Dr. Özgür TANRIVERDİ Muğla SK Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji

Transkript

1 Dr. Özgür TANRIVERDİ Muğla SK Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji

2 Genel Bilgiler Tedavideki yeri: dünden bugüne, bugünden yarına Neoadjuvant tedavi Adjuvant tedavi Metastatik hastalık Sonuç

3 Meme kanseri kadınlarda en sık görülen kanser. Kanserden kaynaklanan ölüm nedenleri arasında ilk sıralarda yer alır. Tanıda yaklaşık %6 %10 metastatik evrede Kür elde edilen vakaların da %25 %30 unda metastaz gelişir.

4 HER(EGF) RESEPTÖR AİLESİ HER4 HER3 Subdomain I HER2 HER1/EGFR Subdomain II (dimerizasyon domaini) Subdomain III Subdomain IV Yarden Y & Sliwkowski MX. Nat Rev Mol Cell Biol 2001; 2:

5 HER(EGF) RESEPTÖR AİLESİ MAPK HER2 HER3 AKT Ras PLC g PKC Sos Raf Grb2 Shc Hücre Mek proliferasyonu STAT Erk JAK PI3K PDK-1 PTEN AKT p70 S6K GSK3 Bad/Bcl2 Hücre ölümünün yenilmesi Jun/Fos Sp1 E2F Elk1 PEA3 Myc CyclinD1 p27 KIP1 FKHR-L1 Apoptoz Migrasyon Büyüme Adezyon Farklılaşma HER2 - HER3 heterodimeri 2 kritik sinyal yolunu aktive eder

6 HER2 yi hedefleyen ajanlar Monoklonal Antikorlar Trastuzumab Pertuzumab Antikor-İlaç Konjugatları Trastuzumab-DM1 Küçük moleküllü inhibitörler Lapatinib Afatinib,Neratinib

7 HER2 pozitif meme kanseri: DÜN - BUGÜN - YARIN Neo-adjuvant Adjuvant Metastatik 1.sıra Metastatik 2.sıra DÜN BUGÜN YARIN

8

9 pcr sağkalımı etkiler Rastogi: JCO 2008

10 HER2 pozitif meme kanseri: DÜN - BUGÜN - YARIN Neo-adjuvant Adjuvant Metastatik 1.sıra Metastatik 2.sıra DÜN pcr => OS BUGÜN YARIN

11 HER2-pozitif LİMK (IHC 3+ veya FISH+) HER2-negatif LİMK (IHC 0/1+) H + AT q3w x 3 siklus (n=115) (n=113) (n=99) AT q3w x 3 siklus AT q3w x 3 siklus H + T q3w x 4 siklus H q3w x 4 siklus + CMF q4w x 3 siklus Cerrahi, sonra RT a T q3w x 4 siklus CMF q4w x 3 siklus Cerrahi, sonra RT a T q3w x 4 siklus CMF q4w x 3 siklus Cerrahi, sonra RT a H q3w 52 haftaya kadar 19 hasta H koluna geçmiştir Primer Sonlanım Noktası: EFS H, trastuzumab (8 mg/kg loading dose then 6 mg/kg); AT, doxorubicin (60 mg/m 2 ), paclitaxel (150 mg/m 2 ); q3w, every 3 weeks; T, paclitaxel (175 mg/m 2 ); q4w, every 4 weeks a Hormone receptor-positive patients will receive adjuvant tamoxifen

12 * Stratifikasyon değişkenlerine göre düzeltilmemiş : düzeltilmiş HR=0.55, p=0.0062

13 Bu slayt Türkiye için endikasyon dışı bilgi içermektedir Hastalar, % 50 p= % 30 p= % 17% 0 H alan H almayan HER2 negatif HER2-pozitif * Tedavi edilmesi planlanan grubun analizi

14 Cerrahi (son infüzyondan gün sonra) GEPARQUINTO TRASTUZUMAB 6 ay boyunca H n= ay boyunca H Trastuzumab ve Lapatinib i bire bir karşılaştıran ilk çalışma

15 Meme ve nodlarda rezidü yok Memede rezidü yok Memede rezidü yok

16

17 Neo-ALTTO C E R R A H İ 6 hafta + 12 hafta 34 hafta 52 haftalık anti-her2 tedavi

18

19

20 HER2 pozitif meme kanseri: DÜN - BUGÜN - YARIN Neo-adjuvant Adjuvant Metastatik 1.sıra Metastatik 2.sıra DÜN pcr=os BUGÜN Trastuzumab bazlı tedavi YARIN

21 NeoSphere NEOadjuvant Study of Pertuzumab and Herceptin in an Early Regimen Evaluation L Gianni, T Pienkowski, Y-H Im, L Roman, L-M Tseng, M-C Liu, A Lluch-Hernandez, V Semiglazov, T Szado, G Ross

22 Neoadjuvan tedavi Adjuvan tedavi Operabl veya lokal ileri /inflamatuar* HER2-pozitif MK KT almamış & primer tümör >2cm (N=417) TH (n=107) Dosetaksel + Trastuzumab THP (n=107) Dosetaksel + Trastuzumab + Pertuzumab HP (n=107) Trastuzumab + Pertuzumab C E R R A H FEC q3w x 3 Trastuzumab q3w 5 17 siklus FEC q3w x 3 Trastuzumab q3w 5 17 siklus Docetaxel q3w x 4 FEC q3w x 3 Trastuzumab q3w 5 17 siklus TP (n=96) Dosetaksel + Pertuzumab İ FEC q3w x 3 Trastuzumab q3w 5 21 siklus Çalışma Dozu: q3w x 4 MK: Meme kanseri. FEC, 5-fluorouracil, epirubicin and cyclophosphamide *Lokal ileri=t2 3, N2 3, M0 veya T4a c, herhangi N, M0; operabl=t2 3, N0 1, M0; inflamatuar = T4d, herhangi N, M0, H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, dosetaksel

