ROMATOİD ARTRİTLİ HASTALARDA ACCP (ANTI-CYCLIC CITRULLINATED PEPTIDE) DÜZEYLERİ

Transkript

1 ROMATOİD ARTRİTLİ HASTALARDA ACCP (ANTICYCLIC CITRULLINATED PEPTIDE) DÜZEYLERİ (ACCP (Ati Cyclic Citrulliated Peptide) Levels i Rheumatoıd Arthritic Patiets) Derya Gülteki *, Hayretti Çürüksulu *, Güveç Güvee **, Hale Aral **, İciha Ocakoğlu *, Nilgü Arıka Başara * Özet Bu çalışmada, taı ve tedavide geç kalıması eticesi sakatlıklara yol aça romatoid artritli (RA) hasta gruplarıda RF ile aticyclic citrulliated peptide (ACCP) düzeylerii saptamayı ve hastalıkla ola ilişkilerii araştırmayı amaçladık. Çalışma, EkimKasım 2004 tarihleri arasıda Sağlık Bakalığı İstabul Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastaesi Romatoloji polikliiğide görüle (e az 5 yıldır RA taısıyla izlemekte ola) yaşları 35 ile 65 arasıda değişe, 45'i kadı ve 15'i erkek toplam 60 olgu üzeride yapıldı. Olguları seçimide, seropozitif (=30) ve seroegatif romatoid artrit (=30) olmak üzere 2 alt grup hedefledi. Kotrol grubu (=20) sağlıklı bireylerde oluşturuldu. Serum RF efelometrik yötemle (Beckma Coulter, USA), ACCP düzeyleri ELISA yötemi ile ölçüldü (Euroimmu Mediziische Labordiagostika GmbH, Germay). ACCP pozitifliği oraı seropozitif olgularda (96,7), seroegatif olgularda (26,7) istatistiksel olarak ileri düzeyde alamlı buludu (p<0,01). Kotrol grubuda ACCP pozitifliği saptamadı. RF'i sesitivitesi 50, spesifitesi 100, pozitif prediktif değeri 100, egatif prediktif değeri 40; ACCP'i sesitivitesi 61,67, spesifitesi 100, pozitif prediktif değeri 100 ve egatif prediktif değeri 46,51 olarak saptadı. Souç olarak çalışmamız, RA taısıda ACCP'i RF'ye göre daha iyi bir serolojik belirteç olduğu hipotezii desteklemektedir. ACCP atikorlarıı hastalığı sııfladırma kriterleri arasıda kabul edilmesii, bu hastalarda erke taı ve tedavi edici yaklaşımlara ek destek sağlayacağı ögörülebilir. Aahtar kelimeler: ACCP, romatoid artrit, RF. Summary I this study, we aimed to determie the RF ad ati cyclic citrulliated peptide (ACCP) levels i patiets with rheumatoid arthritis (RA) i which early diagosis ad therapeutic itervetio leads to earlier disease cotrol ad less joit damage. The study was carried out at the Miistry of Health Istabul Göztepe Traiig ad Research Hospital, Rheumatology Cliic o total of 60 patiets (afflicted for more tha 5 years) of which 45 were female ad 15 were male, betwee the ages of 35 ad 65. The patiets were divided ito two subgroups

2 accordig to RF results seropositive (=30) ad seroegative (=30). The cotrol group (=20) comprised of healthy idividuals. Serum RF levels were measured by ephelometric method (Beckma Coulter, USA) ad ACCP levels were measured by ELISA (Euroimmu Mediziische Labordiagostika GmbH, Germay). ACCP atibodies were foud to be positive i 96.7 of the seropositive ad 26.7 of the seroegative patiets ad the differece was sigificat (p<0.01). No positive result was foud i cotrol group. It was determied that RF sesitivity of 