K r m-kongo Hemorajik Ateşi

Transkript

1 Türkiye Tıp Dergisi 2004; 11(3): K r m-kongo Hemorajik Ateşi Zülal ÖZKURT, Ayten KADANALI Atatürk Üniversitesi T p Fakültesi, Klinik Bakteriyoloji ve İnfeksiyon Hastal klar Anabilim Dal, ERZURUM Crimean-Congo Haemorrhagic Fever Anahtar Kelimeler: KKHA, Krm-Kongo hemorajik atei, viral hemorajik ate Key Words: CCHA, Crimean-Congo haemorrhagic fever, viral haemorrhagic fever K r m-kongo hemorajik ateşi (KKHA) kenelerle bulaşan, ateş ve hemorajilerle seyreden hastane infeksiyonlar na sebep olabilen, akut, ciddi seyirli bir viral hemorajik ateş (VHA) tablosudur (1). ETYOLOJİ Etken Bunyavirüs ailesinden Nairovirüs genusuna ait KKHA virüsüdür (1-5). Nairovirüs genusunda bulunan 32 üyenin tümü argasis ya da ixodid keneleri arac l ğ ile bulaş r, fakat bunlardan yaln zca üçü insanlarda hastal k yapar: Dugbe, Nairobi koyun virüsü ve insanlar için en önemli patojen olan KKHA virüsü (6). KKHA virüsü, nm çap nda, sferik, üç segmentli, tek sarmall negatif RNA genomu içeren ikozahedral, pleomorfik bir virüstür (3,5). Virüsün tek zincirli RNA s large (L), medium (M) ve small (S) ad verilen segmentler ile üç bölümden oluşmaktad r. Küçük parça viral nükleoproteini, orta parça glikozillenmiş iki zarf proteinini, büyük parça ise viral polimeraz enzimini kodlamaktad r. Her RNA helikal görünümde üç farkl ribonükleokapsid formunda viral nükleokapsid proteini (N) nin çok say - da kopyas ile oluşmuştur. N, gruplar aras ndaki immünolojik ilişkiyi belirlemektedir (5). Terminal, tamamlay c nükleotid sekanslar L, M ve S segmentleri içinde korunmuştur (3). Viral infektivite için L, M ya da S ribonükleoproteinlerinden en az ndan biri gereklidir (3). Zarf yüzeyinde 10 nm uzunluğunda ve glikopeptid yap s nda ç k nt lar bulunmaktad r (4,5). Virüsün G1 (75 kda) ve G2 (37 kda) zarf glikoproteinleri vard r (2-4,7-9). G1 ve G2 zarf proteinlerinin biri ya da her ikisi virionun konak hücre reseptörüne bağlanmas nda bilinmeyen bir spesifisite ile arac l k etmektedir. G1 ve G2 proteinlerinin degrade edilmesinin infektivitenin tamamen kayb ile sonuçland ğ da yap lan deneysel çal şmalarda gösterilmiştir (3). G1 ve G2, infekte hücrelerin füzyonundan, hemaglutinasyondan ve nötralizan antikorlar n indüklenmesinden sorumludur (5). Virüs infekte ettiği konak hücrenin sitoplazmas nda çoğal r, virionlar golgi kompleksi ve endoplazmik retikulumda veziküller içinde olgunlaş r ve lipid zarflar n buradan al rlar (4,5,8,10). Virüs nispeten dayan ks z olup, konakç d ş nda yaşayamaz. Is, ultraviyole, eter, kloroform, sodyum deoksikolat ve asitlere duyarl d r (10-12). EPİDEMİYOLOJİ KKHA ilk kez 1944 y l nda K r m da tan mlanm ş ve K r m hemorajik ateşi ad verilmiştir. Daha sonra 1969 y l nda, 1956 y l nda Kongo da tan mlanan bir hastal k etkeninin de ayn patojen olduğu fark edilmiş ve her iki yer ad n n birleştirilmesi ile hastal k ve virüs bugünkü ad n alm şt r (4,6). KKHA primer olarak zoonoz olmas na rağmen sporadik olgular ya da salg nlar şeklinde insanlar da etkiler (2-6). 145

2 Özkurt Z, Kadanalı A KKHA insanlar için yüksek mortaliteye sahip şiddetli seyreden bir hastal kt r. Hayvanlarda virüs yayg n görülebilmesine rağmen hastal k insanlardan daha az s kl ktad r (6). KKHA virüsü insanlara kene s r ğ ve infekte hayvan veya insanlar n kan, vücut s v lar ya da diğer infekte dokular ile direkt temas yolu ile bulaş r (2-6). İnfeksiyon oluşmas için 1-10 virüs al nmas yeterlidir (13). Doğada dokuz kene türünde bulunan KKHA virüsü, özellikle Hyalomma genusundan kenelerin s rmas yla insanlara geçer. Virüsün doğadaki yayg nl ğ primer vektörü olan Hyalomma genusunun yay l m ile direkt ilişkilidir (2-6). Vektörün hayat döngüsünün gerçekleştiği s cak ve yağ şl coğrafi bölgelerde virüs de aktiftir. İnfeksiyonlar n insidans yaz-sonbahar ve/veya ilkbahar-yaz dönemlerinde artarken, vektörlerin yaşamas için uygun olmayan k ş mevsimlerinde büyük bir düşüş gösterir (5). Yap lan serolojik çal şmalar epidemilerin periyodik olarak, endemik bölgelerde duyarl genç popülasyonun yoğunluk kazand ğ dönemlerde ortaya ç kt ğ n göstermektedir. Virüse duyarl l k yaş, cins ve rk yönünden farkl l k göstermez, ancak infeksiyonlar için riskli gruplar mevcuttur (5). Kene ile karş laşma riskinin yüksek olduğu aç k arazi ve k rsal kesimde çal şan ve yaşayanlar, çiftçiler, sütçüler ve hayvan bak c lar, kampç lar, tar m ve orman işçileri, askeri birlikler vb. infeksiyon için risk taş maktad r (1-3,5,6). Ayr ca, infekte hayvan n kan ile temas olan veterinerler, mezbaha çal şanlar ve kasaplar ile hasta materyali ile temas olan laboratuvar çal şanlar ve sağl k personeli de riskli grup olarak tan mlanmaktad r (5). İnfekte hastalar n hastanede yatmalar esnas nda henüz tan n n konulmad ğ erken dönemde, özellikle yatt ğ servislerde ve cerrahide, kan ve vücut s - v lar ile direkt temas sonras hastane içi yay l m görülebilir (2,3,5,6). Laboratuvar çal şanlar na da infeksiyon bulaşabilir ki nozokomiyal infeksiyon ciddi ve fatal seyirlidir (2,3). Literatürde hastane içi bulaşa ait birçok olgu mevcuttur (14-21). İğne batmas gibi penetran parenteral temas n ve mukozal temas n bulaş yönünden daha yüksek risk taş d ğ saptanm şt r (19). İnfeksiyonlar n bir yaş ndan küçüklerde ve yaşl larda daha ağ r seyrettiği ve fatalite oran n n daha fazla olduğu bildirilmektedir (5). Virüs-Kene-Vertebral Siklusu KKHA virüsü geniş bir aral ktaki evcil ve vahşi hayvanlar infekte edebilir. Hayvanlar infekte kenelerin s rmas ile KKHA virüsü ile infekte hale gelirler (6). Birçok kene türü (Rhicicephalus, Boophilus ve Amblyomma) KKHA ile infekte olabilme yeteneğine sahiptir, ancak KKHA için en etkili ve yayg n vektör Hyalomma genusunun üyeleridir (1,6). Hyalomma türü kenelerin gelişimi aylarca sürer ve bu süreç boyunca beslenmek için üç, bazen kötü iklim koşullar nda iki konakç ya ihtiyaç duyarlar (Şekil 1). İmmatür dönemlerinde küçük vertebral - larda, erişkin dönemlerinde büyük vahşi ya da evcil hayvanlarda beslenirler (1-3,6,7). Omurgal lar virüsün say s n artt ran önemli bir konak durumundad r. Kene larva ve nimfleri genellikle yabani tavşan, kirpi, göçmen kuş, fare, sincap gibi küçük vertebral hayvanlar infekte eder ve bu konaklarda paraziter yaşam sürerler (2,5-7). Pek çok kuş infeksiyona