23 pcr, % 95% CI Trastuzumab + Pertuzumab + Dosetaksel p = p = p = T, trastuzumab; P, pertuzumab; D docetaxel DT DTP TP DP 6

24 HER2 pozitif meme kanseri: DÜN - BUGÜN - YARIN Neo-adjuvant Adjuvant Metastatik I Metastatik II DÜN pcr=os BUGÜN Trastuzumab bazlı tedavi YARIN Trastuzumab bazlı ikili inhibisyon

25

26

27 HER2 pozitif meme kanseri: DÜN - BUGÜN - YARIN Neo-adjuvant Adjuvant Metastatik I Metastatik II DÜN pcr=os Kötü prognoz Kür şansı yok BUGÜN Trastuzumab bazlı tedavi YARIN Trastuzumab bazlı ikili inhibisyon

28 Adjuvant Trastuzumab >13,000 hasta, 4 büyük çalışma HERA (ex-usa) 1 BCIRG 006 (global) 2 IHC / FISH N=5102 Gözlem 1 yıl 2 yıl FISH N= yıl 1 yıl NCCTG N9831 (USA) 3 NSABP B-31 (USA) 3 IHC / FISH N= yıl IHC / FISH N= yıl 1 yıl Standard chemotherapy Doxorubicin + cyclophosphamide Docetaxel Docetaxel + carboplatin trastuzumab Paclitaxel 1. Gianni L, et al Slamon D, et al 2009; 3. Romond EH, et al 2005

29 HERA Çalışma Tasarımı Lokal olarak belirlenmiş HER2-pozitif invaziv erken evre meme kanserli kadınlar Cerrahi + (neo)adjuvan KT ± RT Merkezi konfirmasyon; IHC 3+ ya da FISH+ ve LVEF % 55 RANDOMİZASYON Gözlem n= hasta ASCO 2005 ten sonra, Herceptin e Trastuzumaba geçti geçme seçeneği (% 65) 1 yıl Trastuzumab 8 mg/kg 6 mg/kg n= yıl Herceptin 8 mg/kg 6 mg/kg n=1701 HER2, insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2; KT, kemoterapi; RT, radyoterapi; IHC, immünohistokimya; FISH, fluorasans in situ hibridizasyon; LVEF, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu

30 Hastalıksız Sağkalım (%) 8 yıllık takipte 1 yıl vs. 2 yıl Trastuzumab % 86.7% 81.6% 81.0% 75.8% 76.0% 60 Trastuzumab 2 yıl Trastuzumab 1 yıl Pts Events HR (2 vs 1) 95% CI p-value 2 years ( ) year No. at risk Randomizasyondan sonra geçen zaman (yıl) Trastuzumab 2 years Trastuzumab 1 year ESMO Congress, Vienna 1 October 2012

31 Genel Sağkalım (%) 8 yıllık takipte 1 yıl vs. 2 yıl Trastuzumab % 96.5% 92.6% 91.4% 86.4% 87.6% Trastuzumab 2 yıl Trastuzumab 1 yıl Pts Events HR (2 vs 1) 95% CI p-value 2 years ( ) year No. at risk Randomizasyondan sonra geçen zaman (yıl) Trastuzumab 2 years Trastuzumab 1 year ESMO Congress, Vienna 1 October 2012

32 Çalışma takip (yıl) N HR HERA 1,2 CT+/-RT H vs. CT+/-RT BCIRG AC TH H vs. AC T TCH vs. AC T Kombine analiz 4 (NCCTG N9831/ NSABP B-31) AC TH H vs. AC T Trastuzumab lehine HR (95% CI) gözlem lehine HR, risk oranı 1. Smith I, et al. 2007; 2. Gianni L, et al Slamon D, et al. 2011; 4. Perez EA, et al. 2011

33 Çalışma Takip (yıl) N HR HERA 1 3 CT+/-RT H vs. CT+/-RT BCIRG AC TH H vs. AC T TCH vs. AC T Kombine analiz 5,6 (NCCTG N9831/ NSABP B-31) AC TH H vs. AC T Trastuzumab lehine HR (95% CI) gözlem lehine HR, risk oranı 1. Piccart-Gebhart MJ, et al. 2005; 2. Smith I, et al. 2007; 3. Gianni L, et al Slamon D, et al. 2011; 5. Romond EH, et al. 2005; 6. Perez EA, et al. 2011

34 Noninferiorite (Trastuzumab 6 ay vs. 1 yıl) Histolojik olarak konfirme edilmiş meme adenokarsinomu Aksiller nod pozitif veya negatif (tümör boyutu 10 mm) HER2-pozitif (IHC 3+ veya FISH-pozitif) 4 siklus KT Hormon reseptör durumu belirtilmemiş N = 3384 Stratifikasyon 1. ER pozitif / negatif 2. KT: Kombinasyon/ Ardışık Trastuzumab 6 ay R Trastuzumab 6 ay Gözlem Primer Sonlanım Noktası: DFS karşılaştırması (Noninferiorite) Source:

35 Probability Rekürrens Riskinde %28 artış Events HR 95%CI p- value H 12m 176 H 6m ( ) Months At risk H-12m H 6m H-12m H-6m * Cox model stratified by ER status and concomitant chemotherapy ESMO 2012

36 Probability 42.5 ay medyan takip ay kolunda 1.00 ölenler Ölüm Riskinde ~%50 daha fazla %47 artış Events HR 95%CI H 12m 66 H 6m ( ) Months At risk H-12m H 6m H-12m H-6m * Cox model stratified by ER status and concomitant chemotherapy ESMO 2012

37 Süre araştırmaları: özet Süre Çalışma Durum 6 Aya karşı 12 ay PHARE PERSEPHONE Tamamı kaydedildi Kayıt devam ediyor Hedef N HORG Tamamlandı 478 Kaydedilmiş N Beklenen tarih Bilgiler Ülke ESMO SABC Bilinmiyor (Ağu 12) Yarı Eşdeğer etkinlik çalışması (DFS, kardiyak güvenlilik) Eşdeğer etkinlik çalışması (DFS) 3 yılda DFS Eşdeğer etkinlik (DFS) Fransa Birleşik Krallık Yunanistan 9 haftaya karşı 12 ay ShortHER SOLD Kayıt devam ediyor Kayıt devam ediyor (Ağu 12) 1560 SABC SABC 2013 Ara Analiz Eşdeğer etkinlik Üstünlük (DFS) İtalya Belçika, Finlandiya, Yeni Zelanda, Birleşik Krallık, Sırbistan, İsveç, İzlanda

38

39 Final Planned Joint Analysis of Overall Survival (OS) from NSABP B-31 and NCCTG N9831 EH Romond 1,2, VJ Suman 3, J-H Jeong 1,4, GW Sledge, Jr. 5, CE Geyer, Jr. 1,6, S Martino 7, P Rastogi 1,8, J Gralow 9, SM Swain 1,10, E Winer 11, G Colon-Otero 12, C Hudis 13, S Paik 1, N Davidson 8, EP Mamounas 14, JA Zujewski 15, N Wolmark 16, EA Perez 12 1 National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Operations and Biostatistical Centers; 2 University of Kentucky; 3 Mayo Clinic; 4 Department of Biostatistics, University of Pittsburgh Graduate School of Public Health; 5 IU Simon Cancer Center; 6 University of Texas Southwestern Medical Center; 7 The Angeles Clinic and Research Institute; 8 University of Pittsburgh Cancer Institute; 9 University of Washington; 10 Medstar Washington Hospital Center; 11 Dana-Farber Cancer Institute; 13 Memorial Sloan- Kettering Cancer Center; 14 Aultman Hospital; 15 Division of Cancer Therapy and Diagnosis, Cancer Therapy Evaluation Program, National Cancer Institute, National Institutes of Health, DHHS; 16 Allegheny Cancer Center Allegheny General Hospital San Antonio Meme Kanseri Sempozyumu, Aralık 4-8, 2012

40 NSABP B-31 Arm 1 Arm 2 NCCTG N9831 Arm A Arm B Arm C Kontrol: AC T Araştırma: AC T+H = doksorubisin/siklofosfamid (AC) 60/600 mg/m 2 q 3 wk x 4 = paclitaksel (T) 175 mg/m 2 q 3 wk x 4 = paclitaksel (T) 80 mg/m 2 /wk x 12 = trastuzumab (H) 4mg/kg LD + 2 mg/kg/wk x 51

41 % Olaysız 81.4% AC P+H 76.8% 73.7% AC P 69.5% 64.9% 62.2% 11.5% N Olay AC P AC P+H HRadj=0.60 (%95 CI: ) P< Risk grubundakilerin sayısı Randomizasyondan itibaren yıl San Antonio Meme Kanseri Sempozyumu, Aralık 4-8, 2012

42 % Sağkalım AC P 93.2% 90.3% 89.8% 84.3% AC P+H 87.0% 84.0% 79.4% 75.2% 8.8% =2.9% =5.5% =7.6% =8.8% N Olay AC P AC P+H HRadj=0.63 (%95 CI ) P< Risk grubundakilerin sayısı Randomizasyondan itibaren yıl San Antonio Meme Kanseri Sempozyumu, Aralık 4-8, 2012

43 AC T 4 x AC 60/600 mg/m 2 4 x Dosetaksel 100 mg/m 2 HER2+ (central FISH) N+ veya yüksek riskli N- N = 3222 Stratified by nodes and hormonal receptor status Slamon D, et al. SABCS Abstract 62. AC TH TCH 4 x AC 60/600 mg/m 2 4 x Dosetaksel 100 mg/m 2 6 x Dosetaksel ve Karboplatin 75 mg/m 2 AUC 6 1 yıl Trastuzumab 1 yıl Trastuzumab

44 Hayatta ve hastalıksız (%) Her iki rejimde de trastuzumab ile anlamlı DFS faydası AC TH TCH AC T AC TH TCH AC T n Olaylar HR (ref) Randomizasyondan itibaren geçen yıllar Slamon D, et al %95 CI P değeri <

45 Hayatta (%) Uzun süreli takipte trastuzumab ile anlamlı OS faydası AC TH TCH AC T AC TH TCH AC T n Olaylar HR (ref) Randomizasyondan itibaren geçen yıllar Slamon D, et al %95 CI P değeri <