50, specifity of 100, positive predictive values of 100, egative predictive values of 40; ACCP sesitivity of , specifity of 100, positive predictive values of 100, egative predictive values of I coclusio, our study supports the hypothesis that i RA diagosis, ACCP is a better idicator tha RF. It is suggested that usig ACCP test as oe of the diagosis criteria of the disease, will provide additioal support for early diagosis ad treatmet of RA. Key words: ACCP, rheumatoid arthritis, RF. * Sağlık Bakalığı İstabul Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastaesi Kliik Biyokimya Laboratuvarı ** Sağlık Bakalığı İstabul Eğitim ve Araştırma Hastaesi Kliik Biyokimya Laboratuvarı, İstabul

3 GİRİŞ Romatoid Artrit (RA), edei bilimemekle birlikte, tipik bulgularıı çoğuu periferik siovyal eklemlerde göstere kroik, progresif, sistemik bir hastalıktır. RA taısıı erke koulması ve gelişecek artrit formuu (erozif, oerozif) öcede tahmi edilmesi, ortaya çıkacak eklem hasarlarıı ölemede çok öemlidir. Bugüe kadar RA taısıda yaygı olarak kullaıla romatoid faktör, taıda e spesifik e de tamame sesitiftir ve hastalığı patogeezi ile ilgili tam bir fikir verememektedir. So zamalarda, RA'lı hastaları 4060'ıda epidermal filagri (flama agrege edici protei)'e karşı spesifik otoatikorlar taımlamıştır (1,2). Bu atikorları hedefii, memeli deri ve özefagus epitel hücrelerii termial diferasiyasyouu ileri safhalarıda eksprese edile bir protei ola filagri olduğu ortaya çıkarılmıştır (3,4). Sitruli, filagri molekülüde bulua adir bir amioasittir. Bu çalışmada romatoid artritli (RA) hasta gruplarıda RF ile aticyclic citrulliated peptide (ACCP) düzeylerii saptamayı ve hastalıkla ola ilişkilerii araştırmayı amaçladık. MATERYAL ve METOD Çalışma, EkimKasım 2004 tarihleri arasıda Sağlık Bakalığı İstabul Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastaesi Romatoloji polikliiğide görüle, yaşları 35 ile 65 arasıda değişe, e az 5 yıldır RA taısıyla izlemekte ola 45'i kadı ve 15'i erkek toplam 60 olgu üzeride yapıldı. Olguları seçimide, seropozitif (RF +) romatoid artrit (=30) ve seroegatif (RF ) romatoid artrit (=30) olmak üzere 2 alt grup hedefledi. Kotrol grubu (=20) sağlıklı bireylerde oluşturuldu. Olgular taı zamaı, tedavi süresi, sigara içimi, başka bir sistemik hastalığı olup olmadığı, kulladığı ilaçlar yöüde sorguladı. Serum örekleri aaliz güüe kadar (yaklaşık 1 ay) 20 C'de sakladı. Serum RF efelometrik yötemle (Beckma Coulter, USA), aticcp düzeyleri ELISA yötemi ile ölçüldü (Euroimmu Mediziische Labordiagostika GmbH, Germay). Itraassay ad iterassay CV değerleri sırasıyla 4,2 ve 7,8 idi. Serum ACCP düzeyi >5 RU (relative uit)/ml olalar pozitif kabul edildi. İstatistiksel aalizler içi SPSS 10.0 programı kullaıldı. Niceliksel verileri karşılaştırılmasıda ormal dağılım göstere parametreleri gruplar arası karşılaştırmalarıda Oeway Aova testi ve farklı çıka grubu tesbitide Tukey HDS testi kullaıldı. Normal dağılım göstermeye parametreleri