dirençlidir, fakat devekuşlar duyarl olup, endemik alanlarda yüksek infeksiyon prevalans gösterebilirler (6,22). Erişkin kenelerse virüsü s - ğ r, koyun, keçi, at ve deve gibi daha büyük vertebral hayvanlara ve insanlara bulaşt rmadan sorumludurlar (1,6,7). İmmatür keneler genellikle küçük memelilerden oluşan konaklar nda viremi esnas nda beslenirken ya da infekte dişilerden vertikal yolla etkeni edinirler (3,6). Kenenin gelişimi gibi virüs de transstadial olarak ard ş k gelişim evrelerini geçirir ve infekte kene virüsü infekte olmayan dişi keneye çiftleşme yolu ile bulaşt r r (3,23). Bir kez infekte olan keneler gelişim evreleri boyunca infekte kal r (6,24). Keneler virüsü transovaryal (virüsün infekte dişi kenelerden yumurtalar arac l ğ ile yavrular na geçişi) ve transstadial (bir evrim döneminden diğer döneme geçerken aktarma) olarak bulaşt r rlar ve bu da virüsün doğada sirkülasyonunun devam na katk da bulunur (1,3,6,23). Kenelerde infeksiyon oran beslendiği konaktaki vireminin yoğunluğu ile artar. Ayr ca, Dugbe virüsünde olduğu gibi KKHA virüsü ile nonviremik bulaş n da olduğu düşünülmektedir (3). S ğ r, koyun, keçi gibi evcil hayvanlar infekte olduktan yaklaş k bir hafta sonra viremik hale gelirler (6). Küçük memelilerde de evcil hayvanlardaki gibi viremi meydan gelir ve bu da diğer kenelerin de infekte olmas na sebep olur (3). Omurgal konaklar olan kuşlar, kemiriciler (fare, sincap, tavşan), primatlar (maymun), vahşi hayvanlar (yarasa, tilki) ve evcil hayvanlarda (at, s ğ r, koyun, keçi, domuz, köpek) infeksiyonlar belirtisiz hafif veya fatal olabilir. Gerek bu hayvanlar gerekse insan viremik dönemde bol miktarda virüs içerdiğinden vektörler için önemli bir kaynak teşkil ederler (5). 146

3 Türkiye Tıp Dergisi 2004; 11(3): Yumurta S ğ r Gebe dişi Larva Kuşlar Koyun Erişkin Nimf Tavşan Şekil 1. Kene yaşam siklusu. Coğrafik Dağ l m Virüsün doğada sirkülasyonu hava ve iklim değişimlerine bağl olarak belirlenen vektörün ekolojik durumu, artropod-vertebral siklusu ve vertebral lar n hastal ğ n yay lmas na sebep olmas yolu ile olmaktad r. Vektör gibi virüs de dünyada geniş bir coğrafyada görülmekte ve farkl bölgelerden izole edilen virüs suşlar genetik farkl l klar göstermektedir (25-29). Güney ve Orta Afrika (Sahra-alt Afrika), Doğu Avrupa, Orta Doğu ve Doğu Asya hastal ğ n görüldüğü başl ca bölgelerdir (1-4,6,7). Rusya, Bulgaristan, Yunanistan, Türkiye, Macaristan, Yugoslavya, Arnavutluk, Kosova, Fransa, İran, Irak, Pakistan, Afganistan, Çin in güneyi, Hindistan, Zaire, Nijerya, Kongo, Kenya, Uganda, Tanzanya, Etyopya ve M s r da virüsün aktif olduğu tespit edilmiştir (1,3-6). Ülkemiz coğrafik konumu, birçok göçmen kuşun mevsimlik göç yollar üzerinde bulunmas, iklim, ekoloji ve vektör dağ l m yönünden bu infeksiyonlar için uygundur (5,8). Ülkemizde Ege Bölgesi nde KKHA virüsüne karş %9.21 oran nda hemaglutinasyon önlenim (HÖ), %1.21 oran nda da nötralizan antikorlar saptanm ş ve virüsün aktif olabileceği ileri sürülmüştür. Ancak bulunan titrelerin çok düşük oluşu insidans hakk nda kesin bir yarg - ya var lmas na engel olmuştur (4,8). Son birkaç y ld r Erzurum, Tokat, Amasya, Sivas bölgesinde ilkbahar ve yaz aylar nda periyodik olarak epidemiler yapan ve Trabzon çevresinde de görülen hastal ğ n KKHA olduğu 2003 y l nda saptanm şt r (30). Ülkemizde görülen epidemilerde etken virüsün Karadeniz ve Kosova suşu ile %96-98 homoloji gösterdiği tespit edilmiştir (31). KKHA dünyan n her bölgesinde giderek artan bir sorundur ve seropozitif hayvanlar n yüzdesi giderek artmaktad r (7). Hayvanlarda seropozitiflik Güney Afrika da s ğ rlarda %42, Oman Sultanl ğ nda %22, Suudi Arabistan da s ğ rlarda %4.1, genelde %7 gibi yüksek oranlarda bildirilmiştir (32-35). İnsanlarda seroprevalans oranlar daha düşük olup, Güney Afrika da ve Suudi Arabistan da genel popülasyonda %0.8, Senegal de göçmenlerde %13.1, Irak ta hasta temasl 1680 kişiden hasta yak nlar nda ve hayvan bak c lar nda %29, hastane personelinde %11, çiftçilerde %7 olarak bildirilmiştir (32,34,36,37). Moritanya da hasta yak nlar nda %39, hastalara ait koyunlarda %29 seropozitiflik saptanm şt r (38). Hayvanlarda ve insanlarda seroprevalans n yaşla birlikte artt ğ bildirilmektedir (39). Ayr ca, insanlarda erkek cinsiyet, kene ile fiziksel temas ya da kene s rmas, hasta hayvanla temas risk faktörleri olarak belirlenmiş ve KKHA tan l hasta ile temas n riski yedi kat artt rarak en önemli risk faktörü olduğu bildirilmiştir (38,39). 147

4 Özkurt Z, Kadanalı A PATOGENEZ ve PATOLOJİ KKHA patogenezi diğer viral hemorajik ateşlerinkine benzer (40). Vektörün vücudunda hastal k oluşturmaks z n çoğalan virüs, s rma yolu ile insana deriden girer (5). Subkütanöz ve kütanöz dokularla bölgesel lenf nodlar nda virüsün replikasyonu sonucu inkübasyon periyodunu takiben akut hastal k periyoduna benzeyen k sa bir viremi dönemi ve ateş meydana gelir (3,5). Kan yolu ile lenfoid dokular, iskelet kaslar, bağ dokusu, miyokard gibi dokulara giderek replike olan virüs, sekonder viremi oluşturur. Lenfoid doku ve kemik iliğinde replike olan virüsler ise nekrotik değişikliklere ve lenfopeniye yol açmaktad r (5). KKHA da ana hedef mononükleer fagositler, endotel hücreleri ve hepatositlerdir (5,40). Belirti ve bulgular virüsün hedef organlara direkt etkisinin sonuçlar d r (3). Mononükleer fagositlerin infeksiyonu ve lenfoid hücrelerin tükenmesi immün inaktivasyon yapabilir, virüsü fagositozdan koruyabilir ve virüsün sistemik yay l m n artt rabilir (40). İmmünhistokimyasal incelemeler endotelde ve karaciğerde yoğun antijen varl ğ n ortaya koymuştur (3,40). Vasküler hasarla ilgili az veri mevcut olup, endotel hücrelerinde virüs ve perikapiller ödem olduğu gösterilmiştir (41). KKHA da karaciğer hücrelerinde çeşitli derecelerde nekroz, yağlanma ve portal alanda mononükleer hücre infiltrasyonu saptanm şt r. Fagosite edilmiş hücre art klar n içeren hipertrofik ve hiperplastik Kupffer hücreleri mevcuttur, ayr ca sinüzoidal dilatasyon ve safra staz bulunmaktad r (40). Karaciğerde nekroz fokal olabileceği gibi lobüller boyunca yay lm ş da olabilir. Nekroz alanlar nda kanama, hücre kayb, eozinofilik değişiklikler ve Councilman cisimciği saptan r. Mononükleer hücre infiltrasyonu hepatoselüler hasar n yoğun olduğu