46 HER2 pozitif meme kanseri: DÜN - BUGÜN - YARIN Neo-adjuvant Adjuvant Metastatik I Metastatik II DÜN pcr=os Kötü prognoz Kür şansı yok BUGÜN Trastuzumab bazlı tedavi Trastuzumab 1 yıl YARIN Trastuzumab bazlı ikili inhibisyon

47 Randomize, FAZ III, çift kör, çok merkezli, plasebo kontrollü Cerrahi ve kemoterapi tamamlanmış n=3161 Stratifikasyon faktörleri: Teşhisten sonraki zaman ( 4 vs >4 yıl) Lenf nodu durumu HR durumu R Lapatinib 1500 mg/gün (n=1571) Plasebo (n=1576) 52 hafta All patients: radiotherapy, if indicated Hormone-receptor-positive patients: endocrine therapy for at least 5 years Primer Sonlanım Noktası: Hastalıksız Sağkalım (DFS) Redrawn from Goss et al. SABCS 2011

48 Proportion of patients with DFS Lapatinib HR 0.83 ( ); p=0.053 * Median izlem: 4 yıl Placebo Time from randomization (all patients) Tedavi Lapatinib 1500mg Placebo Number of patients at risk Lapatinib 1500 mg Placebo *p value based on 2-sided stratified log-rank test Redrawn from Goss et al. SABCS 2011

49 Proportion of patients alive Lapatinib Placebo HR 0.99 ( ); p=0.966 * Lapatinib (n=1571) Placebo (n=1576) Ölüm, n (%) 92 (6%) 97 (6%) Time from randomization (all patients) Tedavit Lapatinib 1500mg Placebo Number of patients at risk Lapatinib 1500 mg Placebo *p value based on 2-sided stratified log-rank test Redrawn from Goss et al. SABCS 2011

50 50

51 RANDOMIZASYON ALTTO HER2- pozitif EEMK n=8000 Cerrahi + En az 4 siklus (neo)adjuvant antrasiklin-bazlı kemoterapinin tamamlanması Dizayn 1 a : Eş zamanlı taksan yok Dizayn 2: Eş zamanlı taksan b (12 hafta) Trastuzumab 12 hafta Trastuzumab 52 hafta Lapatinib 52 hafta Wash out 6 hafta Lapatinib 34 hafta Lapatinib + Trastuzumab 52 hafta Faz III, Dizayn 1: Sequential tedavi kolu: Tüm neoadj/adj KT tamamlandıktan sonra (n= 4613) Dizayn 2: Eş zamanlı tedavi kolu: - Dizayn 2A: Antrasiklin bazlı KT ardından haftalık paklitaksel/ 3 haft. bir dosetaksel (n= 3337) - Dizayn 2B: Non-antrasiklin bazlı KT ardından 3 haft.bir dosetaksel + karboplatin (n= 431)

52 RANDOMIZASYON ALTTO HER2- pozitif EEMK n=8000 Cerrahi + En az 4 siklus (neo)adjuvant antrasiklin-bazlı kemoterapinin tamamlanması Dizayn 1 a : Eş zamanlı taksan yok Dizayn 2: Eş zamanlı taksan b (12 hafta) Trastuzumab 12 hafta Trastuzumab 52 hafta Lapatinib 52 hafta Wash out 6 hafta Lapatinib 34 hafta Lapatinib + Trastuzumab 52 hafta Lapatinib monoterapi kolu yetersiz etkilikten dolayı kapatılmıştır. Ara analiz sonucu; Hastalıksız Sağkalım (DFS) değerlendirildiğinde, Lapatinib monoterapi kolunun Trastuzumab monoterapi koluna eşdeğerlilikte (NON-İNFERİOR) olmadığı görülmüştür.

53 **İstatistiki anlamlılık için p< 0.025

54

55

56

57

58 Küçük Tümörler T¹a T¹b T¹c çapı < 0.5 cm çapı cm çapı >1 cm ancak < 2 cm Büyük ölçekli dört randomize çalışmada, adjuvan Trastuzumab tedavisinin, HER2- pozitif EBC hastalarında anlamlı bir sağkalım yararı sağladığı gösterilmiştir Ancak bu çalışmalara yalnızca tümörleri > 1 cm (T¹c) olan hastalar dahil edilmiştir Adjuvan Trastuzumab tedavisinin, <1 cm (T¹a,b) HER2-pozitif tümörleri olan hastalardaki etkinliği ile ilgili olarak randomize klinik çalışmalardan elde edilmiş veriler mevcut değildir Giderek artan kanıtlar, HER2 pozitifliğinin, nod-negatif hastalığı olan olgularda, hatta küçük (T1a,b) tümörlerde dahi negatif bir prognostik faktör olduğunu düşündürmektedir

59 İnsan meme kanser hücrelerine HER2 gen amplifikasyonunun etkisi İnsan meme kanser hücreleri DNA sentezi % Hücre büyüme oranı % HER2 negatif HER2 geniyle transfekt HER2 pozitif Yumuşak agarda büyüme % 225 Tümörojenisite Metastatik potansiyel % 220 Değişmiş fenotip Slamon DJ ve ark. yayınlanmamış veri

60 Küçük Tümörler Araştırma n Tümör büyüklüğü Sonlanım noktası HER2 pozitife karşı HER2 negatif, % p değeri Curigliano ve ark T1a,b 5 yıllık DFS Hormon reseptörü+ 92 ye karşı 99 Hormon reseptörü 91 e karşı e karşı Gonzalez-Angulo ve ark T1a,b 5 yıllık RFS 92.6 ya karşı 98.6 <0.001 Amar ve ark T1a,b 35 aylık RFS 67 ye karşı Joensuu ve ark T1b 9 yıllık RFS 87.1 e karşı Pagani ve ark Press ve ark T1a,b T1a,b 38 aylık uzak RFS 3 yıllık BCSS 70.5 e karşı 91.5 NR