gruplar arası karşılaştırmalarıda Kruskal Wallis testi kullaıldı. Niteliksel verileri karşılaştırılmasıda ise KiKare testi kullaıldı. Souçlar 95'lik güve aralığıda, alamlılık p<0,05 düzeyide değerledirildi. Taı tarama testi kullaılarak (sesitivite, spesifite vb.) romatoid faktör ve aticcp değerledirmesi yapıldı. BULGULAR a) Tüm olguları demografik özellikleri ve laboratuvar verileri tablo 1'de verilmiştir. b) Kotrol grubu olgularıı ESR düzeyleri, seropozitif ve seroegatif olguları ESR düzeyleride istatistiksel olarak ileri düzeyde alamlı düşükke (p=0,001); seropozitif ve

4 seroegatif olguları ESR düzeyleri arasıda istatistiksel olarak alamlı bir farklılık bulumamaktadır (p=0,903) c) Kotrol grubu olgularıı CRP düzeyleri, seropozitif olguları CRP düzeyleride istatistiksel olarak ileri düzeyde alamlı düşükke (p=0,001); seroegatif olguları CRP düzeyleride istatistiksel olarak alamlı düzeyde düşüktür (p=0,017). Seropozitif ve seroegatif olguları CRP düzeyleri arasıda istatistiksel olarak alamlı bir farklılık bulumamaktadır (p=0,096) d) Gruplara göre olgularda ACCP pozitifliği tablo 2'de verilmiştir. ACCP pozitifliği oraı seropozitif olgularda (96,7), seroegatif olgularda (26,7) istatistiksel olarak ileri düzeyde alamlı buludu (p<0,01). Kotrol grubuda aticcp pozitifliği saptamadı (Şekil 1). e) RF'i sesitivitesi 50, spesifitesi 100, pozitif prediktif değeri 100, egatif prediktif değeri 40; ACCP'i sesitivitesi 61,67, spesifitesi 100, pozitif prediktif değeri 100 ve egatif prediktif değeri 46,51 olarak saptadı. Tablo 1. Gruplara gšre demografik šzellikleri ve laboratuvar verilerii karßilaßtirilmasi Ort. Kotrol (=20) SD Ort. Seroegatif RA (=30) SD Ort. Seropozitif RA (=30) SD p Yaß 46,95 8,62 46,90 9,88 51,70 8,81 0,085 Hastalİk sÿresi(yil) 8,26 3,84 9,36 3,80 0,175 ESR 15,00 7,91 23,56 10,94 24,53 6,35 0,001** CRP 0,27 0,19 0,62 0,42 0,86 0,55 0,001** ASO 103,19 64,91 94,17 73,62 65,42 40,83 0,058 Hemoglobi 13,23 1,39 12,13 1,55 12,59 1,47 0,043* Lškosit 6279, , , , , ,32 0,070 Cisiyet Kadİ 14 70,0 Erkek 6 30,0 * p<0,05; ** p<0, , ,3 7 23,3 8 26,7 0,869

5 Tablo 2. Gruplara gšre ACCP daûilimi Kotrol (=20) Seroegatif RA (=30) Seropozitif RA (=30) p ACCP * p<0,01 Pozitif 8 26, ,7 Negatif , ,3 1 3,3 0,001* Şekil 1. Gruplara gšre AtiCCP daûilimi TARTIŞMA RA düya popülasyouu yaklaşık 1'ii etkileye, e yaygı otoimmu hastalıklarda biridir. RA taısıı erke koulması, tedavi ile eklem dokusudaki hasarı öüe geçilebilmesi açısıda çok öemlidir. RF, RA içi bir ölçüde sesitif fakat spesifik olmaya bir parametredir. RA dışıda, diğer otoimmu hastalıklarda, çeşitli efeksiyolarda ve sağlıklı kişilerde de sıklıkla yüksek serum düzeyleri saptamaktadır. Bu edele taısal değeri düşüktür. Kroot ve ark. yei başlaya romatoid artritli hastalarda aticcp1'i prediktif değerii araştıra ilk kişilerdi. AtiCCP'i pozitif ola hastalarda 6 yıllık takip sorası aticcp'i egatif ola hastalara göre alamlı derecede daha şiddetli radyolojik hasar gelişmekte idi. Acak, multipl regresyo aalizide, bu atikorları gruptaki ilave prediktif değeri yalızca orta dereceli idi (5). RatapaaDahlquist ve ark. yaptığı bezer tipte bir çalışmada, daha sora RA gelişe 83