alanlarda değil az olduğu ya da olmad ğ alanlarda saptanm şt r. İnfekte ve hasarl hepatositlerde anlaml bir inflamatuvar cevab n olmay ş karaciğerde hücre hasar n n virüsün direkt sitopatik etkisi ile olduğunu göstermektedir. KKHA da hepatik nekroz, fatal gidişe anlaml olarak katk da bulunmaktad r ve düşük ya da etkisiz bir immün cevapla birliktedir (41). Dalakta lenfoid hücre tükenmesi, fokal nekroz ve periarteryel k l flarda dağ n k lenfoblastlar görülür (40,42). Akciğerde difüz alveoler hasar, alveol içine kanama, hiyalin membran formasyonu ve mononükleer interstisyel pnömoni vard r. Miyokardda konjesyon ve hafif interstisyel ödem oluşur. Ancak bu histopatolojik değişimler patognomonik değildir. Benzer bulgular diğer VHA larda, baz viral, riketsiyal ve bakteriyel infeksiyonlarda ayr ca toksik durumlarda da saptan r (40). KKHA da kemik iliği değişken olup, hipoplazi ve azalm ş megakaryositler gözlenmiştir. Hem trombosit üretiminin azalmas hem de tüketimin artmas trombositopeniye yol açabilir. Ayr ca, trombositlerin yaşam süreleri k salm şt r. Dissemine intravasküler koagülasyon (DİK), artm ş trombosit tüketiminin yayg n sebebidir. Plazma koagülasyon faktör seviyeleri azalmas hem DİK nedeniyle oluşan artm ş tüketim hem de bozulmuş karaciğer fonksiyonunun yol açt ğ azalm ş sentez ile ilişkilidir. KKHA da karaciğer disfonksiyonu özellikle hastal ğ n ileri safhas nda hemostatik bozulmaya katk da bulunur (41). Patogenezi etkileyen özelliklerin çoğu (konak türü, doku tropizmi, virülans ve omurgas z konaklardan geçiş) zar glikoproteinleri G1 ve G2 yi kodlayan M segmentini ilgilendirmektedir (7). İnfeksiyonun şiddeti konak faktörlerine, infekte eden suşun virülans - na ve virüs miktar na bağl olarak değişiklik göstermektedir (5). Virülans n farkl konaklar aras nda aktar l rken değiştiği ve son konağ n virülansta majör etkiye sahip gibi göründüğü bildirilmiştir. Konağ n fenotipik değişimleri artt rarak virülans ayarlad ğ varsay lmaktad r (43). ANTİJENLER ve İMMÜN CEVAP Majör viral antijenler yap sal proteinler olan N, G1 ve G2 dir. N proteini son derece antijeniktir ve genellikle kompleman fiksasyon, ELISA gibi serolojik çal şmalarda infekte kültür lizatlar nda saptanan önde gelen antijendir. G1 ve G2 proteinleri hemaglutinasyon inhibisyon ve plak/redüksiyon nötralizasyon gibi serolojik testlerde temel maddedir (3). Zarf proteinleri G1 ve G2, hayvanlar infekte eden tüm bunyavirüsler için immünitenin indüksiyonunda da rol alan majör antijenler olarak kabul edilir. Bunun üç yönden kan t vard r: 1. N ye karş değil G1 ya da G2 ye karş oluşan monoklonal antikorlar n her ikisi de viral infektiviteyi nötralize edebilir. 2. Nonnötralizanlar n değil, G1 ve G2 ye karş monoklonal antikor ya da monospesifik poliklonal serumun (nötralizanlar n) pasif transferi hayvanlar homolog virüs infeksiyonlar ndan korur. 3. G1 ya da G2 veya her ikisinin rekombinant olarak çoğalt l p bununla hayvanlar n immünizasyonu, koruyucu immünite ile sonuçlan r (3). Bu bulgular göstermektedir ki zarf proteinlerinin yaln z birine ya da her ikisine karş oluşan bir humoral 148

5 Türkiye Tıp Dergisi 2004; 11(3): cevap virüsle oluşan infeksiyondan korunma için yeterlidir (3). Tipik bir humoral immün cevap vireminin durmas n sağlar ve çoğu olguda klinik düzelme başlang çta immünglobulin M (IgM), daha sonra IgG oluşumunu izler (3). IgG ve IgM tipi antikorlar hastal ğ n alt nc gününden itibaren serumda saptan r. IgM dört aya kadar saptanabilir düzeylerde kal r, IgG seviyeleri zamanla düşer fakat beş y la kadar saptanabilir düzeylerde kal r (6,44). Ölen hastalarda antikor cevab genellikle ölçülebilir düzeylere ulaşmaz (6,40). Kompleman birleşmesi antikorlar ise infeksiyondan sonra yavaş yükselir ve alt nc haftada en yüksek değerine ulaş r. Bu antikorlar n yar ömrünün iki-üç y l ve özellikle yaşl hastalarda saptanamayan düzeylerde olduğu bildirilmektedir. İnfeksiyonlar s ras nda ilk hafta içinde h zla yükselen HÖ antikorlar daha sonra azalmalar na rağmen uzun süre kal c d rlar (5). Kontrolsüz viremi ve nötralizan antikor oluşumundaki yetersizlik ile birlikte olan zay flam ş immün cevap KKHA da fatal seyirli hastal ğ n bir özelliğidir. Alfa-interferon infeksiyonun sonlanmas nda etkili olan nötralizan antikorlar n oluşumu için zaman tan - yarak vireminin kontrolünde önemli olabilir (41). İnfeksiyondan sonra gelişen bağ ş kl k muhtemelen hayat boyu kal c d r. İmmünite tipe özgü olmas na rağmen antijenik benzerlik gösteren virüslerle asemptomatik veya hafif seyreden reinfeksiyonlar s ras nda artm ş bir sekonder yan t meydana gelebilir (5). Humoral immün cevab n etkili olduğu arbovirüs infeksiyonlar nda hücresel immünite, T-hücrelerin rolü ve sitokinlere ait yeterli bilgi mevcut değildir (3,5). KLİNİK ÖZELLİKLER Hastal ğ n inkübasyon süresinin uzunluğu virüsün al nma yoluna bağl gibi görünmektedir. Kene s r - ğ n izleyen infeksiyonda inkübasyon süresi genellikle bir-üç, maksimum dokuz gündür. İnfekte kan ya da doku ile temas sonras nda gelişen hastal ğ n inkübasyon süresi ise beş-sekiz, maksimum 13 gün olarak dokümante edilmiştir (6). KKHA da olgular n %80 i subklinik seyreder (45). Semptomatik olgularda KKHA akut ve sistemik bir hastal k olup semptomlar ani başlang çl d r. İlk semptom şiddetli baş ağr s d r. Daha sonra üşüme titreme ile yükselen ateş, baş dönmesi, ense ağr s, ense sertliği, boğaz ağr s, gözlerde ağr ve fotofobi, kas, eklem ve s rt ağr lar ortaya ç karak influenzaya benzer bir tablo oluşur (1,3,4,6,46). Ateş intermittant seyirlidir (1). Başlang çta bulant, kusma olabilir ve bunlara kar n ağr s ve sulu ishal eşlik edebilir (4,6). Hasta huzursuzluk içindedir. Çeşitli derecelerde duysal ve emosyonel değişiklikler olabilir. Birkaç gün içinde hastalar n şuur durumu bulan klaş r, konfüze ve ajite hale gelebilirler. İki-dört gün sonra ajitasyon yerini bitkinlik ve depresyona b rak r (1,6). Hastalar n yüzü k zar kt r, konjunktivalar konjesyonedir. Hepatik tutulum tabloda mutlaka yer al r. Olgular n çoğunda sar l k, karaciğer enzim değerlerinde yükselme, yaklaş k yar s nda hepatomegali gibi hepatit bulgular da saptan r (4,6). Lenfadenopati ve splenomegali de saptanabilir (6,46,47). Başlang çta bradikardi, kanamalardan sonra taşikardi görülebilir (6,7,46). Hastal ğ n üçüncü-alt nc günlerinde hem ağ z ve mide gibi iç mukozal yüzeylerde hem de deride peteşiyal bir döküntü ortaya ç kar. Peteşiler ekimoza ilerleyebilir ve kollar n üst k sm nda ve koltuk alt nda büyük ekimozlar bulunur (1,3,4,6,46). Hastalarda kanamaya meyil vard r. Hematemez, melana, epistaksis, hematüri, diş eti kanamas, vajinal kanama ve iç organlarda kanama gibi diğer hemorajik fenomenler ortaya ç kar (1,2,4,6,46). İntestinal alanda kanama olmas hastada kar n ağr s na yol açar ve nozokomiyal yay l m riski yüksek olan cerrahi girişime sebep olur (3). Gastrointestinal kanal, burun, ağ z ya da uterustan aç k kanamalar sonucu hipotansif kriz s k meydana gelir (46). Dolaş m kollaps, şok ve DİK gelişebilir (2,3). Şiddetli formlarda hastal ğ n beşinci gününden sonra hepatorenal sendrom ve akciğer yetmezliği gelişebilir (6). Santral sinir sistemi (SSS) tutulumu kötü prognoz göstergesidir (3). Hastalar n çoğu beyin, karaciğer, böbrek, kalp ve akciğer yetmezliğinden ölür (1). Ölümler genellikle hastal ğ n ikinci haftas nda ortaya ç kar. İyileşen hastalarda düzelme genellikle günde başlar (4,6,45). İyileşme genellikle yavaş olup, iki-alt haftal k bir sürede gerçekleşir; güçsüzlük ve halsizlik iyileşmeden sonra haftalarca sürer (45,47). Sağ kalan olgularda sekel görülmez (4). Hastal ğ n erken döneminde klinik patolojik değişikliklerin saptanmas fatal gidişin önemli bir göstergesidir. Patolojik değişiklikler iyileşen hastalarda da vard r, ancak çok daha düşük orandad r (48). Yüksek viremi ve çok yüksek transaminaz değerleri kötü prognozu yans t r. Fatal olgularda viremi yoğundur ve uzun sürer (45). Hastal ğ n ölüm oran %20-50 aras ndad r (2). Eğer hastal k nozokomiyal bulaş ile ortaya ç km şsa bu oran %40-80 e kadar yükselmektedir (1). Laboratuvar bulgular lökopeni, nötropeni, trombositopeni, şiddetli hastalarda eritrosit say s nda ve hemoglobinde düşmedir (1-4). Başlang çta proteinüri, daha sonra hematüri saptan r. Serum transaminaz değerleri (ALT, AST ve GGT), kreatinin fosfokinaz 149

6 Özkurt Z, Kadanalı A (CPK) ve laktat dehidrogenaz (LDH) değerleri artm şt r (1). Total protein ve albumin değerleri azalabilir (48). Kanama zaman, PT, aptt uzam şt r, fibrin y k m ürünleri artar, fibrinojen azal r (40,47-49). Ciddi olgularda bilirubin, üre ve kreatinin değerleri de artabilir. TANI KKHA da tan hücre kültüründe virüs izolasyonu, doku örneklerinde immünhistokimyasal yöntemlerle virüsün gösterilmesi ve serolojik testlerle konur (2,3,5,6,8). Ancak laboratuvar personeline bulaş riski ak ldan ç kar lmamal, çal şmalar biyoemniyet düzeyi 2-4 olan laboratuvarlarda yap lmal d r (2,5,6). Virüs izolasyonu için kan (viremi döneminde) ve doku örneklerinden faydalan l r (3,5). Virüs hastal ğ n ilk beş gününde kan ve doku örneklerinden izole edilebilir ve hücre kültürlerinde üretilebilir (6). Virüs primer ördek ve civciv embriyosu, primer hamster böbrek (BHK-21) ve maymun böbrek (Vero, LLC- MK2) hücre kültürleri gibi primer veya devaml hücre kültürlerinde üretilebilir. Hücrelerde oluşan sitopatik etkiler genellikle hücre ölümü, sinsitya oluşumu ve minimal etki şeklindedir. Hücre kültürlerinde üretilen virüs, önce polivalan serumlar sonra monoklonal antikorlar kullan larak yap lan immünfloresan yöntemi ile tan mlan r. HÖ ve nötralizasyon (Nt) testleri tip tayininde kullan labilir (5). Çapraz reaksiyonlar aç s ndan Nt testi kullan l r (5). Virüs, iki-üç günlük süt emen farelere intraserebral verildiğinde iki gün-iki hafta içinde lethal etki yapar (3,5). Virüs kenelerden de izole edilebilir (22,23,50). Serolojik tan da HÖ, kompleman fiksasyon, immünfloresan antikor, fare ya da hücre kültüründe nötralizasyon testleri gibi rutin serolojik testler hastadan al nan çift serum örneğinde antikor titresinde art ş ya da düşüşün gösterilmesinde başar yla kullan labilir (3,5,8,51,52). Çok duyarl olan HÖ özellikle referans laboratuvarlar nda virüslerin ay rt edilmesinde ve epidemiyolojik araşt rmalarda kullan lmaktad r. En özgül serolojik test olan Nt ise plak-redüksiyon yöntemi ile gerek tan mlamada gerekse antikorlar n saptanmas nda yard mc d r (5). Akut ve yeni geçirilen bir infeksiyonun serolojik tan s, tek serum örneğinde IgM pozitifliği, çift serum örneği aras nda dört kat art ş n gösterilmesi veya tek serum örneğinde yüksek ve stabil titrelerin (> 1/128) saptanmas yla yap labilir (3,5). Bu yöntemler genellikle zaman al c ve pahal olup, kliniğe faydal olacak ölçüde erken ya da kesin tan - ya izin vermez (3). Tek serum örneği ile birkaç saat içinde tan y koyabilen çok daha h zl ve duyarl tan yöntemleri geliştirilmiştir. Enzim immünassay (EIA) ile viral antijen direkt olarak saptanabilir ya da virüs spesifik IgM antikoru gösterilebilir, bu işlem genellikle klinik uygulamaya faydal olacak bir süre içinde olur (2,3,5,6,44,53-55). Son y llarda klinik örneklerde viral RNA in situ hibridizasyonla veya revers transkriptaz-polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR) ile gösterilmiştir (5,56). PCR h zl ve duyarl bir tan yöntemidir (2,3,5,6,56). Klinik örneklerden direkt inceleme ile virüsün gösterilmesi amac yla elektron mikroskobu ve immünhistokimyasal boyalar kullan labilir (5). Bu amaçla akut örnekler ve otopsi dokular n n her ikisi de kullan labilir, ancak bulaş riskini minimalize etmek için özel laboratuvar şartlar n n gerekliliği nedeniyle tekniğin değeri s n rl d r. Bugün için bu teknikler araşt rma yapmak için veya referans laboratuvarlarla s n rl olup, yayg n kullan m için mevcut değildir (3). Antikorlar 5-14 gün içinde ortaya ç kt ğ ndan antikor saptanmas na yönelik yöntemler bu dönemden sonra yararl olmaktad r (2). Ölen hastalarda antikor cevab genellikle ölçülebilir düzeylere ulaşmad ğ ndan bu bireylerde tan, hastal ğ n ilk birkaç gününde olduğu gibi kan ve doku örneklerinde virüs izolasyonu ya da antijen saptanmas ile konur (6). AYIRICI TANI KKHA başta diğer VHA sendromlar olmak üzere akut gastroenterit, influenza, viral ve toksik hepatitler, tifo, şigellozis, septik şok, toksik şok, falsiparum s tmas, leptospirozis sendromlar, meningokoksemi, riketsiyal hastal klar, tripanozomiyazis, septisemik veba, k zam k, k zam kç k ve hemorajik çiçek ile kar şabilir. Kene anamnezi yönünden erlişiyozis, koksiellozis ve kayal k dağlar benekli ateşi gibi riketsiya infeksiyonlar, lyme, tularemi, Uzak Doğu ve Orta Avrupa kene- s r ğ ensefalitleri, Kyasanur orman hastal ğ, Kolorado kene ateşi, babesiyozis gibi kene ile bulaşan diğer infeksiyonlar da ay r c tan da düşünülmelidir. Ayr ca, kanama diatezi ile seyreden noninfeksiyöz tablolardan akut lösemi, hemolitik üremik sendrom, idiyopatik trombositopenik purpura (İTP), trombositik trombositopenik purpura (TTP), DİK, kollajen vasküler hastal k ve zehirlenmelerle kar şabilir (47). TEDAVİ Genel destek tedavisi KKHA n n ana tedavisidir (2,3,6,47). Vital bulgular yak ndan izlenmeli ve desteklenmelidir (6,45,47,57). Ciddi olgularda solunum desteği ve mekanik ventilatör ihtiyac hastan n yoğun 150