61

62

63 Tek kollu, çok merkezli, faz II çalışma, non-randomize Primer sonlanım noktası: DFS

64

65 Ort. takip süresi: 3,6 yıl; 10 hastada DFS olayı

66 DFS faydası tümör boyutu ve HR durumundan bağımsız >1 cm tümör %98; <1 cm tümör %99,5 HR (+) %98,5; HR(-) %99,2

67

68 HER2 pozitif meme kanseri: DÜN - BUGÜN - YARIN Neo-adjuvant Adjuvant Metastatik I Metastatik II DÜN pcr=os Kötü prognoz BUGÜN Trastuzumab bazlı tedavi Trastuzumab 1 yıl YARIN Trastuzumab bazlı ikili inhibisyon Trastuzumab SC

69

70 HR- HR+

71 HER2 pozitif meme kanseri: DÜN - BUGÜN - YARIN Neo-adjuvant Adjuvant Metastatik I Metastatik II DÜN pcr=os Kötü prognoz Kür şansı yok Kötü prognoz BUGÜN Trastuzumab bazlı tedavi Trastuzumab 1 yıl YARIN Trastuzumab bazlı ikili inhibisyon Trastuzumab SC

72 Sağkalım olasılığı Sağkalım olasılığı Trastuzumab HER2-pozitif metastatik meme kanseri hastalarında genel sağkalımı artırır H0648g* 1 (IHC 3+ paklitaksel alt grubu) M Herceptin + paklitaksel (n=68) Paklitaksel (n=77) Herceptin + dosetaksel (n=92) Dosetaksel (n=94) P= ay 8,5 ay Süre (ay) *IHC 2+ tümörler in-situ hibridizasyonla doğrulanmamıştır; alt grup analizi, P değeri bildirilmemiştir; İstatistiksel olarak anlamlı IHC 3+/FISH-pozitif Süre (ay) 1. Smith IE. 2001; 2. Marty M, et al. 2005

73

74 MMK 1. basamak tedavide R Trastuzumab + Dosetaksel Trastuzumab + Vinorelbin n:143 n:141 Primer sonlanım: TTP mtakip: 68 ay

75 TTP OS DT: 13.5 ay VT: 14.9 ay p: 0.96 DT: 38.1 ay VT: 41.1 ay p: 0.74 Süre (ay) Süre (ay) morr: DT: %69 vs VT: %72 p< Grad 3-4 toksisite: DT: %81 vs VT: %51 Tedavi bırakma oranı: DT: %20.1 vs VT: %6.5 Andersson M, et al. J Clin Oncol 2010

76 COMPLETE Comparison of Lapatinib Efficacy vs Trastuzumab, Each with a Taxane, in First Line MBC n=652 Metastatik Meme Kanseri 1. basamak R A N D O M İ Z A S Y O N Trastuzumab 2 mg/kg/w + Paklitaksel 80 mg/m2/w İV veya Dosetaksel 75 mg/m2 q3w İV Lapatinib 1250 mg/gün PO + Paklitaksel 80 mg/m2/w İV veya Dosetaksel 75mg/m2 q3w İV G-CSF Trastuzumab 6 mg/kg q3w 24 hafta Progresyona kadar Lapatinib 1500 mg/gün PO Primer sonlanım: PFS ve OS üstünlük Gelmon KA, et al. ASCO 2012;30:LBA671.

77 COMPLETE: PFS Gelmon KA, et al. ASCO 2012;30:LBA671.

78 COMPLETE: OS Gelmon KA, et al. ASCO 2012;30:LBA671.

79 HER2 pozitif meme kanseri: DÜN - BUGÜN - YARIN Neo-adjuvant Adjuvant Metastatik I Metastatik II DÜN pcr=os Kötü prognoz Kür şansı yok Kötü prognoz BUGÜN Trastuzumab bazlı tedavi Trastuzumab 1 yıl Trastuzumab + Taksan YARIN Trastuzumab bazlı ikili inhibisyon Trastuzumab SC

80 n=406 Plasebo + Trastuzumab PH HER2-pozitif MMK li hastalar merkezi olarak doğrulanmış (n=808) 1:1 Dosetaksel* 6 siklüs önerilir Pertuzumab + Trastuzumab PH n=402 Dosetaksel* 6 siklüs önerilir Randomizasyon coğrafi bölge ve daha önceki tedavi durumuna göre kademelendirilmiştir (neo/adjuvan kemoterapi uygulanan veya uygulanmayan) Çalışma dozları h3h: - Pertuzumab/Plasebo: 840 mg yükleme dozu, 420 mg idame - Trastuzumab: 8 mg/kg yükleme dozu, 6 mg/kg idame - Dosetaksel: 75 mg/m 2, tolere edilirse 100 mg/m 2 ye yükseltilir MMK, metastatik meme kanseri; PH, progresif hastalık *kabul edilemez toksisite veya PH da <6 siklüse izin verilir; araştırmacı uygun görürse >6 siklüse izin verilir Baselga et al. NJM 2011;366(2):

81 PFS (%) CLEOPATRA: Updated PFS Ptz + T + D: median 18.7 ay Pla + T + D: median 12.4 ay Süre (ay) 6.3 ay HR % CI = 0.58, 0.80 p < n at risk Ptz + T + D Pla + T + D ITT population. Stratified by geographic region and neo/adjuvant chemotherapy. 81

82 OS (%) CLEOPATRA: OS analizi Medyan izlem 50 ay (0-70 ay) n at risk Ptz + T + D Pla + T + D HR % CI = 0.56, 0.84 p = Süre (ay) Ptz + T + D T + D ITT population. Stratified by geographic region and neo/adjuvant chemotherapy. CI, confidence interval; Ptz, pertuzumab.

83 OS (%) CLEOPATRA: Final OS analizi Medyan izlem 50 ay (0-70 ay) n at risk Ptz + T + D Pla + T + D HR % CI = 0.56, 0.84 p = Süre (ay) ay ay Ptz + T + D T + D 56.5 ay ITT population. Stratified by geographic region and neo/adjuvant chemotherapy. CI, confidence interval; Ptz, pertuzumab. NEJM 2015; 372:

84 HER2 pozitif meme kanseri: DÜN - BUGÜN - YARIN Neo-adjuvant Adjuvant Metastatik I Metastatik II DÜN pcr=os Kötü prognoz Kür şansı yok Kötü prognoz BUGÜN Trastuzumab bazlı tedavi Trastuzumab 1 yıl Trastuzumab + Taksan YARIN Trastuzumab bazlı ikili inhibisyon Trastuzumab SC Trastuzumab + Taksan + Pertuzumab

85

86 HER2 pozitif meme kanseri: DÜN - BUGÜN - YARIN Neo-adjuvant Adjuvant Metastatik I Metastatik II DÜN pcr=os Kötü prognoz Kür şansı yok Kötü prognoz Kötü prognoz Medikal ihtiyaç? BUGÜN Trastuzumab bazlı tedavi Trastuzumab 1 yıl Trastuzumab + Taksan YARIN Trastuzumab bazlı ikili inhibisyon Trastuzumab SC Trastuzumab + Taksan + Pertuzumab

87

88 HER2-pozitif MMK (IHC 3+/FISH+) trastuzumab-bazlı tedavide progresyon* (n=296) R Lapatinib 1,000mg qd + Trastuzumab 2mg/kg qw devam edilmesi (n=148) Lapatinib 1,500mg qd (n=148) Eğer 4 haftalık tedavi sonrasında progresif hastalık ise tedavi değişimi (73 hasta) *Hastalar medyan 3 kez trastuzumab veya 4 5 kez kemoterapi almışlardır FISH = fluorescence in-situ hybridisation O Shaughnessy, et al. ASCO 2008

89 Lapatinib kolundaki hastaların % 52 sinde (n= 77/148) 4 haftalık tedavi sonrası progresyon gözlenmiş ve bu hastalar Trastuzumab+Lapatinib koluna geçmiştir.

90 + 4.5 ay

91 EGF Kapesitabin ± Lapatinib Trastuzumab bazlı 1. basamak tedavi + taksan ile progresyon (n=114) Trastuzumab + Taksan veya ile progresyon gelişmiş Trastuzumab monoterapisi HER2 veya pozitif taksan MMK dışı tedavilerle progresyon (n=42) (n=321) R Kapesitabin 1250 mg/m 2 bid d1-14 q21d (n=161) Kapesitabin 1000 mg/m 2 bid d1-14 q21d + Lapatinib 1250 mg/gün (n=163) Primer sonlanma noktası: TTP Geyer, et al, N Eng J Med, 2006.

92 TTP EGF100151: TTP Hastalar, n Progresyon veya ölüm Median TTP, ay HR (95% CI) P value Lapatinib + Kapesitabin <.001 Kapesitabin ( ) 40 ORR:%22 vs %14 20 OS Farkı yok Hafta 70 Geyer C, et al. N Engl J Med. 2006;355:

93 Trastuzumab Trastuzumab bazlı bazlı basamak basamak tedavi tedavi + + Taksan taksan ile ile progresyon progresyon (n=114) (n=114) veya Trastuzumab monoterapisi veya Taksan taksan dışı dışı tedavilerle progresyon (n=42) R Kapasitabin 1250 mg/m 2 bid d1-14 q21d (n=78) Kapasitabin 1250 mg/m 2 bid d1-14 q21d + Trastuzumab 6 mg/kg q3w (n=78) R, randomizasyon; TFI, tedavisiz dönem Primer sonlanma noktası: TTP von Minckwitz et al 2008

94 Probability T + Cap (n=78) Cap (n=78) Median (months) HR=0.69 (2-sided p=0.034; 1-sided p=0.015) Months von Minckwitz et al, ASCO 2008

95 Trastuzumab tedavisine devam edildiğinde, genel sağkalımda artma eğilimi Olasılık T+ Cap (n=78) Cap (n=78) progresyondan itibaren geçen zaman (ay) HR=0.76 (iki yönlü p=0.26; tek yönlü p=0.13) a Medyan sağkalım, ay OS, genel sağkalım von Minckwitz et al, ASCO 2008

96 p-değeri 2-yönlü: ORR için = CBR için = % % 27.0% X CR + PR ORR = Objektif yanıt oranı = CR + PR CBR = Klinik fayda oranı = CR + PR + SD>24hafta CBR 48.1% XH