6 ka vericisii erke ka örekleri iceledi. AtiCCP atikorları hastaları 25'ide hastalık ilk semptomlarıı başlamasıda 1.5 ile 9 yıl öce tespit edilebilir düzeyde idi (6). Tampoia ve ark. yaptığı çalışmada ACCP'i sesitivitesii 67.5 ve spesifitesii 99.3 buldular. RF içi sesitivite 66.3, spesifite 82.1 idi (7). Solaki ve ark., erke RA'li (hastalık süresi 2 yılı altıda ola) ve geç RA'lı (hastalık süresi 2 yılı üstüde ola) hastalarda aticcp ve RF'ü spesifitesii araştırdıkları çalışmalarıda; erke RA'li hastalarda RF ve aticcp'i sesitivitesi sırasıyla 57 ve 79 idi. Bu ora geç RA'lı hastalarda ise 81 ve 84 idi. Erke RA taısıda ACCP'i RF'de 20 daha sesitif olduğuu bildirmektedirler (8). Vallbracht ve ark., yüksek hastalık aktivitesi ve şiddetli eklem hasarı ola romatoid artritli hastalarda, ACCP'yi bütü RF izotipleride daha sık pozitif bulmuşlardır (81,4 ve 83,6). Ayı çalışmada bütü RF izotipleri egatif ola RA'li hastaları 34.5'de ACCP pozitif bulumuş ve bu durumda özellikle RF egatif veya belirsiz (sıırda) ola RA'lı hastalarda ilgili testi taı koyma yeteeğie dikkat çekilmiştir (9). Schellekes ve ark. ACCP atikorlarıı RA içi çok spesifik (98) olduğu soucua vardılar (2). Lee DM ve Schur PH'ı yaptığı bir çalışmada aticcp içi sesitivite ve spesifite sırasıyla 66 ve 99; RF içi 72 ve 80 idi (10). Zeg ve ark. RA'lı hastaları (=191) 47.1'side, diğer romatizmal hastalığı (=132) olaları 1,5'ide ACCP'yi pozitif buldular. AtiCCP atikorlarıı sesitivitesi 47, spesifitesi 97.4 idi (11). Meyer ve ark., yei başlaya RA'sı ola 191 hastayı 5 yıl süreyle prospektif olarak izlemişlerdir. Bu hastaları serum örekleri AKA, APF ve CCP1 açısıda icelemiş; erezyolar Va Heijde tarafıda modifiye edile sharp skorları ile değerledirilmiştir. Souçlar, 5 yıl sora total sharp skorlarıda artışı, ACCP atikoru pozitif ola hastalarda (odds oraı 2.5) RF'si pozitif ola hastalara göre (odds oraı 0.7) daha yüksek olduğuu göstermiştir. Araştırmacılar sitruli protei/peptidlere karşı gelişe atikorları radyografik eklem hasarıı iyi prediktörleri olduğu soucua varmışlardır (12). Elde edile tüm veriler ACCP'i RA içi aslıda iyi bir serolojik belirteç olduğuu göstermektedir, birici basamak diagostik test olarak kullaılmaya uygu olduğu ögörülebilir. Çükü hastalığı kliik tablosu oturmada öce de sıklıkla tespit edilebilir. ACCP progostik potasiyeli sayeside agresif tedavi adaylarıı belirlemede de yardımcı olur. Yüksek spesifitesi edeiyle ACCP RA'yı diğer erozif ve RF pozitif olabile artrit formlarıda ayırt etmede kullaılabilir. ACCP seroegatif RA'lı hastalarda RA teşhisii koymada faydalı olabilir. Çükü RF egatif RA hastalarıı bir bölümüde ACCP pozitif bulumuştur. Literatür bilgileri ile uyum göstere çalışmamızda seroegatif RA'lı hastaları 27'side, seropozitif RA'lı hastaları