbondioksit ve en önemlisi enerji oluģur. Monosakkaritlerden enerji eldesi glukozun laktik aside dönüģümü sırasındaki glikolizis yoluyla gerçekleģir. Anaerobik Ģartlarda pek çok dokunun, enerji eldesinde kullandığı temel metabolik yol glikolizistir. Malign hücrelerdeki artmıģ glikolitik hıza sebep olarak pek çok faktör ileri sürülmüģtür. 24,25 Tümör dokusunda dominant olan beģ adet glukoz taģıyıcı protein (Glut 1-5) tanımlanmıģtır. Malign hücrelerin belirgin biyokimyasal karakteristik özellikleri arasında hücre yüzeyindeki glukoz taģıyıcı proteinlerin (özellikle Glut-1 ve Glut-3) ve glikolizisi sağlayan hücre içi enzimlerin (hekzokinaz ve fosfofruktokinaz) artıģı; buna karģın glukoz-6-fosfataz enzim aktivitesindeki azalmaya bağlı olarak geliģen düģük defosforilasyon hızı sayılabilir. 9

21 Tümör hücrelerindeki bu artmıģ glikolitik hız ve azalmıģ defosforilasyon hızı, FDG kullanılarak yapılan PET görüntülemenin temelini oluģturur. 27 FDG vasküler beslenmenin yeterli olduğu dokularda glukoz ile aynı kolaylaģtırılmıģ transport mekanizmasını kullanarak hücre içerisine girer. Hücre içerisine giren FDG hekzokinaz enzimi ile FDG-6-P a fosforile edilmesine karģın daha ileri metabolik yollara girmeyerek hücre içerisinde birikir. Normal hücreler ile karģılaģtırıldığında tümör hücrelerindeki azalmıģ glukoz-6-fosfataz enzim düzeyleri, buna karģın artmıģ hücre proliferasyonu ve hücresel enerji ihtiyacı FDG-6-P ın hücre içinde daha uzun süre lokalize olmasını sağlar 26 (ġekil 3). 22 ġekil 3. Glukoz ve F-18 FDG nin intrasellüler kinetikleri FDG kanser spesifik bir ajan olmayıp sarkoidoz, tüberküloz, fungal enfeksiyon ve serebral apse gibi pek çok enfeksiyöz ve enflamatuar hastalıkta da artmıģ tutulum göstermektedir. Bununla birlikte malign lezyonlarda, benign patolojilerin aksine 10

22 zamana bağlı olarak artıģ gösteren geç döneme kadar izlenen FDG retansiyonu ayırıcı tanıda kısmen de olsa fayda sağlamaktadır. 28 FDG tutulumu plazma glukoz düzeyinden oldukça etkilenmekte olup yüksek glukoz düzeylerinde tümör dokusundaki FDG tutulumunun azaldığı gösterilmistir. 27 FDG tutulumunun glukoz tarafından inhibe edilmemesi için en az 4 saat açlık ve 200 mg/dl altında glisemi düzeyi gereklidir. Miyokardial aktivitenin minimum olması ve mediastinal metastazların yüksek duyarlılıkla tespiti için tercihen 12 saat açlık gerekmektedir. FDG ile yapılan onkolojik çalıģmalarda mci ( MBq) FDG nin intravenöz enjeksiyonundan yaklaģık 60 dakika sonra PET görüntüleme yapılır. Tüm vücut görüntüleme süresi kullanılan tarayıcıya bağlı olarak ortalama dakikadır Hasta Hazırlığı ve Radyasyon Güvenliği Hastaları FDG-PET taramaya hazırlarken gözönünde bulundurulması gereken birkaç önemli nokta vardır. FDG bir glukoz analoğu olduğundan hasta çekimden en az 4-6 saat öncesinde yüksek kalorili yiyecekler almamalıdır. Sabah randevulu hastalardan geceden itibaren aç kalmaları, öğlen randevulu hastalardan sabah sadece hafif bir kahvaltı yapmaları istenmektedir. FDG enjeksiyonu öncesi rutin olarak serum glukoz değeri ölçülür ve açlık düzeylerinin mg/dl olması idealidir. Serum glukoz düzeylerinin 200 mg/dl den yüksek olması FDG dağılımında önemli değiģikliklere neden olabilir. 29 Hiperglisemi FDG nin hücre içine alımında kompetatif inhibisyona neden olacağı için bu tür hastalarda serum glukoz düzeyi kontrol altına alınana dek tarama yapılmamaktadır. Hiperglisemi iskelet kaslarında FDG tutulumunu artırdığı için de bir problemdir. Açlık düģük insülin seviyelerini sağlar. Diyabetik hastalarda FDG enjeksiyonunun 4 saati içerisinde subkutan regüler insülin uygulanması tercih edilmemektedir. FDG uygulaması sonrası hastalar çekim öncesi en az dakika kadar bekletilirler. 30 Bu periyod tutulum fazı olarak adlandırılır ve FDG nin yeterli biyodistribüsyonu ve hücre içi transportu için gereken bir süredir. Hastalardan sessiz bir odada mümkün olduğunca hareket etmeden ve konuģmadan dinlenmeleri istenir. Bu Ģekilde taramanın değerlendirilmesini zorlaģtıran FDG nin iskelet kası tutulumu en aza indirilmiģ olur. 11