97 GBG-26 (araştırıcı ölçümü) EGF (araştırıcı ölçümü) Progresyon olasılığı Progresyon olasılığı 1.0 T+ Cao 1.0 Lapatinib+ Cap 0.9 Cap 0.9 Cap sided p=0.034; 1 sided p= p= a 8.2 a Time (months) a 5.5 a Time (months) 20 a Medyan TTP, ay US Lapatinib Prescribing Information 2007; von Minckwitz et al 2009

98 An open-label randomised Phase III study comparing the incidence of CNS metastases in patients with HER2+ metastatic breast cancer, treated with lapatinib plus capecitabine versus trastuzumab plus capecitabine Xavier Pivot 1, Bogdan Żurawski 2, Rozenn Allerton 3, Alessandra Fabi 4, Eva Ciruelos 5, Roma Parikh 6, Michelle DeSilvio 7, Sergio Santillana 7, Ramona Swaby 7 and Vladimir Semiglazov 8 EudraCT number: ClinicalTrials.gov Identifier: NCT CHU - Hôpital Jean Minjoz, Besançon, France; 2 Centrum Onkologii im. prof. L. Lukaszczyka, Bydgoszcz, Poland; 3 The Royal Wolverhampton Hospitals NHS Trust, Wolverhampton, United Kingdom; 4 Instituto Nazionali Tumori Regina Elena, Roma, Italy; 5 Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, Spain; 6 GlaxoSmithKline, Uxbridge, United Kingdom; 7 GlaxoSmithKline, Collegeville, PA, USA; 8 Petrov Research Institute of Oncology, St. Petersburg, Russian Federation

99 Uygunluk Kriterleri - HER2+ MBC* - Daha önce Antrasiklinler ve Taksanların kullanımı - Herhangi bir tedavi basamağı - MSS metastazı olmaması ** - Değerlendirilebilir sistemik dx Katmanlandırma Daha önce Trastuzumab Evet vs Hayır Daha öne MBC tedavisi 0 vs >1 R A N D O M İ Z A S Y O N Faz III Planlanan n=650 Lapatinib 1250 mg/gün + Kapesitabin 2000 mg/m 2 /gün, 1-14 q21 gün Trastuzumab 6 mg/kg q21 gün + Kapesitabin 2500 mg/m 2 /gün, 1-14 q21 gün Primer Sonlanım Noktası: İlk relaps bölgesi olarak MSS insidansı *FISH+/IHC 3+ **Başlangıçta bağımsız olarak incelenen MRI tetkiki ile doğrulanmış MSS metastazı yokluğu Pivot et al, SABCS 2011 : 99

100 CEREBEL: Sonuçlar Lapatinib + Kapesitabin (N=271) Trastuzumab + Kapesitabin (N=269) OR (%95 CI) p değeri İlk relaps bölgesi olarak MSS, n(%) 8 (3) 12 (5) 0.65 (0.26, 1.63) Herhangi bir zamanda MSS progresyonu insidansı, n(%) İlk MSS progresyonuna kadar geçen süre, medyan (sınır aralığı) 17 (7) 15 (6) 5.7 (2-17) 4.4 (2-27) 1.14 (0.52, 2.51) ) - - Pivot X., et al. ESMO Oral Presentation, 2012

101 CEREBEL: PFS (ITT Populasyon)

102 CEREBEL: OS (ITT Populasyon)

103 CEREBEL: Yanıt Oranları (ITT Populasyon) Lapatinib + Kapesitabin (N=271) Trastuzumab + Kapesitabin (N=269) ORR, n (%) 73 (27) 85 (32) CR, n (%) 8 (3) 12 (4) PR, n(%) 65 (24) 73 (27) SD, n (%) 97 (36) 104 (39) SD 24 hafta, n (%) 39 (14) 33 (12) CBR, n (%) 112 (41) 118 (44) En iyi yanıt olarak PD, n (%) 49 (18) 38 (14) Pivot X., et al. ESMO Oral Presentation, 2012

104 HER2 pozitif meme kanseri: DÜN - BUGÜN - YARIN Neo-adjuvant Adjuvant Metastatik I Metastatik II DÜN pcr=os Kötü prognoz Kür şansı yok Kötü prognoz Kötü prognoz Medikal ihtiyaç? BUGÜN Trastuzumab bazlı tedavi Trastuzumab 1 yıl Trastuzumab + Taksan HER2 inhbisyonunun sürdürülmesi YARIN Trastuzumab bazlı ikili inhibisyon Trastuzumab SC Trastuzumab + Taksan + Pertuzumab

105 HER2+ (santral) LIMK ya da MMK (N=980) Daha önce taksan ve trastuzumab Metastaz tedavisi sırasında ya da adjuvan tedavi uygulanan 6 ay içinde progresyon 1:1 T-DM1 (3.6 mg/kg) q3w Lapatinib (1250 mg/day, days 1 21)+ Kapesitabin (1000 mg/m 2, days 1 14) q3w Çok merkezli, randomize, açık etiketli çalışma Tedavi progresyona yada kabul edilemez toksisiteye kadar devam edecek Primer sonlanım noktaları PFS (IRF) OS 1-yıl ve 2-yıl sağkalım oranları güvenlilik İkincil sonlanım noktası PFS (INV), ORR, CBR, tedaviye cevap süresi, quality of life (QOL), TTF NCT

106 Progresyuz Sağkalım Medyan (Ay) Olay sayısı Cap + Lap T-DM Katmanlandırılmış HR=0.650 (95% CI, 0.55, 0.77) P< Süre (Ay) No. at risk by independent review: Cap + Lap T-DM Katmanlandırılmamış HR=0.66 (P<0.0001).

107 Genel Sağkalım % 85.2% % Medyan (Ay) Olay sayısı Cap + Lap T-DM Katmanlandırılmış HR=0.682 (95% CI, 0.55, 0.85); P= Etkinlik durdurma sınırı P= or HR= % Süre (Ay) No. at risk: Cap + Lap T-DM Data cut-off July 31, 2012; Unstratified HR=0.70 (P=0.0012).

108 HER2 pozitif (Merkezi olarak doğrulanmış) LIMK ya da MMK N = 795 2:1 randomizasyon T-DM1 3 haftada bir 3.6 mg/kg n=400 Tedavi, hastalığın ilerlemesine ya da yönetilemeyen toksisite ortaya çıkıncaya kadar sürdürülür Hekimin tercih ettiği tedavi n=200 Ortak Birincil Sonlanım Noktaları: OS, ORR IRF ye göre başlangıçta ölçülebilir hastalığı olan n=489 hastaya dayanan ORR n=795 hasta, 496 olay ile nihai OS; nihai ORR analizi sırasında bir OS IA İkincil sonlanım noktaları: DOR, PFS, PRO Araştırmaya dahil edilme kriterleri: Daha önce antrasiklin, taksan, kapesitabin, lapatinib ve trastuzumab MMK için en az 2 HER2 ye yönelik tedavi rejimi sırasında ilerleme Hekimin tercih ettiği tedavi: Yerel uygulamaya göre verilen, ticari olarak mevcut kanser tedavisi (HER2 yi hedefleyen tedavi rejimlerini içerebilir)

109 PFS TH3RESA: PFS KT (n=198) T-DM1 (n=404) Medyan (ay) Olay sayısı Katmanlaştırılmış HR=0.528 (95% CI, 0.422, 0.661) P< Süre (Ay) No. at risk: KT T-DM Median follow-up: KT, 6.5 months; T-DM1, 7.2 months. Unstratified HR=0.521 (P<0.0001).

110 OS TH3RESA: OS (1. interim analiz) No. at risk: KT 198 T-DM Süre (Ay) KT (n=198) T-DM1 (n=404) Medyan (ay) 14.9 NE Olay sayısı Katmanlaştırılmış HR=0.552 (95% CI, 0.369, 0.826); P= patients in the TPC arm received crossover T-DM1 treatment after documented progression. Unstratified HR=0.57 (P=0.004).

111 HER2 pozitif meme kanseri: DÜN - BUGÜN - YARIN Neo-adjuvant Adjuvant Metastatik I Metastatik II DÜN pcr=os Kötü prognoz Kür şansı yok Kötü prognoz Kötü prognoz Medikal ihtiyaç? BUGÜN Trastuzumab bazlı tedavi Trastuzumab 1 yıl Trastuzumab + Taksan HER2 inhibisyonunun sürdürülmesi YARIN Trastuzumab bazlı ikili inhibisyon Trastuzumab SC Trastuzumab + Taksan + Pertuzumab T-DM1

112 Intracellular signaling Intracellular signaling inhibition/blockade

113 HER2-pozitif, reküran lokal ilerlemiş meme kanseri ya da MMK (n=137) 1:1 Trastuzumab 8 mg/kg yükleme dozu; 6 mg/kg 3 haftada bir IV + Dosetaksel 75 ya da 100 mg/m 2 3 haftada bir (n=70) T-DM1 3.6 mg/kg 3 haftada bir IV PD a PD a (n=67) Randomize, faz II, uluslararası, açık etiketli çalışma b Primer sonlanım noktası: PFS (investigator değerlendirmesi) ve güvenlilik İkincil sonlanım noktaları: OS, ORR, DOR, CBR, ve QOL a hastalar PD ya da kabul edilemeyen toksisiteye kadar tedavi almışlardır. b final PFS analizi 72 olay gerçekleştikten sonra yapılmıştır. Hurvitz S, et al. JCO February 11, 2013

114 Progresyonsuz Sağkalım T/D (n = 70) 9.2 T-DM1 (n = 67) 14.2 Medyan PFS, Ay HR 95% CI p Ay Risk altındaki hasta, n T/D T-DM Hurvitz S, et al. JCO February 11, 2013

115 Trastuzumab + Dosetaksel (n=66) a, n (%) T-DM1 (n=69) a,b, n (%) DERECE 3 yan etkiler 60 (90.9) 32 (46.4) Tedavi ilaçlarından birini bırakmaya yol açan yan etkiler TDM4450g Güvenlilik 27 (40.9) 5 (7.2) Ölümle sonuçlanan yan etkiler 1 (1.5) c 1 (1.4) d Ciddi yan etkiler 17 (25.8) 14 (20.3) a iki hasta yanlışlıkla T-DM1 almış ve güvenlilik analizine dahil edilmiştir. b IEn az bir doz trastuzumab ya da trastuzumab artı dosetaksel alan 3 hastayı kapsar c kardiyo pulmoner yetmezliğe bağlı d ani ölüme bağlı Hurvitz S, et al. JCO February 11, 2013

116 PFS (%) PFS (%) Çalışma adı Tedavi kolu Hasta no YO (%) PFS GS Gianni ve ark. AVAREL TR+D+Beva Tr+D Süre (Ay) Süre (ay) Süre (ay) Gianni L, J Clin Oncol 2013

117 HER2 pozitif MMK PD1 Trastuzumab + Pertuzumab + Dosetaksel PD2 TDM-1 PD3 Trastuzumab + Lapatinib

118 TEŞEKKÜR EDERİM