7 Türkiye Tıp Dergisi 2004; 11(3): bak mda izlenmesini gerektirebilir. Hemodinamik yönden hastalar yak n takip edilmeli, s v ve elektrolitler izlenmelidir. Gerektiğinde vazopresörler ve kardiyotonik ilaçlar kullan lmal d r (2,57). Sedasyon ve şiddetli kas ağr lar için analjezi yap labilir (57). Hematolojik parametreler yak ndan izlenmeli, gerekirse trombosit ve p ht laşma faktörleri yerine konulmal, ciddi hemoraji varl ğ nda tam kan transfüzyonu yap lmal d r (6,57). Trombositler için toksik olan ya da fonksiyon bozukluğu yapan aspirin benzeri ilaçlar, nonsteroid antiinflamatuvarlar, antikoagülan tedavi ve intramusküler enjeksiyon kontrendikedir. Steroidler tedavide kullan lmaz (47,57). İyileşen hastalardan elde edilen bağ ş k serum ile yap lan pasif immünizasyonun hastal ğ n erken döneminde kullan lmas n n faydal gibi göründüğü bildirilmişse de yarar olmad ğ na ilişkin görüşler de mevcuttur (6,45,58). Ayr ca, Deng hemorajik ateşinde immün serumun hayvan deneylerinde viral replikasyonu artt rd ğ gösterilmiştir (47). Monoklonal antikorlar n üretimindeki gelişmeler ve son zamanlarda insan orjinli ya da saflaşt r lm ş oldukça etkili ürünlerin elde edilmesi konusundaki ilerlemeler gelecekte tedavi yaklaş mlar na ş k tutacakt r (47). Özgül antiviral tedavi yoktur. Kendiliğinden iyileşen (self-limited) özelliğe sahip bu infeksiyonda RNA virüslerine karş geniş spektrumlu bir antiviral ajan olan ribavirinin in vitro çal şmalarda hücre kültüründe virüs replikasyonunu durdurduğu saptanm şt r (5,59). Hayvan deneylerinde, infekte farelerde virüs replikasyonunu azaltt ğ, viremiyi önlemediği, ancak organ patolojisini önleyebildiği gösterilmiştir (60). Klinik deneyimler de kullan m n destekler niteliktedir (2). Oral ve parenteral formlar KKHA da hem tedavi hem de profilaksi amac yla kullan lm ş ve başar l sonuçlar al nd ğ bildirilmiştir (6,18,20,61,62). Ancak kontrollü çal şmalar n olmay ş ribavirinin klinik iyileşme üzerindeki katk s n n yeterince aç k olmay ş na neden olmaktad r (5,46). KKHA ve diğer baz VHA için önerilen ribavirin dozlar hepatit C dekine göre çok yüksek olup Tablo 1 de gösterilmiştir (63). Ribavirinin doza bağl reversibl hemolitik anemi yapt ğ bilinmektedir (47). Ayr ca, hayvan deneylerinde teratojen olduğu gösterilmiştir (47). Böylesine yüksek dozlarda ribavirinin tolerabilitesi ile ilgili geniş kitleleri kapsayan çal şmalar yoktur. Ayr ca, Dünya Sağl k Örgütü (DSÖ), VHA çal şma grubu ve Centers for Disease Control and Prevention (CDC) n önerisine rağmen Food and Drug Administration (FDA) henüz KKHA da tedavi ya da profilakside ribavirin kullan m n ve önerilen dozlar onaylamam şt r (45,47). Bu konuda araşt rmalar devam etmektedir. KORUNMA ve KONTROL KKHA ya karş fare beyin-derivesinden inaktif bir aş elde edilmiş ve Doğu Avrupa da küçük çapta kullan lm ş olmas na rağmen, insanlar için etkin ve emniyetli aş mevcut değildir. Kene vektörü çevrede çok say da ve yayg n olup, akarisidler ile kene kontrolü en etkin ve ak lc uygulamad r. Endemik alanlarda yaşayan kişiler kendilerini korumak için pratik kişisel korunma önlemleri almal d r (6,46). Kenenin aktif olduğu dönemlerde (ilkbahardan sonbahara kadar olan dönem) kenenin bol olduğu alanlarda bulunmaktan kaç n lmal, kene s rmas n önlemek için giysilere ve deriye repel- Tablo 1. KKHA l hastalarda ribavirin tedavisi için öneriler.* Tedavi (10 gün) Parenteral Oral Erişkin 17 mg/kg IV (bir dozda maksimum: 1 g) 2 g oral yükleme dozunu takiben 1000 mg/gün yükleme dozunu takiben 17 mg/kg IV altı saatte bir dört gün, 500 mg altı saatte bir altı gün her altı saatte bir dört gün, 8 mg/kg IV (bir dozda maksimum: 500 mg) sekiz saatte bir, altı gün [eğer tedavinin başlanmasında geç kalınmışsa yükleme dozu olarak 30 mg/kg (IV) (maksimum: 2 g) gerekebilir] Gebeler** Erişkin dozu Erişkin dozu Çocuklar Erişkinlerde belirtildiği şekilde vücut ağırlığına göre 30 mg/kg oral yükleme dozunu takiben 15 mg/kg her altı saatte bir dört gün, 7 mg/kg her altı saatte bir altı gün * Öneriler FDA tarafından onaylanmamış olup, yeni ilaç protokolü araştırılmaktadır. ** Ribavirin embriyotoksik ve teratojeniktir. Bununla birlikte olası yararın daha fazla olacağı ciddi durumlarda gebe olmayan erişkinlerdeki gibi kullanılmalıdır. Hastalar tedavi esnasında emzirme işlemine son vermelidir. 151

8 Özkurt Z, Kadanalı A lent (böcek savar) uygulanmal d r (3,6). Giysilerin ve cildin düzenli olarak kene aç s ndan kontrolü yap lmal ve varsa ç kar lmal d r. Kene baş n deriye girdiği yere yak n bir bölgeden pensle tutularak yavaşça sağa sola hareketlerle parçalanmadan ç kar lmal d r. Kimyasal madde kullan m kenelerin kusmas na böylece daha fazla virüsün inokülasyonuna neden olacağ ndan keneler ç kar l rken kesinlikle kimyasal madde kullan lmamal d r (6,64). Uzun çorap, bot, uzun pantolon giyilmeli ve pantolon çorab n ya da botlar n içine yerleştirilmeli, uzun kollu tişörtler giyilmeli ve tişörtün alt k sm bele yerleştirilmelidir. Endemik alanlarda çiflik hayvanlar ve diğer hayvanlarla uğraşan kişiler kendilerini korumak için önlemler almal d rlar. Bunlar, cilde ve giysilere repellent sürmek, cildin infekte doku ve kanla temas n önlemek için eldiven ve koruyucu giysiler giyinmektir. Evcil hayvanlarda kene kontrol önlemleri olarak, kamp alanlar ve bar naklara akarisid püskürtülmeli, hayvanlara da kene ilaçlar uygulanmal, hayvan yünleri özellikle bahar ve yaz aylar nda k rk lmal d r (7). KKHA şüpheli hasta saptand ğ nda acilen ilgili sağl k kurumlar na bildirilmelidir (45,47,65,66). VHA l hasta saptand ğ nda uygulanmas gereken prosedür Tablo 2 de gösterilmiştir. KKHA n n nozokomiyal bulaş riski vard r (14-21). Hastane içi yay l m engellemek için standart önlemlere ek olarak CDC taraf ndan önerilen VHA spesifik bariyer önlemleri s k bir şekilde uygulanmal d r (65,66). VHA n n nozokomiyal geçişini önlemek için CDC taraf ndan tavsiye edilen uygulamalar Tablo 3 te gösterilmiştir. KKHA tan s alan ya da şüphelenilen hastalar izole edilmelidir. İzolasyon odalar, tuvalet, hasta odas ve değişim odas n içeren üç bölümden oluşmal d r. Hasta odas na hastaya bak m veren sağl k personeli ve refakatçi d ş ndaki kişiler al nmamal, hastaya bak m veren herkes VHA spesifik bariyer önlemleri ile ilgili eğitilmelidir. Yap lmas gerekenler odan n giriş kap s nda liste olarak s ralanmal d r. Hasta odas na girişte iç eldiven, özel elbise, d ş eldiven, plastik önlük, lastik botlar (veya ayak ve diz örtücü plastik giysi), kep, High Efficiency Particulate Air (HEPA) filtreli maske ve gözlükten oluşan koruyucu giysiler giyilmelidir. Odadan ç kmadan önce d ş eldiven 1/100 çamaş r suyu solüsyonunda bir dakika bekletilmeli, önlük ve botlar 1/100 çamaş r suyu spreyleri püskürtülerek dezenfekte edilmelidir. Hasta yataklar plastik k l flarla kaplanmal, hasta için kullan lan t bbi malzeme ve ekipman mümkünse tek kullan ml k olmal ya da bu odaya ait olmal. Tekrar kullan - Tablo 2. VHA şüpheli olgu tan mland ğ nda anahtar t bbi ve halk sağl ğ uygulamalar. Tanım Şüpheli indeks vaka tanımı şu klinik kriterlere göre yapılır: Üç haftadan daha kısa bir süredir 38.3 C (101 F) veya daha yüksek ateşin olması; şiddetli hastalık ve hemorajik manifestasyonlar için predispozan faktörlerin bulunmaması; hemorajik semptomların en az iki tanesinin bulunması; hemorajik ya da mor döküntüler, hematemez, hemoptizi, gaitada kan vb. ve belirli alternatif tanıların olmayışı. Rapor 1. Sağlık otoritelerine (İl Sağlık Müdürlüğü ve Sağlık Bakanlığı) acilen bildirilmesi 2. İnfeksiyon kontrol ekibi ve laboratuvar personeline acilen bildirilmesi Tedavi 1. Destek tedavisi ve tanı doğrulanıncaya kadar ribavirin tedavisinin acilen başlatılması 2. Arenavirüs ve bunyavirüs infeksiyonu doğrulanırsa ribavirin tedavisine 10 gün devam edilmesi 3. Filovirüs ve flavivirüs doğrulanırsa ribavirin tedavisinin kesilmesi İnfeksiyon kontrol önlemleri 1. VHA-spesifik bariyer önlemlerinin uygulanması 2. Mümkünse negatif basınçlı oda ile hava yolu önlemlerinin alınması Halk sağlığı önlemleri 1. Tanının laboratuvar aracılığı ile doğrulanması ya da dışlanması 2. Atanmış halk sağlığı otoriteleri tarafından epidemiyolojik araştırma başlatılması 3. Şüpheli ya da kesin hasta ile yakın ya da yüksek riskli teması olan kişilerin saptanması ve 21 gün süreyle tıbbi sürveyans altında bulundurulması 4. Temaslı kişide 21 gün içinde ateşin 38.3 C (101 F) ve üzerine çıkmaması ve VHA belirti ve bulgularının ortaya çıkmaması durumunda sürveyansın sonlandırılması 5. Temaslı kişide ateşin 38.3 C (101 F) ve üzerinde olması veya VHA belirti ve bulgularının varlığı durumunda tanı ve tedavi girişimlerinin başlatılması, indeks vakaya göre infeksiyon kontrol önlemlerinin ve halk sağlığı uygulamalarının başlatılması 152

9 Türkiye Tıp Dergisi 2004; 11(3): Tablo 3. Hemorajik ateş virüslerinin hastane içi geçişini önlemeye yönelik öneriler. El hijyenine sıkı bir uyum Sağlık çalışanları hasta ile temas edeceği zaman koruyucu ekipmanı giyinmeden önce ellerini yıkamalıdır. Hasta ile temastan sonra giysi, botlar ve eldivenler çıkarıldıktan hemen sonra ellerini yıkamalıdır. Ellerle mukozanın kontamine olma riskini en aza düşürmek için eller yüz koruyucu ekipmanı (yüz maskesi, kişisel solunum maskesi ve gözlük) çıkarmadan önce yıkanmalıdır. Çift eldiven Geçirgen olmayan giysi N-95 maskesi ya da güçlü hava arıtıcı respiratör ve saatte 6-12 kez hava değişimi olan negatif basınçlı izolasyon odası (HICPAC ın hava yolu önlemleri için tanımladığı şekilde) Koruyucu plastik bot ya da poşet Koruyucu gözlük Gereksiz personel ve ziyaretçinin odaya girişinin kısıtlanması Stetoskop, monitör, analizör gibi tıbbi aletlerin odaya ait olması Dezenfektanlarla ya da 1/100 konsantrasyonda çamaşır suyu ile çevre ve alet dezenfeksiyonunun yapılması Bir sağlık kuruluşunda birden fazla VHA lı hasta varsa, diğer hastaların ve sağlık çalışanlarının bulaş riskini en aza indirmek için bu hastaların aynı bölümde yatırılması lacak olan aletler uygun şekilde toplanmal, mümkünse oda içerisinde haz r bulunmas gereken dezenfektanlarla uygun şekilde yeniden kullan ma haz r hale getirilmelidir. Kontamine aletler önce su ve sabunla y kanmal, daha sonra 1/100 konsatrasyonda haz rlanm ş çamaş r suyu solüsyonlar nda bekletilmelidir. Virüs, yayg n kullan lan dezenfektanlarla, solventlerle ve kuru s (60 C de bir saat) ile inaktive olur (6,65,66). Sterilizasyon gerektiren malzemeler otoklavlanabilir ya da 20 dakika kaynat lmas VHA için yeterlidir (65). Tek kullan ml k kesici ve delici aletler delinmeye dayan kl plastik kaplara at lmal d r (65). Mümkünse tek kullan ml k aletler tercih edilmeli, yeniden kullan lacak aletler dekontaminasyondan sonra otoklavlanmal d r. Vücut s v lar ve ç kart lar at lmadan önce beş dakika 1/10 konsantrasyonda çamaş r suyu ile dekontaminasyon yap lmal d r (65). Tan amac yla al nan kan ve doku örnekleri toplan rken ve tan için yollan rken üniversal korunma önlemleri al nmal d r. Klinik örneklerin referans laboratuvarlara gönderilirken iç içe üç katl bir şekilde paketlenmesi gerekir. Birincisi en içteki paket, ikincisi su geçirmez orta paket ve üçüncüsü bas nca ve delinmeye dayan kl d ş paket olmal ve bu paketler s zd rmamal d r. Örneklerin transportu eğitimli bir eleman eşliğinde yap lmal d r (65). Klinik örnekler ikinci s n f emniyet kabinine sahip biyogüvenlik düzeyi 3 olan laboratuvarlarda çal ş lmal, virüs izolasyonu ise sadece dördüncü derece emniyet düzeyi özelliklerine sahip laboratuvarlarda yap lmal d r (66,67). Hasta serumlar test edilmeden önce polietilen glikol p-tert-oktilfenil eter [Triton (R) X-100] ile bir saat inaktivasyon yap lmal d r (65,66). Otomatik analizörlerin dezenfeksiyonunda üretici taraf ndan önerilen dezenfektanlar ya da 1/100 dilüsyonda çamaş r suyu kullan lmal d r (66). Hasta odas ve çevresel yüzeyler bilinen dezenfektanlarla veya 1/100 dilüsyonda çamaş r suyu ile temizlenmelidir. Yatak tak mlar su geçirmez paketlerle çamaş rhaneye gönderilmeli, çamaş r makinelerine ayr lmaks z n konularak çamaş r suyu içeren s cak su ile y kanmal d r (65,66). Hasta öldüğü zaman, mümkün olduğu kadar dokunulmamal, vücut s zd rmayan bir materyal ile sar lmal ve mühürlenmelidir (65,66). İnfekte kişi ya da bu kişinin vücut s v lar, ç kart - lar ya da dokular ile hastal ğ n başlang c ndan itibaren geçen üç hafta içinde temas eden kişiler belirlenmeli ve kaydedilmelidir. Yak n temas (hasta ile ayn evde kalma, hastaya bakma, tokalaşma, sar lma) ve yüksek riskli temas (öpüşme, cinsel ilişki gibi mukoza temas, hastan n vücut s v lar, ç kart lar, kan ya da dokular ile temas içeren penetran yaralanmalar) olan kişiler 21 gün süreyle t bbi sürveyans alt nda tutulmal d r. Ateş günde iki kez izlenerek 38.3 C (101 F) ve üzerine ç kmas durumunda tan ve tedavi girişimleri başlat lmal d r (47,65,66). Sağl k çal - şanlar cerrahi prosedürler esnas nda oluşabilecek penetran yaralanmalar nedeniyle yüksek risk alt ndad r. Eğer delici, kesici bir aletle oluşan penetran temas söz konusu ise saniye %70 alkol sürülmeli, ard ndan bol su ve sabunla y kanmal sani- 153

10 Özkurt Z, Kadanalı A ye kadar akan suyun alt nda tutulmal d r. Literatürde profilaktik ribavirin kullan m ile hastal ğ n önlenebildiğine dair bildiriler mevcuttur (16,18,19,61). Ancak profilaktik ribavirin kullan m n n hastal ğ önlemeyeceği, hastal ğ n başlamas n geciktireceği izlenimi edinilmiştir (63). Ayr ca, DSÖ, KKHA l hasta ile temastan sonra ribavirin profilaksisi önermemektedir ve FDA da bu endikasyonu onaylamam şt r (47). KAYNAKLAR 1. Meço O. Viral hemorajik ateşler, K r m-kongo hemorajik ateşi. Topçu AW, Söyletir G, Doğanay M (editörler). İnfeksiyon Hastal klar. İstanbul: Nobel T p Kitabevleri, 1996: Peters CJ. Bunyaviridae. California ensephalitis, Hantavirus pulmonary syndrome, and Bunyavirid hemorrhagic fevers. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Principles and Practise of Infectious Diseases. 5 th ed. New York: Churchill Livingstone, 2000: Schmaljohn CS, LeDuc JW. Bunyaviridae (chapter 30) microbiology and microbial infections. In: Mahy BWJ, Collier L (eds). Virology. 9 th ed. New York: Oxford University Press, 1998: Serter D. Bunyaviruslar. Topçu AW, Söyletir G, Doğanay M (editörler). İnfeksiyon Hastal klar ve Mikrobiyolojisi. İstanbul: Nobel T p Kitabevi, 2002: Us D. Arboviruslar. Ustaçelebi Ş (editör). Temel ve Klinik Mikrobiyoloji. Ankara: Güneş Kitabevi, 1999: Crimean-Congo Hemorrhagic Fever, Fact Sheet No: 208, Dec Doymaz MZ. Medikal Viroloji (çeviri). İstanbul: Nobel T p Kitabevleri, 2000: Serter D. Arbo- ve robovirüsler. Serter D (editör). Virüs, Riketsiya ve Klamidya Hastal klar. İstanbul: Nobel T p Kitabevleri, 1997: Sanchez AJ, Vincent MJ, Nichol ST. Characterization of the glycoproteins of Crimean-Congo hemorrhagic fever virus. J Virol 2002; 76: Akan E. Arboviruslar (togoviruslar-bunyaviruslar ve arenaviruslar). Genel ve Özel Viroloji. 3. Bask. İzmir: Saray Medikal Yay nc l k, 1994: Ustaçelebi Ş. Viruslar n morfolojisi ve genel özellikleri. Temel ve Klinik Mikrobiyoloji. Ankara: Güneş Kitabevi, 1999: Yen YC, Kong LX, Lee L, et al. Characteristics of Crimean-Congo hemorrhagic fever virus (xinjiang strain) in China. Am J Trop Med Hyg 1985; 34: Franz DR, Jahrling PB, Friedlander AM, et al. Clinical recognition and management of patients exposed to biological warfare agents. JAMA 1997; 278: Simpson DI. Congo/Crimean haemorrhagic fever in Dubai. An outbreak at the Rashid Hospital. Lancet 1980; 2: Joubert JR, King JB, Rossouw DJ, et al. A nosocomial outbreak of Crimean-Congo haemorrhagic fever at Tygerberg Hospital. Part III. Clinical pathology and pathogenesis. S Afr Med J 1985; 68: Van de Wal BW, Joubert JR, Van Eeden PJ, et al. A nosocomial outbreak of Crimean-Congo haemorrhagic fever at Tygerberg Hospital. Part IV. Preventive and prophylactic measures. S Afr Med J 1985; 68: Shepherd AJ, Swanepol R, Shepherd SP, et al. A nosocomial outbreak of Crimean-Congo haemorrhagic fever at Tygerberg Hospital. Part V. Virological and serological observations. S Afr Med J 1985; 68: Papa A, Bino S, Llagami A, et al. Crimean-Congo hemorrhagic fever in Albania, Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002; 21: Epub 2002 Aug Altaf A, Luby S, Ahmed AJ, et al. Outbreak of Crimean-Congo haemorrhagic fever in Quetta, Pakistan: Contact tracing and risk assessment. Trop Med Int Health 1998; 3: Burney MI, Ghafoor A, Saleen M, et al. Nosocomial outbreak of viral hemorrhagic fever caused by Crimean Hemorrhagic fever-congo virus in Pakistan, January Am J Trop Med Hyg 1980; 29: Athar MN, Baqai HZ, Ahmad M, et al. Short report: Crimean-Congo hemorrhagic fever outbreak in Rawalpindi, Pakistan, February Am J Trop Med Hyg 2003; 69: Shepherd AJ, Swanepoel R, Leman PA, Shepherd SP. Field and laboratory investigation of Crimean-Congo haemorrhagic fever virus (Nairovirus, family Bunyaviridae) infection in birds. Trans R Soc Trop Med Hyg 1987; 81: Gonzalez JP, Camicas JL, Cornet JP, et al. Sexual and transovarian transmission of Crimean-Congo haemorrhagic fever virus in Hyalomma truncatum ticks. Res Virol 1992; 143: Gonzalez JP, Cornet JP, Wilson ML, et al. Crimean- Congo haemorrhagic fever virus replication in adult Hyalomma truncatum and Amblyomma variegatum ticks. Res Virol 1991; 142: Morikawa S, Qing T, Xinqin Z, et al. Genetic diversity of the M RNA segment among Crimean-Congo hemorrhagic fever virus isolates in China. Virology 2002; 296: Yashina L, Petrova I, Seregin S, et al. Genetic variability of Crimean-Congo haemorrhagic fever virus in Russia and Central Asia. J Gen Virol 2003; 84: Yashina L, Vyshemirskii O, Seregin S, et al. Genetic analysis of Crimean-Congo hemorrhagic fever virus in Russia. J Clin Microbiol 2003; 41:

11 Türkiye Tıp Dergisi 2004; 11(3): Iashina LN, Petrov VS, Vyshemirskii OI, et al. Characteristics of Crimean-Congo hemorrhagic fever virus circulating in Russia and Central Asia. Vopr Virusol 2002; 47: Rodriguez LL, Maupin GO, Ksiazek TG, et al. Molecular investigation of a multisource outbreak of Crimean-Congo hemorrhagic fever in the United Arab Emirates. Am J Trop Med Hyg 1997; 57: Esen B. Yeni bir halk sağl ğ problemi K r m Kongo hemorajik ateşi Ulusal Referans Laboratuvar n n rolü. K r m Kongo Hemorajik Ateşi Toplant s. Ankara, 22 Ekim 2003 (yay nlanmam ş veri). 31. Zeller H. Crimean-Congo Haemorrhagic Fever-Diagnosis. K r m Kongo Hemorajik Ateşi Toplant s. Ankara, 22 Ekim 2003 (yay nlanmam ş veri). 32. Burt FJ, Spencer DC, Leman PA, et al. Investigation of tick-borne viruses as pathogens of humans in South Africa and evidence of Dugbe virus infection in a patient with prolonged thrombocytopenia. Epidemiol Infect 1996; 116: Williams RJ, Al-Busaidy S, Mehta FR, et al. Crimean-Congo haemorrhagic fever: A seroepidemiological and tick survey in the Sultanate of Oman. Trop Med Int Health 2000; 5: Hassanein KM, el-azazy OM, Yousef HM. Detection of Crimean-Congo haemorrhagic fever virus antibodies in humans and imported livestock in Saudi Arabia. Trans R Soc Trop Med Hyg 1997; 91: Khan AS, Maupin GO, Rollin PE, et al. An outbreak of Crimean-Congo hemorrhagic fever in the United Arab Emirates, Am J Trop Med Hyg 1997; 57: Chapman LE, Wilson ML, Hall DB, et al. Risk factors for Crimean-Congo hemorrhagic fever in rural northern Senegal. J Infect Dis 1991; 164: Tikriti SK, Hassan FK, Moslih IM, et al. Congo/Crimean haemorrhagic fever in Iraq: A seroepidemiological survey. J Trop Med Hyg 1981; 84: Gonzalez JP, LeGuenno B, Guillaud M, et al. A fatal case of Crimean-Congo haemorrhagic fever in Mauritania: Virological and serological evidence suggesting epidemic transmission. Trans R Soc Trop Med Hyg 1990; 84: Fisher-Hoch SP, McCormick JB, Swanepoel R, et al. Risk of human infections with Crimean-Congo hemorrhagic fever virus in a South African rural community. Am J Trop Med Hyg 1992; 47: Burt FJ, Swanepoel R, Shieh WJ, et al. Immunohistochemical and in situ localization of Crimean-Congo hemorrhagic fever (CCHF) virus in human tissues and implications for CCHF pathogenesis. Arch Pathol Lab Med 1997; 121: Chen JP, Cosgriff TM. Hemorrhagic fever virus-induced changes in hemostasis and vascular biology. Blood Cooagulation and Fibrinolysis 2000; 11: Baskerville A, Satti A, Murphy FA, et al. Crimean- Congo haemorrhagic fever in Dubai: Histopathological studies. J Clin Pathol 1981; 34: Gonzalez JP, Wilson ML, Cornet JP, et al. Host-passage-induced phenotypic changes in Crimean-Congo haemorrhagic fever virus. Res Virol 1995; 146: Shepherd AJ, Swanepoel R, Leman PA. Antibody response in Crimean-Congo hemorrhagic fever. Rev Infect Dis 1989; 11 (Suppl 4): Goad JA, Nuyen J. Hemorrhacic fever viruses. Top Emerg Med 2003; 25: Hemorrhagic fevers and related syndromes, including Hantavirus pulmonary syndrome, caused by viruses of the family Bunyaviridae. In: Peter G, Hall CB, Halsey NA, Marcy SM, Pickering LK (eds). Red Book: Report of the Commitee on Infectious Diseases. 24 th ed. 1997: Borio L, Ingleshy T, Peters CJ, et al. Hemorrhagic fever viruses as biological weapons. Medical and public health management. JAMA 2002; 287: Swanepoel R, Gill DE, Shepherd AJ, et al. The clinical pathology of Crimean-Congo hemorrhagic fever. Rev Infect Dis 1989; 11 (Suppl 4): Djokic M, Vojic I, Mikic D, et al. Crimean-Congo hemorrhagic fever. Vojnosanit Pregl 2000; 57: (Abstract). 50. Zeller HG, Cornet JP, Camicas JL. Crimean-Congo haemorrhagic fever virus infection in birds: Field investigations in Senegal. Res Virol 1994; 145: Saijo M, Qing T, Niikura M, et al. Immunofluorescence technique using HeLa cells expressing recombinant nucleoprotein for detection of immunoglobulin G antibodies to Crimean-Congo hemorrhagic fever virus. J Clin Microbiol 2002; 40: Burt FJ, Leman PA, Abbott JC, et al. Serodiagnosis of Crimean-Congo haemorrhagic fever. Epidemiol Infect 1994; 113: Saluzzo JF, Le Guenno B. Rapid diagnosis of human Crimean-Congo hemorrhagic fever and detection of the virus in naturally infected ticks. J Clin Microbiol 1987; 25: Burt FJ, Swanepoel R, Braack LE. Enzyme-linked immunosorbent assays for the detection of antibody to Crimean-Congo haemorrhagic fever virus in the sera of livestock and wild vertebrates. Epidemiol Infect 1993; 111: Saijo M, Qing T, Niikura M, et al. Recombinant nucleoprotein-based enzyme-linked immunosorbent assay for detection of immunoglobulin G antibodies to Crimean-Congo hemorrhagic fever virus. J Clin Microbiol 2002; 40: Schwarz TF, Nsanze H, Longson M, et al. Polymerase chain reaction for diagnosis and identification of distinct variants of Crimean-Congo hemorrhagic fever virus in the United Arab Emirates. Am J Trop Med Hyg 1996; 55:

12 Özkurt Z, Kadanalı A 57. Bugges TH. Viral biowarefare agent the biological threat agents course. USU 18 March Van Eeden PJ, Van Eeden SF, Joubert JR, et al. A nosocomial outbreak of Crimean-Congo haemorrhagic fever at Tygerberg Hospital. Part II. Management of patients. S Afr Med J 1985; 68: Watts DM, Ussery MA, Nash D, et al. Inhibition of Crimean-Congo haemorrhagic fever viral infectivity yields in vitro ribavirin. Am J Trop Med Hyg 1989; 41: Tignor GH, Hanham CA. Ribavirin efficacy in an in vivo model of Crimean-Congo haemorrhagic fever virus (CCHF) infection. Antiviral Res 1993; 22: Fisher-Hoch SP, Khan JA, Rehman S, et al. Crimean- Congo haemorrhagic fever treat with oral ribavirin. Lancet 1995; 19: 346: Mardani M, Jahromi MK, Naieni KH, et al. The efficacy of oral ribavirin in the treatment of Crimean- Congo haemorrhagic fever in Iran. Clin Infect Dis 2003; 36: The ribavirin recommended treatment for Crimean- Congo haemorrhagic fever patients. Document of WHO Global Alert and Response team (CSR/GAR), Dengerous and New Pathogens group (DNP). 64. Tick: Control Measures. http// 65. Infection Control for Viral Haemorrhagic Fever in The African Health Care Setting Notice to Readers Update: Management of Patients with Suspected Viral Haemorrhagic Fever United States. MMWR 1995; 44: Biosafety in Medical on Medical Laboratories. US Department of Health and Human Services Centers for Diseases Control and Prevention and National Institutes of Health. 4 th ed. Washington: US Goverment Printing Office 1999: Section VII ( YAZIŞMA ADRESİ Yrd. Doç. Dr. Zülal ÖZKURT Atatürk Üniversitesi T p Fakültesi Klinik Bakteriyoloji ve İnfeksiyon Hastal klar Anabilim Dal ERZURUM 156