ise 96.7'side ACCP'yi pozitif bulduk. Kotrol grubuda hiç ACCP pozitif olgu bulumadı. Souç olarak çalışmamız, RA taısıda aticcp'i RF'ye göre daha iyi bir serolojik belirteç olduğu hipotezii desteklemektedir. ACCP atikorlarıı hastalığı sııfladırma kriterleri arasıda kabul edilmesii, bu hastalarda erke taı ve tedavi edici yaklaşımlara ek destek sağlayacağı ögörülebilir. KAYNAKLAR 1. Va Boekel MA, Vosseaar ER, va de Hooge FH, va Veroo WJ. Autoatibody systems i rheumatoid arthritis: specificity, sesitivity ad diagostic value. Arthritis Res 2002; 4: Schellekes GA, Visser H, de Jog BAW, va de Hooge FH, Hazes JM, Breedeveld FC, va Verooij WJ. The diagostic properties of rheumatoid arthritis atibodies recogizig aticyclic citruliated peptide. Arthritis Rheum 2000; 43:

7 3. Schellekes GA, de Jog BA, va de Hooge FH, va de Putte LB, va verooij WJ. Citrullie is a essetial costituet of atigeic determiats recogized by rheumatoid arthritisspesific autoatibodies. J Cli İvest 1998; 101: GirbalNeuhauser E, Durieux JJ, Araud M, Dalbo P, Sebbag M, Vicet C, Simo M, Seshu T, Maso Bessiere C, JolivetReyaud C, Jolivet M, Serre G. The epitopes targeted by the rheumatoid arthritisassosiated atiflaggri autoatibodies are posttraslatioally geerated o various sites of (pro) filaggri by deimiatio of argiie residues. J Immuol 1999; 162: Kroot EJ, de Jog BA, va Leeuwe MA, Swikels H, Va de Hooge FH, va't Hof M, Va de Putte LB, va Rijswijk MH, va Verooij WJ, va Riel PL. The progostic value of aticyclic citrulliated peptide atibody i patiets with recetoset rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2000; 43: RatapaaDahlqvist S, dejog BA, Bergli E, Hallmas G, Wadell G, Stelud H, et al. Atibodies agaist citrulliated peptide ad IgA rheumatoid factor predict the developmet of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2003; 48: Tampoia M, Brescia V, Fotaa A, Maggiolii P, Lapadula G, Pasii N. Aticyclic citrulliated peptide autoatibodies measured by a automated ezyme immuoassay: Aalytical performace ad cliical correlatios. Cli Chim Acta. 2005; 355: Solaki K, Spellerberg M, Chapma P, Moller P, O'Doell J. Aticyclic citrulliated atibodies: complemetary to IgM rheumatoid factor i the early diagosis of rheumatoid arthritis. NZ Med J 2004; 117: U Vallbracht I, Rieber J, Opperma M, Forger F, Siebert U, Helmke K. Diagostic ad cliical value of aticyclic citrulliated peptide atibodies compared with rheumatoid factor isotypes i rheumatoid arthritis. A Rheum Dis 2004;63: Lee DM ad Schur PH, Cliical utility of the aticcp assay i patiets with rheumatic diseases. A Rheum Dis 2003; 62: Zeg X, Ai M, Ga X, Shi Y, Sog Q, Tag F. Diagostic value of aticyclic citrulliated peptide atibody i patiets with rheumatoid arthritis. J Rheumtol 2003; 30: Meyer O, Labarre C, Dougados M, Goupille P, Dubois A, et al., Aticitrulliated protei/peptide atibody assays i early rheumatoid arthritis for predictig five year radiographic damage. A Rheum Dis 2003; 62: